PERUBAHAN JUMLAH LEUKOSIT DAN HITUNG JENIS LEUKOSIT TERHADAP JUMLAH TROMBOSIT PADA PENDERITA DENGAN...

PERUBAHAN JUMLAH LEUKOSITDAN HITUNG JENIS LEUKOSIT

TERHADAP JUMLAH TROMBOSITPADA PENDERITA DENGAN DUGAAN INFEKSI

DENGUE YANG DIRAWAT DI DEPARTEMEN ILMUPENYAKIT DALAM R.S. DR. HASAN SADIKIN –

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITASPADJADJARAN, BANDUNG

SKRIPSI

Diajukan untuk memenuhi salah satu syarat guna memperolehgelar Sarjana Kedokteran di Fakultas Kedokteran Universitas Padjadjaran

ANDRE130110080048

UNIVERSITAS PADJADJARANFAKULTAS KEDOKTERAN

BANDUNG2012

SURAT PERNYATAAN

TIDAK MELAKUKAN PLAGIARISME DAN/ATAU MENGGUNAKAN DATAFIKTIF DALAM PEMBUATAN/PENULISAN SKRIPSI/MINOR THESIS

FAKULTAS KEDOKTERANUNIVERSITAS PADJADJARAN

Dengan ini saya menyatakan bahwa naskah skripsi/minor thesis dengan judul:

PERUBAHAN JUMLAH LEUKOSIT DAN HITUNG JENIS LEUKOSITTERHADAP JUMLAH TROMBOSIT PADA PENDERITA DENGAN DUGAANINFEKSI DENGUE YANG DIRAWAT DI DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT

DALAM R.S. DR. HASAN SADIKIN – FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITASPADJADJARAN, BANDUNG

Adalah murni merupakan laporan dari penelitian yang benar telah saya lakukan.

1) Dalam karya tulis ini tidak terdapat karya atau pendapat yang telah ditulis ataudipublikasikan orang lain kecuali secara tertulis dengan jelas dicantumkan sebagaiacuan dalam naskah dengan disebutkan naskah pengarang dan dicantumkan dalamdaftar pustaka.

2) Pernyataan ini saya buat dengan sesungguhnya dan apabila di kemudian hari terdapatpenyimpangan dan ketidakbenaran dalam pernyataan ini, maka saya bersediamenerima sanksi akademik berupa pencabutan gelar yang telah diperoleh karenakarya ini, serta sanksi lainnya sesuai dengan norma yang berlaku di perguruan tinggiini.

Bandung, 30 Januari 2012Yang membuat pernyataan,

( Andre )NPM. 130110080048

PERUBAHAN JUMLAH LEUKOSITDAN HITUNG JENIS LEUKOSIT

TERHADAP JUMLAH TROMBOSITPADA PENDERITA DENGAN DUGAAN INFEKSI

DENGUE YANG DIRAWAT DI DEPARTEMEN ILMUPENYAKIT DALAM R.S. DR. HASAN SADIKIN –

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITASPADJADJARAN, BANDUNG

SKRIPSI

ANDRE130110080048

Lembar ini untuk menyatakan bahwa kami telah memeriksa salinan skripsihasil karya penulis dengan nama di atas dan menyatakannya telah lengkap

dan memuaskan dalam segala aspek untuk diajukan sebagai salah satu syaratguna memperoleh gelar Sarjana Kedokteran di Fakultas Kedokteran

Universitas Padjadjaran, serta segala revisi yang diperlukanoleh pembimbing dan penguji telah dilaksanakan

Bandung, 30 Januari 2012

Pembimbing I

Trully Deti Rose Sitorus, dr., MSi., SpFK(K)Uun Sumardi, dr., SpPD-KICNIP. 19570511 198510 1 001

Pembimbing II

Dr. H. Rachmat Sumantri, dr., SpPD-KHOMLeni Lismayanti, dr., SpPKNIP. 19680804 200604 2 014

Skripsi ini telah dipresentasikan oleh penulis pada sidang skripsiyang telah dilaksanakan pada hari Rabu, 25 Januari 2012

di Fakultas Kedokteran Universitas Padjadjarandan telah dihadiri oleh :

Ketua Sidang : Trully Deti Rose Sitorus, dr., M.Si., SpFK(K)

Sekretaris Sidang : Nida Suraya, dr., SpPK

Anggota Sidang : Chrysanti, dr., M.Kes

Pembimbing I : Uun Sumardi, dr., SpPD-KIC

Pembimbing II : Leni Lismayanti, dr., SpPK

v

ABSTRAK

Dengue adalah penyakit infeksi virus yang paling cepat penyebarannya.Penilaian penderita infeksi dengue yang akan berakhir menjadi dengue beratseringkali sulit. Trombositopeni yang terjadi pada hari ketiga-keempat sejakpenderita sakit dapat mempermudah diagnosis infeksi dengue. Perubahan jumlahleukosit dan hitung jenis leukosit pada infeksi dengue perlu diamati untuk dapatmemprediksi kebocoran plasma pada periode kritis.

Penelitian ini merupakan studi prospektif. Data hasil laboratorium darahdan tes serologi diambil dari rekam medik penderita infeksi dengue yang dirawatdi ruang rawat inap Departemen Ilmu Penyakit Dalam Rumah Sakit Dr. HasanSadikin. Data hasil penelitian dianalisis secara statistik dengan uji statistic non-parametrik Mann-whitney menggunakan program SPSS 17.0.

Tiga puluh lima penderita dengan dugaan infeksi dengue memenuhikriteria inklusi. Hasil penelitian menunjukkan bahwa pada saat jumlah trombositturun, yaitu pada periode kritis infeksi dengue, didapatkan jumlah leukositmenurun dan hitung jenis leukosit dalam batas normal. Ditemukan jumlah absolutnetrofil adalah jauh lebih rendah dan jumlah absolut limfosit adalah sedikit lebihrendah dari normal. Rasio Netrofil-Limfosit didapatkan kurang dari 10, yaitu 1,23.

Terjadi perubahan jumlah leukosit, jumlah absolut netrofil, dan jumlahabsolut limfosit pada periode kritis infeksi dengue.

Kata Kunci: Dengue, Leukosit, Hitung Jenis, Netrofil, Limfosit, Rasio Netrofil-Limfosit.

vi

ABSTRACT

Dengue is the most rapidly spreading mosquito-borne viral disease in theworld. Assessment of patients with dengue infection that will end up being severedengue is often difficult. Thrombocytopenia which occurred in the third-fourthday of illness since patients may facilitate the diagnosis of dengue infection.Changes in the number of leukocytes and leukocyte counts in dengue infectionneed to be observed to predict plasma leakage in the critical period.

This study is a prospective study. Laboratorium result and serologi testdata retrieved from medical records of patients with dengue infection who weretreated in the inpatient on Internal Medicine Department of Rumah Sakit Dr.Hasan Sadikin. The data results were analyzed statistically with the non-parametric statistical test Mann-Whitney using SPSS 17.0.

Thirty-five patients with suspected dengue infection met the inclusioncriteria. The results showed that when the platelet count falls, at a critical periodof dengue infection, obtained the number of leukocytes decreased and thedifferential count of leukocytes within normal limits. Found the absolute numberof neutrophils is significantly lower and the absolute number of lymphocytes isslightly lower than normal. Calculation of neutrophil-lymphocyte ratio obtainedless than 10, namely 1.23.

There are changes in the leukocytes count, the neutrophils absolute count,and the lymphocytes absolute count in the critical period of dengue infection.

Key words: Dengue, Leukocytes, Differential count, Neutrophil, Lymphocyte,Neutrophil-lymphocyte ratio.

vii

KATA PENGANTAR

Puji syukur penulis panjatkan ke hadirat Tuhan Yang Maha Esa atas

rahmat dan karunia-Nya sehingga skripsi yang berjudul “Perubahan Jumlah

Leukosit dan Hitung Jenis Leukosit terhadap Jumlah Trombosit pada Penderita

dengan dugaan Infeksi Dengue yang Dirawat di Departemen Ilmu Penyakit

Dalam R.S. Dr. Hasan Sadikin-Fakultas Kedokteran Universitas Padjadjaran,

Bandung” ini dapat disusun.

Pada kesempatan ini, dengan segala kerendahan hati, penulis hendak

menyampaikan terimakasih kepada Uun Sumardi, dr., SpPD-KIC dan Leni

Lismayanti, dr., SpPK atas segala bimbingan dan arahan selama penyusunan

skripsi ini.

Dalam penyusunan laporan ini penulis juga telah mendapat bantuan dari

berbagai pihak. Oleh karena itu, penulis ingin mengucapkan terima kasih kepada:

1. Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Padjadjaran, Prof. Dr.med Tri

Hanggono Achmad, dr.

2. Direktur Utama Rumah Sakit Dr. Hasan Sadikin Bandung, H. Bayu

Wahyudi, dr., MPHM, Sp.OG.

3. Sub bagian Skripsi Fakultas Kedokteran Universitas Padjdjaran

4. Segenap staf Ruang Rawat Inap Melati, Fresia lt.2 yang telah banyak

membantu dalam pengambilan data dan pemberian informasi yang sangat

bermanfaat untuk penyusunan skripsi ini.

viii

5. Segenap staf Ruang Laboratorium 24 Jam RSHS yang telah banyak

membantu dalam pengambilan data dan pemberian informasi yang sangat

bermanfaat untuk penyusunan skripsi ini.

6. Kedua orang tua tercinta dan kakak serta adik penulis yang telah memberi

dukungan moral dan doanya selama ini.

7. Valentine Natasya dan Carla Pusparani yang telah membantu dalam

persiapan presentasi sidang skripsi.

8. Semua pihak yang telah membantu dalam penyusunan skripsi ini, saya

ucapkan banyak terimakasih, semoga Tuhan membalas dengan kebaikan.

Akhir kata, tiada gading yang tak retak, demikian pula dengan skripsi ini

yang penulis rasa masih jauh dari sempurna. Dengan hati terbuka, penulis

menerima saran dan kritik membangun yang dapat membuat skripsi ini menjadi

lebih baik lagi. Semoga skripsi ini bisa diterima dan berguna bagi semua pihak

yang memerlukannya.

Bandung, Januari 2012

Penulis

ix

DAFTAR ISI

ABSTRAK ............................................................................................................ v

ABSTRACT ........................................................................................................... vi

KATA PENGANTAR ......................................................................................... vii

DAFTAR ISI......................................................................................................... ix

DAFTAR TABEL ................................................................................................ xi

DAFTAR GAMBAR ........................................................................................... xii

DAFTAR GRAFIK ............................................................................................ xiii

DAFTAR LAMPIRAN ...................................................................................... xiv

DAFTAR SINGKATAN ..................................................................................... xv

BAB I PENDAHULUAN ..................................................................................... 11.1 Latar Belakang Masalah................................................................................... 11.2 Identifikasi Masalah ......................................................................................... 31.3 Tujuan Penelitian ............................................................................................. 31.4 Kegunaan Penelitian......................................................................................... 4

BAB II TINJAUAN PUSTAKA.......................................................................... 52.1 Leukosit ........................................................................................................... 52.2 Hitung Jenis Leukosit....................................................................................... 62.3 Rasio Netrofil-Limfosit.................................................................................... 92.4 Trombosit ....................................................................................................... 102.5 Infeksi Dengue Secara Umum ....................................................................... 122.6 Patogenesis dan Patofisologi Infeksi Dengue ................................................. 122.7 Diagnosis dan Klasifikasi Kasus Infeksi Dengue ........................................... 16

x

2.8 Diagnosis Banding .......................................................................................... 182.9 Diagnosis Laboratorium.................................................................................. 182.10 Diagnosis Serologi ........................................................................................ 192.11 Periode-Periode pada Penyakit Infeksi Dengue............................................ 222.12 Penanganan Infeksi Dengue.......................................................................... 252.13 Obat-obat yang Mempengaruhi Hasil Laboratorium .................................... 282.14 Kerangka Pemikiran...................................................................................... 30

BAB III METODE PENELITAN...................................................................... 343.1 Subjek Penelitian............................................................................................ 343.2 Populasi dan Sampel Penelitian ..................................................................... 343.3 Rancangan Penelitian ...................................................................................... 353.4 Pengumpulan Data ......................................................................................... 373.5 Analisis Data ................................................................................................... 373.6 Definisi Operasional Variabel......................................................................... 373.7 Lokasi dan Waktu Penelitian .......................................................................... 393.8 Etika Penelitian ............................................................................................... 393.9 Time Schedule ................................................................................................. 40

BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN ............................................................ 414.1 Karakteristik Subjek Penelitian...................................................................... 414.2 Deskripsi Jumlah Trombosit pada Penderita Dengue .................................... 434.3 Deskripsi Perubahan Jumlah Leukosit pada Penderita Dengue ..................... 454.4 Deskripsi Perubahan Hitung Jenis Leukosit pada Penderita Dengue ............ 47

BAB V SIMPULAN DAN SARAN ................................................................... 585.1 Simpulan ........................................................................................................ 585.2 Saran .......................................................................................................... 58

DAFTAR PUSTAKA .......................................................................................... 60

xi

DAFTAR TABEL

Tabel 2.1 Nilai Normal Hasil Pemeriksaan Sel Darah Tepi ................................... 6

Tabel 3.1 Nilai Normal Pemeriksaan Darah Tepi pada Dewasa........................... 38

Tabel 4.1 Karakteristik Subjek Penelitian............................................................. 42

Tabel 4.2 Karakteristik Hasil Pemeriksaan Darah Subjek Penelitian ................... 43

Tabel 4.3 Jumlah Trombosit pada Subjek Penelitian............................................ 44

Tabel 4.4 Jumlah Leukosit pada Subjek Penelitian .............................................. 45

Tabel 4.5 Persentase Hitung Jenis Netrofil pada Subjek Penelitian ..................... 48

Tabel 4.6 Jumlah Absolut Netrofil pada Subjek Penelitian .................................. 49

Tabel 4.7 Persentase Limfosit pada Subjek Penelitian ......................................... 51

Tabel 4.8 Jumlah Absolut Limfosit pada Subjek Penelitian ................................. 51

Tabel 4.9 Rasio Netrofil-Limfosit (RNL) pada Subjek Penelitian ...................... 53

Tabel 4.10 Persentase Monosit pada Subjek Penelitian........................................ 55

xii

DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1 Model Dengue Virus Pathogenesis: an Integrated View dari demamdengue, demam berdarah dengue dan sindroma renjatan dengueberdasarkan pandangan terintgrasi.. ................................................. 15

Gambar 2.2 Klasifikasi Kasus Dengue WHO 2009.............................................. 18

Gambar 2.3 Timeline jumlah antibodi dari infeksi primer dan sekunder denguedan metode diagnostik untuk mendeteksi infeksi dengue................ 21

Gambar 2.4 Perubahan-perubahan yang terjadi pada infeksi dengue. .................. 22

Gambar 2.5 Kerangka Pemikiran.......................................................................... 33

xiii

DAFTAR GRAFIK

Grafik 4.1 Jumlah Leukosit terhadap Jumlah Trombosit pada Periode KritisInfeksi Dengue ................................................................................. 46

Grafik 4.2 Jumlah Absolut Netrofil terhadap Jumlah Trombosit pada PeriodeKritis Infeksi Dengue ....................................................................... 50

Grafik 4.3 Jumlah Absolut Limfosit terhadap Jumlah Trombosit pada PeriodeKritis Infeksi Dengue ....................................................................... 52

Grafik 4.4 Rasio Netrofil-Limfosit terhadap Jumlah Trombosit pada Periode KritisInfeksi Dengue ................................................................................. 54

Grafik 4.5 Jumlah Absolut Monosit terhadap Jumlah Trombosit pada PeriodeKritis Infeksi Dengue ....................................................................... 56

xiv

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1 Data Penelitian.................................................................................. 65

Lampiran 2 Uji Normalitas dan non-parametric .................................................. 67

Lampiran 3 Surat Izin Penelitian dari RSHS ....................................................... 69

Lampiran 3 Lembar Inform Consent dan Informasi ............................................ 70

xv

DAFTAR SINGKATAN

ACTH : Adrenocorticotropic HormoneAPC : Antigen-presenting cellDBD : Demam Berdarah DengueDD : Demam DengueDENV : Dengue VirusDHF : Dengue Haemorrhagic FeverDIC : Disseminated Intavascular CoagulationELISA : Enzyme-linked immunosorbent assayFKUP : Fakultas Kedokteran Universitas PadjadjaranHIT : Heparin-induced ThrombocytopeniaHLA : Human leukocyte antigenIgG : Immunoglobulin GIgM : Immunoglobulin MIL- : Interleukin-ISK : Infeksi Saluran KemihISPA : Infeksi Saluran Pernapasan AtasN.Batang : Netrofil BatangN.Segmen : Netrofil SegmenNAAT : Nucleic acid-based testsNLCR : Neutrophil-Lymphocyte Count RatioNS-1 : Nonstructural protein 1PT : Prothrombin timePTT : partial thromboplastin timeRNA : Ribonucleic acidRNL : Rasio Netrofil-LimfositRSHS : Rumah Sakit Dr. Hasan SadikinSPSS : Statistical Package for the Social SciencesSRD : Sindroma Renjatan DengueWHO : World Health Organization

1

BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang Masalah

Dengue adalah penyakit infeksi virus yang paling cepat penyebarannya

karena nyamuk sebagai vektor. Dalam 50 tahun terakhir, insidensi penyakit

dengue meningkat sebanyak 30 kali lipat dengan penyebaran geografis yang lebih

luas seperti ke kota-kota baru bahkan sekarang ini sampai ke desa-desa.1 Lebih

dari 70% populasi yang beresiko terinfeksi dengue berada di daerah Asia

Tenggara dan Pasifik Barat, seperti di Indonesia. Indonesia merupakan negara

tropis yang terletak di antara dua garis lintang isotherm Januari dan Juli. Daerah

diantara dua garis isotherm tersebut merupakan tempat yang sangat ideal untuk

perkembangbiakan nyamuk Aedes aegypti maupun Aedes albopictus sebagai

vektor virus dengue.2

Klasifikasi WHO tentang infeksi dengue tahun 2009 membagi infeksi

dengue menjadi tiga kelompok besar: infeksi dengue tanpa tanda bahaya, infeksi

dengue dengan tanda bahaya dan dengue berat.2 Semua grup penyakit di atas

disebabkan oleh infeksi virus dengue (DENV). Virus dengue merupakan virus

famili Flaviviridae - genus Flavivirus. Secara antigenik DENV dibedakan atas 4

jenis serotipe, yaitu DENV-1. DENV-2, DENV-3, dan DENV-4. Penelitian Porter

K.R, dkk menyatakan infeksi primer DENV-1 dengan infeksi sekunder DENV-2

dapat menimbulkan dengue berat. Di Indonesia keberadaan keempat serotipe

dengan didominasi oleh DENV-2 pernah diidentifikasi oleh Alisjahbana B, dkk

2

pada tahun 2000-2002 ketika terjadi epidemi dengue di Bandung.3

Penilaian penderita infeksi dengue yang akan berakhir menjadi dengue

berat seringkali sulit.4 Angka kematian penderita dengue berat 3 sampai 10 kali

lebih tinggi dibandingkan infeksi dengue tanpa tanda bahaya.4 Untuk membantu

mengelompokkan penderita dengan kemungkinan dengue berat, WHO

menentukan beberapa tanda bahaya seperti: sakit pada bagian perut, muntah terus-

terusan, akumulasi cairan klinis yang diberikan, perdarahan mukosa, letih lesu,

hepatomegali >2 cm, dan peningkatan hematokrit (hemokonsentrasi) bersamaan

dengan penurunan drastis dari jumlah trombosit (trombositopeni), merupakan

salah satu kriteria laboratorium non-spesifik sebagai tanda bahaya yang terjadi

pada awal periode kritis.2 Trombositopeni yang terjadi pada hari ketiga-keempat

sakit akan mempermudah diagnosis infeksi dengue berikut dengan rencana

penanganannya. 5

Dalam panduan tentang infeksi dengue yang dikeluarkan WHO tahun

2009, keadaan jumlah leukosit < 5000 sel/µm3 (leukopenia) dimasukkan dalam

presumptive diagnosis.2 Selain jumlah leukosit yang perlu diamati, WHO Pakistan

menyatakan bahwa Rasio Netrofil-Limfosit (netrofil < limfosit) berguna untuk

memprediksi kebocoran plasma pada periode kritis.6 Perubahan jumlah leukosit

dan hitung jenis leukosit pada infeksi dengue perlu diamati untuk dapat

memprediksi kebocoran plasma pada periode kritis, yang merupakan faktor

prognosis pada infeksi dengue.

Untuk penyakit yang penanganannya hanya berupa pemberian cairan,

tidak membutuhkan pengobatan dengan teknologi tinggi, angka kematian

penderita infeksi dengue masih tinggi. Dengan mengetahui perubahan jumlah

3

leukosit dan hitung jenis leukosit terhadap jumlah trombosit ketika penderita

dengue dirawat dapat membantu dalam peningkatan kewaspadaan pada periode

kritis infeksi dengue yang rentan menyebabkan kematian .2,7

1.2 Identifikasi Masalah

Berdasarkan uraian latar belakang, masalah penelitian yang dapat

diidentifikasikan adalah sebagai berikut:

1. Bagaimana jumlah leukosit dan hitung jenis leukosit terhadap jumlah

trombosit pada penderita dengan dugaan infeksi dengue yang dirawat di

Ruang Rawat Inap Departemen Ilmu Penyakit Dalam RSHS ?

2. Bagaimana perhitungan Rasio Netrofil-Limfosit pada penderita dengan

dugaan infeksi dengue yang dirawat di Ruang Rawat Inap Departemen

Ilmu Penyakit Dalam RSHS?

1.3 Tujuan Penelitian

1.3.1 Tujuan umum

Tujuan umum penelitian ini mengetahui perubahan jumlah leukosit dan

hitung jenis leukosit terhadap jumlah trombosit pada penderita dengan dugaan

infeksi dengue.

1.3.2 Tujuan khusus

Tujuan khusus penelitian ini adalah:

1.Untuk mengkaji perubahan jumlah leukosit dan hitung jenis leukosit pada

pada penderita dengan dugaan infeksi dengue yang dirawat di Ruang Rawat

Inap Departemen Ilmu Penyakit Dalam RSHS.

4

2.Untuk mengkaji perubahan jumlah dan hitung jenis leukosit terhadap jumlah

trombosit pada penderita dengan dugaan infeksi dengue yang dirawat di

Ruang Rawat Inap Departemen Ilmu Penyakit Dalam RSHS

1.4 Kegunaan Penelitian

1.4.1 Kegunaan Ilmiah

Hasil penelitian diharapkan dapat memberi manfaat sebagai data ilmiah

bagi dunia kedokteran pada umumnya dan Departemen Ilmu Penyakit Dalam

pada khususnya mengenai perubahan jumlah leukosit dan hitung jenis leukosit

terhadap jumlah trombosit pada penderita dengan dugaan infeksi dengue.

1.4.2 Kegunaan Praktis

Dapat menjadi penelitian pendahuluan untuk menggunakan leukosit dan

Rasio Netrofil-Limfosit sebagai salah satu kriteria pembantu diagnosis infeksi

dengue pada periode kritis.

5

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Leukosit

Leukosit, sering disebut sel darah putih, merupakan sel darah yang

mengandung inti yang ada dalam tubuh manusia yang berfungsi mekanisme

pertahanan tubuh.8 Leukosit secara umum dapat dibagi dalam dua kelompok,

yaitu granulosit jika dalam sitoplasmnaya terlihat granula, dan agranulosit jika

plasmanya tidak bergranuler. Jenis leukosit yang masuk kedalam leukosit

granulosit, antara lain netrofil, basofil, dan eosinofil, dan yang termasuk leukosit

agranulosit adalah monosit dan limfosit.9

Leukosit secara umum menjalankan fungsinya dengan cara (1) mencegah

invasi patogen (mikroorganisme penyebab penyakit, misalnya bakteri dan virus)

melalui proses fagositosis; (2) mengidentifikasi dan menghancurkan sel-sel asing,

seperti sel kanker yang ada di dalam tubuh; dan (3) membersihkan tubuh dari

benda yang tidak dibutuhkan tubuh dengan cara memfagositosis debris yang

berasal dari sel-sel mati ataupun partikel-partikel asing.10 Untuk menjalankan

fungsi di atas, leukosit menggunakan metode cari dan serang, yaitu dengan cara

sel-sel tersebut pergi ke tempat yang terinvasi atau jaringan yang rusak. Alasan

utama mengapa leukosit terdapat di dalam darah adalah agar mereka dapat dengan

cepat diangkut dari tempat pembentukkannya dan penyimpanannya ke mana

mereka diperlukan.9

6

Leukosit berperan dalam pertahanan tubuh, baik seluler maupun humoral

terhadap zat-zat asing. Leukosit dapat melakukan gerakan amuboid dan melalui

proses diapedesis leukosit dapat meninggalkan kapiler dengan menerobos celah

antara sel-sel endotel untuk kemudian menuju ke jaringan ikat yang dituju. Pada

orang dewasa normal kisaran jumlah leukosit sebesar 4.400- 11.300/μL darah.11,12

Jumlah leukosit dalam sirkulasi dapat berubah seiring dengan keadaan

yang dialami. Penderita dengue akan mengalami leukopenia pada awal periode

kritis, sebelum penurunan jumlah trombosit terjadi,2 namun bagaimana mengenai

perubahannya selama infeksi dengue, baik dalam jumlah maupun jenisnya belum

banyak penelitian yang meneliti mengenai hal tersebut.

2.2 Hitung Jenis Leukosit

Tabel 2.1 Nilai Normal Hasil Pemeriksaan Sel Darah Tepi

PersentNilai Absolut

(per µm3)

N. Batang 3-5 100-650

N. Segmen 40-70 3000-7500

Eosinofil `1-6 0-450

Basofil 0-1 0-200

Limfosit 30-45 1500-4500

Monosit 2-10 100-500Sumber : Wintrobe's Clinical Hematology

Hitung jenis leukosit hanya menunjukkan jumlah relatif dari masing-

masing jenis sel. Untuk mendapatkan jumlah absolut dari masing-masing jenis sel

7

maka nilai relatif (%) dikalikan dengan jumlah leukosit total (sel/μl). Hitung jenis

leukosit berbeda-beda tergantung umur. Pada anak limfosit lebih banyak daripada

netrofil segmen, sedangkan pada orang dewasa kebalikannya. Dalam hitung jenis

leukosit juga terdapat variasi dari satu sediaan apus ke sediaan lainnya, dari satu

lapang pandang ke lapang pandang lainnya. Kesalahan karena distribusi ini dapat

mencapai 15%. Bila pada hitung jenis leukosit, didapatkan eritrosit berinti lebih

dari 10 per 100 leukosit, maka jumlah leukosit/μl perlu dikoreksi dengan

melakukan perhitungan pada apusan baru.13 Selanjutnya akan dibahas satu persatu

jenis-jenis leukosit yang terlibat dalam hitung jenis leukosit.

2.2.1 Basofil

Basofil jumlahnya 0-1 % dari leukosit darah, ukuran garis tengah 12 μm,

inti satu, besar bentuk pilihan ireguler, umumnya bentuk huruf S, sitoplasma

basofil terisi granul yang lebih besar, dan seringkali menutupi inti, bentuknya

ireguler berwarna metakromatik, dengan campuran jenis pewarnaan

Romanvaki tampak lembayung.11

2.2.2 Eosinofil

Jumlah eosinofil hanya 1-6 % leukosit darah, berukuran sama atau sedikit

lebih besar dari neutrofil.11 Inti biasanya berlobus dua, retikulum endoplasma

mitokondria dan apparatus golgi kurang berkembang. Mempunyai granula

ovoid yang dengan eosin asidofilik, granula adalah lisosom yang mengandung

fosfatae asam, katepsin, ribonuklase, tapi tidak mengandung lisosim.10

8

2.2.3 Neutrofil

Neutrofil merupakan 43 -75 % dari leukosit yang beredar dan hanya

bertahan 6 -7 jam di darah, 1 – 4 hari di jaringan ikat.14 Diameter pada apusan

darah bervariasi 12-15 μm, satu inti yang terdiri dari 2-5 lobus (biasanya tiga

lobus) pada netrofil tersegmentasi.14

Netrofil yang terdapat pada apusan darah tepi biasa terdiri dari dua jenis,

yaitu netrofil batang dan netrofil tersegmentasi. Perbedaan utama dari

keduanya ialah jumlah lobus nukelusnya. Pada netrofil batang, lobus nukelus

terlihat seperti tapal kuda yang merupakan satu lobus, sedangkan pada netrofil

segment terdiri dari beberapa lobus (biasanya tiga lobus).11

2.2.4 Limfosit

Limfosit merupakan sel utama pada sistem getah bening yang berbentuk

sferis, berukuran yang relatif lebih kecil daripada makrofag dan neutrofil.11

Berdasarkan fungsi, limfosit dibagi menjadi dua kelas, Limfosit B dan Limfosit

T, yang bertanggung jawab untuk imunitas humoral dan selular. Sebagian

besar limfosit adalah limfosit kecil, berukuran 7-10 µm dengan diameter bulat

atau dengan sedikit indentasi heterokromatik inti yang hampir mengisi seluruh

sel dan lingkaran tipis sitoplasma yang mengandung butiran basofilik sedikit.

Limfosit akan teraktivasi dengan adanya kontak dengan antigen, kemudian

limfosit kecil mulai melakukan sintesis makromolekul dan membesar pada

sitoplasmanya sampai sel berukuran diameter 10-30 µm, dan inti menjadi

kurang heterokromatik, mereka kemudian disebut sebagai limfosit besar. Sel-

sel ini kemudian berdiferensiasi menjadi sel memori B dan T dan ke dalam

9

berbagai jenis sel efektor lainnya seperti: sel B menjadi sel plasma dan sel T

menjadi sel helper, sel sitotoksik, dan sel suppressor.

2.2.5 Monosit

Monosit merupakan sel leukosit yang besar, 2-9% dari jumlah leukosit

normal, diameter 9-10 μm tapi pada sediaan darah kering diameter mencapai

20 µm atau lebih.11 Inti biasanya eksentris, terdapat lekukan yang dalam yang

berbentuk tapal kuda. Sitoplasma relatif banyak dengan pulasan wright berupa

biru abu-abu pada sajian kering. Granula azurofil merupakan lisosom primer.

2.3 Rasio Netrofil-Limfosit

Rasio Netrofil-Limfosit merupakan penghitungan mudah dengan cara

membagi jumlah absolut netrofil dengan jumlah absolut limfosit. Rasio netrofil-

limfosit ditemukan berguna sebagai indikator dari berbagai penyakit, mulai dari

appendisitis, penyakit jantung, hingga kanker.15-18 Pada tahun 1995 Goodman dan

koleganya menemukan bahwa neutrophil:lymphocyte ratio berguna sebagai

parameter yang lebih sensitif daripada jumlah leukosit dalam memprediksi

appendicitis.19 Selain itu, Walsh dan koleganya pada tahun 2005 menggunakan

perhitungan serupa sebagai faktor prognosis pada pengamatan pra-operasi pasien

kanker kolrektal.15

Perhitungan rasio netrofil-limfosit juga pernah digunakan pada penyakit-

penyakit infeksi. Seperti yang dilakukan oleh de Jager pada tahun 2010 untuk

memprediksi bakteremia sistemik dalam keadaan emergensi.20 Hasil penelitian de

Jager menyatakan bahwa Perhitungan Rasio Netrofil-Limfosit pada bakteremia

10

sistemik adalah lebih besar dari 10. Penelitian lainnya ialah penggunaan rasio ini

sebagai parameter untuk skrining pada infeksi virus influenza H1N1 oleh Ajit

Indavarapu pada tahun 2011.21 Ajit menemukan bahwa perhitungan rasio netrofil-

limfosit pada infeksi virus influenza H1N1 adalah lebih kecil dari 2.

2.4 Trombosit

Trombosit, disebut juga platelet, merupakan partikel menyerupai sel

(fragmen sel) yang berfungsi sebagai bagian dari mekanisme untuk menjaga

hemostasis darah dengan menghentikan perdarahan. Trombosit memiliki beberapa

komponen penting yang berfungsi dalam sistem pembekuan darah, diantaranya

adalah cincin mikrotubulus yang berada di tepinya dan lekukan membran yang

luas dengan sistem saluran kompleks yang terhubung dengan cairan

ekstraselular.22 Untuk dapat menjalankan fungsinya dengan baik, trombosit harus

cukup dalam jumlah maupun kualitasnya. Trombosit yang berfungsi dengan baik

akan berkumpul pada daerah yang mengalami perdarahan untuk kemudian

diaktifkan. Setelah mengalami pengaktifan, trombosit akan melekat satu sama lain

dan menggumpal untuk membentuk sumbatan (plug) yang membantu menutup

pembuluh darah yang bocor dan kemudian menghentikan perdarahan. Pada saat

yang sama, trombosit melepaskan faktor-faktor yang membantu dalam

pembekuan darah.8

Trombosit dibentuk di dalam sumsum tulang oleh megakariosit dengan

cara mengeluarkan sedikit sitoplasmanya, yang nantinya akan terlepas menjadi

fragmen sel, ke dalam sistem sirkulasi darah. Trombosit memiliki ukuran diameter

11

antara 2-4 μm, lebih kecil dari sel eritrosit dan leukosit.11 Waktu paruh trombosit

sekitar 4-7 hari. Trombosit yang berada dalam sistem sirkulasi berjumlah sekitar

70% dan sisanya 30% berada di dalam pembuluh darah kecil limpa sebagai

cadangan setelah dilepas dari sum-sum tulang.8,11 Pada orang dewasa normal

kisaran jumlah sel trombosit sebesar 150.000- 450.000/μL darah.11

Trombositopenia adalah suatu keadaan dimana trombosit kurang dari

normal. Trombositopenia dapat disebabkan oleh tiga hal utama, yakni produksi

platelet yang menurun, penyebaran platelet yang abnormal, dan peningkatan

penghancuran platelet.11 Pada kasus infeksi dengue, penderita mengalami

trombositopenia dikarenakan adanya disfungsi trombosit yang menginduksi

terjadinya peningkatan penghancuran trombosit23 dan juga adanya peningkatan

pemakaian trombosit dikarenakan kerapuhan vaskuler yang terjadi akibat infeksi

dari virus dengue.24

Penderita infeksi dengue mengalami penurunan jumlah trombosit di bawah

100.000/μL pada masa infeksi virus.5 Setelah masa infeksi berakhir, jumlah

trombosit akan berangsur-angsur normal seiring keadaan penderita yang mulai

membaik.2 Meskipun demikian, jumlah trombosit perlu terus dipantau dan dijaga

pada kisaran tertentu agar tidak membahayakan kondisi penderita. Menurut WHO

tahun 2009, bila jumlah trombositnya kurang dari 60.000/μL darah, penderita

mempunyai resiko terjadinya perdarahan.2 Jumlah trombosit kurang dari

20.000/μL darah, beresiko perdarahan secara tiba-tiba.11 Jumlah trombosit kurang

dari 5.000/μL darah, beresiko perdarahan otak. Penurunan jumlah trombosit yang

lebih fatal dapat menyebabkan penderita infeksi dengue mengalami kematian.

12

2.5 Infeksi Dengue Secara Umum

Virus dengue (DENV) tergolong dalam famili Flaviviridae, genus

Flavivirus, dan ditularkan dari orang ke orang lain melalui nyamuk Aedes,

sebagian besar oleh Aedes aegypti.24 Karena ditransmisikan oleh nyamuk yang

merupakan arthropoda, sering juga masuk dalam virus golongan Arbovirus

(arthropod-bourne viruses).25 Berdasarkan data neutalization assay, empat

serotipe (DENV-1, DENV-2, DENV-3, dan DENV-4) dapat dibedakan satu

dengan yang lainnya.24 . Infeksi DENV merupakan penyebab utama penyakit pada

daerah tropis dan suptropis, dengan perkiraan 50 juta infeksi muncul tiap

tahunnya dan lebih dari 2,5 miliar orang berada dalam resiko untuk terkena

infeksi.1,2,24

Infeksi serotipe manapun oleh DENV bisa jadi tak bergejala pada banyak

kasus atau pada beberapa kasus menyebabkan gejala yang sangat luas, tidak

menjurus,24 beragam dari sindrom mirip flu ringan (dikenal dengan Demam

Dengue [DD]) sampai bentuk paling parah dari penyakit ini, yang

dikarakteristikkan dengan koagulopati, peningkatan kerapuhan vaskuler dan

preambilitas vaskuler (dikenal dengan Demam Berdarah Dengue [DBD]). Demam

Berdarah Dengue kemudian akan berkembang menimbulkan keadaan syok

hipovolemik (dikenal dengan Sindroma Renjatan Dengue [SRD]).24

2.6 Patogenesis dan Patofisologi Infeksi Dengue

Teori patogenesis infeksi dengue yang sudah ada sekarang ini belum

mampu menerangkan secara keseluruhan fenomena klinis yang terjadi.

Mekanisme-mekanisme yang membuat kegawatan terjadi pada ineksi dengue

13

belum diduga multifaktorial dan sulit untuk melihatnya dalam satu kesatuan sudut

pandang. Meskipun demikian, beberapa teori yang sudah bermunculan dapat

dimanfaatkan untuk kepentingan klinis.24

Martina dkk, 2009 melakukan review mengenai teori-teori patogenesis

dari virus dengue, dan kemudian membuat suatu teori gabungan semuanya itu

yang disebut olehnya sebagai “Dengue Virus Pathogenesis: an Integrated View”.

Genetik berperan dalam patogenesis yakni mempengaruhi cara imun respon dari

pejamu menanggapi infeksi dengue. Ketika ada inokulasi dari DENV pada

dermis, sel langerhans dan keratinosit adalah yang pertama terinfeksi. Kemudian

virus akan menyebar melalui darah (viremia primer) dan menginfeksi makrofag-

makrofag di beberapa organ, khususnya makrofag di limfe. Virus dengue

memiliki target sel spesifik untuk melakukan replikasi antara lain pada sel

dendritik epidermal, monosit, dan makrofag untuk kemudian DENV akan

melakukan replikasi juga pada sel endotel, sel stromal sum-sum tulang, dan sel-sel

hati yang kemudian akan menentukan viral load yang terukur pada titer darah.

Viral load inilah yang berperan penting dalam terjadinya keparahan pada infeksi

dengue (seperti pada teori virulensi virus).24,26

Infeksi oleh DENV pada makrofag, sel hati, dan sel endotel

mempengaruhi bagaimana respon hemostasis dan repon imun tubuh merespon

terhadap DENV. Sebagian besar sel–sel yang terinfeksi akan mati dengan cara

apoptosis dan sebagian kecil dengan cara nekrosis. Kematian dengan cara

nekrosis akan menghasilkan produk toxin, yang akan mengaktifkan koagulasi dan

sistem fibrinolitik. Berdasarkan adanya infeksi pada sel stromal sum-sum tulang

14

dan kadar IL-6, IL-8, IL-10, dan IL-18;27 proses pembentukan darah akan

tersupresi, menyebabkan penurunan kemampuan darah untuk melakukan interaksi

yang menghasilkan trombus. Trombosit terus dikonsumsi dengan cara berinteraksi

secara konstan dengan sel endotel, sehingga jumlah trombosit yang cukup dan

fungsional sangat dibutuhkan untuk menjaga stabilitas vaskuler.24

Petekia, gampang memar, perdarahan mukosa gastrointenstinal, yang

merupakan karakteristik dari dengue berat, terjadi karena kerapuhan kapiler yang

dipengaruhi oleh tingginya viral load, pengaruh DENV pada sel endotel dan

trombositopenia yang parah dan disfungsi platelet.28 Pada saat bersamaan, infeksi

menstimulasi pembentukan antibodi spesifik dan respon imun selular (limfosit)

terhadap DENV. Ketika IgM antibodi yang bereaksi-silang dengan sel endotel,

trombosit dan plasmin terjadi, terbentuklah siklus yang terus memperparah

terjadinya koagulopati dan peningkatan permabilitas vaskuler. Sebagai tambahan,

IgG yang terbentuk berikatan dengan virus yang heterolog pada infeksi sekunder

dan menginduksi APC yang kemudian akan memberikan kontribusi pada

tingginya viral load pada viremia sekunder di beberapa penderita.24

Lebih jauh lagi, tingginya viral load menstimulasi secara belebihan cross-

reactive T cell baik yang rendah maupun tinggi aviditasnya. Pada konteks HLA

haplotype tertentu, cross-reactive T cell akan mencegah pembersihan virus,

bersamaan dengan itu menghasilkan sitokin-sitokin proinflamasi dan mediator-

mediator lain yang banyak. Tingginya kedua faktor soluble tersebut kemudian

akan menginduksi sel endotel yang akan memperparah keadaan koagulopati

15

menyebabkan terjadilah kebocoran plasma yang merupakan karakteristik dari

Sindroma Renjatan Dengue (SRD). 24

Gambar 2.1 Model Dengue Virus Pathogenesis: an Integrated View dari demamdengue, demam berdarah dengue dan sindroma renjatan dengueberdasarkan pandangan terintgrasi. Garis hitam menunjukkan proseskejadian, kotak berwarna menunjukkan keadaan patologis yangterjadi. Setiap proses kejadian akan memberi efek pada sel endotel,maupun sistem hemostasis.Sumber: Martina et al., 2009

16

2.7 Diagnosis dan Klasifikasi Kasus Infeksi Dengue

Dengue mempunyai manifestasi klinis yang sangat luas dan tidak spesifik,

seringkali terjadi perubahan tanda klinis yang tidak diduga. Pada beberapa

penderita mungkin akan sembuh dengan sendirinya dan tidak berbahaya, tapi ada

sebagian kecil yang menjadi dengue berat. Sebagian besar dengue berat ditandai

dengan adanya kebocoran plasma dengan atau tanpa perdarahan (haemorrhage).

Rehidrasi melalui intravena adalah terapi yang menjadi pilihan; Intervensi ini

mampu mengurangi angka kematian menjadi < 1 % dari kasus-kasus yang

bahaya. Kelompok penderita yang berproses dari tidak menunjukkan tanda bahaya

menjadi tiba-tiba bahaya sulit untuk diidentifikasi, padahal keadaan dengue berat

membutuhkan perhatian khusus mengingat penanganan yang tepat dapat

mencegah keadaan bertambah gawat.6

Triage, penanganan yang sesuai, dan keputusan yang diambil, semuanya

itu dipengaruhi oleh klasifikasi kasus untuk infeksi dengue. Pengklasifikasian ini

sangat penting apalagi ketika terjadi kejadian luar biasa dimana terjadi

peningkatan tiba-tiba dari kebutuhan untuk perawatan.2,6

Perubahan dari epidemiologi dengue menyebabkan tidak cocoknya lagi

klasifikasi WHO yang lama, dimana penyakit yang disebabkan infeksi dengue

dibagi menjadi 3 grup: demam non-spesifik, demam dengue (DD), dan demam

berdarah dengue (DBD) dibagi lagi menjadi 4 derajat keparahan (I-IV) dan derjat

III dan IV didefinisikan sebagai sindroma renjatan dengue (SRD). Kesulitan

dalam pengaplikasikannya, dan banyaknnya kasus dengue yang bahaya yang tidak

17

memenuhi kriteria yang ketat dari klasifikasi yang lama tersebut membuat

klasifikasi lama ini dirombak ulang.2,6,24

Kepraktisan klasifikasi WHO 2009 dapat membantu meningkatkan

kewaspadaan pada masa kritis infeksi dengue.2,6 Klasifikasi tersebut membagi

dengue menjadi 3 kelompok besar yaitu:

a. Dengue tanpa tanda bahaya

Penderita mengalami demam setelah dari daerah endemis, disertai dua

gejala dari gejala berikut: mual muntah, ruam, nyeri sendi, leukopeni, dan uji

torniket positif.

b. Dengue dengan tanda bahaya

Penderita yang mengalami gejala seperti pada dengue tanpa tanda bahaya,

disertai dengan tanda bahaya seperti: sakit pada bagian perut, muntah terus-

terusan, akumulasi cairan klinis yang diberikan, perdarahan mukosa, letih lesu,

hepatomegali > 2 cm, dan peningkatan hematokrit (hemokonsentrasi)

bersamaan dengan penurunan drastis dari jumlah trombosit (trombositopeni),

atau

Penderita-penderita dengan keadaan berikut (1) kondisi yang menyertai:

hamil, bayi baru lahir, umur tua, diabetes mellitus, dan gagal ginjal (2) kondisi

– kondisi tertentu: tinggal seorang diri, dan tinggal jauh dari rumah sakit.

c. Dengue berat

Penderita mengalami gejala seperti pada dengue dengan tanda bahaya,

ditambah dengan 3 kriteria: (1) kebocoran plasma parah dengan syok dan atau

dengan akumulasi cairan dengan distress pernapasan. (2) perdarahan parah. (3)

18

kerusakan organ yang parah. Penderita yang termasuk dengue berat dari

klasifikasi WHO 2009 ini seperti DBD grade III dab grade IV pada klasifikasi

WHO 1997.

Gambar 2.2 Klasifikasi Kasus Dengue WHO 20092

2.8 Diagnosis Banding

Pada awal penyakit, diagnosis banding mencakup infeksi bakteri, virus

atau protozoa seperti demam tifoid, campak influenza, hepatitis, demam

chikungunya, leptospirosis dan malaria. Adanya trombositopenia yang jelas

disertai hemokonsentrasi membedakan infeksi dengue dari penyakit lain.

Diagnosis banding lain adalah sepsis, meningitis meningokokus, leukimia dan

anemia aplastik.

2.9 Diagnosis Laboratorium

Trombositopeni dan hemokonsentrasi merupakan kelainan yang selalu

ditemukan pada infeksi dengue. Penurunan jumlah trombosit < 100.000/ul biasa

ditemukan pada hari ketiga sampai kedelapan sakit, sering terjadi sebelum atau

bersamaan dengan perubahan nilai hematokrit. Hemokonsentrasi yang disebabkan

19

oleh kebocoran plasma dinilai dari peningkatan nilai hematokrit. Penurunan nilai

trombosit yang disertai atau segera disusul dengan peningkatan nilai hematokrit

sangat unik pada dengue berat dan kedua hal tersebut biasanya terjadi pada saat

suhu turun atau sebelum syok terjadi. Perlu diketahui bahwa nilai hematokrit

dapat dipengaruhi oleh pemberian cairan atau oleh perdarahan.

Jumlah leukosit bisa kurang dari normal (leukopenia), limfositosis relatif

dengan limfosit atipik sering ditemukan pada saat sebelum suhu turun atau syok

ataupun sebelum nilai trombosit turun.2 Hipoproteinemi akibat kebocoran plasma

biasa ditemukan. Adanya fibrinolisis dan ganggungan koagulasi tampak pada

pengurangan fibrinogen, protrombin, faktor VIII, faktor XII, dan antitrombin III.

Pemanjangan PTT dan PT pada sepertiga sampai setengah kasus infeksi dengue

dan fungsi trombosit juga terganggu.2

2.10 Diagnosis Serologi

Infeksi virus dengue memiliki gejala yang berspektrum luas dan non-

spesifik. Dengan demikian, diagnosis yang hanya didasarkan pada gejala klinis

tidak dapat diandalkan. Konfirmasi laboratorium diagnosis klinis dini berharga

karena beberapa penderita mengalami penyakit dari ringan menjadi penyakit berat

dan kadang-kadang sampai mati dalam waktu yang singkat. Intervensi dini dapat

menyelamatkan nyawa penderita.2,6

Sebelum hari kelima sejak gejala pertama muncul, selama periode demam,

infeksi dengue dapat didiagnosis dengan isolasi virus dalam kultur sel, dengan

deteksi RNA virus dengan tes amplifikasi asam nukleat (NAAT), atau dengan

20

deteksi antigen virus dengan ELISA atau rapid test. Virus dalam kultur sel isolasi

biasanya dilakukan hanya di laboratorium dengan infrastruktur yang mencukupi

dan keahlian teknis yang memadai. 6

Untuk kultur virus, penting untuk menjaga sampel darah didinginkan atau

dibekukan untuk mempertahankan kelangsungan hidup virus selama transportasi

dari penderita ke laboratorium. Isolasi dan identifikasi virus dengue dalam kultur

sel biasanya memakan waktu beberapa hari. Tes deteksi asam nukleat dengan

karakteristik kinerja yang sangat baik untuk mengidentifikasi RNA virus dengue

dalam waktu 24-48 jam. Namun, tes ini membutuhkan peralatan dan reagen yang

mahal, dan untuk menghindari kontaminasi, tes harus mengamati prosedur

pengendalian mutu dan harus dilakukan oleh teknisi berpengalaman. Kit

pendeteksi antigen Nonsructural-1(NS-1) virus dengue sekarang tersedia secara

komersial dan dapat digunakan di laboratorium dengan peralatan yang terbatas

dan hasil didapatkan dalam beberapa jam. Rapid dengue antigen test dapat

digunakan di lapangan dan memberikan hasil dalam waktu kurang dari satu jam.2

Setelah hari kelima gejala pertama muncul, antigen virus dengue

menghilang dari darah bertepatan dengan munculnya antibodi spesifik. Antigen

NS-1 virus dengue masih dapat dideteksi pada beberapa penderita beberapa hari

setelah penurunan suhu badan sampai yg normal. Tes seologi dengue lebih

tersedia di negara-negara dengue-endemic dibandingkan tes virologi. Transportasi

spesimen tidak menjadi masalah karena imunoglobulin stabil pada suhu kamar .2,6

21

Gambar 2.3 Timeline jumlah antibodi dari infeksi primer dan sekunder dengue danmetode diagnostik untuk mendeteksi infeksi dengueSumber: WHO Pakistan

Untuk serologi, saat pengambilan spesimen lebih fleksibel daripada untuk

isolasi virus atau deteksi RNA karena respon antibodi dapat diukur dengan

membandingkan sampel yang dikumpulkan selama tahap akut penyakit dengan

sampel yang dikumpulkan minggu atau bulan kemudian. Rendahnya tingkat

respon IgM dengue terdeteksi - atau tidak adanya -- dalam beberapa infeksi

sekunder mengurangi akurasi diagnostik tes IgM ELISA. Hasil rapid test

mungkin tersedia dalam waktu kurang dari satu jam. Namun Ketergantungan

pada Rapid test untuk mendiagnosis infeksi dengue harus dilakukan dengan

cermat.2

22

2.11 Periode-Periode pada Penyakit Infeksi Dengue

Pada infeksi dengue, penderita akan mengalami tiga periode perjalanan

penyakit: periode demam, periode kritis, dan periode penyembuhan2. Dari periode

demam ke periode kritis, pengamatan klinis penderita sangat dibutuhkan dalam

upaya pencegahan ke arah dengue berat. Pemeriksaan laboratorium sederhana

yang meliputi hemoglobin, hematokrit, jumlah leukosit, hitung jenis dan jumlah

trombosit merupakan prosedur standar yang dianjurkan oleh WHO. Pemeriksaan

darah yang mempunyai bermaknasi dalam menentukan pengelolan penyakit

antara lain pemeriksaan jumlah leukosit dan jumlah trombosit.

Gambar 2.4 Perubahan-perubahan yang terjadi pada infeksi dengue.Sumber: Yip WCL. Dengue Hemorrhagic Fever: Current Approaches to Management. Medical

Progress October 1980.

23

2.11.1 Periode demam

Penderita biasanya merasakan demam tinggi tiba-tiba. Pada periode ini

demam akut biasanya berlangsung 2-7 hari dan sering disertai dengan kemerahan

pada wajah, eritema kulit, sakit-sakit seluruh tubuh, mialgia, artralgia dan sakit

kepala. Beberapa penderita merasakan kekurangan nafsu makan, mual, muntah,

sakit tenggorokan, faring dan injeksi konjungtiva.2 Hal tersebut terjadi juga pada

berbagai jenis penyakit infkesi lain, membuat kita sulit membedakan demam

dengue dari demam non-dengue pada periode ini. Tes tourniquet positif dalam

periode ini meningkatkan kemungkinan dengue. Tes torniket bernilai positif pada

kasus demam berdarah yang parah maupun yang ringan. Oleh karena itu

pemantauan untuk tanda bahaya dan parameter klinis lainnya penting untuk

mengenali perkembangan ke periode kritis.

Manifestasi perdarahan ringan seperti pendarahan membran mukosa

(Misalnya pendarahan hidung dan gusi) dan petekia dapat terlilihat. Hati sering

membesar dan melunak setelah beberapa hari demam. Kelainan awal pada hitung

darah lengkap adalah adanya penurunan progresif dalam hitung total sel darah

putih, yang mengingatkan dokter untuk lebih waspada terhadap kemungkinan

tinggi demam berdarah.

2.11.2 Periode Kritis

Sekitar waktu defervescence, ketika suhu turun menjadi 37,5-38oC atau

kurang dan tetap di bawah angka ini, biasanya pada hari-hari 3-7 penyakit,

peningkatan permeabilitas kapiler secara paralel dengan tingkat hematokrit yang

24

meningkat terjadi. Ini menandai awal periode kritis. Periode kebocoran plasma

yang bermakna secara klinis biasanya berlangsung 24-48 jam.

Leukopenia progresif diikuti dengan penurunan cepat jumlah trombosit

biasanya mendahului kebocoran plasma. Pada titik ini penderita tanpa

peningkatan permeabilitas kapiler akan membaik, sementara penderita dengan

peningkatan permeabilitas kapiler menjadi lebih buruk sebagai hasil volume

plasma yang bocor keluar. Nilai hematokrit yang tinggi mencerminkan keparahan

kebocoran plasma.

Syok terjadi ketika volum kritis plasma hilang melalui kebocoran. Hal ini

sering didahului oleh tanda bahaya. Suhu tubuh di bawah normal biasa terjadi saat

syok. Syok yang berkepanjangan secara tidak langsung akan menyebabkan

kerusakana organ, metabolic acidosis, dan DIC karena hipoperfusi. Hal ini

nantinya akan menyebabkan perdarahan yang parah menyebabkan penurunan

hematokrit pada syok berat. Bukan leukopenia yang akan terlihat selama periode

demam berdarah, malahan total jumlah sel putih dapat meningkat pada penderita

dengan perdarahan hebat. Selain itu, gangguan organ yang parah seperti hepatitis

yang parah, ensefalitis atau miokarditis dan atau pendarahan parah juga dapat

berkembang tanpa kebocoran plasma yang jelas atau syok.

Penderita yang membaik setelah defervescence dikatakan untuk tidak

menderita demam berdarah yang parah. Beberapa penderita menuju periode kritis

kebocoran plasma defervescence. Dalam hal ini, perubahan dalam hitung darah

lengkap penting untuk memandu terjadinya periode kritis dan kebocoran plasma.

Penderita yang memburuk akan menunjukkan tanda-tanda bahaya. Ini disebut

25

demam berdarah dengan tanda bahaya. Kasus demam berdarah dengan tanda-

tanda bahaya mungkin akan sembuh dengan rehidrasi intravena awal. Beberapa

kasus akan memburuk menjadi dengue yang berat.

2.11.3 Periode Pemulihan

Jika penderita bertahan periode kritis 24-48 jam, reabsorpsi bertahap

cairan kompartemen ekstravaskular terjadi dalam 48-72 jam berikutnya. Keadaan

umum membaik, nafsu makan membaik, gejala gastrointestinal mereda, status

hemodinamik stabil dan diuresis kemudian terjadi. Beberapa penderita mungkin

memiliki ruam "pulau-pulau putih di laut merah “ pada periode ini.

Hematokrit stabil atau mungkin lebih rendah karena efek pengenceran dari

penyerapan cairan. Jumlah sel darah putih biasanya mulai segera naik setelah

defervescence tetapi pemulihan jumlah trombosit biasanya terjadi setelah itu.

2.12 Penanganan Infeksi Dengue

Langkah-langkah penanganan kasus dengue yang disarankan oleh WHO

2009 berupa alogaritma untuk melihat diagram yang disarankan oleh WHO dapat

dilihat pada lampiran., berikut hanya uraian singkat mengenai tahap-tahap yang

perlu diperhatikann dalam penanganan kasus infeksi dengue.

2.12.1 Periode Demam

Apabila penderita infeksi virus dengue datang pada periode demam,

dimana belum dapat dibedakan antara dengue dengan dengue berat, maka

pengobatan yang dapat diberikan adalah sebagai berikut29 :

26

Antipiretik

- Parasetamol sebagai pilihan, tidak lebih dari 4 gram sehari2

- Jangan memberikan aspirin dan brufen / ibuprofen, sebab dapat

menimbulkan perdarahan (Reye Syndrome).2

Antibiotika tidak diperlukan

Makan disesuaikan dengan kondisi nafsu makannya.

Apabila penderita ditetapkan rawat jalan (rencana pengelolaan untuk grup A,

dengue tanpa warning sign), maka kalau dalam perjalanan didapat keluhan dan

gejala seperti dibawah ini dianjurkan untuk segera datang ke rumah sakit untuk

pengobatan selanjutnya. Gejala dan tanda yang dimaksud adalah:

1. Nyeri abdomen

2. Tanda perdarahan di kulit, petekiae dan ekimosis

3. Perdarahan lain seperti epistaksis dan perdarahan gusi

4. Penderita tampak lemah lesu dan badan terasa dingin saat diraba

Kebutuhan cairan harus dipenuhi. Pemberian cairan dapat diberikan per oral,

akan tetapi apabila penderita tidak mau minum, muntah terus, atau panas yang

terlalu tinggi maka pemberian cairan intravena menjadi pilihannya.

Lakukan observasi secara cermat setiap 6 jam terhadap tanda vital, dengan

tujuan untuk mendeteksi adakah tanda-tanda kebocoran plasma (plasma

leakage), yang mengarah ke dengue berat.

27

2.12.2 Periode Tidak Demam

Pada kasus dengue yang tidak berat, setelah panas turun, penderita tampak

lebih segar, timbul nafsu makan dan akan segera sembuh tanpa disertai

komplikasi, sehingga tidak ada pengobatan khusus . Hanya cukup terus lakukan

pemantauan sehingga tidak berubah menjadi kasus dengue berat29.

Pada saat temperatur turun, pada penderita dengue berat terjadi dua

fenomena yang dapat membuat penderita pada keadaan kritis bahkan dapat

berakhir dengan kematian apabila tidak tertangani secara benar, yaitu adanya

gangguan hemostatik berupa penurunan jumlah dan kualitas trombosit, gangguan

faktor pembekuan, bahkan dapat timbul ” diseminated intravascular coagulation”

dan adanya kebocoran plasma sebagai akibat peningkatan permeabilitas

pembuluh darah29. Proses kebocoran plasma dari pembuluh darah ini akan

menimbulkan defisit plasma di dalam pembuluh darah.

Setelah diagnosis demam dengue dibuat, maka tetapkan terlebih dahulu

derajatnya keparahannya, apakah tidak disertai gangguan sirkulasi, ataukah sudah

disertai syok. Perlu ditegaskan bahwa untuk penatalaksanaan penderita demam

dengue yang harus dikuasai adalah pemberian cairan intravena, sebatas cukup

untuk mempertahankan sirkulasi yang efektif selama periode plasma leakage,

disertai pengamatan yang teliti dan cermat secara periodik.2,29

28

2.13 Obat-obat yang Mempengaruhi Hasil Laboratorium

Banyak faktor yang dapat mempengaruhi hasil pemeriksaan darah. Salah

satu faktor yang mempengaruhi hasil labolatorium pemeriksaan darah sehingga

dapat menyebabkan kesalahan dari hasil pemeriksaan yang dilaporkan adalah

obat-obatan.30,31

2.13.1 Obat-obat yang Mempengaruhi Jumlah Leukosit

Pengaruh obat-obatan terhadap jumlah leukosit ada 2 jenis, meningkatkan

jumlah dan menurunkan jumlah. Obat-obatan yang menyebabkan penurunan

jumlah leukosit antara lain: azathioprine, interferon alfa-2b. Sedangkan, obat-

obatan yang menyebabkan peningkatan jumlah leukosit antara lain: Acthar

ACTH, corticosteroid, epinephrine.31

2.13.2 Obat-obat yang Mempengaruhi Jumlah Trombosit

Obat-obatan yang paling sering menyebabkan penurunan trombosit antara

lain quinine, quinidine, sulfonamide antibiotik, dan heparin. Heparin-induced

thrombocytopenia (HIT) paling sering terjadi karena antikoagulan heparin sering

digunakan dan kegagalan untuk membuat diagnosis yang tepat dapat berakibat

fatal.10 Obat-obatan lain yang dapat menyebabkan trombositopenia adalah

allopurinol, obat-obat imunosupresif, dan interferon.31

29

Tabel 2.3 Daftar Obat yang Mempengaruhi Hasil Laboratorium12,32

Daftar obat yang dapat menyebabkanpenurunan hasil hitung platelet

Daftar obat yang dapat menyebabkanpenurunan hasil hitung leukosit

Kina / kelompok quinidineKinaQuinidine

HeparinUnfractioned heparinLow-molecular weight heparin

Gold saltsAntimikroba

Obat antimoni yang mengandungStibophenNatrium stibogluconate

SefalosporinCephamandazoleCefotetanCeftazidimeSefalotin

CiprofloxacinKlaritromisinFlukonazolAsam FusidicGentamisinNilidixic asamPenisilin

AmpisilinApalcillinMethicillinMeziocillinPenisilinPiperasilin

PentamidinRifampisinKelompok sulfa

SulfamethoxazoleSulfamethoxypyridazineSulfisoxazole

SuraminVankomisin

Anti-inflammatory drugsAcetaminophenSalisilat

AspiringDiflunisalNatrium amiosalicylateSulfasalazine

DiklofenakFenoprofenIbuprofenIndomethacinMeclofenamateMefanamic asamNaproxenOxyphebutazoneFenilbutazonPiroxicamSulindacTolmetin

Obat jantung dandiuretik

DigoxinDigitoxinAmiodaroneProcainamideAlprenololOxprenololCaptoprilDiazoxideAlpha-metildopaAcetazolamideChlorothiazideChlorthalidoneFurosemideHydrochlorothiazideSprinolactone

BenzodiazepinDiazepam

Obat anti epilepsiCarbamazepineFenitoinAsam valproik

H2-antagonisCimetidineRanitidine

Obat sulfonilureaChlorpropamidGlibenclamide

Agen kontras iodinRetinoid

IsotretinoinEtretinate

Anti-histaminAntazolineChlorpheniramine

Obat illiciteKokainHeroinQunine penahanan

AntidepresanAmitriptylineDesipraminDoxepinImipramineMianserine

Obat-obat lainTamoxifenActinomycin-DAminoglutethimideDanazoleDesferrioxamineLevamizoleLidokainMorfinPapaverineTiklopidin

DipyroneMianserinSulfasalazineKotrimoksazolAnti-arrythmic agen

ProcainamideAjmalineTocainideAprindineAmiodarone

PenisilinAmoksisilinAziocillinBenzilpenisilinPhenethicillinCloaxacillin dan

penisilinThiouracil derivatif

Metil thiouracilPropil thiourcil

FenilbutazonCimetidinePenicillamineDiklofenakCarbamazepineACE Inhibitor

CaptoprilEnalapril

HidroklorotiazidIndomethacineSefalosporin

SefaleksinCepahazolinCefuroximeCefitaximeCephradine

OxyphenbutazoneNitrofurantoinDerivat asam salisilatClozapineCarbimazoneDerivat Sulfoniluera

GlibenclamideTolbutamida

MetildopaThiamazoleNukleosidaAminoglutethimideIbuprofen

PentazocineLevamizolePromethazineChloramphinicolAsetaminofen dan kombinasiPerazineMebhydrolinRanitidineImipramineObat-obat lain

FenitoinChlorthalidoneSulphamethizoleNorfloxacinNaproxenClomipramineTrazodoneOmeprazoleAlimemazinePirenzepineTiklopidinIbopamineHydralazineNifedipineAsam nalidiksatDoksisiklinClindamycinGentamycinFusidic asamDapsonAzapropazonePropyphenazoneSulindacPiroxicamPirprofenNiflumic asamAllopurinolGlafenineValproateLevadopa dengan carbidopaChlorpramazineHaloperidolspironolactoneZuclopenthixolZopicloneCinnarizineMetronidazolKombinasi pirimetaminThophylline

30

2.14 Kerangka Pemikiran

Pada infeksi dengue, penderita akan mengalami tiga periode perjalanan

penyakit: periode demam, periode kritis, dan periode penyembuhan2. Dari periode

demam ke periode kritis, pengamatan klinis penderita sangat dibutuhkan dalam

upaya pencegahan ke arah dengue berat. Pemeriksaan laboratorium sederhana

yang meliputi hemoglobin, hematokrit, jumlah leukosit, hitung jenis dan jumlah

trombosit merupakan prosedur standar yang dianjurkan oleh WHO. Pemeriksaan

darah yang mempunyai signifikansi dalam menentukan pengelolan penyakit

antara lain pemeriksaan jumlah leukosit dan jumlah trombosit.

Pada penderita infeksi dengue trombositopeni terjadi melalui tiga

mekanisme. Pertama, infeksi virus dengue yang menginfeksi sel endothelial yang

menyebabkan kerapuhan dari vaskular sehingga menyebabkan peningkatan

penggunaan trombosit.33,34 Kedua, virus dengue bereplikasi di sel hati yang

menyebabkan nekrosis sel hati sehingga fungsi netralisasi racun tidak berjalan

dengan baik.35 Salah satu racunnya, ROS (Reactive Oxygen Species),

menyebabkan peningkatan proses koagulasi, sehingga meningkatkan penggunaan

trombosit.36,37 Ketiga, virus dengue yang bereplikasi di sum-sum tulang

mengganggu proses pembentukan sel-sel darah, salah satunya adalah

pembentukan trombosit.38

Penderita infeksi dengue mengalami leukopenia progresif diikuti dengan

penurunan cepat jumlah trombosit pada awal periode kritis infeksi dengue.2,6,39

Leukopenia pada infeksi dengue terjadi karena adanya kematian sel-sel imun yang

bekerja dengan cara fagositosis antigen.40,41 Selain kematian sel imun, hal yang

31

lain yang menyebabkan penurunan sel darah putih adalah supresi sum-sum

tulang.24,42 Pada infeksi dengue sekunder sudah terjadi produksi antibodi spesifik

sehingga penghancuran sel-sel imun yang terjadi pada infeksi sekunder

menurun.24,40 Hal ini menjelaskan jumlah leukosit yang lebih tinggi pada infeksi

dengue sekunder daripada infeksi dengue primer.

Pada infeksi virus dengue, sel T CD4+ memproduksi sitokin unik yang

disebut faktor sitotoksik yang meningkat dan sangat tinggi pada dengue

berat.24,43,44 Faktor sitotoksik ini menyebabkan kematian dari sel-sel pertahanan

tubuh yang bekerja.8-10 Salah satu sel pertahanan tubuh yang bekerja saat infeksi

adalah leukosit. Sebagian besar (43%-75%) leukosit terdiri dari neutrofil.11,12 Jadi,

pada infeksi dengue terjadi penghancuran leukosit yang terutama netrofil yang

menyebabkan penurunan jumlah absolut netrofil walaupun penurunan pada

jumlah relatif netrofil tidak sampai melewati rentang nilai normal.

Pada infeksi dengue, sel limfosit mengalami penurunan dalam jumlah

absolut,tetapi penurunan jumlah itu tidak begitu besar dan jika dilihat pada jumlah

relatif limfosit terlihat kenaikan—masih dalam batas normal. Hal ini terjadi

karena pada infeksi virus dengue terjadi penurunan dari jumlah leukosit secara

keseluruhan sehingga jumlah absolut limfosit ikut menurun.24,45 Akan tetapi

dalam persentase hitung jenis leukosit, persentase limfosit justru meningkat.

Peningkatan persentase ini terjadi karena pada infeksi dengue terjadi stimulasi

pembentukan sel limfosit – sel limfosit, khusunya sel T.24,26,46

32


membagi jumlah absolut netrofil dengan jumlah absolut limfosit. Sehingga faktor-

faktor yang dapat menyebabkan penurunan atau kenaikan Rasio Netrofil-Limfosit

hanya ada dua, yaitu jumlah netrofil dan jumlah limfosit. Pada infeksi dengue,

hasil Rasio Netrofil-Limfosit tidak setinggi pada infeksi bakteri sistemik. Hal ini

terjadi karena pada infeksi virus dengue, terjadi penurunan jumlah netrofil

sedangkan pada infeksi bakteri sistemik meningkat.

33

Gambar 2.5 Kerangka Pemikiran

↓Trombosit

Limfosit

↓LeukositNeutrofil

↓↓ Jumlah Absolut

↓↓ Jumlah Relatif

↓↓ Jumlah Absolut

↓↓ Jumlah RelatifPembentukan sel

imun spesifik(Limfosit T dan

Limfosit B)

↓ Jumlah Absolut

↓ Jumlah Relatif↓↓ Jumlah Absolut Netrofil↓ Jumlah Absolut Limfosit

↓ Rasio Netrofil-Limfosit

34

BAB III

METODE PENELITAN

3.1 Subjek Penelitian

Subjek penelitian ini adalah penderita dengan dugaan infeksi dengue yang

dirawat inap di Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUP-RSHS, Bandung selama

periode 22 Oktober 2011- 11 Desember 2011

3.2 Populasi dan Sampel Penelitian

Populasi terjangkau dalam penelitian ini adalah seluruh penderita dengan

dugaan infeksi dengue yang dirawat inap di Departemen Ilmu Penyakit Dalam

FKUP-RSHS, sesuai kriteria WHO 2009 yang dirawat dari 22 Oktober sampai 11

Desember 2011. Pengambilan sampel dilakukan dengan cara total sampling.

3.2.1 Kriteria Inklusi

Kriteria inklusi penelitian ini adalah:

1. Penderita infeksi dengue yang dirawat inap dan memiliki hasil positif pada tes

serologi IgG ataupun IgM.

2. Memiliki data jumlah leuksoit, hitung jenis leukosit, dan jumlah trombosit.

3. Bersedia menandatangani lembar inform consent.

35

3.2.2 Kriteria Eksklusi

Kriteria eksklusi penelitian ini adalah:

1. Memiliki riwayat diagnosis penyakit lain yang secara klinis tercantum pada

rekam medis yang dapat mempengaruhi jumlah leukosit dan hitung jenis

leukosit seperti demam tifoid, ISPA, ISK, syok septik, pyuria, tendinitis,

penyakit kronis, Steven Johnson syndrome, leptospirosis, kolesistitis dan

hepatitis selama menderita infeksi dengue.

2. Tidak bersedia diikutsertakan dalam penelitian

3.3 Rancangan Penelitian

Penelitian ini merupakan penelitian deskriptif-analitik prospektif dengan

pendekatan “cross sectional on admission”, untuk memperoleh gambaran

perubahan jumlah leukosit dan hitung jenis leukosit terhadap jumlah trombosit

pada penderita infeksi dengue yang dirawat inap di Departemen Ilmu Penyakit

Dalam RSHS, Bandung pada 22 Oktober sampai 11 Desember 2011.

3.3.1 Alur Penelitian

1. Tahap persiapan yaitu:

a) Pencarian referensi

b) Penyusunan proposal penelitian,

c) Pengajuan proposal penelitian,

d) Pengurusan izin penelitian,

36

Keluhan demam > 3 hari

DK/Dugaan Infeksi dengue

PemeriksaanLaboratoriumsaat masuk kerumah sakit:-Leukosit-Hitung jenis leukosit-Trombosit-Rasio Netrofil-Limfosit

tes serologi anti-dengue padahari ke-7 demam:

Anti-dengue IgG dan IgM

IgM (+), IgG(-)Dugaan Infeksi dengueprimer

IgM (+/-), IgG(+)Dugaan Infeksi denguesekunder

Anamnesa & Pemeriksaan Fisik:- Mual dan Muntah- Ruam-ruam di kulit- Nyeri sendi- Tes torniket (+)- Tanda bahaya: sakit padaabdominal, perdarahan mukosa, letihlesu, muntah terus-terusan,hepatomegaly > 2cm.

2. Tahap pelaksanaan, yaitu pencatatan data rekam medis.

3. Analisis hasil penelitian.

4. Perumusan hasil penelitian

5. Penyusunan laporan penelitian

6. Presentasi hasil penelitian

37

3.4 Pengumpulan Data

Pengumpulan data akan dilakukan setiap hari melalui rekam medis

penderita dengan dugaan infeksi dengue yang dirawat dari 22 Oktober – 11

Desember 2011. Data yang diambil berupa identitas pasien, hasil pemeriksaan

darah lengkap saat masuk rumah sakit dan hasil pemeriksaan tes serologi IgG dan

IgM anti-dengue. Pengumpulan data sesuai dengan batas waktu diatas.

3.5 Analisis Data

Data yang sudah dikumpulkan, kemudian diolah dengan bantuan SPSS 17

for Windows untuk uji statistik dan kemudian disajikan dalam beberapa tabel

distribusi frekuensi dan grafik.

3.6 Definisi Operasional Variabel

Yang termasuk variabel bebas:

1. Jumlah leukosit

Yang diukur pertama kali saat pasien masuk Rumah Sakit dengan nilai

normal 4.300- 11.300/μL darah.11,12

2. Hitung jenis leukosit


normal pada table 3.1.

38

Tabel 3.1 Nilai Normal Pemeriksaan Darah Tepi pada Dewasa.12

PersentNilai Absolut

(per µm3)

N. Batang 3-5 100-650

N. Segmen 40-70 3000-7500

Eosinofil 1-6 0-450

Basofil 0-1 0-200

Limfosit 30-45 1500-4500

Monosit 2-10 100-500

3. Rasio Netrofil-Limfosit

Rasio Netrofil-Limfosit, dihitung dengan cara membagi netrofil

dengan limfosit. Rasio Netrofil-Limfosit memiliki nilai >10 pada sepsis

sistemik.20

Yang termasuk variabel terikat:

1. Infeksi dengue

a. Infeksi dengue primer: Penderita infeksi dengue dengan hasil

pemeriksaan serologi IgM (+) dan IgG (-).

b. Infeksi dengue sekunder: Penderita infeksi dengue dengan hasil

pemeriksaan serologi IgG (+) dan atau IgM (+).

2. Jumlah trombosit


normal 150.000-400.000/μL darah.11,12

39

3.7 Lokasi dan Waktu Penelitian

Penelitian dilakukan di Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUP Rumah

Sakit Dr. Hasan Sadikin Bandung, Penelitian dilakukan pada 22 Oktober –

11 Desember 2011.

3.8 Etika Penelitian

Dalam melakukan penelitian harus tetap menekankan nilai etika, dalam

arti hak responden dan yang lainnya harus dilindungi. Dalam penelitian ini,

peneliti menggunakan subyek penelitian pada penderita infeksi dengue yang

dirawat di Departemen Ilmu Penyakit Dalam RSHS. Untuk itu perlu mengajukan

permohonan kepada Bagian Etik RSHS, kemudian peneliti menemui subyek yang

akan dijadikan responden untuk menekankan permasalahan yang meliputi :

1. Informed Consent (lembar persetujuan).

Lembar persetujuan ini akan diberikan kepada setiap penderita infeksi

dengue yang menjadi subjek penelitian dengan memberikan penjelasan tentang

maksud dan tujuan dari penelitian dan juga meminta izin untuk mengakses rekam

medis subjek. Jika responden tersebut bersedia maka harus menandatangani

lembar persetujuan sebagai tanda bersedia, namun apabila responden tidak

bersedia maka peneliti akan tetap menghormati hak-hak responden.

2. Anonimity (tanpa nama).

Nama subjek tidak akan dicantumkan pada lembar pengumpulan data dan

hasil penelitian, untuk mengetahui keikutsertaannya peneliti hanya menggunakan

kode dalam bentuk nomor pada masing-masing lembar pengumpulan data.

40

3. Confidentiality (kerahasiaan).

Kerahasiaan informasi yang telah diperoleh dari responden akan dijamin

kerahasiaannya. Hanya pada kelompok tertentu saja informasi tersebut akan

peneliti sajikan.

3.9 Time Schedule

No Kegiatan BulanJun Jul Aug Sep Oct Nov Dec Jan Feb

1 Identifikasi masalah2 Studi pustaka3 Konsultasi ke pembimbing4 Penyusunan proposal5 Presentasi proposal6 Perbaikan proposal7 Pengurusan izin ke komite etik8 Pengambilan data9 Penulisan laporan

10 Pengumpulan draft11 Seminar12 Revisi Laporan

41

BAB IV

HASIL DAN PEMBAHASAN

Telah dilakukan penelitian prospektif terhadap data hasil pemeriksaan

darah pasien penderita infeksi dengue yang dirawat di Departemen Ilmu Penyakit

Dalam FKUP-RSHS Bandung. Dalam kurun waktu 51 hari ( 22 Oktober 2011 –

11 Desember 2011), terdapat 44 orang penderita yang didiagnosis awal infeksi

dengue. Tetapi yang dapat dimasukkan ke dalam penelitian ini, yaitu mereka yang

memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi hanya 35 orang.

4.1 Karakteristik Subjek Penelitian

Dari jumlah 44 subjek dengan diagnosis awal infeksi dengue di

Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUP- RSHS pada periode 22 Oktober 2011 –

11 Desember 2011, dijumpai 6 subjek dengan demam tifoid dan 4 subjek dengan

infeksi dengue serta memiliki penyakit kronis. Penyakit lain dan penyakit kronis

merupakan kriteria eksklusi dari penelitian ini, sehingga penelitian ini dilakukan

hanya kepada 35 subjek.

Pada 35 subjek penelitiaan, penderita infeksi dengue yang di rawat di

Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUP- RSHS pada periode 22 Oktober 2011-

11 Desember 2011, didapatkan hasil: subjek perempuan sebanyak 19/35

(54,29%) dan subjek laki-laki sebanyak 16/35 (45,71%) , dan 42,86% subjek

42

penelitian berumur antara 16-25 tahun, serta 88,57% telah menderita demam

selama 5-6 hari sebelum dirawat.

Tabel 4.1 Karakteristik Subjek Penelitian

Dari 35 subjek yang didiagnosis awal infeksi dengue saat masuk, 14

dengan infeksi dengue primer dan 21 dengan infeksi dengue sekunder. Sepuluh

subjek didiagnosis awal dengue dengan tanda bahaya yang berupa perdarahan

perifer dan nyeri ulu hati.

Parameter Jumlah sampel(n=35) %

Umur16-25 tahun26-35 tahun36-45 tahun46-55 tahun56-65 tahun

158813

42,8622,8622,86

2,868,56

Jenis Kelamin:Laki-laki 16 45,71Perempuan 19 54,29

Lama demam sebelum ke RS4 hari5 hari6 hari7 hari

114173

2,8640,0048,58

8,56

Diagnosis awal:Dengue tanpa tanda bahaya 25 71,43Dengue dengan tanda bahaya 10 28,57

Test Serologi (anti DHF):IgG – dan IgM + 14 40IgG + dan IgM +/- 21 60

43

Tabel 4.2 Karakteristik Hasil Pemeriksaan Darah Subjek Penelitian

Keterangan: *Median (Min – Max)

Hasil pemeriksaan darah subjek penelitian ini yang memiliki nilai tengah

normal, yaitu: hemoglobin, persentase basofil, persentase eosinofil, persentase

netrofil, persentase limfosit, persentasi monosit. Dan yang memiliki nilai tengah

di bawah normal, yaitu hematokrit jumlah leukosit, dan jumlah trombosit.

4.2 Deskripsi Jumlah Trombosit pada Penderita Dengue

Nilai tengah jumlah trombosit subjek penelitian adalah trombositopeni,

dengan jumlah 50.000 /µm3. Perbandingan antara nilai tengah jumlah trombosit

pada subjek dengan infeksi dengue primer dengan nilai tengah jumlah trombosit

pada subjek dengan infeksi dengue sekunder didapatkan nilai yang lebih tinggi

pada subjek dengan infeksi dengue primer. Nilai tengah jumlah trombosit pada

subjek dengan infeksi dengue primer adalah 100.000/µm3 dan pada subjek

Parameter Jumlah sampel(n=35)

Pemeriksaan Hematologi:Hb* 13, 5 (11,3 - 17,3 )Ht* 39 (31 - 50 )Eritrosit* 4,74 (3,73 - 5,78 )Leukosit* 3,1 (1,5 - 6,8 ) x 103

%Basofil* 0 (0 - 0 )%Eosinfil* 1 (0 - 6 )%Netrofil* 49 (22 - 71 )%Limfosit* 43 (24 - 76 )

%Monosit* 6 (1 - 14 )Trombosit* 5 (0,8 - 14,5 ) x 104

44

dengan infeksi dengue sekunder adalah 44.000/µm3. Perbedaan ini bermakna

berdasarkan uji statistik non-parametrik Mann-Whitney dengan p=0,034.

Tabel 4.3 Jumlah Trombosit pada Subjek Penelitian

Jumlah Trombosit(x 104 /µm3) Rata-rata SD Nilai

tengahBatas bawah

(CI 95%)Batas atas(CI 95%)

Uji Mann-Whitney

Dengue Primer (n=14) 8,11 + 4,43 10 5,56 10,67 P=0,01

Dengue Sekunder (n=21) 4,40 + 2,41 4,4 3,30 5,49 (p<0,05)

Penderita infeksi dengue mengalami penurunan jumlah trombosit di bawah

100.000/μL pada periode kritis, yaitu pada hari ketiga sampai hati ketujuh sakit.5

Pada masa kritis terjadi penurunan cepat jumlah trombosit.6,47 Setelah masa kritis

berakhir, jumlah trombosit akan berangsur-angsur normal seiring keadaan

penderita yang mulai membaik.2

Pada penderita infeksi dengue trombositopeni terjadi melalui tiga

mekanisme. Pertama, infeksi virus dengue yang menginfeksi sel endothelial yang

menyebabkan kerapuhan dari vaskular sehingga menyebabkan peningkatan

penggunaan trombosit.33,34 Kedua, virus dengue bereplikasi di sel hati yang

menyebabkan nekrosis sel hati sehingga fungsi netralisasi racun tidak berjalan

dengan baik.35 Salah satu racunnya, ROS (Reactive Oxygen Species),

menyebabkan peningkatan proses koagulasi, sehingga meningkatkan penggunaan

trombosit.36,37 Ketiga, virus dengue yang bereplikasi di sum-sum tulang

mengganggu proses pembentukan sel-sel darah, salah satunya adalah

pembentukan trombosit.38

45

Pada infeksi dengue sekunder, terjadi reaksi-silang antibodi yang

menyebabkan disfungsi sel endotel lebih hebat dan membuat penggunaan

trombosit lebih banyak.46 Sehingga trombositopeni yang terjadi pada infeksi

dengue sekunder lebih berat dari .infeksi dengue primer.

Trombositopeni pada infeksi dengue sudah banyak diteliti, baik di dalam

maupun di luar negeri.48-50 Penelitian tentang trombositopenia yang terjadi pada

dengue primer dan sekunder pernah dilakukan oleh Pusparini pada penderita

infeksi dengue di Rumah Sakit Atma Jaya. Hasil penelitian itu menyatakan bahwa

jumlah trombosit infeksin dengue primer (8,372 + 30,28 x 104 /µm3) lebih tinggi

dari infeksi dengue sekunder (6,224 + 32,43 x 104 /µm3).51

4.3 Deskripsi Perubahan Jumlah Leukosit pada Penderita Dengue

Nilai tengah jumlah leukosit pada subjek penelitian adalah leukopeni,

dengan jumlah 3.100 sel/µm3. Perbandingan antara nilai tengah jumlah leukosit

pada subjek dengan infeksi dengue sekunder dengan nilai tengah jumlah leukosit

pada subjek dengan infeksi dengue primer didapatkan nilai yang lebih tinggi pada

penderita dengue sekunder, seperti pada tabel 4.4, hasil uji Mann-Whitney

menyatakan perbedaan itu tidak bermakna.

Tabel 4.4 Jumlah Leukosit pada Subjek Penelitian

Jumlah Leukosit(x 103 sel/µm3) Rata-rata SD Nilai

tengahBatas bawah


Uji Mann-Whitney

Dengue Primer (n=14) 3,14 + 1,43 2,95 2,32 3,97

Dengue Sekunder (n=21) 3,75 + 1,52 3,3 3,06 4,44 p>0,05

46

Penderita infeksi dengue mengalami leukopenia progresif diikuti dengan

penurunan cepat jumlah trombosit pada awal periode kritis infeksi dengue.2,6,39

Leukopenia pada infeksi dengue terjadi karena adanya kematian sel-sel imun yang

bekerja dengan cara fagositosis antigen.40,41 Selain kematian sel imun, hal yang

lain yang menyebabkan penurunan sel darah putih adalah supresi sum-sum

tulang.24,42 Pada infeksi dengue sekunder sudah terjadi produksi antibodi spesifik

sehingga penghancuran sel-sel imun yang terjadi pada infeksi sekunder

menurun.24,40 Hal ini menjelaskan jumlah leukosit yang lebih tinggi pada infeksi

dengue sekunder daripada infeksi dengue primer.

Grafik 4.1 Jumlah Leukosit terhadap Jumlah Trombosit pada PeriodeKritis Infeksi Dengue

47

Penurunan jumlah sel darah puith, leukopenia, ditemukan pada penelitian

infeksi dengue di Thailand, Singapura, Vietnam.52-55 Penelitian Limkittikul di

Thailand tahun 2005 menemukan bahwa pada infeksi dengue virus oleh DENV-2

terjadi leukopenia hingga 3.600 sel/µm3 dan infeksi dengue virus oleh DENV-3

memiliki jumlah leukosit 2.000 – 8.000 sel/µm3.52 Jumlah leukosit pada DENV-2

serupa dengan hasil penelitian penulis, yaitu dengan jumlah leukosit 3.100

sel/µm3 Hanya saja, pada penelitian ini tidak dilakukan pemeriksaan PCR untuk

mengetahui serotipe virus dengue yang menginfeksi penderita dengue pada

penelitian ini.

4.4 Deskripsi Perubahan Hitung Jenis Leukosit pada Penderita Dengue

Pada subjek penelitian ini didapatkan nilai tengah persentase hitung jenis

leukosit, baik basofil, eosinofil, netrofil, limfosit, maupun monosit berada dalam

rentang normal hitung jenis leukosit. Pada subjek dengan infeksi dengue primer

dengan subjek dengan infeksi dengue sekunder terlihat ada perbedaan pada

jumlah absolut netrofil, limfosit, dan monosit. Pada hitung jenis basofil dan

eosinofil tidak ada perbedaan antara subjek dengan infeksi dengue primer dan

subjek dengan infeksi sekunder. Hitung jenis basofil dan eosinofil berturut turut,

adalah 0 (nol) dan 1 (satu). Seperti pada penelitian Schilling dan juga penelitian-

penelitian lain tidak ditemukan ada perubahan dari basofil maupun eosinofil dari

nilai normal.52,53,56,57

48

4.4.1 Deskripsi Netrofil pada Penderita Dengue

Nilai tengah persentase hitung jenis netrofil pada subjek penelitian adalah

normal, yaitu 49% (Normal: 43%-75%). Perbandingan antara nilai tengah

persentase hitung jenis netrofil pada subjek dengan infeksi dengue primer dengan

nilai tengah persentase hitung jenis netrofil pada subjek dengan infeksi dengue

sekunder didapatkan nilai yang lebih tinggi pada subjek dengan infeksi dengue

primer, seperti pada tabel 4.5, hasil uji Mann-Whitney menyatakan perbedaan itu

tidak bermakna.

Tabel 4.5 Persentase Hitung Jenis Netrofil pada Subjek Penelitian

Persentase Netrofil Rata-rata SD NilaiTengah

Batas bawah(CI 95%)

Batas atas(CI 95%)

UjiMann-

Whitney

Dengue Primer (n=14) 50,21 + 9,85 51,5 44,53 55,90

Dengue Sekunder (n=21) 49,24 + 13,92 48 42,90 55,58 p>0,05

Nilai tengah jumlah absolut netrofil pada subjek penelitian adalah

netropenia, dengan jumlah di bawah normal, yaitu 1.548 sel/µm3. Perbandingan

antara nilai tengah jumlah absolut netrofil pada subjek dengan infeksi dengue

primer dengan nilai tengah jumlah absolut netrofil pada subjek dengan infeksi

dengue sekunder didapatkan nilai yang lebih tinggi pada subjek dengan infeksi

dengue sekunder, seperti pada tabel 4.6, hasil uji Mann-Whitney menyatakan

perbedaan itu tidak bermakna.

49

Tabel 4.6 Jumlah Absolut Netrofil pada Subjek Penelitian

Jumlah Absolut Netrofil(x 103 sel/µm3)

Rata-rata SD NilaiTengah

Batas bawah(CI 95%)

Batas atas(CI 95%)

Uji Mann-Whitney

Dengue Primer (n=14) 1,58 + 0,87 1,32 1,07 2,08

Dengue Sekunder (n=21) 1,82 + 0,82 1,67 1,45 2,19p>0,05

Pada infeksi virus dengue, sel T CD4+ memproduksi sitokin unik yang

disebut faktor sitotoksik yang meningkat dan sangat tinggi pada dengue

berat.24,43,44 Faktor sitotoksik ini menyebabkan kematian dari sel-sel pertahanan

tubuh yang bekerja.8-10 Salah satu sel pertahanan tubuh yang bekerja saat infeksi

adalah leukosit. Sebagian besar (43%-75%) leukosit terdiri dari neutrofil.11,12 Jadi,

pada infeksi dengue terjadi penghancuran leukosit yang terutama netrofil yang

menyebabkan penurunan jumlah absolut netrofil walaupun penurunan pada

jumlah relatif netrofil tidak sampai melewati rentang nilai normal.

Pada infeksi dengue sekunder penurunan jumlah netrofil tidak sebanyak

pada infeksi dengue primer karena pada infeksi dengue sekunder sudah terbentuk

antibodi spesifik yang menyebabkan penghancuran dari netrofil oleh faktor

sitotoksik pada infeksi dengue sekunder tidak separah pada infeksi dengue

primer.24,40,44

50

Grafik 4.2 Jumlah Absolut Netrofil terhadap Jumlah Trombosit padaPeriode Kritis Infeksi Dengue

Penelitian-penelitian di Thailand, Hongkong, dan Singapura menemukan

bahwa pada infeksi dengue dengue terjadi penurunan jumlah absolut neutrofil.52-

54,57 Pada penelitian Low di Singapura tahun 2006 ditemukan bahwa jumlah

netrofil absolut pada penderita infeksi dengue yang dirawat (2.990 + 1.760

sel/µm3) lebih rendah dengan yang tidak dirawat di rumah sakit (3.410 + 1,730

sel/µm3).57 Penelitian di Singapura ini sejalan dengan hasil penelitian ini yang

menunjukan nilai tengah jumlah absolut netrofil adalah 1.548 sel/µm3.

4.4.2 Deskripsi Limfosit pada Penderita Dengue

Nilai tengah persentase hitung jenis limfosit pada pada subjek penelitian

adalah normal—cenderung meningkat, yaitu 43% (Normal: 30%-45%).

Perbandingan antara nilai tengah persentase hitung jenis limfosit pada subjek

51

dengan infeksi dengue primer dengan nilai tengah persentase hitung jenis limfosit

pada subjek dengan infeksi dengue sekunder didapatkan tinggi pada subjek

dengan infeksi dengue primer, seperti pada table 4.7, hasil uji Mann-Whitney

menyatakan perbedaan itu tidak bermakna.

Tabel 4.7 Persentase Limfosit pada Subjek Penelitian

Persentase Limfosit Rata-rata SD Nilaitengah

Batas bawah(CI 95%)

Batas atas(CI 95%)

Uji Mann-Whitney

Dengue Primer (n=14) 43,00 + 9,53 41,5 37,50 48,50


Nilai tengah jumlah absolut limfosit pada subjek penelitian adalah

limfopenia, dengan jumlah di bawah normal, yaitu 1.462 sel/µm3 Perbandingan

antara nilai tengah jumlah limfosit pada subjek dengan infeksi dengue primer

dengan nilai tengah jumlah limfosit pada subjek dengan infeksi dengue primer

didapatkan lebih tinggi pada subjek dengan infeksi dengue sekunder, seperti pada

table 4.8, hasil uji Mann-Whitney menyatakan perbedaan itu tidak bermakna..

Tabel 4.8 Jumlah Absolut Limfosit pada Subjek Penelitian

Jumlah Absolut Limfosit(x 103 sel/µm3) Rata-rata SD Nilai

tengahBatas bawah


Uji Mann-Whitney

Dengue Primer (n=14) 1,36 + 0,65 1,45 0,98 1,74


Pada infeksi dengue, sel limfosit mengalami penurunan dalam jumlah

absolut, tetapi penurunan jumlah itu tidak begitu besar dan jika dilihat pada

52

jumlah relatif limfosit terlihat kenaikan—masih dalam batas normal. Hal ini

terjadi karena pada infeksi virus dengue terjadi penurunan dari jumlah leukosit

secara keseluruhan sehingga jumlah absolut limfosit ikut menurun.24,45 Akan

tetapi dalam persentase hitung jenis leukosit, persentase limfosit justru meningkat.

Peningkatan persentase ini terjadi karena pada infeksi dengue terjadi stimulasi

pembentukan sel limfosit – sel limfosit, khusunya sel T.24,26,46

Grafik 4.3 Jumlah Absolut Limfosit terhadap Jumlah Trombosit padaPeriode Kritis Infeksi Dengue

Pada infeksi dengue sekunder jumlah absolut limfosit lebih tinggi pada

infeksi dengue primer. Hal ini terjadi karena pada infeksi dengue sekunder terjadi

stimulasi pembentukan-pembentukan antibodi yang membutuhkan sel limfosit,

khususnya sel B.24,26,46 Tak hanya itu, pada infeksi dengue sekunder juga reaksi

tubuh terhadap virus lebih cepat (karena sudah ada sel memori) sehingga jumlah

53

limfosit pada infeksi dengue sekunder lebih tinggi jika sama-sama diukur pada

periode kritis infeksi dengue.24,46

Peningkatan persentase hitung jenis limfosit pada penderita infeksi dengue

banyak ditemukan dalam penelitian-penelitian di Thailand, Hongkong, dan

Singapura.52-54,57 Pada penelitian di Thailand yang memeriksa serotipe dengan

PCR kemudian menggambarkan hasil laboratorium dari masing-masing serotipe

virus dengue, didapatkan persetase limfosit 45,6% dan jumlah limfosit 1491

sel/µm3. Persentase dan jumlah limfosit pada penelitian di Thailand ini serupa

dengan hasil penelitian ini.

4.4.3 Deskripsi Rasio Netrofil-Limfosit pada Penderita Dengue

Nilai tengah Rasio Netrofil-Limfosit pada subjek penelitian adalah 1,23.

Perbandingan antara nilai tengah Rasio Netrofil-Limfosit pada subjek dengan

infeksi dengue primer dengan nilai tengah Rasio Netrofil-Limfosit pada subjek

dengan infeksi dengue primer didapatkan lebih tinggi pada subjek dengan infeksi

dengue primer, seperti pada table 4.9, hasil uji Mann-Whitney menyatakan

perbedaan itu tidak bermakna. Rasio Netrofil-Limfosit pada seluruh subjek

penelitian ini berkisar antara 0,98 sampai 1,71 dengan CI 95%,

Tabel 4.9 Rasio Netrofil-Limfosit (RNL) pada Subjek PenelitianRNL Rata-rata SD Nilai

tengahBatas bawah


Uji Mann-Whitney

Dengue Primer (n=14) 1,27 + 0,51 1,24 0,98 1,57


54


membagi jumlah absolut netrofil dengan jumlah absolut limfosit. Sehingga faktor-

faktor yang dapat menyebabkan penurunan atau kenaikan Rasio Netrofil-Limfosit

hanya ada dua, yaitu jumlah netrofil dan jumlah limfosit. Pada infeksi dengue,

hasil Rasio Netrofil-Limfosit tidak setinggi pada infeksi bakteri sistemik. Hal ini

terjadi karena pada infeksi virus dengue, terjadi penurunan jumlah netrofil

sedangkan pada infeksi bakteri sistemik meningkat.

Grafik 4.4 Rasio Netrofil-Limfosit terhadap Jumlah Trombosit padaPeriode Kritis Infeksi Dengue

Rasio Netrofil-Limfosit pernah diteliti oleh de Jager pada tahun 2010

untuk memprediksi bakteremia sistemik dalam keadaan emergensi. Hasil

penelitian de Jager menyatakan bahwa Rasio Netrofil-Limfosit pada bakteremia

55

sistemik adalah lebih besar dari 10.20 Pada Penelitian ini penulis menemukan

bahwa pada dengue primer ataupun sekunder Rasio Netrofil-Limfosit kurang dari

10, yaitu 1,23.

Penelitian lainnya ialah penggunaan Rasio Netrofil-Limfosit sebagai

parameter untuk skrining pada infeksi virus influenza H1N1 oleh Ajit Indavarapu

pada tahun 2011.21 Ajit menemukan bahwa perhitungan rasio netrofil-limfosit

pada infeksi virus influenza adalah lebih kecil dari 2. Hasil penelitian Ajit ini

serupa dengan hasil penelitian ini. Hal ini mungkin terjadi karena sam-sama

merupakan penyakit yang disebabkan oleh virus.

4.4.4 Deskripsi Monosit pada Penderita Dengue

Nilai tengah persentase hitung jenis monosit pada subjek penelitian adalah

normal, yaitu 6% (Normal: 2% - 9%). Perbandingan antara nilai tengah persentase

hitung jenis monosit pada subjek dengan infeksi dengue primer dengan nilai

tengah persentase hitung jenis monosit pada subjek dengan infeksi dengue

sekunder lebih tinggi pada subjek dengan infeksi dengue sekunder, seperti pada

table 4.10, hasil uji Mann-Whitney menyatakan perbedaan itu tidak bermakna.

Tabel 4.10 Persentase Monosit pada Subjek Penelitian

Persentase Monosit Rata-rata SD NilaiTengah

Batas bawah(CI 95%)

Batas atas(CI 95%)

UjiMann-

Whitney

Dengue Primer (n=14) 5,43 + 2,41 5 4,04 6,82


56

Pada infeksi dengue terjadi aktivasi berlebih pada sel mononuklear.

Pengaktifan dari sel mononuklear ini diatur oleh CD69 yang paling tinggi

jumlahnya pada hari keempat demam.58 Pengaktifan dari sel mononuklear ini

menyebabkan peningkatan dari persentase hitung jenis monosit dalam persentase

keseluruhan leukosit.24,58

Grafik 4.5 Jumlah Absolut Monosit terhadap Jumlah Trombosit padaPeriode Kritis Infeksi Dengue

Pada infeksi dengue sekunder, aktifasi dari mononuklear terjadi lebih

cepat, sehingga pada dengue sekunder, persentase hitung jenis monosit menjadi

lebih tinggi. Kemungkinan kedua yang menyebabkan meningkatnya nilai monosit

adalah adanya limfosit atipikal yang berdiameter besar pada infeksi dengue.

Limfosit atipikal ini memiliki diameter yang besar hampir sebesar monosit,

57

sehingga besar kemungkinan terjadi kesalahan pembacaan limfosit atipikal ini

sebagai monosit.

Banyak penelitian yang juga meneliti monosit pada penderita infeksi

dengue.52,53,59 Salah satunya adalah penelitian yang dilakukan James tahun 2010

di Thailand, dengan menggunakan persentase monosit kurang dari 9, dapat

mendiagnosis 36/36 diagnosis dengue dari total 845 kasus demam .59 Hal ini

serupa dengan nilai tengah hasil penelitian ini dimana persentase monosit kurang

dari 9%, yaitu 6 %.

4.5 Keterbatasan Penelitian

1. Pada rekam medis penelitian ini tidak didapatkan data-data pemeriksaan

fisik yang lengkap, sehingga tidak dapat mendeskripsikan jumlah leukosit,

hitung jenis leukosit, dan jumlah trombosit pada klasifikasi dengue tanpa

tanda bahya, dengue dengan tanda bahaya, dan dengue berat—sesuai

klasifikasi WHO 2009.

2. Subjek penelitian ini berjumlah sedikit, sehingga perlu dilakukan lagi

penelitian lebih lanjut dengan jumlah sampel yang lebih besar.

58

BAB V

SIMPULAN DAN SARAN

5.1 Simpulan

1. Jumlah leukosit menurun pada saat jumlah trombosit turun—periode kritis

pada penderita dengan dugaan infeksi dengue yang dirawat di Ruang

Rawat Inap Departemen Ilmu Penyakit Dalam RSHS.

a. Persentase hitung jenis leukosit: basfoil, eosinofil, netrofil,

limfosit, dan monosit berada dalam rentang normal

b. Nilai tengah jumlah absolut basofil, eosinofil, limfosit dan monosit

berada dalam rentang normal

c. Nilai tengah jumlah absolut netrofil jauh lebih rendah dari rentang

normal, netropeni.

d. Nilai tengah jumlah absolut limfosit sedikit lebih rendah dari

rentang normal, limfopeni.

2. Rasio Netrofil-Limfosit pada penderita dengan dugaan infeksi dengue yang

dirawat di Ruang Rawat Inap Departemen Ilmu Penyakit Dalam RSHS

adalah 1,23.

5.2 Saran

1. Pemeriksaan hitung jenis leukosit, dapat membantu dalam menentukan

diagnosis infeksi dengue, sebaiknya diperiksa setiap hari sehingga dapat

dilihat perubahan dari hasil pemeriksaan darah tersebut.

59

2. Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut dengan identifikasi serotipe dengan

pemeriksaan PCR dan pencatatan hasil pemeriksaan fisik yang lebih

lengkap terhadap tanda-tanda bahaya infeksi dengue.

3. Data pasien berupa dasar diagnosis, hasil pemeriksaan fisik lengkap dan

hasil pemeriksaaan laboratorium perlu dicantumkan secara lengkap pada

rekam medis agar dapat digunakan untuk penelitian lebih lanjut.

60

DAFTAR PUSTAKA

1. Setiatia TE, Wagenaarb JFP, Kruifb MDd, Albert T.A. Mairuhub, Gorpb ECMv,Soemantria A. Changing Epidemiology of Dengue Haemorrhagic Fever inIndonesia. Dalam: Editor, editor.^editors. Book Changing Epidemiology ofDengue Haemorrhagic Fever in Indonesia. City2006.

2. WHO Dengue: Guidelines for Diagnosis, Treatment, Prevention and Control,(2009).

3. Porter KR, Beckett CG, Kosasih H, Tan RI, Alisjahbana B, Rudiman PI, et al.Epidemiology of dengue and dengue hemorrhagic fever in a cohort of adultsliving in Bandung, West Java, Indonesia. Am J Trop Med Hyg. 2005Jan;72(1):60-6.

4. Gayatri P. Faktor-Faktor Prognosis Pada Demam Berdarah. Jakarta: University ofIndonesia; 1997.

5. Subawa AAN, Yasa IWPS. Pola Jumlah Trombosit Penderita Demam BerdarahDengue (DBD) Pada Anak Anak Yang Pertanda Serologinya Positif. JournalPenyakit Dalam. 2007;8.

6. Guidelines for Clinical Case Management of Dengue Fever/Dengue HemorrhagicFever/Dengue Shock Syndrome 2011 in Pakistan Context, (2011).

7. Eu-Ahsunthornwattana N, Eu-ahsunthornwattana J, Thisyakorn U. PeripheralBlood Count for Dengue Severity Prediction: A Prospective Study In ThaiChildren. JPediatrics. 2008 January 1, 2008;121(S):127a-8.

8. Guyton AC, Hall JE. Blood Cells, Immunity, and Blood Clotting. Textbook ofMedical Physiology. Edisi ke-11: Saunders; 2005.

9. Sherwood L. Body Defenses. Fundamentals of Human Physiology. Edisi ke-4:Brooks/Cole; 2011.

10. Kumar V, Abbas AK, Fausto N. Acute and Chronic Inflammation. Robbins andCotran Pathologic Basis of Disease. Edisi ke-7. Philadelphia: Elsevier; 2005.

11. Harmening DM. Clinical Hematology and Fundamentals of Hemostasis. Edisike-5. Philadelphia: F.A. Davis Company;2009.

12. Greer JP, Wintrobe MM. Wintrobe's Clinical Hematology. Edisi ke-12.2008.

13. Dharma R. Penilaian Hasil Hematologi Rutin. Cermin Dunia Kedokteran. 2007.

14. Junqueira LC, Carneiro J. Basic Histology ‘Text & Atlas’.McGraw-HillMedical;2005.

61

15. Walsh SR, Cook EJ, Goulder F, Justin TA, Keeling NJ. Neutrophil-lymphocyteratio as a prognostic factor in colorectal cancer. J Surg Oncol. 2005 Sep1;91(3):181-4.

16. Goodman DA, Goodman CB, Monk JS. Use of the neutrophil:lymphocyte ratioin the diagnosis of appendicitis. Am Surg. 1995 Mar;61(3):257-9.

17. Tamhane UU, Aneja S, Montgomery D, Rogers EK, Eagle KA, Gurm HS.Association between admission neutrophil to lymphocyte ratio and outcomes inpatients with acute coronary syndrome. Am J Cardiol. 2008 Sep 15;102(6):653-7.

18. Turkmen K, Guney I, Yerlikaya FH, Tonbul HZ. The Relationship BetweenNeutrophil-to-Lymphocyte Ratio and Inflammation in End-Stage Renal DiseasePatients. Ren Fail. 2011 Dec 16.

19. Goodman DA, Goodman CB, Monk J. Use of the neutrophil:lymphocyte ratio inthe diagnosis of appendicitis. Am Surg. 1995;61:257-9.

20. de Jager CP, van Wijk PT, Mathoera RB, de Jongh-Leuvenink J, van der Poll T,Wever PC. Lymphocytopenia and neutrophil-lymphocyte count ratio predictbacteremia better than conventional infection markers in an emergency care unit.Crit Care. 2010;14(5):R192.

21. Ajit Indavarapu, Akinapelli A. Neutrophils to lymphocyte ratio as a screeningtool for swine influenza. Indian J Med Res. 2011;134:389-91.

22. Italiano J. The Structure and Production of Blood Platelets. Boston: CambridgeUniversity; 2005.

23. Sumarmo. Dengue Haemorrhagic Fever in Indonesia. J Trop Med. 1987;18:269-74.

24. Martina BE, Koraka P, Osterhaus AD. Dengue virus pathogenesis: an integratedview. Clin Microbiol Rev. 2009 Oct;22(4):564-81.

25. Kusuma MAN. Metabolisme Sari Kurma pada Pasien Demam Berdarah Dengue:Studi Hematologis. Bogor: Institut Pertanian Bogor; 2009.

26. Lin YW, Wang KJ, Lei HY, Lin YS, Yeh TM, Liu HS, et al. Virus replicationand cytokine production in dengue virus-infected human B lymphocytes. J Virol.2002 Dec;76(23):12242-9.

27. Chaturvedi UC, Agarwal R, Elbishbishi EA, Mustafa AS. Cytokine cascade indengue hemorrhagic fever: implications for pathogenesis. FEMS Immunol MedMicrobiol. 2000 Jul;28(3):183-8.

28. Nachman RL, Rafii S. Platelets, Petechiae, and Preservation of the VascularWall. New England Journal of Medicine. 2008;359(12):1261-70.

62

29. Widodo D. Infeksi Virus Dengue. Ilmu Kesehatan Anak XXXVI Kapita SelektaIlmu Kesehatan Anak VI; Surabaya: FK UNAIR RSU Dr. Sutomo Surabaya;2006.

30. McPherson RA, Pincus MR. Henry’s Clinical Diagnosis and Management byLaboratory Methods. Edisi ke-28.Saunders;2006.

31. Fauci AS H, editor. Harrison's Principles of Internal Medicine. 17 ed. New York:McGraw Hill; 2008.

32. George JN, Aster RH. Drug-induced thrombocytopenia: pathogenesis,evaluation, and management.ASH Educational book;2007.

33. Whitehorn J, Simmons CP. The pathogenesis of dengue. Vaccine. 2011 Sep23;29(42):7221-8.

34. Oishi K, Saito M, Mapua CA, Natividad FF. Dengue illness: clinical features andpathogenesis. J Infect Chemother. 2007 Jun;13(3):125-33.

35. Seneviratne SL, Malavige GN, de Silva HJ. Pathogenesis of liver involvementduring dengue viral infections. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2006 Jul;100(7):608-14.

36. Tan GK, Alonso S. Pathogenesis and prevention of dengue virus infection: state-of-the-art. Curr Opin Infect Dis. 2009 Jun;22(3):302-8.

37. Van Gorp EC, Setiati TE, Mairuhu AT, Suharti C, Cate Ht H, Dolmans WM, etal. Impaired fibrinolysis in the pathogenesis of dengue hemorrhagic fever. J MedVirol. 2002 Aug;67(4):549-54.

38. McBride WJ, Bielefeldt-Ohmann H. Dengue viral infections; pathogenesis andepidemiology. Microbes Infect. 2000 Jul;2(9):1041-50.

39. Teixeira MG, Barreto ML. Diagnosis and management of dengue. BMJ.2009;339:b4338.

40. Mathew A, Rothman AL. Understanding the contribution of cellular immunity todengue disease pathogenesis. Immunol Rev. 2008 Oct;225:300-13.

41. Sanchez V, Gimenez S, Tomlinson B, Chan PK, Thomas GN, Forrat R, et al.Innate and adaptive cellular immunity in flavivirus-naive human recipients of alive-attenuated dengue serotype 3 vaccine produced in Vero cells (VDV3).Vaccine. 2006 Jun 5;24(23):4914-26.

42. Rothwell SW, Putnak R, La Russa VF. Dengue-2 virus infection of human bonemarrow: characterization of dengue-2 antigen-positive stromal cells. Am J TropMed Hyg. 1996 May;54(5):503-10.

43. Agarwal R, Chaturvedi UC, Misra A, Mukerjee R, Kapoor S, Nagar R, et al.Production of cytotoxic factor by peripheral blood mononuclear cells (PBMC) in

63

patients with dengue haemorrhagic fever. Clin Exp Immunol. 1998Jun;112(3):477-81.

44. Chaturvedi UC, Elbishbishi EA, Agarwal R, Mustafa AS. Cytotoxic factor-autoantibodies: possible role in the pathogenesis of dengue haemorrhagic fever.FEMS Immunol Med Microbiol. 2001 Apr;30(3):181-6.

45. Chaturvedi UC. Shift to Th2 cytokine response in dengue haemorrhagic fever.Indian J Med Res. 2009 Jan;129(1):1-3.

46. Chareonsirisuthigul T, Kalayanarooj S, Ubol S. Dengue virus (DENV) antibody-dependent enhancement of infection upregulates the production of anti-inflammatory cytokines, but suppresses anti-DENV free radical and pro-inflammatory cytokine production, in THP-1 cells. J Gen Virol. 2007 Feb;88(Pt2):365-75.

47. Ingram PR, Mahadevan M, Fisher DA. Dengue management: practical and safehospital-based outpatient care. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2009Feb;103(2):203-5.

48. Mourao MP, Lacerda MV, Macedo VO, Santos JB. Thrombocytopenia inpatients with dengue virus infection in the Brazilian Amazon. Platelets. 2007Dec;18(8):605-12.

49. Schexneider KI, Reedy EA. Thrombocytopenia in dengue fever. Curr HematolRep. 2005 Mar;4(2):145-8.

50. Garg P, Seneviratne SL. Dengue, HIV and thrombocytopenia. Indian J Pediatr.2008 Nov;75(11):1187.

51. Pusparini W. Kadar hematokrit dan trombosit sebagai indikator diagnosis infeksidengue primer dan sekunder. Jurnal Kedokteran Trisakti. 2004;23(2).

52. Limkittikul K, Yingsakmongkon S, Jittmittraphap A, Chuananon S, KongphraiY, Kowasupathr S, et al. Clinical differences among PCR-proven dengueserotype infections. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2005Nov;36(6):1432-8.

53. Chuang VW, Wong TY, Leung YH, Ma ES, Law YL, Tsang OT, et al. Review ofdengue fever cases in Hong Kong during 1998 to 2005. Hong Kong Med J. 2008Jun;14(3):170-7.

54. Tanner L, Schreiber M, Low JG, Ong A, Tolfvenstam T, Lai YL, et al. Decisiontree algorithms predict the diagnosis and outcome of dengue fever in the earlyphase of illness. PLoS Negl Trop Dis. 2008;2(3):e196.

55. Potts JA, Thomas SJ, Srikiatkhachorn A, Supradish PO, Li W, Nisalak A, et al.Classification of dengue illness based on readily available laboratory data. Am JTrop Med Hyg. 2010 Oct;83(4):781-8.

64

56. Schilling S, Ludolfs D, Van An L, Schmitz H. Laboratory diagnosis of primaryand secondary dengue infection. J Clin Virol. 2004 Nov;31(3):179-84.

57. Low JG, Ooi EE, Tolfvenstam T, Leo YS, Hibberd ML, Ng LC, et al. EarlyDengue infection and outcome study (EDEN) - study design and preliminaryfindings. Ann Acad Med Singapore. 2006 Nov;35(11):783-9.

58. Lei HY, Yeh TM, Liu HS, Lin YS, Chen SH, Liu CC. Immunopathogenesis ofdengue virus infection. J Biomed Sci. 2001 Sep;8(5):377-88.

59. Potts JA, Gibbons RV, Rothman AL, Srikiatkhachorn A, Thomas SJ, SupradishPO, et al. Prediction of dengue disease severity among pediatric Thai patientsusing early clinical laboratory indicators. PLoS Negl Trop Dis. 2010;4(8):e769.

65

LAMPIRAN

Lampiran 1 Data Penelitian

Umur Medrec JK Lama IgG IgM Jenis D Hb Ht Eri Leu Thrombo B E N L M NLCR45 2538 1 5 0 1 1 1 14.5 41 4.72 3500 8000 0 0 49 40 11 1.23

23 4662 2 7 1 1 2 2 11.9 32 3.9 6200 32000 0 1 34 53 12 0.64

22 2804 2 6 1 0 3 1 15.7 44 5.51 5100 48000 0 1 48 44 7 1.09

22 2846 2 5 1 0 3 2 14 40 4.75 2500 92000 0 1 67 24 8 2.79

29 3327 2 5 1 1 2 2 12.3 37 4.82 2200 93000 0 1 53 37 9 1.43

19 3742 1 7 0 1 1 1 13.7 39 4.74 4400 106000 0 1 37 56 6 0.66

27 4028 2 5 1 1 2 2 14.3 43 5.15 4500 55000 0 2 71 25 2 2.84

44 4563 2 6 1 0 3 2 13.9 40 4.98 4500 26000 0 0 46 44 10 1.05

37 5683 2 5 1 1 2 2 12.9 37 5 2600 22000 0 1 22 76 1 0.29

45 531 2 5 0 1 1 2 12.8 39 4.28 2200 124000 0 4 61 29 6 2.1

17 6322 2 5 1 1 2 1 13 39 5.04 5600 22000 0 0 55 39 6 1.41

25 552 1 6 0 1 1 1 17.3 48 5.39 2800 97000 0 2 35 58 5 0.6

60 6348 1 6 1 1 2 1 15.3 42 5.4 6800 31000 0 0 47 43 1 1.09

28 602 2 5 0 1 1 1 14.7 43 5.01 3400 120000 0 1 54 43 2 1.26

24 1138 2 5 0 1 1 1 14.4 42 4.75 1600 145000 0 1 56 39 4 1.44

32 2337 2 6 0 1 1 1 11.3 31 3.73 6400 11000 0 0 58 40 2 1.45

40 9985 1 4 0 1 1 1 16.9 50 5.78 1500 71000 0 1 61 34 4 1.79

29 9858 2 5 1 1 2 2 12.1 34 4.41 1600 27000 0 1 66 29 4 2.28

15 9472 2 6 0 1 1 2 14.8 42 5.35 5200 103000 0 0 62 30 8 2.07

59 5036 2 7 0 1 1 1 11.9 33 5 3100 82000 0 4 42 49 5 0.86

28 6284 1 6 1 1 2 1 12.2 34 4.21 2900 86000 0 1 64 26 9 2.46

18 9093 1 6 1 1 2 1 11.5 35 3.8 4300 25000 0 6 31 59 4 0.53

24 9084 2 6 1 0 3 1 13.5 38 4.62 2500 50000 0 6 23 57 14 0.4

19 9012 1 6 1 1 2 1 13.6 41 4.54 3000 15000 0 0 51 36 13 1.42

15 8990 1 5 1 1 2 1 13.5 40 4.7 1600 10000 0 2 45 45 8 1

24 8887 1 6 1 1 2 1 16 46 5.65 5800 30000 0 2 45 45 8 1

27 8683 2 5 1 0 3 1 11.8 35 4.33 3100 62000 0 1 46 48 5 0.96

24 8341 1 6 1 1 2 2 12.7 37 4.85 2400 51000 0 1 65 32 2 2.03

42 8132 2 6 0 1 1 1 13.4 39 4.43 3600 29000 0 0 43 49 8 0.88

18 7371 2 6 0 1 1 1 12.6 33 4.2 1600 106000 0 1 49 46 4 1.07

65 7100 1 5 1 1 2 1 13.9 36 4.68 4000 44000 0 1 55 41 3 1.34

44 6963 1 5 1 1 2 1 13.9 36 4.61 3300 48000 0 3 40 52 5 0.77

42 6906 1 6 1 1 2 1 13.5 32 4.19 4200 54000 0 1 60 32 7 1.88

33 6592 1 6 0 1 1 1 13.5 36 4.63 2100 103000 0 1 59 34 6 1.74

52 4601 1 6 0 1 1 1 13.1 36 4.77 2600 31000 0 3 37 55 5 0.67

66

Keterangan tabel

Umur : Umur subjek (tahun)

Medrec : Nomor MedicalRecord

(1101-….)

JK : Jenis Kelamin (1=laki-laki,2=perempuan)

Lama : Hari lama demamsebelum ke rumahsakit

(hari)

IgG : Immunoglobulin G (0=negatif,1=positif)

IgM : Immunoglobulin M (0=negatif,1=positif)

Jenis : Jenis Infeksi (1=primer,2=sekunderIgG+IgM,3=sekunder IgG)

Diagnosa : diagnosa awal saatmasuk

(1=dengue,2=dengue dengan tandabahaya,3=dengue berat)

Hb : Kadar hemoglobin

Ht : Kadar hematokrit

Eri : Kadar sel darahmerah

Leu : Jumlah leukosit

Thrombo : Jumlah trombosit

B : Basofil (%)

E : Eosinofil (%)

N : Netrofil (%)

L : Limfosit (%)

M : Monosit (%)

NLCR : Perhitungan RasioNetrofil-Limfosit

67

Lampiran 2 Uji Normalitas dan Non-Parametrik

Tests of Normalityb,c

primer_seku

nder

Kolmogorov-Smirnova Shapiro-Wilk

Statistic df Sig. Statistic df Sig.

Leu1000 primer .161 14 .200* .920 14 .217

sekunder .141 21 .200* .947 21 .301

Trombo10000 primer .211 14 .090 .899 14 .109

sekunder .167 21 .132 .911 21 .056

pEosin primer .315 14 .001 .812 14 .007

sekunder .338 21 .000 .699 21 .000

pNet primer .150 14 .200* .896 14 .097

sekunder .142 21 .200* .956 21 .432

pLim primer .124 14 .200* .949 14 .551

sekunder .129 21 .200* .952 21 .372

pMono primer .192 14 .172 .931 14 .318

sekunder .088 21 .200* .961 21 .535

NLCR primer .136 14 .200* .933 14 .339

sekunder .179 21 .077 .930 21 .139

Netrofil primer .240 14 .027 .781 14 .003

sekunder .101 21 .200* .955 21 .428

Limfosit primer .186 14 .200* .901 14 .117

sekunder .120 21 .200* .953 21 .390

Monosit primer .274 14 .005 .828 14 .011

sekunder .165 21 .138 .908 21 .050

a. Lilliefors Significance Correction

*. This is a lower bound of the true significance.

b. pBaso is constant when primer_sekunder = primer. It has been omitted.

c. pBaso is constant when primer_sekunder = sekunder. It has been omitted.

68

Test Statisticsb

Trombo10000 Leu1000 Monosit

Mann-Whitney U 73.500 113.500 112.500

Wilcoxon W 304.500 218.500 217.500

Z -2.476 -1.129 -1.162

Asymp. Sig. (2-tailed) .013 .259 .245

Exact Sig. [2*(1-tailed Sig.)] .012a .263a .249a

a. Not corrected for ties.

b. Grouping Variable: primer_sekunder

Test Statisticsb

pBaso pEosin pNet pLim pMono

Mann-Whitney U 147.000 138.000 144.000 135.500 121.500

Wilcoxon W 378.000 243.000 375.000 366.500 226.500

Z .000 -.325 -.101 -.387 -.864

Asymp. Sig. (2-tailed) 1.000 .746 .920 .698 .388

Exact Sig. [2*(1-tailed Sig.)] 1.000a .778a .934a .702a .396a



Test Statisticsb

Netrofil Limfosit NLCR

Mann-Whitney U 115.000 120.000 146.000

Wilcoxon W 220.000 225.000 251.000

Z -1.077 -.909 -.034

Asymp. Sig. (2-tailed) .281 .363 .973

Exact Sig. [2*(1-tailed Sig.)] .293a .377a .987a



PERUBAHAN JUMLAH LEUKOSIT DAN HITUNG JENIS LEUKOSIT TERHADAP JUMLAH TROMBOSIT PADA PENDERITA DENGAN...

Documents

Transcript of PERUBAHAN JUMLAH LEUKOSIT DAN HITUNG JENIS LEUKOSIT TERHADAP JUMLAH TROMBOSIT PADA PENDERITA DENGAN...