Primjena analgetika u dječijoj populaciji

Diplomski rad Farmaceutski

UNIVERZITET U SARAJEVU

FARMACEUTSKI FAKULTET

PRIMJENA ANALGETIKA U DJEČIJOJ POPULACIJI

- Diplomski rad -

Mentor: Student:

1


Prof.dr. Fahir Bečić AmirAdžemi

Sarajevo, 2013. godina

SADRŽAJ

1.UVOD.............................................................51.1................................................Definicija bola

..............................................................51.2............................................Bol - dualitet boli

..............................................................51.3...................................................Podjela boli

..............................................................61.4....................................................Nociceptori

..............................................................71.4.1. Senzibilizacija nociceptora..............................7

1.5......................................Analgetici upotreba (def)..............................................................8

1.6................................Razlika između djece i odraslih..............................................................9

1.6.1. Rast i razvoj djeteta....................................91.6.2. Podjela razvojne dobi dijeteta...........................9

1.7.............................Dispozicija lijekova u pedijatriji.............................................................10

1.8..................................Mjerenje bola - algezimetrija.............................................................11

1.8.1. Mjerenje bola u dječijoj populaciji.....................121.9......................Primjena analgetika u dječijoj populaciji

.............................................................131.9.1. Primjena analgetika ovisno o jačini bola................14

1.10........................................ Neopioidni analgetici.............................................................14

2


1.10.1.............................................. Acetaminofen14

Neželjeni efekti acetaminofena......................................15

Toksični efekti acetaminofena.......................................151.10.2..................... Nesteroidni antiinflamatorni lijekovi

151.10.2.1................................................Ibuprofen

16Neželjeni efekti ibuprofena.........................................16

1.10.2.2...............................................Diklofenak17

Neželjeni efekti diklofenaka.........................................171.11...........................................Opioidni analgetici

.............................................................171.11.1.................................................... Morfin

18Neželjeni efekti morfina............................................19

1.11.2.................................................. Fentanil19

Neželjeni efekti fentanila...........................................201.11.3. Kodein.................................................20

1.11.4.................................................. Tramadol21

2.CILJEVI RADA....................................................233. MATERIJAL I METODE.............................................23

4. REZULTATI......................................................244.1.Randomizirana, kontrolisana studija acetaminofena, ibuprofena i

kodeina za tretman akutnog bola u djece sa muskuloskeletnim traumama

A Randomized, Controlled Trial of Acetaminophen, Ibuprofen, andCodeine for Acute Pain Relief in Children With Musculoskeletal Trauma

Clark E, Plint A, Correll R, BScN, Gaboury I, Passi B.

PEDIATRICS Volume 119, Number 3, March 2007..........................24

3


4.2.Acetaminofen poboljšava analgeziju, ali ne reducira potrebu za opioidnim analgeticima nakon operacije kičmenog stuba kod djece i adolescenata

Acetaminophen improves analgesia but does not reduce opioid requirement after major spine surgery in childrenand adolescents

Hiller A, Helenius I, Nurmi E, Neuvonen PJ, Kaukonen M, Hartikainen T, Korpela R, Taivainen T, Meretoja OA. Spine (Phila Pa). 2012; 37(20):E1225-31 (ISSN: 1528-1159)..................32

4.3......Postoperativni tretman bola kod djece od strane roditeljaParental postoperative pain management at child

Rony R, Fortier M, Chorney J, Perret D, Kain Z. Pediatrics 2010;125;e1372..........................................34

4.4. Rani postoperativni ishodi kod dijece nakon operacije krajnika

Early postoperative outcomes in children after adenotonsillectomy

Hadden SM, Burke CN, Skotcher S, Voepel-Lewis T.

J Perianesth Nurs. 2011 Apr;26(2):89-95................................404.5. Terapija acetaminofenom nije povezana sa oštećenjem jetre kod

djece: Sistematično istraživanje

Therapeutic Acetaminophen Is Not Associated With Liver Injury in Children: A Systematic Review

Lavonas JE, Reynolds MK, Dart R.

Pediatrics Vol. 126 No. 6 December 1, 2010 pp. e1430 -e1444...............424.6.Analgezija i sedacija kod djece: praktični pristup za najčešće

situacije....................................................45Analgesia and sedation in children: practical approach for the most frequent situations

Bartolomé S.M , Herce L.J, Freddi N.

J.Pediatr. (Rio J.) vol.83 br.2 supl.0 Porto Alegre maj 2007. 455.DISKUSIJA.......................................................48

6.ZAKLJUČCI.......................................................52LITERATURA........................................................54

4


SAŽETAK

Prema definiciji Međunarodnog udruženja za ispitivanje bola - (IASP –

International Association for the Study of pain), “Bol je neugodan subjektivan osjećaj

i emocionalno iskustvo povezano sa aktuelnim ili potencijalnim oštećenjem tkiva

određene lokalizacije” i kao takav predstavlja izazov za epidemiološka istraživanja

kojima bi se determinisala njegova učestalost i rasprostranjenost.

Postoje različite podjele boli, ali je najvažnija prema trajanju: akutna i

hronična. Pod pojmom akutna bol, podrazumijevamo neugodni senzorni,

emocionalni i mentalni osjećaj, prouzrokovan povredom ili akutnim oboljenjem,

kojeg prate vegetativne, psihološke i reakcije promjene ponašanja koje ne traju duže

od mjesec dana. Hronična bol je od strane IASP definirana kao „bol koja traje duže

od očekivanog vremena izliječenja, tj. duže od 6 mjeseci“.

Analgetici (lijekovi protiv bolova; od grč. λγος, algos = „bol“), izvorno:

Remedium analgeticum – su lijekovi koji imaju efekat olakšavanja bolova. U idealnim

slučajevima, potiskuje osjećaj bola, bez uticaja na svijest i senzorne percepcije, te

druge važne funkcije centralnog nervnog sistema.

Algezimetrija je naučna metoda kojom se kvantitativno određuju osobine

eksperimantalno induciranog i kliničkog bola, a služi za dobivanje znanja o

funkcioniranju sistema za bol.

Zbog nepoznavanja farmakokinetike i farmakodinamike lijekova u dječijoj

dobi česte su pogreške u primjeni analgetika koji se primjenjuju u premalim dozama

i u prevelikim razmacima, te neodgovarajućim putem (intramuskularno).

Neopioidni analgetici su lijekovi koji imaju analgetski, antipiretski i

antiinflamatorni učinak. Njihovo djelovanje je posljedica inhibicije sinteze

prostaglandina i to preko djelovanja na enzim ciklooksigenazu.

5

http://bs.wikipedia.org/wiki/Centralni_nervni_sistem

http://bs.wikipedia.org/wiki/Gr%C4%8Dki_jezik


Jaka bol se liječe opioidnim analgeticima, najčešće u bolničkim uslovima i

intra-venskim putem, jer se tako doza lijeka može prilagođavati jačini boli. Kada se

opioidi koriste pravilno i u medicinske svrhe, bezbjedni su i efikasni lijekovi.

Ključne riječi: bol, analgetici, algezimetrija, dječija dob, opioidni, neopioidni

6


1. UVOD

„Sedare dolorem – divinum opus est“ - smiriti bol – božansko

je djelo. Ova stara latinska izreka nesumnjivo ima značaja i

danas. Zaista, ništa nije tako zahvalno nego smiriti bol

bolesniku.

U Babilonu se vjerovalo da je bol, u određenim dijelovima

tijela, posljedica moralnog propadanja, a liječili su je

molitvom, religioznim kupanjem i prinošenjem žrtava. Ebersov

papirus (1500. g.p.n.e) u traktu o anatomiji i fiziologiji srca

stoji da je centar za bol smješten u srcu. Homer (oko 700.

g.p.n.e.) u Ilijadi kaže: „Bolovi su psi koji laju da bi

sačuvali zdravlje“. Galen (130. – 200. g.n.e.) je na osnovu

svojih istraživanja, i prema anatomskim podacima preuzetih od

Herophilosa i Erasistratosa, smatrao da je centralni nervni

sistem sjedište osjećaja za bol, a potom ukazao na postojanje

motornih i senzitivnih nerava. (1)

1.1. Definicija bola

Prema definiciji Međunarodnog udruženja za ispitivanje

bola - (IASP – International Association for the Study of pain), “Bol je

neugodan subjektivan osjećaj i emocionalno iskustvo povezano sa

aktuelnim ili potencijalnim oštećenjem tkiva određene

lokalizacije” i kao takav predstavlja izazov za epidemiološka

istraživanja kojima bi se determinisala njegova učestalost i

rasprostranjenost.

Doživaljaj bola čine slijedeće komponente:

7


Senzorno deskriminativne (lociranja mjesta, trajanja i

intenziteta bolne draži)

Afektivne (bolovi izazivaju neugodu)

Motorne (zaštitni refleks – bijeg)

Vegetativne (promjene disanja i cirkulacije).

Bolovi se mogu podijeliti prema kvalitetu, kvantitetu,

lokalizaciji, vremenu trajanja i kombinacijama sa neurološkim i

drugim faktorima. (2)

1.2. Bol - dualitet boli

Bol je neugodan osjećaj u nekom dijelu tijela. Često se

opisuje kao posljedica penetrirajućeg ili razornog procesa koji

uništava tkiva (npr. bol koja probada, koja peče, koja vrti,

koja para, koja steže) ili kao tjelesna ili emocionalna

reakcija (npr. užasna, mučna, odvratna). Nadalje, bilo koja bol

umjerenog ili većeg intenziteta praćena je tjeskobom i željom

da se izbjegne ili da se što prije okonča. Ova svojstva

ilustriraju dualitet boli: to je i osjet i emocija. Kad je

akutna, bol je karakteristično udružena s napetošću i stresnim

reakcijama, kao što su porast arterijskog pritiska, ubrzanje

frekvencije srca, povećan promjer zjenica i porast kortizola u

plazmi. Pored toga, često dolazi do lokalnog stezanja mišića

(npr. fleksija udova, ukočenost trbušnog zida) koje može

uzrokovati sekundarnu bolnost. (3)

1.3. Podjela boli

8


Postoje različite podjele boli, ali je najvažnija prema

trajanju: akutna i hronična. Pod pojmom akutna bol,

podrazumijevamo neugodni senzorni, emocionalni i mentalni

osjećaj, prouzrokovan povredom ili akutnim oboljenjem, kojeg

prate vegetativne, psihološke i reakcije promjene ponašanja

koje ne traju duže od mjesec dana. Akutna je zapravo ona bol

koja često ima zaštitni mehanizam na preživljavanje jer

upozorava da su neka tjelesna tkiva oštećena, te pomaže

uspostavljanju odgovarajuće dijagnoze. Akutna bol nastaje zbog

ozljede ili upale. Najčešće uzrokuje kod pacijenta kratkotrajni

psihički odgovor u vidu straha. Akutni bolovi traju najčešće do

7 dana.

Mehanička ozljeda vanjskog tkiva je vidljiva, unutarnje

ozljede su nevidljive, ali se osjećaju kao bol. Zubobolja

upozorava da je zub pokvaren, grlobolja da je grlo upaljeno,

povremena glavobolja na stres i umor, iznenadna tupa bol u

donjem dijelu leđa na mogućnost nastanka oštećenja kičmenog

stuba uslijed dugog i nepravilnog sjedenja.

Postoje i boli koje se javljaju u tijelu kod nekih

normalnih procesa i ne moraju nužno značiti oštećenje. Takva je

bol prilikom upale mišića nakon neredovitog fizičkog napora ili

kod nadutosti i vjetrova te kod prepunjenog mjehura. No, ako se

takve boli pojačavaju ili postaju česte, ljekar treba

isključiti eventualni bolesni proces. (4)

Hronična bol je od strane IASP definirana kao „bol koja

traje duže od očekivanog vremena izliječenja, tj. duže od 6

mjeseci“. Hronična bol je iznimno neugodan osjet jer ne utiče

9


samo na fizički osjećaj, već ima značajan uticaj i na emotivno

i duševno stanje. Zbog boli se mogu javiti razni neugodni

osjećaji: tuga, jad, bezvoljnost, ljutnja što opet dužim

trajanjem može dovesti do duševnih poremećaja, npr. depresije

ili bijega od stvarnosti uz pomoć alkohola ili zloupotrebe

lijekova. Hronična bol ima uticaj i na finansijske prilike

bolesnika bilo zbog smanjenih prihoda uslijed nemogućnosti rada

ili troška na postupke liječenja.

Ogromne raznolikosti ljudske vrste duboko utječu na

osjetljivost, kao i na učestalost i na kliničku manifestaciju

bolesti. Glavne komponente ove raznolikosti su dob, spol,

genetsko nasljeđe, geografski, etnički i kulturološki faktori.

Kako se biološke karakteristike i kliničke manifestacije

bolesti znatno razlikuju kod djece i odraslih, u 19. stoljeću

razvila se odvojena grana medicine - pedijatrija, koja se

usredotočava na liječenje mladih.

Isto tako, razvile su se subspecijalnosti adolescentne

medicine i gerijatrije, koje se bave jedinstvenim problemima

pacijenata s dva kraja dobnog spektra. (5)

1.4. Nociceptori

Sherrington je prvi upotrijebio riječ nociceptor (lat.

nocere – naškoditi) čime je postulirao postojanje specifičnih čulnih

receptora, čiji podražaj dovodi do pojave bola kod čovjeka i

specifičnih nociceptornih refleksa kod životinja. Burges i Perl

smatraju da je nociceptor čulni receptor koji razlikuje

10


noksične (nešto što štetno djeluje na zdravlje) od nenoksičnih

draži i o tome informira centralni nervni sistem. (6)

Nociceptori su senzori oštećenja zastupljeni u svim

organima, kao slobodni nervni završeci. Mikrookolinu

nociceptora čine glatki mišići, kapilari, eferentna simpatička

nervna vlakna, mnogobrojne hemijske supstance te ćelije

inerviranih organa i imunog sistema. (7) Nociceptore nalazimo u

čitavom tijelu, pa tako razlikujemo: nociceptore kože,

nociceptore dubokih tkiva, visceralne nociceptore, trigeminalne

nociceptore i mehano-senzitivne nociceptore.

1.4.1. Senzibilizacija nociceptora

Pod pojmom senzibilizacije nociceptora podrazumijevamo:

sniženje praga za pojavu bola, povećanje broja impulsa koje

nociceptori odašilju u centralni nervni sistem i razvoj

spontane aktivnosti nociceptora. Mnogi nociceptori mogu biti

senzibilirani noksama i dražima: toplotom, iritirajućim

inflamatornim supstancijama i rijetko mehaničkom stimulacijom.

Senzibiliranje nociceptora dovodi do smanjenja praga

podražljivosti i povećanja polja recepcije, a ponekad se ogleda

samo u jednome aspektu njihove funkcije. Pojedine mišićne

nociceptore senzibilira primjena draži istezanja i kontrakcije,

druge, samo primjena lokalnog pritiska. (8)

Pretpostavlja se da sljedeći faktori doprinose

senzibilizaciji nociceptora:

11


Oslobađanje hemijskih supstancija iz oštećenog tkiva

(joni kalija i vodonika, nizak pH, bradikinin,

prostaglandin, leukotrieni),

Oslobađanja supstancije P iz perifernih nerava,

histamina iz masnih ćelija te serotonina iz

trombocita. (supstanca P aktivira masne ćelije iz

kojih se oslobađa histamin koji izaziva prekapilarnu

vazodilataciju i postkapilarnu ekstravazaciju plazme

– neurogeni edem). (9)

Povreda, infekcija i upala su, dakle, relevantne

patofiziološke situacije koje dovode do senzibilizacije

nociceptora, aktiviranja imunog sistema i oslobađanja

mnogobrojnih algezičkih supstancija (leukotrieni, interleukini,

TNF) koje takođe, u zajedništvu sa povišenom produkcijom

neuropeptida, mogu dovesti do senzibilizacije nociceptora. (10)

1.5. Analgetici upotreba (def)

Analgetici (lijekovi protiv bolova; od grč. λγος, algos =

„bol“), izvorno: Remedium analgeticum – su lijekovi koji imaju

efekat olakšavanja bolova. U idealnim slučajevima, potiskuje

osjećaj bola, bez uticaja na svijest i senzorne percepcije, te

druge važne funkcije centralnog nervnog sistema.

Analgetici su lijekovi koji otklanjaju bol pri potpuno

očuvanoj svijesti pacijenta. Postoje mnogi depresori CNS-a koji

otupljuju osjećaj bola, ali pri tome prouzrokuju opštu

depresiju CNS-a. Prilikom uzimanja analgetika postoji mogućnost

da se razvije fizička i psihička ovisnost. Zato je veoma važna

12

http://bs.wikipedia.org/wiki/Centralni_nervni_sistem

http://bs.wikipedia.org/wiki/Gr%C4%8Dki_jezik


njihova pravilna upotreba. Analgetici se ubrajaju u najčešće

korištene lijekove i veoma često se koriste bez nadzora te

dolazi i do njihove zloupotrebe.

Svake se godine proizvode novi lijekovi s nadom i

obećanjem da su bolji od prethodnih. Iako moramo odati

priznanje farmaceutskoj industriji za pomake u farmako-

terapiji, istina je da mnogi novi lijekovi imaju samo

marginalnu prednost pred agensima koje bi trebali nadomjestiti.

Bujica novih informacija kojima su ljekari preplavljeni ne

pomaže mnogo u dobivanju jasne slike kliničke farmakologije;

naprotiv, kod najvećeg broja ljekara novi lijekovi izazivaju

zbunjenost. Uz neke izuzetke, pristup novim lijekovima treba

biti oprezan. Ukoliko nije ustanovljeno van svake sumnje da

novi agens zaista predstavlja napredak, razboritije je

propisivati lijekove čija je efikasnost i pouzdanost utvrđena.(11)

1.6. Razlika između djece i odraslih

Anatomske i fiziološke karakteristike u razvoju djece

utiču na specifičnosti farmakokinetike i farmakodinamike

analgetika. Poznavanje ove problematike olakšava doziranje

lijekova koji se primjenjuju u liječenju boli. Međutim,

etičnost predkliničkih istraživanja izuzima zdravu populaciju

dječije dobi. Tako kliničko praćenje farmakoloških učinaka

lijekova primijenjenih u terapiji bolesne djece nema adekvatnu

usporedbu kao odraslih bolesnika, gdje je lijek prethodno bio

testiran na zdravim dobrovoljcima. Ovakvo stanje otežava

13


dobivanje kvalitetnih farmakokinetskih rezultata i zahtijeva

povećanje uzorka.

Postotak vode kod fetusa čini 95 % tjelesne mase,

novorođenčeta 75 %, a s godinu dana života 55 % kao i kod

odraslih. Udio vode (tjelesnih tečnosti) utiče na lijekove

topljive u vodi. Kod male dijece promjenjen je odnos između

intra i ekstracelularne tečnosti. (12)

1.6.1. Rast i razvoj djeteta

Rast je jedno od osnovnih obilježja djeteta i

karakterističan je pokazatelj fiziologije i patologije toga

uzrasta. Praćenje rasta će istovremeno biti i dobar pokazatelj

zdravlja i bolesti djeteta. Rast se definiše kao proces

povećanja dimenzija tijela u smislu uvećanja tjelesne visine i

ukupne mase tijela. Studiranje rasta i načina njegovog

mjerenja su bazične discipline u pedijatriji. Rast je pod

direktnim uticajem brojnih faktora a posebno su značajni:

genetski potencijal, spol, sezonske varijacije, rasa i

ekološki uvjeti, ishrana, bolesti, socioekonomski uvjeti

života i psihološki poremećaji. Parametri za praćenje rasta

djeteta su: tjelesna visina i obim glave.

Razvoj - kvalitativne promjene u smislu diferenciranja i

sazrijevanja struktura i funkcija organizma. (13)

1.6.2. Podjela razvojne dobi dijeteta

Rast i razvoj dijeteta se od začetka do postizanja pune

zrelosti može podijeliti u sljedeća razdoblja. Prenatalno

14


razdoblje – počinje od začeća a završava se rođenjem. Period

od prva tri mjeseca ovoga razdoblja se naziva embrionalni, a

ostalo vrijeme do rođenja zove se fetalni period. Dojenačka dob

– traje od rođenja do navršene prve godine života. Prve četiri

sedmice života su novorođenačko razdoblje (novorođenče), u kome

se, opet, izdvaja prva sedmica života kao perinatalni period.

Predškolska dob – traje od navršene prve do navršene sedme

godine života. Druga godina života se zbog svoje specifičnosti

naziva rano predškolsko doba. Školska dob – traje od navršene

sedme godine života do puberteta. Pubertet – počinje pojavom

prve sekundarne spolne oznake, a završi se potpunim spolnim

sazrijevanjem. Adolescencija – traje od postizanja spolne

zrelosti do potpunog završetka rasta i razvoja. To je dob kod

djevojaka od 16 – 18 godina, a kod mladića od 18 – 20 godina.(14)

1.7. Dispozicija lijekova u pedijatriji

Novorođenčad, odojčad, dijeca i adolescenti razlikuju se

od odraslih sa socijalnog, psihosocijalnog i medicinskog

aspekta. Doktor Abraham Jacobi je prepoznao osnovu

farmakoterapije pedijatrijskih pacijenata u činjenici da ova

populacija ne predstavlja minijaturne odrasle pacijente kojima

se samo smanjuju doze lijekova proporcionalno tjelesnoj masi,

godinama ili površini tijela na osnovu dobijenih podataka iz

kliničkih studija u odraslih, već zahtjevaju specifičan

pristup. (15)

15


Određena praktična, etička i regulatorna ograničenja

postoje kada su u pitanju kliničke studije koje uključuju

pedijatrijsku populaciju pacijenata. (16) Zbog toga se studije

uobičajeno sprovode nakon ispitane farmakokinetike (FK) i

efikasnosti/bezbjednosti lijeka kod odraslih uz razmatranje

fizioloških karakteristika podgrupe pedijatrijskih pacijenata.(17)

Fiziološki procesi koji obuhvataju sazrevanje

funkcionalnih organa od trenutka rođenja utiču na procese

lijeka i njihov uticaj može biti kako kvantitativno tako i

kvalitativno različit u odnosu na odrasle pacijente.

Novorođenče ima znatno niže vrijednosti albumina u plazmi, a

takođe ima i smanjen afinitet albumina za vezanje lijeka. Niže

su i koncentracije globulina i lipoproteina. Stoga je, veći,

volumen raspodjele lijeka pa samim tim i brži prolaz kroz

biološke barijere (veća propusnost hematoencefalne barijere i

bolji ulaz lijeka u mozak).

U različitim situacijama u pedijatriji (određivanje doze

lijekova, potrebe za hranom i tečnostima, izvođenje različitih

dijagnostičkih testova), nameće se potreba određivanja tjelesne

površine. Postoje normogrami i formule ali su za hitne

slučajeve orijentacione vrijednosti tjelesne površine vrlo

korisne: novorođenče 0,25 m2, dvogodišnje dijete 0,50 m2,

petogodišnje dijete 0,75 m2, devetogodišnje dijete 1,0 m2,

dvanaestogodišnje dijete 1,25 m2, odrasla osoba 1,75 m2. Doze

lijekova za diječiju populaciju mogu se još odrediti na osnovu

tjelesne težine ili godina starosti. (18)

16


Najčešći uzroci akutne boli kod djece su različite

ozljede, poput rana, istegnuća ligamenata, uganuća zglobova,

prijeloma kostiju, opeklina, te nagnječenja glave, trupa i

ekstremiteta. Zatim slijede otekline i apscesi, pa akutna bol u

trbuhu koja dovode dijete i roditelje u hitni hirurški prijem.

U pedijatrijskoj hitnoj službi bol je važan simptom koji

pomaže postavljanju dijagnoze, poput boli u prekordiju, trbuhu,

mokraćnim putevima, grlu, glave i uha. Često je praćena

drugim simptomima, poput povišene temperature, mučnine,

povraćanja.

Sve to dovodi do roditeljske dileme treba li dati

analgetik (da se ne prikriju simptomi), te kad i kojim putem

(ako dijete povraća). (19)

1.8. Mjerenje bola - algezimetrija

Algezimetrija je naučna metoda kojom se kvantitativno

određuju osobine eksperimantalno induciranog i kliničkog bola,

a služi za dobivanje znanja o funkcioniranju sistema za bol.

Objektiviziranje bola predstavlja značajan medicinski

problem. Uprkos dugo-godišnjem nastojanju da se bol izmjeri još

ne postoji opšte prihvaćena, zaista zadovoljavajuća metoda za

njegovo mjerenje. Podatak upućuje na činjenicu da je bol teško

definisati, da je to jedan uopšteni pojam koji govori o većem

broju različitih fenomena, da se radi o ličnom, subjektivnom

doživljaju kojeg čine: senzorno-diskriminativni, emocionalno-

afektivni i kognitivni mehanizmi. (20)

Do sada su poznate tri metode mjerenja bolova:

17


Klinička algezimetrija (algezimetričke skale)

Objektivna algezimetrija (bolne draži apliciraju se

namjerno i planski, a potom objektivno se posmatraju

nevoljne reakcije prilikom pojave bola koje

izražavamo definiranim vrijednostima mjernog sistema)

Subjektivna algezimetrija (pacijent opisuje

intenzitet i karakter bola)

Redovitim mjerenjem boli bolesnik može pomoći svome

ljekaru, a naravno dugoročno i sebi. Pomoću VAS skale za

mjerenje boli (Vizualno Analogna Skala s jedinicama od 0 do 10)

bolesnik može pokazati ljekaru jačinu svoje boli. Tako će

ljekar najbolje shvatiti kakvu bol ima bolesnik i propisati mu

efikasno liječenje. VAS skala duga je 10 jedinica, od 0 do 10,

na kojoj između oznake 0 – (nema boli) i 10 – (najteža moguća

bol), pacijentu se omogućuje da sam odredi jačinu bola. (21)

Slika 1. Vizuelno-analogna skala za mjerenje boli (22)

1.8.1. Mjerenje bola u dječijoj populaciji18


Godinama se vjerovalo, na temelju činjenice, da kod

novorođenčadi nije završena mijelinizacija (teoretski gledano

njihovi nervi ne mogu provoditi bolne draži), da oni ne mogu

osjetiti ni lokalizirati bolove. Smatra se da djeca do 5 godina

starosti imaju viši prag za bol nego odrasli. (7)

Kod odraslih se može procijeniti jačina bola na osnovu

verbalnog izražavanja, dok je kod djece, u preverbalnoj fazi,

tačna procjena bola teško izvodljiva. Djeca ispod 7 godina

starosti, za izražavanje bolova koriste samo nekoliko riječi

„boli“ i „loše mi je“, dok ona iznad 10 godina raspolažu širim

vokabularom i zbog toga detaljnije mogu opisati bolove. Otežana

je ocjena jačine bola kod dojenčadi jer plač, nemir i grimase

na licu imaju i druga značenja (glad).

Da bi se procijenila jačina bola u ranome postoperativnom

periodu, koriste se vizuelne analgoskale, skala sa licima

kombinirana sa psihološkim parametrima i ocjenom ponašanja. Za

tu svrhu obično se upotrebljava CHEOPS skala (engl. Childrens

hospital of Eastern Ontario Pain Scale). (20)

1.9. Primjena analgetika u dječijoj populaciji

Zbog nepoznavanja farmakokinetike i farmakodinamike

lijekova u dječijoj dobi česte su pogreške u primjeni

analgetika koji se primjenjuju u premalim dozama i u prevelikim

razmacima, te neodgovarajućim putem (intramuskularno). Potrebno

je imati razrađene protokole analgezije, posebno u hitnim

bolnim stanjima. Strah od neželjenih efekata opioida,

potiskivanje respiracije i hipotenzije, nije opravdan ako se

upotrebljavaju pravilni protokoli primjene analgetika.

19


Prvi korakNeopioidni analgeticiparacetamol

Drugi korakSlabi opioidi+ neopioidiNSAIL

Treći korakJaki opioidi+ neopioidi

Hipotenzija kod traumatiziranog djeteta u hitnom prijemu mora

se liječiti nadoknadom cirkulirajućeg volumena krvi, a ne

uskraćivanjem analgezije. Navikavanje djeteta na opioide nije

moguće kada se analgetici primjenjuju odgovarajuće za liječenje

akutne boli. (23)

Načine primjene analgetika najbolje je prilagoditi svakom

malom bolesniku pojedinačno. Najjednostavniji put primjene

analgetika je peroralni, gdje su analgetici u obliku tableta,

kapsula, sirupa ili kapi. Analgetike je moguće primjeniti i u

obliku intravenske infuzije. Mogući oblik primjene analgetika

je i u obliku supozitorija, međutim, postoji opasnost da se ne

resorbuje čitava doza analgetika. Subkutana i intramuskularna

primjena su bolne ali su i način primjene analgetika. (24)

Slika 1. Svjetska Zdravstvena Organizacija (WHO) tri koraka analgetske ljestvice

Analgetske ljestvice Svjetska zdravstvene organizacije

pružile su izvrstan okvir za eskalaciju analgezije kroz mnogo

godina. Fleksibilniji pristup sada zagovara činjenicu da je

20


strategiju upravljanja analgetskom terapijom potrebno

prilagoditi prema djetetovom bolu, mehanizmima koji su

uključeni, djetetove posebne potrebe i odgovoru na prethodne

tretmane analgetske terapije. Ulazak na ljestvicu će biti pod

uticajem tih faktora. Liječenje treba često mijenjati i ponovno

procijeniti.

1.9.1. Primjena analgetika ovisno o jačini bola

Nakon što je izvršena procjena intenziteta boli prema

vizuelno-analognoj skali na bol slabijeg intenziteta (3 – 5

bodova), srednje jakog (5 – 7 bodova) ili jakog (8 – 10

bodova), donosi se odluka o adekvatnoj primjeni analgetske

terapije. (25)

1.10. Neopioidni analgetici

Neopioidni analgetici su lijekovi koji imaju analgetski,

antipiretski i antiinflamatorni efekat. Njihovo djelovanje je

posljedica inhibicije sinteze prostaglandina inhibicijom enzima

ciklooksigenaze. Inhibicijom ciklooksigenaze - 2 (COX-2)

uglavnom se postiže antipiretski, analgetski i antiinflamatorni

efekat, dok je inhibicija ciklooksigenaze - 1 (COX-1) povezana

s povećanom učestalošću neželjenih efekata. (25)

1.10.1. Acetaminofen

Acetaminofen je analgetik i antipiretik koji je u širokoj

upotrebi u dječijoj populaciji. Na tržište dolazi u obliku

sirupa, tableta, supozitorija i u obliku ampula za intravensku

primjenu. Smatra se da djeluje centralno, inhibirajući

ciklooksigenazu u centralnom nervnom sistemu tj. smanjenjem

21


sinteze prostaglandina E2 (PGE2) u mozgu, ali ne i u ostalim

tkivima, te samim tim ne izaziva inhibiciju agregacije

trombocita i nema antiflogističko djelovanje.

Acetaminofen pripada skupini para-aminofenolskih spojeva,

fenacetina i acetanilida. Aktivni je metabolit fenacetina, ali

za razliku od njega u terapijskim dozama nije kancerogen i

nefrotoksičan. Hemijski naziv acetaminofena je prema JUPAC

nomenklaturi: N-acetil-para-aminofenol. (26)

Doze acetaminofena zavise o načinu primjene: peroralni 10

- 20 mg/kg svakih 4-6 sati; rektalno 40 mg/kg svakih 6-8 sati.

Uz ponovljene doze 15-20 mg/kg maksimalna dnevna doza od 90

mg/kg. Veće doze mogu izazvati oštećenje jetre. Maksimalne

dnevne doze za novorođenče i dojenče su niže, 60 mg/kg/dan.

Nakon per os primjene maksimalne se koncentracije lijeka u

plazmi postižu u roku od jednog sata. Brzina nastupa učinka

može se povećati povećanjem inicijalne doze ili popravljanjem

apsorpcije. Za intravensku administraciju doze su: 15 mg/kg za

manju dijecu, dok za novorođenčad i dojenčad dozira se 7,5

mg/kg tjelesne mase četiri puta na dan, uz maksimalnu dnevnu

dozu od 30 mg/kg tjelesne mase.

Acetaminofen se brzo i gotovo u potpunosti apsorbira iz

probavnog trakta. Maksimalnu koncentraciju u krvi dostiže za

30-60 min, a poluživot u krvi iznosi 1 - 3 sata nakon

terapijske doze. Jednoliko se raspoređuje u gotovo svim

tjelesnim tečnostima. Vezanje za proteine plazme je

varijabilno, ali ne prelazi 50 % od ukupne koncentracije u

krvi. (27)

22


Acetaminofen se primarno metabolizira u jetri konjugacijom

s glukuronskom kiselinom (40 - 60 %), sulfonskom kiselinom (20

- 40 %) i cisteinom (3 %) u netoksične metabolite koji se

izlučuju putem bubrega. Glukuronidaciju kataliziraju enzimi

glukuronozil-transferaze, a sulfataciju sulfo-transferaze. Samo

mali dio acetaminofena se metabolizira hidroksilacijom i

deacetilacijom putem citohroma-P450 u visoko reaktivni

metabolit, N-acetil-p benzo-kinon imin (engl. N-acetil-p-benzoquinone

imine), koji se zatim detoksificira vezanjem za sulfhidrilne

skupine glutationa (GSH) u jetri.

Novorođenčad metaboliziraju paracetamol sulfatacijskim

putem više nego odrasli, kod kojih se metabolizam uglavnom

odvija glukuronidacijom. (28)

Neželjeni efekti acetaminofena

Kao i kod svih lijekova koji sadrže acetaminofen,

neželjeni efekti su vrlo rijetki. Vrlo rijetko acetaminofen

može izazvati poremećaj krvi i limfnog sistema

(trombocitopenija, leukopenija, neutropenija). Takođe, vrlo

rijetko može se javiti hipotenzija, povećana koncentracija

jetrenih transaminaza, malaksalost ili preosjetljivost na

mjestu primjene. (27)

Toksični efekti acetaminofena

Kod trovanja i relativnog nedostatka glutationa toksični

se metabolit ireverzibilno veže s bjelančevinama hepatocita,

što uzrokuje njihovu smrt. Antidot u ovakvim slučajevima je N-

acetilcistein. Osim što djeca imaju veći kapacitet konjugacije

23


sa sulfatom od odraslih, do dobi od 12 godina imaju i veću

sintezu glutationa, pa je toksičnost paracetamola kod djece

zapravo manja nego kod odraslih. (26)

1.10.2. Nesteroidni antiinflamatorni lijekovi

Nesteroidni antiinflamatorni lijekovi imaju trostruko

djelovanje: analgetsko, anti-piretsko i antiinflamatorno. U

dječijoj dobi najviše se koriste ibuprofen i diklofenak u

obliku sirupa, tableta i supozitorija. Teže se podnose od

paracetamola, izazivajući podražaj želučane sluznice, a kod

astmatičara mogu izazvati i bronhospazam. Acetilsalicilna

kiselina se zbog povezanosti s Reyeovim sindromom

(encefalopatija i masna infiltracija jetre), ne preporučuje kao

analgetik kod djece do 14 (u nekim zemljama do 16) godina

starosti.

Nesteroidni antiinflamatorni lijekovi inhibiraju enzim

ciklooksigenazu i produkciju prostaglandina, čime ostvaruju ne

samo analgetsko već i antipiretsko kao i antiinflamatorno

dejstvo. (29)

1.10.2.1. Ibuprofen

Ibuprofen (skraćeno od starije nomenklature: izo-butil-

propan-fenolska kiselina) je lijek koji spada u skupinu

nesteroidnih antiinflamatornih lijekova. Ibuprofen je derivat

propionske kiseline koji ima analgetsko i antipiretsko

djelovanje, zbog inhibicije sinteze PGE2 i u mozgu i na

periferiji. Ibuprofen postoji u obliku sirupa i tableta. Nakon

per os primjene maksimalne se koncentracije u plazmi postižu za

24


1 - 2 sata. Vezuje se značajno (99 %) za proteine plazme.

Ibuprofen se metabolizira u jetri oksidacijom i konjugacijom.

Plazmatsko t ½ ibuprofena iznosi 2 sata i kao metabolit se

izlučuje urinom. Ne preporučuje se za djecu mlađu od 6 mjeseci

starosti. Pojedinačna je doza 5 – 10 mg/kg, svakih 6 - 8 sati.

Maksimalna dnevna doza ibuprofena je 40 mg/kg. (30)

Neželjeni efekti ibuprofena

Ibuprofen pokazuje najmanje neželjenih efekata na

gastrointestinalni sistem od svih neselektivnih nesteroidnih

antiinflamatornih lijekova. Međutim, to se odnosi samo na manje

doze ibuprofena, tako da su preparati na bazi ibuprofena u

slobodnoj prodaji općenito ograničeni na maksimalnu dnevnu

dozu. Uobičajeni blaži neželjeni efekti uključuju: mučninu,

probavne smetnje, krvarenje u probavnim organima, posebno kod

pacijenata sa ulkusom (čirom), povišen nivo jetrenih enzima,

dijareju, krvarenje iz nosa, glavobolju, vrtoglavicu,

neobjašnjivo crvenilo po koži, retenciju soli i fluida te

povišen krvni pritisak. U neželjene efekte koje se rijeđe

javljaju spadaju: ulceracija jednjaka (čir na jednjaku),

smetnje u radu srca, hiperkalemija, smetnje u radu bubrega,

konfuzna stanja, bronhospazm i osip. Veoma rijetko se može

pojaviti i Stevens-Johnson sindrom. (31)

1.10.2.2. Diklofenak

Diklofenak je nesteroidni antiinflamatorni lijek s

izraženim snažnim analgetičkim, antiinflamatornim i25


antipiretičkim djelovanjem. Terapijske efekte ostvaruje

inhibicijom ciklooksigenaze odnosno kočenjem sinteze

prostaglandina koji imaju važnu ulogu u nastanku upale, boli i

povišene tjelesne temperature. Diklofenak je indiciran za

uklanjanje boli i upale različitog intenziteta u nizu stanja.

Diklofenak se u dječijoj dobi najviše upotrebljava u

obliku supozitorija, kada dijete ne može uzimati lijekove na

usta. Preporučena doza diklofenaka je 1 mg/kg a ponavlja se

svakih 8 sati. Maksimalna dnevna doza diklofenaka je 3 mg/kg.

Apsorpcija diklofenaka iz čepića započinje brzo. Nakon

primjene čepića maksimalne se plazmatske koncentracije postižu

u prosjeku tokom jednog sata, ali maksimalne koncentracije po

jedinici doze iznose dvije trećine one postignute nakon

primjene tableta. Apsorbirana je količina u linearnom odnosu s

veličinom doze. (32)

Neželjeni efekti diklofenaka

Diklofenak primjenjen peroralno može rijetko izazvati

mučninu, bol i nelagodu u želucu, konstipaciju, dijareju, rjeđe

nadutost, povraćanje, aftozni stomatitis, promjene apetita,

suhoću usta i ostalih sluznica, kao i niz drugih poremećaja

vezanih za digestivni trakt. Ukoliko se primjeni u obliku

supozitorija diklofenak može izazvati lokalni nadražaj rektalne

sluznice, osjećaj pečenja, dijareju, proktitis te egzacerbaciju

hemoroida. (31)

1.11. Opioidni analgetici

26


Jaka bol se liječ opioidnim analgeticima, najčešće u

bolničkim uslovima i intra-venskim putem, jer se tako doza

lijeka može prilagođavati jačini boli. Kada se opioidi koriste

pravilno i u medicinske svrhe, bezbjedni su i efikasni

lijekovi. Opioidi ostvaruju analgetički efekat agonističkim ili

parcijalno agonističkim dejstvom na nivou opioidnih receptora

(µ, δ i Κ) koji se nalaze na periferiji i u centralnom nervnom

sistemu. Na taj način opioidni analgetici vrše inhibiciju

ushodne transmisije nociceptivnih informacija od dorzalnih

rogova kičmene moždine do mozga i aktivaciju nishodnog sistema

kontrole bola od srednjeg mozga preko medule do dorzalnih

rogova kičmene moždine. Većina analgetskih učinaka lijeka i

najvažnija neželjena djelovanja, ispoljavaju se vezivanjem

lijeka za µ receptore (depresija disanja, euforija, sedacija i

ovisnost). Κ receptori pridonose analgeziji, sedaciji i

disforiji, s relativno malo nepoželjnih učinaka, ali ne i

razvoju ovisnosti. δ receptori imaju najvažniji uticaj na

periferne učinke analgetika.

Opioidi su uglavnom slabe baze. U alkalnom sadržaju

crijeva, predominira nejonizirani dio, što omogućuje dobru

resorpciju i difuziju u tkiva. Mnogi opioidi imaju značajan

učinak prvog prolaska kroz jetru, što uzrokuje nisku

bioraspoloživost oralnog pripravka. (33)

Opioidni analgetici upotrebljavaju se za liječenje jake,

konstantne/hronične boli, najčešće kod progresije karcinoma.

Često se daju za ublažavanje postoperativnih bolova i bolova

poslije nesreće.

27


Primjenjuju se parenteralno, peroralno i rektalno, a neki

i transdermalno, intranazalno i epiduralno. Postoji biološka

varijabilnost među bolesnicima s obzirom na potrebnu dozu

opioidnih analgetika, što dijelom ovisi o aktivaciji endogenog

opioidnog sistema.

Poznato je da novorođenčad sporije metaboliziraju opioide.

Prilikom primjene u ovoj dobnoj skupini postoji realna opasnost

od akumuliranja opioida zbog nezrelih jetrenih enzima. Renalna

je ekskrecija takođe snižena, jer novorođenčad imaju sniženu

brzinu glomerularne filtracije i kapacitet tubularne sekrecije.

Eliminacijsko vrijeme poluraspada morfina je značajno povišeno

u prematurusa (12-20 sati) i novorođenčadi u usporedbi s

odraslima.

Opioidni analgetici usporavaju disanje i smanjuju

njegovu dubinu, što je posljedica smanjene osjetljivosti

neurona respiracijskog centra na CO2 koji je glavni regulator

disanja. (27)

1.11.1. Morfin

Morfin je najvažniji opioidni analgetik koji se

primjenjuje kod djece koja pate od umjerenog do jakog akutnog

ili hroničnog malignog bola. Ogromno je kliničko iskustvo sa

ovim lijekom, koji ostaje zlatni standard među opioidima za

kontrolu umjerenog do jakog akutnog i hroničnog bola. Morfin je

jeftin i dostupan lijek u većini institucija, a bezbjednosni

profil ovog lijeka je dobro poznat. U akutnoj boli morfin treba

titrirati pazeći na cirkulirajući volumen, jer zbog periferne

28


vazodilatacije i oslobađanja histamina morfin može uzrokovati

hipotenziju.

Metabolizira se u jetri pomoću enzima uridin glukuronil-

transferaza (UGT2B7) u morfin 3-glukuronid i morfin 6-

glukuronid. Aktivni metabolit morfin-6-glukuronid eliminira se

bubrezima, pa se kod zatajenja akumulira u tijelu. Vrijeme

poluraspada morfina je 120 minuta.

Morfin se kod djece dozira peroralno ili intravenski,

najbolje kontinuirano putem infuzije. Morfin se dozira

peroralno 0,3 mg/kg svaka 3 - 4 sata. Oralni pripravci

produžena djelovanja postoje za djecu i doziraju se dva puta na

dan. Intravenski bolus iznosi 0,05 - 0,1 mg/kg tjelesne mase,

kontinuiranom se infuzijom primjenjuje 2 - 30 mg/kg/h.

Osim uobičajenih puteva primjene, tj. peroralno,

intravenski i supkutano, morfin se primjenjuje i na

alternativne načine, na primjer rektalno, intranazalno,

neuroaksijalno. Pri rektalnoj primjeni bioraspoloživost morfina

kod djece procjenjuje se na oko 30 % (raspon od 6 – 99 %), a

maksimalna koncentracija se postiže unutar jednog sata (30 - 90

min). (34)

Neželjeni efekti morfina

Na žalost, terapija morfinom popraćena je nizom neželjenih

efekata: depresija respiratornog centra, konstipacija,

ekscitacija, euforija, mučnina, konstrikcija zjenice,

tolerancija, ovisnost. Neki neželjeni efekti izričito su opasni

i nepoželjni (depresija respiratornog centra, tolerancija,

29


ovisnost), neki su samo neugodni (mučnina, konstipacija), dok

su neki čak i poželjni (euforija kod pacijenata s terminalnom

bolešću). Usporavanje disanja i smanjenje dubine disanja

posljedica je smanjene osjetljivosti neurona respiracijskog

centra na ugljikov dioksid, koji je glavni regulator disanja.

Morfin deprimira i refleks kašlja. Upotreba morfina tokom dužeg

razdoblja dovodi do teške ovisnosti, uz sljedeće simptome

apstinencije: gubitak tjelesne mase, anoreksije, dilatacije

zjenice, drhtavice, prekomjerno znojenje, grčevi u abdomenu,

povećana iritabilnost, povećana lakrimacija, povećan broj

otkucaja srca i povišen krvni pritisak. (35)

1.11.2. Fentanil

Fentanil je derivat morfina i potentan opioid, koji se kao

i morfin vezuje za µ opioidne receptore. Ovaj analgetik je 75 -

100 puta jači od morfina. Intravenski preparati fentanila se

široko primjenjuju kod djece za sedaciju u dijagnostičkim i

terapijskim procedurama, i za kontrolu perioperativnog bola.

Fentanil je veoma pogodan za ove svrhe jer ima brzo

otpočinjanje dejstva, kratko dejstvo i ne dovodi do oslobađanja

histamina. Veoma je koristan za analgeziju i sedaciju u

diječijoj populaciji.

Transdermalna forma fentanila uvedena je 1991. godine radi

kontrole hroničnog bola. Transdermalni fentanil primjenjen kod

djece može izazvati manji stepen konstipacije nego morfin. Ne

postoje, međutim, randomizirane ili kontrolisane kohortne

studije o primjeni transdermalnih terapijskih sistema fentanila

u pedijatriji, tako da se na konačni sud o efikasnosti i

30


bezbjednosti ovog farmaceutskog oblika fentanila kod djece još

uvijek čeka. (36)

Fentanil se intravenski dozira 0,5 - 1 mg/kg svakih 1 - 2

sata, a prilikom intravenske infuzije primjenjuje se 0,5 - 3

mg/kg/h. Fentanil je jako liposolubilan, pa je kod intravenskog

davanja nastup djelovanja brz.

Fentanil se metabolizira u hidroksifentanil i norfentanil.

Bolesnici koji uzimaju CYP3A4 inhibitore (neki antidepresivi

npr.), mogu imati povišenu koncentraciju fentanila u krvi.

Vrijeme poluraspada fentanila je produženo kod

novorođenčadi, no smatra se da doseže vrijednosti u odraslih u

dobi od jednog mjeseca. Klirens fentanila kod djece predškolske

dobi veći je nego u odraslih.

Osim intravenski, primjenjivan je alternativnim putevima,

kao što su mukozni, intranazalni ili transdermalni. (27)

Neželjeni efekti fentanila

Bitno je naglasiti da fentanil ima mnogo blaže neželjene

efekte u odnosu na morfin. Neželjeni efekat fentanila je taj da

može iznenada izazvati prestanak disanja, ako se primjenjuje

prebrzo posebno u kombinaciji sa sedativima. Mogući neželjeni

efekat uslijed primjene fentanila jeste rigidnost toraksa, što

može zahtijevati intubaciju, relaksaciju mišića i vještačko

disanje. (27)

1.11.3. Kodein

31


Kodein ima oko 20 % analgetske aktivnosti morfina. Kodein

se može davati u srednje intenzivnoj boli, no postoji samo u

obliku tableta od 30 mg. Češće se upotrebljava kod hroničnih

bolova, odnosno u liječenju maligne boli. Kodein se uvijek ili

gotovo uvijek daje u kombinaciji sa acetaminofenom. Rijetko

izaziva zatajenje disanja, ali moguća je pojava mučnine,

povraćanje i opstipacije. Preporučena doza je 0,5 – 1 mg/kg

perorlanim putem svaka 3 do 4 sata.

Oralna bioraspoloživost kodeina iznosi 50 %, a maksimalna

se koncentracija u plazmi postiže za 1 sat. Dok je kod odraslih

eliminacijsko vrijeme poluraspada oko 3 sata, kod novorođenčadi

je duže (4,5 sati), kod dojenčadi nešto kraće (2,6 sata). (37)

Kodein se metabolizira 3 % u morfin, a ostali dio lijeka u

inaktivni konjugirani metabolit. Kodein ima 200 puta niži

afinitet za opioidni receptor nego aktivni morfinski metabolit.

1.11.4. Tramadol

Tramadol je 4-fenil-piperidinski derivat kodeina.

Analgetska snaga je slična kao kod kodeina. Parcijalni je µ

agonist, a uz to ima centralne GABA-nergične, serotoninergičke

i noradrenergičke aktivnosti. Tramadol je centralno djelujući

analgetik, sa slabim vezanjem za µ receptore. Tramadol je

racemat 2 enantiomera - jedan aktivira µ receptore i inhibira

ponovnu pohranu serotonina, a drugi inhibira ponovnu pohranu

noradrenalina. Upravo je dvostruki mehanizam djelovanja,

opioidni i monoaminergički, zaslužan za široku primjenu

tramadola. Djeluje kako kod nociceptivne tako i kod neuropatske

boli. Od opioidnih analgetika se razlikuje po tome što nema

32


depresivno dejstvo na centar za disanje i crijevnu

peristaltiku. Djelovanja na kardiovaskularni sistem su

zanemarljiva u terapijskim dozama.

Primjenjuje se per os, rektalno i intravenski. Danas

postoje peroralni oblici s trenutnim otpuštanjem lijeka, s

produženim otpuštanjem kao i tablete koje se daju samo jedan

put na dan.

Tramadol podliježe umjerenom efektu prvog prolaska kroz

jetru - bioraspoloživost je kod oralne primjene 65 %.

Maksimalni analgetski efekat postiže se za 2 sata, a trajanje

je efekta je 4 - 6 sati. Kod intravenske primjene bolus doza

iznosi 1 - 2 mg/kg, dok se u infuziji administrira 0,2 - 0,6

mg/kg/h. (38)

Naime, tramadol se O-demetilacijom pomoću enzima CYP2D6

pretvara u analgetski metabolit, a drugi metabolit nastaje N-

demetilacijom uz pomoć enzima CYP3A4. Glavni metabolit nastaje

djelovanjem enzima 2D6 i zove se O-de(s)metil tramadol (M1

derivat). Ima veći afinitet za µ receptore od izvornog

tramadola. (39)

Najviše se koristi tramadol koji se proizvodi u obliku

ampula za intravensku, intramuskularnu i subkutanu primjenu,

zatim u obliku kapsula, kapi i supozitorija.

Otopina ima koncentraciju od 100 mg/ml, a čepići 100 mg.

Ne preporučuje se za djecu mlađu od godine dana. Preporučena

peroralna kao i rektalna doza je 0,5 do 1 mg/kg, može se

33


ponoviti svakih 6 - 8 sati. Primjena tramadola često je praćena

mučninom. (40)

34


2. CILJEVI RADA

Ciljevi diplomskog rada su:

1. Opisati vrste bolova koje zahtijevaju primjenu analgetika

2. Opisati najčešće korištene analgetike i njihove mehanizme

djelovanja u dječijoj populaciji

3. Opisati neželjene efekte primjene analgetika

4. Analizirati studije iz ove problematike

3. MATERIJAL I METODE

U svrhu postizanja navedenih ciljeva, kao izvori podataka

korištene su: knjige, monografije, orginalni članci objavljeni

u medicinskim časopisima, registri lijekova, medicinske baze

podataka i internet.

U uvodnom dijelu diplomskog rada opisano je dječije

razdoblje, farmakokinetičke razlike organizma djeteta u odnosu

na odrasle, analgetici koji se najčešće koriste u dječijoj

populaciji, te njihovi neželjeni efekti. Opisana je i

problematika doziranja lijekova za dječiju populaciju.

U daljem dijelu rada opisane su kategorije analgetika,

mehanizam djelovanja, kao i njihova podjela u odnosu na jačinu

djelovanja.

Urađena je retrospektivna analiza dostupnih studija,

objavljenih u stručnim medicinskim časopisima, a koje govore o

primjeni analgetika u dječijoj populaciji.

35


Ovaj diplomski rad ima okvir retrospektivne i prospektivne

studije.

36


4. REZULTATI

4.1. Randomizirana, kontrolisana studija acetaminofena,

ibuprofena i kodeina za tretman akutnog bola u djece sa

muskuloskeletnim traumama

A Randomized, Controlled Trial of Acetaminophen,

Ibuprofen, and Codeine for Acute Pain Relief in Children

With Musculoskeletal Trauma

Clark E, Plint A, Correll R, BScN, Gaboury I, Passi B.

PEDIATRICS Volume 119, Number 3, March 2007.

Rađena je studija od strane Klarka i saradnika na

Odjeljenju za Pedijatriju i Urgentnu medicinu Univerziteta u

Otavi, Kanada. Cilj studije bio je usporedba oralno

primjenjenih analgetika, acetaminofen, ibuprofen ili kodein,

datih kao pojedinačna doza i praćenje efikasnosti analgetskog

učinka kod djece sa muskuloskeletnim povredama.

Ispitanici su pacijenti dječijeg uzrasta koji su se javili

na odjel zbog fraktura, uganuća ili modrica na ekstremitetima,

vratu ili leđima koje su nastale u prethodna 48 sata. Pacijenti

su podijeljeni u tri grupe slučajnim odabirom. Prva grupa

primila je 15 mg/kg tjelesne mase acetaminofena (maksimalna

doza 650 mg), druga je primila 10 mg/kg ibuprofena (maksimalna

doza 600 mg) i treća grupa je primila 1 mg/kg kodeina

(maksimalna doza 60 mg) peroralnim putem. Ova doziranja su

određena na osnovu standardnog protokola koji se primjenjuje u

jedinicama hitnih odjeljenja koji su odobrili i farmaceuti37


uključujući maksimalnu dozu kao standard i preporučenu dozu.

Volumen distribucije za sva tri analgetika bio je jako sličan,

ali ne i potpuno isti.

Mjerenje bola vršeno je vizualnom analognom skalom (VAS)

od strane pacijenata tako što su sami ocjenjivali bolno stanje

nakon određenih vremenskih intervala. Vizuelna analogna skala

od 0 (bez bolova) do 10 (neizdrživi bolovi) odnosno od 0 do 100

mm. Pacijentima su postavljana pitanja nakon svakih 30 minuta,

da li imaju potrebe za dodatnim analgeticima. Sve obavljene

intervencije uključujući fizikalne preglede, primjena dodatnih

lijekova, RTG snimanja i promjene koje su se dogodile tokom

posjete pacijenata zabilježene su. Praćeni su i neželjeni

efekti tokom primjene analgetika. (41)

Za studiju je evaluirano 336 pacijenata podjeljenih u tri

jednake grupe. Po 112 pacijenata u grupi koja je primala

kodein, 112 u grupi acetaminofen i 112 u grupi ibuprofen.

Kodein Acetaminofen Ibuprofen0%

10%

20%

30%

40%

50%

21%

48%

22%

Maksimalna doza analgetika bazirana na tjelesnoj težini pacijenata

Grafikon 1. Procentualni sastav pacijenata iz svake ispitivane grupe koji su primili maksimalne dozeanalgetika

38


Od ukupno 112 pacijenata iz grupe koja je primala kodein,

njih 23 (21 %) primilo je maksimalnu dozu analgetika računato

po kilogramu tjelesne težine. U grupi acetaminofena maksimalnu

dozu analgetika primilo je 51 (48 %) pacijenata, dok je u grupi

ibuprofena maksimalnu dozu primilo 24 (22 %) pacijenata. Za

nekoliko pacijenata iz svake grupe nedostajali su svi podaci

tako da su oni naknadno isključeni iz dalje studije. (41)

Komparativne karakteristike pacijenata koji su uključeni u studiju

Kodein Acetaminofen Ibuprofen10

11

12

13

14

15

12.2 12 11.8

Prosječna starost pacijenata za sve tri ispitivane grupe

Prosječna starost...

Grafikon 2. Prosječna starost ispitivanih pacijenata za sve tri ispitivane grupe

Iz grafikona je vidljivo da je prosječna starost

pacijenata jako slična za sve tri ispitivane grupe pacijenata.

Prosječna starost kreće se od 11,8 ± 2,8 godina za ibuprofen

skupinu. Za acetaminofen skupinu prosječna starost kreće se 12

± 2,9 godina i za kodein skupinu 12,2 ± 3,1 godina.

39


Kodein Acetaminofen Ibuprofen0.0%

10.0%

20.0%

30.0%

40.0%

50.0%

60.0%

70.0%

80.0%63.3% 66.4%

56.9%

36.7% 33.6%43.1%

Spolna zastupljenost ispitanika

DječaciDjevojčice

Grafikon 3. Procentualni sastav spolne strukture ispitivanih pacijenata

Iz grafikona je vidljivo da je od ukupno 109 pacijenata

koliko je bilo u grupi koja je kao analgetik primila kodein,

njih 69 (63,3 %) muškog spola dok je pacijenata ženskoga spola

bilo 40 (36,7 %). U grupi koja je kao analgetik primila

acetaminofen muških pacijenata bilo je 71 (66,4 %) dok je

ženskih bilo 36 (33,6 %). U grupi koja je kao analgetsku

terapiju primila ibuprofen, muških je bilo 62 (56,9 %) dok je

ženskih bilo 47 (43,1 %). (41)

48.6%51.4%

Vrste povreda za kodein grupu

Povrede mekih tkivaFrakture

40


Grafikon 4. Procentualna zastupljenost povreda mekih tkiva i fraktura za sve tri ispitivane grupepacijenata


koji su kao analgetsku terapiju primali kodein, njih 53 (48,6

%) je sa povredama mekih tkiva, dok je njih 56 (51,4 %) sa

frakturama ekstremiteta.

47.7%52.3%

Vrste povreda za acetaminofen grupu


Grafikon 5. Procentualna zastupljenost povreda mekih tkiva i fraktura za acetaminofen grupu


koji su kao analgetsku terapiju primili acetaminofen, njih 51

(47,7 %) sa povredama mekih tkiva, dok je 56 (52,3 %) sa

frakturama.

41


41.3%

58.7%

Vrste povreda za ibuprofen grupu


Grafikon 6. Procentualna zastupljenost povreda mekih tkiva i fraktura za acetaminofen grupu


koji su kao analgetsku terapiju primili ibuprofen, njih 45

(41,3 %) sa povredama mekih tkiva, dok je 64 (58,7 %) sa

frakturama. (41)

23.9%

76.1%

Postotak pacijenata sa intenzitetom boli do 3 od 10 mogućih za kodein

Pacijenti sa bolo...

Grafikon 7. Procentualni sastav pacijenata iz grupe koja je primila kodein kao analgetsku terapijubola, koji su na vizuelno analognoj skali ocijenili bolno stanje vrijednošću 3 od mogućih 10

42



koji su kao analgetik primili kodein, njih 26 (23,9 %) svoju

bol ocjenilo na vizuelnoj analognoj skali do 3 od mogućih 10.

15.9%

84.1%

Postotak pacijenata sa intenzitetom boli do 3 od mogućih 10 za

acetaminofen


Grafikon 8. Procentualni sastav pacijenata iz grupe koja je kao analgetsku terapiju primilaacetaminofen koji su na vizuelno analognoj skali ocijenili bolno stanje vrijednošću 3 od mogućih 10


koji su kao analgetik primili acetaminofen, njih 17 (15,9 %)

svoju bol ocjenilo na vizuelnoj analognoj skali do 3 od mogućih

10. (41)

43


10.1%

89.9%

Postotak pacijenata sa intenzitetom boli do 3 od mogućih 10 za ibuprofen


Grafikon 9. Procentualni sastav pacijenata iz grupe koja je kao analgetsku terapiju primila ibuprofenkoji su na vizuelno analognoj skali ocijenili bolno stanje vrijednošću 3 od mogućih 10


koji su kao analgetik primili ibuprofen, njih 11 (10,1 %) svoju

bol ocjenilo na vizuelnoj analognoj skali do 3 od mogućih 10.(41)


5.0%

10.0%

15.0%

20.0%

25.0%

30.0% 22.2%

15.6% 14.3%

Postotak pacijenata koji je trebao ponovnu dozu analgetika

Grafikon 10. Procentualni sastav pacijenata iz svake ispitivane grupe, koji je imao potrebu zaponovnom dozom analgetske terapije

44


Iz grafikona vidimo procenat pacijenata koji je trebao

ponovljenu dozu analgetika iz sve tri ispitivane grupe. Za

kodein grupu 22,2 % pacijenata trebalo je ponovljenu dozu

analgetika, za acetaminofen grupu 15,6 % pacijenata trebalo je

ponovljenu dozu dok je u ibuprofen grupi ponovljenu dozu

analgetika trebalo 14,3 % pacijenata.


5.0%

10.0%

15.0%

20.0% 16.2%

7.7%10.9%

Postotak pacijenata koji je 48h nakon studije izvjestio o neželjenim efektima

analgetika

Grafikon 11. Procentualni sastav pacijenata koji je izvjestio 48 sati nakon studije o neželjenimefektima uslijed primjene analgetske terapije

Iz grafikona je vidljivo da je 48 sati nakon studije

određeni broj pacijenata izvjestio o neželjenim efektima

analgetika čije su manifestacije bile blage: nauzeja, pospanost

i konstipacija. Od ukupno 99 pacijenata iz grupe koja je kao

analgetsku terapiju primala kodein, njih 16 (16,2 %),

izvjestilo je o blagim neželjenim efektima. Od ukupno 104

pacijenata iz grupe koja je primila acetaminofen, njih 8 (7,7

%) izvjestilo je o blagim neželjenim efektima, dok je od ukupno

101 pacijenta iz grupe koja je primila ibuprofen, njih 11 (10,9

%) izvjestilo o blagim neželjenim efektima. (41)

45


Kodein Acetaminofen Ibuprofen0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%40% 36%

52%

Postotak pacijenata sa dobrim analgetskim učinkom nakon 60 min

Grafikon 12. Procentualni sastav pacijenata sa zadovoljavajućim analgetskim učinkom 60 minutanakon primjene analgetika iz sve tri grupe ispitivanih pacijenata

Iz grafikona je vidimo da 60 minuta nakon analgetske

terapije, od 100 pacijenata iz grupe koja je primila kodein kao

analgetik, njih 40 (40 %) izjasnilo se o zadovoljavajućem

analgetskom učinku. Od ukupno 100 pacijenata iz grupe koja je

kao analgetsku terapiju primilo actaminofen, njih 36 (36 %)

izjavilo je o zadovoljavajućem analgetskom učinku. Od ukupno

100 pacijenata iz grupe koja je kao analgetsku terapiju primilo

ibiprofen, njih 52 (52 %) izvjestilo je o zadovoljavajućem

analgetskom učinku. (41)

46


Kodein Acetaminofen Ibuprofen0%10%20%30%40%50%60%70% 52% 47%

61%

Postotak pacijenata sa dobrim analgetskim učinkom nakon 120 min

Grafikon 13. Procentualni sastav pacijenata sa zadovoljavajućim analgetskim učinkom 120 minutanakon primjene analgetika iz sve tri grupe ispitivanih pacijenata

Iz grafikona je vidimo da 120 minuta nakon analgetske

terapije, od ukupno 75 pacijenata, njih 39 (52 %) izvjestilo o

zadovoljavajućem analgetskom učinku. Od ukupno 79 pacijenata iz

grupe koja je kao analagetsku terapiju primila acetaminofen,

njih 27 (47 %) izjasnilo se o zadovoljavajućem analgetskom

učinku. Od ukupno 83 pacijenta iz grupe koja je kao analgetsku

terapiju primila ibuprofen, njih 51 (61 %) izjasnilo se o

povoljnom analgetskom učinku. (41)

4.2. Acetaminofen poboljšava analgeziju, ali ne reducirapotrebu za opioidnim analgeticima nakon operacijekičmenog stuba kod djece i adolescenata

Acetaminophen improves analgesia but does not reduceopioid requirement after major spine surgery in childrenand adolescents

Hiller A, Helenius I, Nurmi E, Neuvonen PJ, Kaukonen M, Hartikainen T, Korpela R, Taivainen T, Meretoja OA.

Spine (Phila Pa). 2012; 37(20):E1225-31 (ISSN: 1528-1159)

47


Rađena je studija od strane Hiller-a i saradnika na

Odjeljenju za anestezijologiju, Bolnice za djecu i adolescente,

Univerziteta u Helsinkiju - Finska. Randomizirana, placebo

kontrolisana dvostruko slijepa studija evaluirala je efekat

intravenski primjenjenog acetaminofena za postoperativnu bol

kod djece i adolescenata nakon hirurških zahvata idiopatske

skolioze kičmenog stuba. (42)

Hirurški zahvat skolioze povezan je sa postoperativnim

bolnim stanjem, koje se najčešće tretira intravenskim opioidnim

analgeticima. Nesteroidni antiinflamatorni lijekovi (NSAIL),

kao dodatna terapija uz opioidne analgetike, poboljšava

analgeziju i reducira potrebu za konstantnom primjenom visokih

doza opioidnih analgetika. Međutim, uz blokadu periferne

enzimatske aktivnosti ciklooksigenaze, nesteroidni

antiinflamatorni lijekovi mogu ujedno inhibirati i zarastanje

kostiju. Acetaminofen, centralno djelujući analgetik, u

kombinaciji sa opioidnim analgeticima nema neželjenih efekata

poput nesteroidnih antiinflamatornih lijekova i ujedno

poboljšava analgetski učinak kod djece nakon drugog ortopedskog

operativnog zahvata. (42)

Američka agencija za hranu i lijekove (FDA) odobrila je

intravensku formulaciju acetaminofena za tretman groznice i

umjerene akutne boli. Intravenski preparat odobren je za sve

dobne skupine u mnogim zemljama, ali nije odobren za djecu

mlađu od 2 godine starosti u SAD-u. Ipak, praksa „off-label“ -

(korištenje određenog lijeka bez obzira na nepostojanje

48


adekvatnih smjernica), postoji u mnogim zemljama zbog

neadekvatnog odgovora na oralnu primjenu lijeka. Američka

agencija za hranu i lijekove objavila je upute za intravensku

administraciju koja se malo razlikuje od peroralne. (42)

U institucionalnom pregledu prikupljenih podataka, odbor

je odobrio studiju i izbor pacijenata za analizu na osnovu

klasifikacije Američkog društva za anesteziologiju, klasi-

ficiranih od I do III grupe u životnoj dobi od 10 do 18 godina

starosti. Acetaminofen 30 mg/kg tjelesne težine administriran

je intravenski ili 0,9% NaCl (placebo) na kraju operativnog

zahvata skolijoze uz analgetsku terapiju oksikodonom, a nakon

toga dva puta u osmosatnom intervalu. Analize uzorka krvi za

praćenje koncentracije acetaminofena u plazmi uzete su nakon 25

minuta, te 20 sati nakon prve doze. Svi pacijenti su dobili

standardnu propofol anesteziju. Jačina bola (određena vizuelnom

analognom skalom), primjena opioidnih analgetika i neželjeni

efekti su posebno bilježeni tokom studije. (42)

Evaluacija bola urađena je nakon operativnog zahvata na pacijentima

oksikodon + acetaminofen oksikodon + placebo0%

20%

40%

60%

80%39%

72%

Postotak pacijenata sa bolovima na skali 6 nakon operativnog

zahvata

49


Grafikon 14. Procentualni sastav pacijenata koji su imali bolove nakon operativnog zahvata

Na hirurškom odjelu, 7 (39 %) pacijenata na acetaminofenu

i 13 (72 %) pacijenata iz placebo grupe, na osnovu analogne

vizuelne skale bola, zabilježeno je sa bolovima jačine 6 ili

više sa statistički značajnom signifikantnošću P<0,05. (42)

oksikodon + acetaminofen oksikodon + placebo0.0%

5.0%

10.0%

15.0%

20.0% 8.7%

17.8%

Postotak pacijenata sa bolovima na skali 6, 20 h nakon operativnog zahvata

Grafikon 15. Procentualni sastav pacijenata koji su imali bolove 20 sati nakon operativnog zahvata

Dvadeset sati nakon prve doze acetaminofena ili placeba uz

analgetsku terapiju oksikodonom, sa jačinom bolova na skali od

6 ili više, zabilježeno je u grupi acetaminofena 8,7 %, dok je

u placebo grupi zabilježeno 17,8 % pacijenata. Nije bilo

razlike u primjeni oksikodona tokom naredna 24 sata nakon

operativnog zahvata između obje ispitivane grupe.

Intravenska administracija acetaminofena u dozi od 90

mg/kg/dnevno, kao dodatak oksikodonu, poboljšava analgetski

učinak, ali ne smanjuje potrebu za administracijom oksikodona

tokom 24 sata nakon velikog operativnog zahvata na kičmenom

50


stubu kod djece i adolescenata. Sve plazmatske koncentracije

acetaminofena kretale su se u netoksičnim nivoima tokom

terapije analgeticima. (42)

4.3. Postoperativni tretman bola kod djece od strane roditelja

Parental postoperative pain management at child

Rony R, Fortier M, Chorney J, Perret D, Kain Z.

Pediatrics 2010;125;e1372.

Rađena je studija od strane Rony-a i saradnika sa ciljem

utvrđivanja da li roditelji daju djeci dovoljnu dozu analgetika

nakon postoperativnog bola. Prethodna istraživanja pokazuju da

pedijatrijska populacija nakon operativnog zahvata u kućnim

uslovima ne dobija propisanu dozu analgetika od strane

roditelja. Razlozi za neadekvatno tretiranje mogu biti barijere

od strane roditelja kao što je, pogrešno tumačenje i zablude

zbog nedovoljnog poznavanja mehanizma djelovanja analgetika.

Ova studija pokazuje da roditelji preferiraju svojoj djeci samo

nekoliko doza analgetika nakon operativnog tretmana. (43)

Trenutno, 84 % svih operativnih zahvata u SAD-u izvode se

u zdravstvenim ustanovama. Ovakvi pacijenti obično se otpuštaju

na kućni tretman obično 4 do 5 sati nakon operativnog zahvata,

a od roditelja se očekuje da upravljaju terapijom bola prema

uputama od strane ljekara. Činjenice pokazuju, da u jednoj

studiji 70 % analgetske doze koju djeca dobijaju kod kuće su

subterapeutske, i 58,8 % djece dobija dozu analgetika koja je

manja od preporučene dnevne doze. (44) Temeljni razlozi za51


neuzimanje preporučenih doza analgetika nisu potpuno

razjašnjeni.

U studiji koju su radili Rony i saradnici, bilo je

uključeno 132 roditelja čija su djeca starosti od 2 do 12

godina koja su prošla neki od ambulantnih operativnih zahvata.

Stav roditelja o tretmanu bola analiziran je prije operacije,

kao i 48 sati nakon operativnog zahvata. Operativni zahvati

koji su najčešće rađeni nad djecom uključuju tonzilektomiju,

re-konstrukciju bilateralne hernije, adenoidektomiju, frakture,

orhiopeksiju (hirurško spuštanje testisa) i zahvati na uretri.

Ovi zahvati su odabrani za praćenje jer se pretpostavlja da će

najmanje 50 % djece imati bol nakon operativnog zahvata i

otpuštanja iz zdravstvene ustanove u toku 24 sata. Ni jedno od

odabrane djece nije imalo nikakvu bolest koja je mogla uticati

na ekspresiju bola niti je uzimalo lijekove protiv bolova prije

operativnog zahvata. (43)

Stavovi o bolu od strane roditelja

Percepcija ekspresije bola kod djece od strane roditelja

razvijena je od autora studije i predstavlja znanje i stav

roditelja u pogledu izražavanja bola kod djece. Pored

mnogobrojnih pitanja na koja su roditelji odgovarali u upitniku

sa da ili ne, nalazila su se i pitanja „Da li mislite da bol

koja se ne tretira farmakološki može uzrokovati fizička

oštećenja?“ i „Da li mislite da bol koja se ne tretira

farmakološki može uzrokovati fiziološka oštećenja?“. (43)

Stav o lijekovima

52


Stav o lijekovima od strane roditelja i uzimanju

analgetske terapije za tretman postoperativne boli analiziran

je prije početka studije pismenim putem. Roditelji su dobili

upute da razmotre svoje stavove o specifičnim analgeticima,

propisanim ili preporučenim za određeno postoperativno stanje

koje je tretirano ili predoziranju analgeticima. (43)

Procedura

Nakon pismenog pristanka od strane roditelja za

učestvovanje u studiju, popunjen je upitnik o demografskim

podacima roditelja i data su im detaljna uputstva o praćenju

bola kod djece kao i primjeni vrste i doze analgetika. Djeca su

nakon operativnog zahvata otpuštena kućama uz standardni

protokol. (43)

30%

3%67%

Propisani analgetici kod dijece

AcetaminofenIbuprofenAcetaminofen + Kodein

Grafikon 16. Propisani analgetici za postoperativnu terapiju bola kod dijece

Od ukupno 132 djece, za kontrolu postoperativnog bola,

acetaminofen je propisan kod (30 %) pacijenata, ibuprofen kod

53


(3 %) pacijenata i kombinacija acetaminofena sa kodeinom kod

(67 %) pacijenata. Analgetici su predviđeni protokolom za

primjenu svakih 4 do 6 sati u zavisnosti od tipa operativnog

zahvata. Nakon otpuštanja kućama, roditelji su trebali da

bilježe esej bola svaki put kada bi primjetili da djete trpi

bol, u svojim dnevnicima u prvih 48 sati nakon odlaska kući. Na

upitnik su roditelji odgovarali pismenim putem nakon analize

dnevnika kojeg su vodili kod kuće tokom primjene analgetika kod

djece. (43)

54


Tabela 1. Tvrdnje iz upitnika koji su popunjavali roditelji. Bilo je potrebno odgovarati sa „DA“, „NE“ ili„UZDRŽANO“

Tvrdnje iz upitnika za roditelje Ne slažese (%)

Uzdržani(%)

Slažese (%)

Dijeca uvijek izražavaju bol plakanjemili cviljenjem

64 0 36

Dijeca uvijek kažu roditeljima kadaimaju bolove

69 1 30

Dijeca koja su tiha nemaju bolova 94 3 3Dijeca koja se igraju nemaju bolova 84 4 12Dijeca kada osjete bol prijave odmahroditeljima

75 3 22

Dijeca preuveličavaju bolove 61 14 25Dijeca se žale na bol da bi pridobilipažnju

62 9 29

Dijeca osjećaju bol manje od odraslih 86 11 3Dijeca sa bolovima imaju problema saspavanjem

8 10 82

*tabela vlastitog dizajna

Na osnovu tabele vidimo da je 36 % roditelja izjavilo da

djeca uvijek izražavaju bolna stanja plakanjem ili cviljenjem.

Od ukupnog broja ispitanika, 30 % roditelja slaže se sa

činjenicom da dijeca uvijek kažu svojim roditeljima kada trpe

bolove, dok je 22 % roditelja potvrdilo da dijeca koja osjete

bol odmah to prijavljuju svojim roditeljima. U nastavku, 11 %

roditelja ostalo je suzdržano na tvrdnju da dijeca manje

osjećaju bolove od odraslih. (43)

U upitniku su postavljene i dvije tvrdnje a koje se odnose

na mišljenje roditelja o ne tretiranju boli.

55


Ne tretirana bol ne može izazvati fizička oštećenja

Ne tretirana bol ne može izazvati fiziološka

oštećenja

0%10%20%30%40%

39%

14%

Povezanost bola i oštećenje organizma - mišljenje roditelja

Grafikon 17. Mišljenje roditelja da bol koju dijeca trpe ne može izazvati oštećenje organizma

Ukupno 39 % ne misli da, ne tretirana bol može izazvati

fizička oštećenja. Znatno manje, 14 % roditelja ne misli da ne

tretirana bol može izazvati fiziološka oštećenja.

U daljem dijelu upitnika postavljena su pitanja koja se

odnose na mišljenje roditelja o analgeticima. (43)

73%

27%

Zabrinutost roditelja zbog neželjenih efekata

Zabrinutost zbog mogućih neželjenih efekata lijeka

Grafikon 18. Prikazuje procentualni sastav roditelja koji su iskazali bojazan zbog mogućih neželjenihefekata analgetika koje administriraju djeci

56


Od ukupnog broja roditelja koji su učestvovali u studiji,

njih 73 % potvrdilo je činjenicu da su im mogući neželjeni

efekti lijeka zabrinjavajući kada daju analgetike djeci.

52%

25%

23%

Mišljenje roditelja o analgeticima i ovisnosti

Analgetici izazivaju ovisnostSuzdržano

Grafikon 19. Procentualni sastav roditelja koji je iskazao svoje mišljenje u smislu da analgeticiizazivaju odnosno ne izazivaju ovisnost

Bitno je istaći, da se 52 % roditelja slaže, dok 25 % je

suzdržano na činjenicu da analgetici izazivaju ovisnost.

Blizu polovine, njih 42 % misli da je najbolje analgetike

primjenjivati u što je moguće manjim dozama zbog mogućih

neželjenih efekata.

Kada je u pitanju samo doziranje analgetika, srednja

vrijednost najčešće korišćenih doza na skali od 0 – 3 iznosila

je 1. Ukupno 26 % roditelja preferiralo je neupotrebljavanje

analgetika. Ukupno 17 % roditelja primjenilo je ≥4 doze

analgetika prvog dana post-operativnog tretmana. Od ukupnog

broja roditelja, njih 95 % izjavilo je da su dobili posebne

instrukcije u pogledu primjene analgetika kod kuće. Od ovog

57


broja roditelja, njih 69 % administriralo je specifično

propisanu analgetsku terapiju, dok je 55 % administrirala

propisano doziranje a samo 35 % je administriralo propisan broj

doza. (43)

Od broja roditelja koji se nisu pridržavali propisanog

režima doziranja analgetika (42 %), njih 20 % je na svoju

ruku koristilo manje potentne analgetike koji se mogu nabaviti

bez recepta (acetaminofen ili ibuprofen) u odnosu na propisanu

kombinaciju acetaminofena i kodeina. Samo mali procenat

roditelja (3 %) administriralo je jaču od propisane doze

analgetika. Najčešće objašnjenje ne administracije kombinacije

analgetika acetaminofena i kodeina je to da su djeca odbila

uzimati lijek zbog lošeg ukusa u 44 % slučajeva. Ostali razlozi

odbijanja analgetika koji su bili prijavljeni su bol prilikom

gutanja nakon čega su djeca odbijala bilo kakve lijekove.

Nadalje je korištena linearna regresiona analiza da bi se

objasnila povezanost između stavova roditelja o korištenju

analgezije kod djece i doze analgetika prakticirane od strane

roditelja. Za razumijevanje povezanosti između zabluda

roditelja oko izražavanja bolova kod djece i izvještaja

roditelja o zapaženom ponašanju bola, urađena je

multivarijantna linearna regresiona analiza sa unešenim svim

mogućim parametrima kao što su, godine djeteta, spol i slično.

Rezultati pokazuju da barijere u stavovima o bolu kod roditelja

nisu signifikantan prediktor za procjenu bola kod djece. (43)

58


4.4. Rani postoperativni ishodi kod djece nakon operacijekrajnika

Early postoperative outcomes in children afteradenotonsillectomy

Hadden SM, Burke CN, Skotcher S, Voepel-Lewis T.

J Perianesth Nurs. 2011 Apr;26(2):89-95.

Rađena je studija od strane Hadden-a i saradnika, na

Univerzitetu u Mičigenu - Health Care System, sa ciljem

utvrđivanja rizika od nastanka neželjenih efekata uslijed

primjene opioidnih analgetika tokom operativnog zahvata kod

djece.

Djeca koja se podvrgnu tonzilektomiji rizikuju da osjete

postoperativnu bol, respiratornu depresiju, mučninu i

povraćanje što predstavlja jedinstveni izazov za adekvatno

zbrinjavanje od strane medicinskog osoblja. Ova prospektivna,

opservacijska studija ispituje odnos između faktora koji

pridonose takvim ishodima kod 102 ispitanika dječije dobi nakon

tonzilektomije. Sva djeca podvrgnuta tonzilektomiji, dobila su

intraoperativno analgetsku terapiju opioidima i jedan ili više

antiemetika. (45)

59


67%

33%

Procenat pacijenata sa umjerenim/jakim bolovima

Umjereni/jaki boloviBez bolova

Grafikon 20. Procentualni sastav pacijenata koji su nakon operacije tonzilektomije, imali umjerene do

jake bolove

Od ukupno 102 ispitivana pacijenta, većina 68 (67 %)

pacijenata, osjetilo je umjerene do jake bolove nakon

operativnog zahvata.

27%

63%

Procenat pacijenata sa respiratornim poremećajem

Respiratorni poremećajBez poremećaja

Grafikon 21. Procentualni sastav djece koji su nakon operacije tonzilektomije sa respiratornim

poremećajem

Ispitivanjem je utvrđeno da je od ukupno 102 pacijenta,

njih 28 (27 %), ispoljilo respiratorni poremećaj.

60


7%

93%

Procenat pacijenata sa mučninom i povraćanjem

Mučnina i povraćanjeBez mučnine i povraćanja

Grafikon 22. Procentualni sastav pacijenata koji su nakon operacije tonzilektomije, mučninu i

povraćanje

Rezultati studije pokazuju da je od ukupno 102 pacijenta,

njih (7 %) imalo postoperativnu mučninu i povraćanje uslijed

analgetske terapije opioidima. Ovo istraživanje pokazuje da

djeca koja se podvrgnu tonzilektomiji, doživljavaju značajne

bolove i re-spiratorne poremećaje. Daljnje ispitivanje

neopioidnog tretmana ima veliku značajnost kako bi se utvrdila

najbolja praksa za ovu rizičnu skupinu djece postoperativnog

tretmana. (45)

Nakon statističke analize, utvrđeno je da respiratorni

poremećaji nisu bili povezani s dobi, neurednim disanjem tokom

spavanja, ili korištenjem opiodinih analgetika. (46)

4.5. Terapija acetaminofenom nije povezana sa oštećenjem

jetre kod djece: sistematično istraživanje

Therapeutic Acetaminophen Is Not Associated With Liver

Injury in Children: A Systematic Review

Lavonas JE, Reynolds MK, Dart R.

61


Pediatrics Vol. 126 No. 6 December 1, 2010 pp. e1430 -e1444

Postoji zabrinutost o potencijalu oštećenje jetre tokom

terapijskog doziranja acetaminofena kod djece.

Rađena je studija od strane Lavonas-a i saradnika, čiji je

cilj bio ispitati potencijalnu mogućnost oštećenja jetre kod

dječije populacije. Autori su obavili sistematski pregled

objavljene medicinske literature, sa namjerom da se odredi

brzina kojom je oštećenje jetre prijavljeno kod djece, koja su

primila propisane terapijske doze paracetamol (≤ 75 mg/kg na

dan oralno ili intravenozno ili ≤ 100 mg/kg na dan rektalno).(46)

Studija je obuhvatila podatke iz ukupno 62 studije, koje

su analizirale 32 414 dijece, objavljene na Medline, Embase, i

Cochrane Central Register za kontrolisana istraživanja, kako bi

se pronašle sve studije u kojoj je acetaminophen administriran

na definisanoj pedijatrijskoj populaciji za ≥ 24 sati, a za sve

opisane slučajeve oštećenja jetre nakon terapijske doze

acetaminofena. Blagi ili izraženi neželjeni efekti na jetru

definisani su prospektivno. (46)

Hepatotoksičnost nakon terapijskog doziranja acetaminofena

kod djece rijetko se prijavljuje u definiranoj populacijskoj

studiji. Slučajevi izvješća ukazuju na to da se ova pojava može

dogoditi, dok nekoliko izvješća sadrže dovoljno podataka koji

podržavaju vjerovatnu uzročnu vezu. (46)

Toksičnost acetaminofena uslijed predoziranja je

neosporna. U raspravama od strane američke Agencije za hranu i62


lijekove (FDA), preporučene su strategije za sprječavanje

nenamjernog predoziranja od strane staratelja i djece. Neki

autori, pretpostavljaju da se oštećenje jetre može pojaviti i

sa terapijskom dozom acetaminofena. (46)

Pregledane su dvije vrste publikacija za potrebe ove

studije: definirane populacijske studije i prikazi slučajeva.

Definirane populacijske studije, kao što su klinička

ispitivanja, bile su uključene ukoliko su izvijestili o

ponavljanim terapijskim doziranjima acetaminofena za

identifikacijske grupe više od jednog djeteta u trajanju od

najmanje 24 sata. Prikaz slučaja, uključujući i one ugrađene u

serijskim slučajevima, bili su uključeni ako su izviještavali o

razvoju hepatotoksičnosti kod djece nakon terapijske doze

acetaminofena, bez obzira na trajanje liječenja.

Blaga i teža oštećenja jetre uzrokovana lijekovima, za

potrebe studije, definirana su detekcijom metabolita lijekova,

kojima je inducirano oštećenje jetre (network criteria). Blaga

oštećenja jetre, bazirana na uputama FDA definisana su kao

elevacija aminotransferaza u smislu njihovog povećanja do 3

puta iznad referentnih vrijednosti. (46)

Podaci uključuju broj djece ispitanika, njihove godine,

indikaciju, dozu i trajanje terapije acetaminofenom, izvještaje

povišenih vrijednosti aspartat aminotransferaze (AST), alanin

aminotransferaze (ALT), alkalne fosfataze, ukupni serumski

bilirubin, i INR odnos, bilo kakav prijavljeni simptom

hepatotoksičnosti, korištenje antidota za acetaminofen, prekidu

63


terapije acetaminofena zbog neželjenih efekata na jetru te

slučajeve transplantacije jetre ili smrti. (46)

Od ukupno 62 studije koje su objedinile 32 414 ispitivane

djece, 59 (n = 32 213) nije izvjestilo o nikakvim teškim

neželjenim efektima na jetru kod ni jednog djeteta. (46)

Jedna studija prikazuje (n = 100) djecu koja su liječena

acetaminofenom u pedijatrijskoj ustanovi. (47) Neke od navedenih

dijagnoza bile su: malignitet, trauma i infekcije. Od ukupno

100 pacijenata, kod 8 (8 %) došlo je do povećanja vrijednosti

AST i ALT za više od 100 IU/L, ponekad tokom hospitalizacije. U

ovoj grupi, srednja vrijednost za AST iznosila je 116 IU/L

(rang 63 – 375), dok je srednja vrijednost za ALT iznosila 128

IU/L (rang 52 – 362). Niti jedno djete nije razvilo

koagulopatiju ili simptome hepatotoksičnosti, niti je

acetaminofen isključen zbog neželjenih efekata na jetru, niti

su bili prijavljeni slučajevi aplikacije N-acetilcisteina

(antidot). Povišene vrijednosti bilirubina iznosile su 1,6

mg/dL (28,3 μmol/L). Acetaminofen-cistein, protein, biproduct

toksičnog metabolita acetaminofena, N-acetil-p-benzo-kinonimin,

bio je nedektibilan kod svih pacijenata.

U drugoj, prospektivnoj observacijskoj seriji slučajeva,

dizajniranoj da evaluira očiglednu hepatotoksičnost kod djece

koja su primila acetaminofen, u 2 slučaja od ukupno 80 djece

koja je primila dnevnu dozu od ≤75 mg/kg, razvili su se

hepatotoksični neželjeni efekti. (48) Kod jednog djeteta bili su

ispoljeni teški neželjeni hepatotoksični efekti. Ovaj pacijent

dobio je 150 mg acetaminofena dnevno (10.7 mg/kg), dok je

64


vrijednost AST iznosila 270 IU/L. Vrijednosti za ALT nisu

mjerene, dok je protrombinsko vrijeme bilo normalno. Drugi

pacijent imao je ispoljene blage neželjene hepatotoksične

efekte nakon administracije 75 mg/kg acetaminofena dnevno tokom

tri dana. Maksimalna izmjerena vrijednost za AST kod ovog

pacijenta iznosila je 137 IU/L, dok je maksimalna vrijednost za

ALT iznosila 108 IU/L. Kod oba djeteta je dijagnosticirana

Epstein-Barr virusna infekcija.

U trećoj, randomiziranoj trial studiji, gdje je

komparirana efikasnost dvije različite doze acetaminofena (22

mg/kg vs 35 mg/kg dnevno) za tretman povišene temperature, kod

jednog od ukupno 21 djeteta pronađene su drastično povišene

vrijednosti transaminaze do 600 IU/L. (49) Kod oba pacijenta kod

kojih su vrijednosti transaminaze iznosile 42 IU/L isključena

je terapija acetaminofena zbog promjene vrijednosti

transaminaza. Kod oba pacijenta utvrđeno je da boluju od

akutnog virusnog hepatitisa. Klinički simptomi nisu opisani,

oporavak se podrazumijevao, ali nije izričito navedeno.

U jednoj dodatnoj studiji koja je izvjestila o povišenim

vrijednostima transaminaza, vrijednosti su bile ispod kriterija

studije Lavonas-a i saradnika koje su bile određene kao prag

uključenja u studiju. U randomiziranom kliničkom ispitivanju za

procjenu sigurnosti i efikasnosti acetaminofena (50 - 75 mg/kg

dnevno), ibuprofena ili oboje za liječenje groznice,

transaminaze su određene za sve pacijente nakon 3., 5., 14.

dana od početka terapije. (50) Iako se kod 8, od ukupno 464

ispitanika manifestira povišeni AST, najviša izmjerena

koncentracija AST kod svakog pacijenta u ovoj studiji iznosila65


je 28 IU/L. Niti jedan pacijent nije imao produženo

protrombinsko vrijeme, povišenje bilirubina ili znakove

simptoma hepato-toksičnosti, a sve povišene vrijednosti

transaminaze riješile su se spontano.

Ukupno 62 studije uključivale su 32 414 dijece do 18

godina starosti. U svim anali-ziranim studijama nije postojao

ni jedan izvještaj (0 %), koji govori o znacima ili simptomima

opasnih bolesti jetre, da su primali antidot ili transplataciju

ili da su podlegli usljed toksičnosti zbog primjene terapijskih

doza acetaminofena. Blagi ili teži neželjeni efekti na jetru

izrazili su se kod 10 (0,031 %) dijece. Najveća izmjerena

vrijednost transaminaza kod ovih 10 pacijenata iznosila je 600

IU/L.

4.6. Analgezija i sedacija kod djece: praktični pristup za

najčešće situacije

Analgesia and sedation in children: practical approach for

the most frequent situations Bartolomé S.M , Herce L.J, Freddi N.

J. Pediatr. (Rio J.) vol.83 br.2 supl.0 Porto Alegre maj 2007

Urađen je pregled literature pomoću baze podataka MEDLINE

i pregled iskustava u pedijatrijskim jedinicama intenzivnog

liječenja u Južnoj Americi.

66


Djeca primljena u jedinici intenzivne pedijatrijske njege

(PICU), imala su bolove uzrokovane bilo od strane osnovne

bolesti ili dijagnostičkih i terapijskih procedura. Često su

pacijenti dobijali nedovoljan analgetički tretman, čak i za

bolne procedure. Studija je pokazala da čak 44 % djece pamti

bolna iskustva koja su doživjela tokom svog boravka u PICU. Za

razliku od sedativa, ne postoji univerzalni analgetik, a izbor

lijekova zavisi o brojnim faktorima. (51)

Opioidni derivati i nesteroidni antiinflamatorni lijekovi

su najčešće korišteni analgetici kod kritično bolesnih

pacijenata. Opioidi su lijekovi izbora za mehanički ventilirane

pacijente, (52) naročito ako se kombinuje sa benzodiazepinima,

pošto su pokazali sinergistički efekat koji omogućuje smanjenje

doze oba medikamenta. (53) Morfin i fentanil su uveliko u

upotrebi kod kontinuiranih infuzija, ali u zadnje vrijeme sve

češće se koriste i remifentanil, tramadol i meperidin. (54, 55)

Morfin je farmaceutski oblik, umjereno rastvorljiv u

tjelesnim tekućinama, što objašnjava njegov odloženi maksimalni

efekat na centralni nervni sistem (CNS) nakon 15 minuta - i

njegovo duže djelovanje, koje iznosi 3 do 6 sati. Metaboliše se

u jetri, proizvodeći dva aktivna metabolita koji se akumulišu u

slučaju zatajenja bubrega. Kada se daje intravenski, može

uzrokovati hipotenziju djelujući vazodilatatorno i oslobađajući

histamin. Obično je njegovo poluvrijeme eliminacije duže, ali

je i njegova potpuna eliminacija manja kod novorođenčadi, u

poređenju sa starijom djecom i odraslima. Veća razlika je

uglavnom uočena kod nedonoščadi. Ipak se manje morfina veže za

proteine plazme kod novorođenčadi, što dovodi do potrebe za

67


većom dozom, čime se povećava rizik od respiratorne depresije.

Poluvrijeme eliminacije i klirens kod novorođenčadi, sličan

punoljetnoj osobi, postiže se nakon 2 mjeseca života. (56)

Fentanil je 60 - 100 puta efikasniji od morfina. Njegova

liposolubilnost je veća, što objašnjava njegovu brzu akciju i

kratko djelovanje zbog njegove brze distribucije unutar

organizma. Ako se daje u toku dužeg vremena, brzo se stvara

tolerancija i akumulacija u masnom tkivu. Ne proizvodi aktivne

metabolite. Ne oslobađa histamin, što omogućava veću

hemodinamsku stabilnost od morfina. Rijedak štetni efekat je

ukočenost grudnog koša, koja je vezana za korištenu dozu, broja

infuzija i dobi djeteta (< 6 mjeseci).

Remifentanil je derivat fentanila sa sličnim potencijalom

i brzim početkom djelovanja. Njegov maksimalni efekat postiže

se za manje od 3 minute i kratkog je dejstva (nestaje u roku od

nekoliko minuta, metaboliše se pomoću nespecifičnih plazma

esteraza), bez obzira na dužinu njegovog infuziranja i

prisustva jetrene ili bubrežne disfunkcije. Ove osobine

omogućuju raniju ekstubaciju od drugih opioida i korištenje

većih doza, u kojima se analgetički efekat kombinuje sa

sedativnim efektom bez ikakvog rizika od akumulacije. Samo oko

30 % pacijenata mogu imati potrebu za drugim sedativima pri

niskoj dozi kako bi se postigli ciljevi sedacije i analgezije.

U nedostatke se ubrajaju i veliki ekonomski troškovi, brzi

razvoj tolerancije i veća učestalost hipertenzije u odnosu na

fentanil. (57) Njegovo korištenje u obliku kontinuirane infuzije

je sve češća kod novorođenčadi. (58) Zbog njegovog potencijala,

hemodinamičke stabilnosti i kratkog djelovanja u niskim dozama,

68


fentanil je idealan za kratke bolne postupke kod djece,

pogotovo u PICU. (59)

Blaga do umjerena bol može biti efikasno kontrolisana

neopioidnim analgetikom, kao što je acetaminofen, ili

nesteroidnim antiinflamatornim lijekovima (NSAIL). Acetaminofen

ima vrlo dobro terapeutsko djelovanje, s nekoliko

kontraindikacija. Može se koristiti u bilo kojoj dobnoj

skupini, čak i kod nedonoščadi, i moguće je dobiti

sinergistički efekat s drugim nesteroidnim antiinflamatorni

lijekovima ili opioidima, zbog njegovog analgetičkog djelovanja

na centralni nervni sistem. (60, 61)

Nesteroidni antiinflamatorni lijekovi imaju analgetsko i

antiinflamatorno svojstvo, koja su korisna kod postoperativnog

liječenja i liječenja hronične boli (62) ili blage do umjerene

boli. Najčešće korišteni nesteroidni antiinflamatorni lijek je

ketorolak, ketoprofen i diklofenak. Prednost je u tome što oni

ne uzrokuju respiratornu depresiju ili sedaciju. Mehanizam

djelovanja se postiže putem inhibicije ciklooksigenaze (COX),

enzim odgovoran za metabolisanje arahidonske kiseline. U

posljednjih nekoliko godina ovi su se lijekovi sve više

koristili u kombinaciji s opioidima u postoperativnom periodu,

jer oni proizvode sinergijski analgetički efekat koji omogućava

bolju kontrolu boli sa manje sporednih efekata i nižim dozama.(63)

Ibuprofen i naproksen su najčešći nesteroidni

antiinflamatorni lijekovi u pediatriji. (64) Oni nisu indicirani

u početnim fazama septičkog šoka, zbog njihovog sekundarnog

efekta na sluznicu želuca, bubrega i trombocite. Metamizol je

69


jedan od neopioidnih analgetika najčešće korištenih u

evropskim, južnoameričkim i afričkim zemljama, a može se

koristiti za liječenje umjerene do jake boli, u kombinaciji sa

opioidima kako bi se poboljšao analgetski efekat, i smanjila

mogućnost razvoja tolerancije. Može uzrokovati hipotenziju kao

posljedicu vazodilatacije ako je primjenjen kao brza

intravenska infuzija. Rizik od agranulocitoze i aplazije

koštane srži je vrlo niska. U nekim centrima, često se koristi

kao kontinuirana infuzija neposredno nakon operacije,

uključujući operacije srca, sa odličnim rezultatima.

Tramadol je atipični opioid strukturno povezan sa

kodeinom. Njegov dvostruki mehanizam djelovanja uključuje

centralnu inhibiciju norepinephrina, kao inhibitora ponovnog

preuzimanja serotonina, kao i slabo djelovanje agonista na

theta receptore, zbog aktivnog metabolita. Tramadol je 10 do 15

puta manjeg potencijala nego morfin. Poznato je da uzrokuje

manje neželjenih efekata od drugih opioida. Upotrebu tramadola

treba izbjegavati kod pacijenata sa napadima ili traumatskim

povredama mozga ili koji se liječe lijekovima koji smanjuju

prag napada. Uopšteno, tramadol je siguran i efikasan analgetik

u liječenju blage do umjerene boli kod djece. (65)

70


5. DISKUSIJA

Studija koja je rađena od strane Klark-a i saradnika ,

rađena je sa ciljem komparacije tri analgetika za peroralnu

upotrebu za mišićno koštane povrede u dječijoj populaciji. (41)

Studijom je utvrđeno smanjenje bola u odnosu na početak

primjene bilo kojeg od tri ispitivana analgetika. Trideset

minuta nakon primjene anlalgetika ne postoji signifikantna

razlika u promjeni bola između sve tri grupe. Od 60 minuta pa

nadalje, pacijenti u grupi koja je kao analgetsku terapiju

primila ibuprofen pokazuju signifikantnu razliku u smislu

smanjenja bolova u odnosu na grupe pacijenata koje su primile

acetaminofen ili kodein. Nema statistički značajne razlike

između grupe kodeina i acetaminofena u bilo kojem ispitivanom

vremenu. Nakon 60 minuta mnogi pacijenti iz ibuprofen skupine

izjasnili su se o povoljnom analgetskom učinku što se na

vizuelnoj analognoj skali ocjenjuje ocjenom 3 ili manje od

toga. Nema statistički značajne razlike kada su u pitanju

neželjeni efekti kod sve tri ispitivane grupe pacijenata. (41)

Detaljnom analizom utvrđeno je da je u grupi pacijenata

koja je kao analgetsku terapiju primila ibuprofen pronađen

znatno bolji učinak kada su u pitanju frakture na

ekstremitetima u odnosu na druge dvije grupe koje su kao

analgetsku terapiju primile kodein ili acetaminofen. Nisu

pronađene statistički značajne razlike u efikasnosti sva tri

analgetika kada su u pitanju povrede mekih tkiva. Etiologija

71


ovih razlika nije jasna, međutim može se povezati sa razlikama

u fiziologiji bola između dvije grupe. (41)

Značajno je napomenuti da je ibuprofen pokazao adekvatnu

analgeziju kod 52 % pacijenata što je znatno više u odnosu na

druge dvije grupe. Međutim, ibuprofen pokazuje znatno bolji

učinak u kombinaciji sa opioidima za ublažavanje bolova koštano

mišićnog sistema. (41)

Bertin i saradnici su u svojoj studiji pokazali da je

ibuprofen efikasniji u suzbijanju bolova u odnosu na

acetaminofen kod tonzilektomije. (66) Hamalainen i saradnici su

u svojoj studiji također pokazali povoljniji učinak ibuprofena

spram acetaminofena u terapiji akutnog napada migrene kod

djece. (67) U dvije studije koje su radili Harley i saradnici i

Charles i saradnici nailazi se na kontradiktorne podatke. (68)

Pokazalo se da je kombinovana terapija acetaminofena i kodeina

pokazala malo povoljniji učinak u odnosu na ibuprofen za post

tonzilektomijska stanja. (69)

Rađena je studija od strane Hiller-a i saradnika na

Odjeljenju za anestezijologiju, Bolnice za djecu i adolescente,

Univerziteta u Helsinkiju - Finska. Randomizirana, placebo

kontrolisana dvostruko slijepa studija evaluirala je efekat

intravenski primjenjenog acetaminofena za postoperativnu bol

kod djece i adolescenata nakon hirurških zahvata idiopatske

skolijoze kičmenog stuba. (42)

Gaskell i saradnici, radili su sličnu, randomiziranu

dvostruko slijepu placebo kontrolisanu studiju, peroralne

kombinacije oksikodona i acetaminofena u terapiji

72


postoperativnog bola na 2641 ispitanika, u „John Radcliffe

Hospital“ u Oksfordu 2009. godine. Oni su potvrdili da

kombinacija oksikodona i acetaminofena poboljšava analgetski

učinak u odnosu na primjenu samo oksikodona. Međutim,

zabilježen je povećan broj slučajeva sa neželjenim reakcijama u

slučaju kombinovane terapije u odnosu na placebo odn. primjenu

samo oksikodona kao analgetika. Ove neželjene reakcije opisane

su kao slabe, umjerene jakosti ili koje su imale tendenciju da

brzo iščeznu. (70)

Brojne studije su upoređivale acetaminofen i ibuprofen kod

djece. Kada su korištene preporučene doze, djelotvornost oba

lijeka je uglavnom podjednaka. (71)

Nedavna istraživanja sprovedena nad djecom sa koštano-

mišićnim povredama uporedila su ibuprofen 10 mg/kg,

acetaminofen 15 mg/kg i kodein 1 mg/kg. Ibuprofen je pokazao

statistički značajnu prednost u odnosu na ostala dva lijeka kod

djece s prijelomom, ali ne i kod djece s drugim manjim

povredama mekog tkiva. (41) Međutim, značajni nedostatak ove

studije je u tome što je 48 % djece u skupini koja je koristila

acetaminofen dobila manju od standardne doze od 15 mg/kg (a

maksimalna dozvoljeno doza je 650 mg), dok je samo 22 %

pacijenta u grupi koja je koristila ibuprofena dobilo manje od

standardne doze od 10 mg/kg (a maksimalna dozvoljeno doza je

600 mg). (41)

Dokazi za kombinovanje paracetamola i nesteroidnih

protivupalnih lijekova kod djece radi analgezije je upitan.

Međutim, čini se da, kod značajnog broja posttoperativnih

73


pacijenata kombinacija može dovesti do smanjene potrebe za

morfinom ili drugim opioidnim analgeticima. Kombinacija kodeina

sa acetaminofenom ili ibuprofenom nije dobro proučena kod

djece. Postoje dokazi da kod odraslih kodein može značajno

poboljšati analgetičke učinke acetaminofena, nesteroidnih

antiinflamatornih lijekova i aspirina. (72) Međutim, s obzirom

nepredvidljiv i često slab efekat kodeina kod djece, teško je

vjerovati da će poboljšati analgetički efekat acetaminofena i

nesteroidnih antiinflamatornih lijekova. (73)

Na osnovu studije koju su sproveli Rony i saradnici , može

se primjetiti da su roditelji izložili više barijera u

stavovima tokom upravljanja postoperativne boli kod djece.

Također je ustanovljeno da većina roditelja ne tretira dijecu

analgeticima adekvatno kako u doziranju tako i u frekvenciji

kada se analgetici administriraju. (43) Prethodno rađene studije

pokazuju takođe slične nedostatke tokom menadžmenta

postoperativne boli. (74,75,76)

Osim toga utvrđeno pomjeranje stavova u barijerama,

značajan je prediktor aktuelnih ponašanja uključenog u

menadžment bola kod dijece. To znači, da kada roditelji imaju

više zabluda o analgeticima dali su djeci manje doze analgetika

kod kuće. Disproporcija između pravilne ocijene stepena bola

kod dijece od strane roditelja i upravljanje analgeticima

evidentna je u ovoj studiji. Mnogi roditelji prijavili su

nesigurnost i zablude u vezi sigurnosti analgezije, kao i strah

od neželjenih efekata u zavisnosti od potencijala analgetika za

djecu. Utvrđeni stavovi podudaraju se sa ranijim

istraživanjima, gdje je dokumentovan strah od neželjenih74


efekata od strane roditelja, (44) zavisnost potencijala,

uvjerenje da analgetici trebaju biti primjenjivani isključivo

kao zadnje moguće sredstvo, (77) i mišljenje da acetaminofen

djeluje najbolje samo u slučajevima jakih bolova. Ova studija

produžava prethodna istraživanja i ilustrira da su roditelji

koji imaju mnogo veće barijere u stavovima, najvjerovatnije ne

tretiraju dijecu dovoljnom dozom analgetika. Ovakve studije

predstavljaju dobru priliku da se poboljša tretman

postoperativne boli od strane roditelja kod djece. To jest,

dodatnim obrazovanjem i promjenom stavova roditelja mogu se

poboljšati terapeutske značajnosti analgetika u dječijoj

populaciji. (43)

Studiju koju su radili Hadden i saradnici , na Univerzitetu

u Mičigenu - Health Care System, imala je za cilj utvrđivanje

rizika od nastanka neželjenih efekata opioidnih analgetika

tokom operativnog zahvata tonzilektomije, nakon operativnog

zahvata. Istraživanje pokazuje da djeca koja se podvrgnu

tonzilektomiji, doživljavaju značajne bolove i respiratorne

poremećaje. Daljnje ispitivanje neopioidnog tretmana ima veliku

značajnost kako bi se utvrdila najbolja praksa za ovu rizičnu

skupinu djece postoperativnog tretmana. (45)

Sistematska studija koja je rađena od strane Lavonas -a i

saradnika, obuhvatila je veliki broj kliničkih istraživanja o

terapijskim dozama acetaminofena i blagim ili teškim neželjenim

efektima na organizam djeteta. Studija je obuhvatila preko 32

000 ispitivanih pacijenata iz dječije populacije. U svim

analiziranim studijama nije postojao ni jedan izvještaj (0 %),

koji govori o znacima ili simptomima opasnih bolesti jetre, da75


su primali antidot ili transplataciju jetre ili sa letalnim

ishodom usljed toksičnosti zbog primjene terapijskih doza

acetaminofena. (46)

Rezultati istraživanja Levonas-a i saradnika potvrđeni su

od strane nekoliko drugih studija između 1958. i 1977. godine,

598 smrtnih slučajeva od slučajnog trovanja kod djece

zabilježene su u Velikoj Britaniji, a samo jedan je bio

uzrokovan acetaminofenom. (78) Izvještaji nisu opisali kolika je

doza acetaminofena bila administrirana djeci, niti da li je

bila u granicama terapijskih vrijednosti.

Niti jedan slučaj kod djece koja su tretirana zbog

acetaminofenom inducirane hepatotoksičnosti u dječijoj bolnici

u Birminghemu između 1992. i 2002. godine nije uzrokovan

propisanim terapeutskim dozama acetaminofena, već njihovim

prekoračenjem. (79)

76


6. ZAKLJUČCI

Savremena upotreba lijekova u terapiji oboljenja djece i

novorođenčadi bazira se na lijekovima koji nisu pedijatrijski

dizajnirani i evaluirani tj. njihova efikasnost i bezbjednost

nije potvrđena u kliničkim ispitivanjima kod djece. Značajan

nedostatak pedijatrijskih formulacija za djecu mlađu od 12

godina doprinio je masovnoj primjeni lijekova bez i van

upotrebne licence kod dijece. Termin „terapijski siročići“, prvi put

je upotrebio Shirkev 1968. godine, da bi ukazao na probleme

neadekvatne farmakoterapije djece i novorođenčadi.

Procjena intenziteta boli kod djece nije jednostavna, no

svijest o potrebi primjene analgetika u pedijatrijskoj

populaciji u stalnom je porastu. Ono što u novije vrijeme

opterećuje kliničare suočene s problemom boli kod djece,

djetetov je individualni odgovor na primijenjeni analgetik,

odnosno uticaj dobi i genetike na primjenu adekvatne doze

izabranog analgetika. Za mnoge novije analgetike nisu još

razvijene formulacije prikladne za djecu. Sve ove teškoće zasad

onemogućuju donošenje internacionalnih i nacionalnih smjernica

za liječenje boli u djece.

U tretmanu akutno mišićno skeletnih bolova u

pedijatrijskoj populaciji pojedinačna doza ibuprofena pokazuje

povoljniji učinak u odnosu na primjenu pojedinačne doze kodeina

ili acetaminofena.

Rezultati studije u tretmanu postoperativnog bola kod

djece od strane roditelja potkrepljuju potrebu za edukacijom

77


roditelja u smislu sigurnosti i koristi analgetika za dječiju

upotrebu nakon operativnog zahvata. S obzirom da terapijom

akutne boli kod najvećeg broja djece nakon nekog operativnog

zahvata upravljaju roditelji, napori da se roditeljima osigura

dodatna edukacija je od vitalnog značaja kako bi djeca manje

ispaštala.

Acetaminofen i ibuprofen su sigurni i efikasni oblici

analgezije kod djece. Acetaminofen je obično najpoželjniji

lijek zbog manjeg broja neželjenih efekata, ali to ne mora biti

slučaj kod svih pojedinaca, zavisno od tretiranog bola i

komorbiditeta. Kodein ima relativno nepredvidiv efekat kod

djece, pa se stoga manje preporučuje.

Hepatotoksičnost nakon terapijskih doza acetaminofena (≤

75 mg/kg na dan) kod djece, rijetko se promatra kroz studije,

što upućuje na činjenicu da mogući rizik razvoja simptomatske

hepatotoksičnosti acetaminofenom, uzrokovane dozom, trajanjem i

drugim uzrocima na osnovu studije iznosi manje od 0,01 %.

Većina objavljenih istraživanja u vidu studije slučajeva

opisuje ovu povezanost sa mogućom kauzalnom vezom između

korištenja acetaminofena i oboljenja jetre.

Pojedinačna doza oksikodona pruža efikasan analgetski

učinak u dozi iznad 5 mg. Oksikodon je dva ili tri puta jači od

kodeina. Efikasnost analgetskog učinka značajno se povećava u

kombinaciji sa acetaminofenom, u odnosu na kambinaciju

oksikodona sa nesteroidnim antiinflamatornim lijekovima a

glavni benefit je duži analgetski učinak.

78


79


LITERATURA

1. Šestan M. Postoperativna terapija bola. Dom Štampe – Zenica, 2001.

2. Vrhovac B. i saradnici. Interna medicina, Naklada Ljevak, Zagreb, 2008.

3. Gatchel R, Bo Peng Y, Fuchs P, Turk D. The Biopsychosocial Approach to

Chronic Pain: Scientific Advances and Future Directions. Psychological Bulletin

by the American Psychological Association 2007;133-4:581–624.

4. Grgurić J, Hegeduš-Jungvirth M, Palčevski G i sur. Dijagnostički postupnik za

recidivirajuću abdominalnu bol u djece. Paediatria Croatica 2008;Vol.52 No.2

5. Harrison T.R. Principi interne medicine - prvo hrvatsko izdanje. Placebo d.o.o.

Split. 1997.

6. Zilles, K; Rehkamper: Funktionelle Neuroanatomie. Springer-Verlag (1994).

7. Zimmermann, M.; Handwerker, H.O.: Shmerz: konzepte und arztliches

Handeln. Springer, Berlin/Heidelberg (1986).

8. Willis, D.: Control of nociceptive transmision in the spinal cord. U: Autrum, H;

Ottoson, D.; Perl, E.R.; Schmidt, R.F.: Progres in sensory physiology. Springer,

Berlin/Heidelberg/New York, str. 1-159 (1992).

9. Treede, R.D.; Meyer, R.A.; Raja, S.N.; Campbell, J.N.: Peripheral and central

mechanisms of cutaneous hyperalgesia. Progr Neurobiol 38:397-421 (1992).

10. Zenz, M; Jurna, I.: Lerbuch der Schmerztherapie. Stuttgart (1993).

11. Rang HP, Dale MM, Ritter JM. Farmakologija. Data status, Beograd, 2005.

12. Walker SM. Pain in children: recent advances and ongoing challenges. BJA

2008;101:101-10.

13. A National Institute of Clinical Studies: Emergency care acute pain

management manual, National Health and Medical Research Council.

Canberra, Australia: ACT; 2011.

80


14. Ross V, Marshall M, Scott A.M. Dječija psihologija, Naklada, Zagreb, 2000.

15. Barker C, Nunn AJ, Turner S. Paediatrics. In: Walker R, 5th editor. Clinic

Therapeutics. London: Churchill Livingstone; 2011. p. 132-48.

16. Bellanti F, Delia Pasqua O. Modelling and simulation as research tools in

paediatric drug development. Eur J Clin Pharmacol. 201 l;67(Sl):75-86.

17. Cella M, Knibbe C, de Wildt SN, Van Gerven J, Danhof M, Delia Pasqua O.

Scaling of phdimjcokinetics across paediatric populations: the lack of

interpolative power of allomctric models. Br J Clin Pharmacol. 2012;74(3):525-

35.

18. Bajčetić M, Uzelac T. Raspoloživost, efikasnost I kvalitet lekova u pedijatriji.

Arh.farm. 2012:62: 279 – 287.

19. Golianu B, Krane EJ, Galloway KS. Pediatric Pain Management. Ped Clin North

Am

2000;3:727-40.

20. Floter, T.: Grundlagen der Shmerztherapie. Medizin&Wiessen, Munchen (2000).

21. Bieri D, Reeve RA, Champion GD, et al. The faces pain scale for the self-

assessment of the severity of pain experienced by children: development,

initial validation, and preliminary investigations for ratio scale properties.

Pain 1990; 41: 139-150

22. http://www.mjerenjeboli.net/mjerenje_boli_pomocu_VAS_skale.html

23. Walker SM. Pain in children: recent advances and ongoing challenges. BJA

2008;101:101-10.

24. Core Curriculum for Professional Education in Pain ,edited by J. Edmond

Charlton, IASP Presss 3rd ed, Seattle, 2005.

25. Lotsch J, Geisslinger G, Tegeder I. Genetic modulation of the pharmacological

treatment of pain. Pharmacol Ther 2009;124:168-84.

26. Gibb IA, Anderson BJ. Paracetamol (acetaminophen) pharmacodynamics:

interpre-ting the plasma concentration. Arch Dis Child 2007;93:2441-7.

81


27. Mulabegović N, Lučić S, Zec S. i saradnici. Registar lijekova sa osnovama

farmakoterapije. Br 10. Federalno Ministarstvo zdravstva. Udruženje

farmakologa Federacije BiH. Jež. Sarajevo. 2008.

28. Huzjak N. Antipiretici i analgetici. Paediatr Croat 2001;45:123-8.

29. Mardešić D. i saradnici. Pedijatrija. Školska knjiga, Zagreb. 2000.

30. Troconiz IF, Armenteros S, Planelles MV, Benitez J, Calvo R, Dominguez R.

Pharmacokinetic-pharmacodynamic modelling of the antipyretic effect of two

oral formulations of ibuprofen. Clin Pharmacokinet.2000;38 :505– 518.

31. Rossi S. (ed.): Australian Medicines Handbook, izdanje 2004, Australian

Medicines Handbook, ISBN 0-9578521-4-2

32. John C, Saroha V, Jones C. Using nonsteroidal antiinflammatory drugs in

volume-depleted children can precipitate acute renal failure. Pediatrics

January 2008; 121:Supplement 2 S142.

33. Olkkola KT, Hamunen K, Maunuksela EL. Clinical pharmacokinetics and

pharmacodynamics of opioid analgesics in infants and children. Clin

Pharmacokinet 1995;28:385-404.

34. Fitzgibbon D, Morgan D, Docter D, Barry C, Kharasch ED. Initial

pharmacokinetic, safety and efficacy evaluation of nasal morphine gluconate

for breaktrough pain in cancer patients. Pain 2003;106:309-15

35. Bouwmeester NJ, Anderson BJ, Tibboel D, Holford NHG. Developmental

pharmacokinetics of morphine and its metabolites in neonates, infants and

young children. BJA 2004;92:208-17.

36. Wheeler M, Birmingham PK, Dsida RM, Wang Z, Cote CJ, Avram MJ. Uptake

pharmacokinetics of the Fentanyl Oralet in children scheduled for central

82


venous access removal: implications for the timing of initiating painful

procedures. Paed Anaesth 2002; 12:594-9.

37. Zernikow B, Michel E, Craig F, Anderson BJ. Use of opioids for the management

of pain. Pediatr Drugs 2009;11:129-51.

38. Labate, A; Newton, MR; Vernon, GM; Berkovic, SF (2005). "Tramadol and new-

onset seizures [letter]". Medical Journal of Australia 182 (1): 42–43.

39. Allegaert K, Van den Anker JN, Verbesselt R, De Hoon J, Vanhole C, Tibboel D,

Devlieger H. O-demetihylation of tramadol in the first months of life. Eur J Clin

Pharmacol 2005;61:837-42

40. Taketomo CK, Hodding JH, Kraus DM, eds. Pediatric Dosage Handbook. 15. izd.

Hudson: LexiComp, 2008.

41. Clark E, Plint A, Correll R, BScN, Gaboury I, Passi B. A Randomized, Controlled

Trial of Acetaminophen, Ibuprofen, and Codeine for Acute Pain Relief in

Children With Musculoskeletal Trauma. PEDIATRICS Volume 119, Number 3,

March 2007.

42. Hiller A, Helenius I, Nurmi E, Neuvonen PJ, Kaukonen M, Hartikainen T, Korpela

R, Taivainen T, Meretoja OA. Acetaminophen improves analgesia but does

not reduce opioid requirement after major spine surgery in children and

adolescents. Spine (Phila Pa 1976). 2012; 37(20):E1225-31

43. Rony R, Fortier M, Chorney J, Perret D, Kain Z. Parental postoperative pain

management at child. Pediatrics 2010;125;e1372.

44. Helgado´ttir HL, Wilson ME. Temperament and pain in 3 to 7-year-old children

undergoing tonsillectomy. J Pediatr Nurs. 2004; 19(3):204 –213.

83


45. Hadden SM, Burke CN, Skotcher S, Voepel-Lewis T. Early postoperative

outcomes in children after adenotonsillectomy. J Perianesth Nurs. 2011

Apr;26(2):89-95.

46. Lavonas JE, Reynolds MK, Dart R. Therapeutic Acetaminophen Is Not

Associated With Liver Injury in Children: A Systematic Review. Pediatrics

Vol. 126 No. 6 December 1, 2010 pp. e1430 -e1444

47. James LP, Wilson JT, Simar R, et al; Pediatric Pharmacology Research Unit

Network. Evaluation of occult acetaminophen hepatotoxicity in hospitalized

children receiving acetaminophen. Clin Pediatr (Phila). 2001;40(5):243–248.

48. Shaoul R, Novikov J, Maor I, Jaffe M. Silent acetaminophen-induced

hepatotoxicity in febrile children: does this entity exist?Acta Paediatr.

2004;93(5):618–622

49. Steru D, Burchard L, Choueri H, Lenoir G. Antipyretic action of paracetamol:

Pharmacological research into the minimal effective dose in children [in

French]. Rev Pediatr. 1983;19(6):305–309

50. Sarrell EM, Wielunsky E, Cohen HA. Antipyretic treatment in young children

with fever: acetaminophen, ibuprofen, or both alternating in a randomized,

double-blind study. Arch Pediatr Adolesc Med. 2006;160(2):197–202

51. Bartolomé S.M , Herce L.J, Freddi N. Analgesia and sedation in children:

practical approach for the most frequent situations. J.Pediatr. (Rio J.)

vol.83 br.2 supl.0 Porto Alegre maj 2007

52. Liu LL, Gropper MA. Postoperative analgesia and sedation in the adult

intensive care unit. Drugs. 2003;63:755-67.

53. Richman PS, Baram D, Varela M, Glass PS. Sedation during mechanical

ventilation: a trial of benzodiazepine and opiate in combination. Crit Care

Med. 2006;34:1395-401.

84


54. Gurbet A, Goren S, Sahin S, Uckunkaya N, Korfali G. Comparison of analgesic

effects of morphine, fentanyl, and remifentanil with intravenous patient-

controlled analgesia after cardiac surgery. J Cardiothorac Vasc Anesth.

2004;18:755-8.

55. Oztekin DS, Oztekin I, Issever H, Goksel O, Cinar B, Canik S. Postoperative

effects of opioid analgesics administered via continuous perfusion and patient

controlled analgesia after open heart surgery. Yakugaku Zasshi.

2006;126:499-504.

56. Kart T, Christup LL, Rasmussen M. Recommended use of morphine in

neonates, infants, and children based on a literatura review: Part 1

Pharmacokinetics. Paediatr Anaesth. 1997;7;5-11.

57. Joshi GP, Warner DS, Twersky RS, Fleisher LA. A comparison of the remifentanil

and fentanyl adverse effect profile in a multicenter phase IV study. J Clin

Anesth. 2002;14:494-9.

58. Welzing L, Roth B. Experience with remifentanil in neonates and infants.

Drugs. 2006;66:1339-50.

59. Yaster M, Kost-Beyerly S, Maxwell LG. Opiods agonists and antagonists. In:

Schechter NL, Berde CB, Yaster M, editors. Pain in infants, children, and

adolescents. 2nd ed. Baltimore: Lippincott; 2003. p. 181-224.

60. Hiller A, Meretoja OA, Korpela R, Piiparinen S, Taivainen T. The analgesic

efficacy of acetaminophen, ketoprofen, or their combination for pediatric

surgical patients having soft tissue or orthopedic procedures. Anesth Analg.

2006;102:1365-71.

61. Romundstad L, Stubhaug A, Niemi G, Rosseland LA, Breivik H. Adding

propacetamol to ketorolac increases the tolerance to painful pressure. Eur J

Pain. 2006;10:177-83.

62. White PF. The changing role of non-opioid analgesic techniques in the

management of postoperative pain. Anesth Analg. 2005;101(5 Suppl):S5-22.

85


63. Fayaz MK, Abel RJ, Pugh SC, Hall JE, Djaiani G, Mecklenburgh JS. Opioid-

sparing effects of diclofenac and paracetamol lead to improved outcomes

after cardiac surgery. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2004;18:742-7

64. Maunukesla EL, Olkhola KT. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs in pediatric

pain management. In : Schechter NL, Berde CB, Yaster N, editors. Pain in

infants, children, and adolescents. 2nd ed. Baltimore: Lippincott; 2003. p. 171-

80.

65. Finkel JC,Rose JB, Schmitz ML. An evaluation of efficacy and tolerability of oral

tramadol hydrochloride tablets for the treatment of post-surgical pain in

children. Anesth Analg. 2002;1994:1469-73.

66. Bertin, L, Pons G, d’Athis P, et al. Randomized, double-blind, multicenter,

controlled trial of ibuprofen versus acetaminophen (paracetamol) and

placebo for treatment of symptoms of tonsillitis and pharyngitis in children. J

Pediatr. 1991;119:811– 814

67. Hamalainen ML, Hoppu K, Valekila E, Santavuori P. Ibuprofen or

acetaminophen for the acute treatment of migraine in children: a double-

blind, randomized, placebo-controlled, crossover

study.Neurology.1997;48:103–107

68. Harley EH, Datollo RA. Ibuprofen for tonsillectomy pain in children: efficacy

and complications. Otolaryngol Head Neck Surg.1998;119:492– 496

69. St Charles C, Matt BH, Hamilton MM, Katz BP. A comparison of ibuprofen

versus acetaminophen with codeine in the young tonsillectomy patient.

Otolaryngol Head Neck Surg.1997;117:76–82

70. Gaskell H, Derry S, Moore RA, McQuay HJ. Single dose oral oxycodone and

oxycodone plus paracetamol (acetaminophen) for acute postoperative pain in

adults. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Jul 8;(3):CD002763.

86


71. Perrott DA, Piira T, Goodenough B, Champion GD. Efficacy and safety of

acetaminophen vs ibuprofen for treating children's pain or fever: a meta-

analysis. Arch Pediatr Adolesc Med 2004;158:521-6.

72. William DG, Hatch DJ, Howard RF. Codeine phosphate in paediatric medicine.

Br J Anaesth 2001;86:413-21.

73. Beggs S. Paediatric analgesia. Aust Prescr 2008;31:63-5

74. Finley GA, McGrath PJ, Forward SP, McNeill G, Fitzgerald P. Parents’

management of children’s pain following ‘minor’ surgery. Pain.1996;64(1):83–

87

75. Wiggins SA, Foster RL. Pain after tonsillectomy and adenoidectomy: “ouch it

did hurt bad.” Pain Manag Nurs. 2007;8(4):156 –165 .

76. Fortier MA, MacLaren JE, Martin S, PerretKarimi D, Kain ZN. Pediatric pain

after ambulatory surgery: where’s the medication? Pediatrics.2009;124(4).

77. Zisk RY, Grey M, Medoff-Cooper B, McLauren J, Kain ZN. Exploring socio-

demographicand personality characteristic predictors of parental pain

perceptions.Anesth Analg. 2007;104(4):790 –798.

78. Fraser NC. Accidental poisoning deaths in British children 1958–77. BMJ.

1980;280(6231):1595–1598

79. Mahadevan S, McKiernan PJ, Davies P, Kelley DA. Paracetamol induced

hepatotoxicity. Arch Dis Child. 2006;91(7):598–603

87

Primjena analgetika u dječijoj populaciji

Documents

Transcript of Primjena analgetika u dječijoj populaciji