PERSPECTIVAS DE LA

INMUNOTERAPIA DEL CÁNCER RESUMEN

Como ocurre con las células normales, las células tumorales expresan proteínas con carácter antigénico –

antígenos tumorales – en su membrana que pueden ser reconocidos como extraños por el sistema inmune.

Esto puede ayudar a entender cómo ciertos tumores experimentan una regresión espontánea sin

tratamiento y, al mismo tiempo, está permitiendo desarrollar estrategias para modular las respuestas

inmunes antitumorales. Las inmunoterapias contra el cáncer que explotan esta capacidad constituyen un

cambio de paradigma en el tratamiento del cáncer, produciendo éxitos donde las terapias convencionales

contra el cáncer – basadas en la destrucción no selectiva de células con alta tasa de proliferación –

fracasan. Los avances en este campo son continuos, centrándose fundamentalmente en la caracterización

de los antígenos dirigidos por la inmunidad antitumoral y el aprendizaje correspondiente para diseñar

inmunoterapias específicas de mayor beneficio clínico. Los mecanismos por los que el sistema inmune

reacciona frente a las células tumorales suponen una intrincada red de eventos que implican tanto el

sistema inmune innato como el adaptativo. Sin embargo, también las células tumorales son capaces de

desarrollar mecanismos de escape o evasión – inmunoevasión – frente a la acción del sistema inmune; para

paliarlos, se han ido desarrollando diversos enfoques terapéuticos que actúan en diferentes etapas de la

cascada del proceso inmune antitumoral. Básicamente, pueden dividirse en dos grandes grupos; por un

lado, la inmunoterapia a base de citocinas u otras moléculas inmunomoduladoras, capaces de potenciar la

actividad general del sistema inmune; por otro, aquellas terapias que provocan una respuesta inmune

específica in vivo o el empleo de células inmunitarias del propio paciente estimuladas y cultivadas

(expandidas) ex vivo que posteriormente son reintroducidas en el paciente.

- Cuéllar Rodríguez S. Perspectivas de la inmunoterapia del cáncer. Panorama Actual Med 2018;

42(412): XXX-XXX

INTRODUCCIÓN

Aunque pueden aparecer células tumorales en cualquier tejido de nuestro organismo, éstas no

proceden de cualquier célula sino de unas denominadas células madre tumorales o (cancer stem cells,

CSC), que se caracterizan por tener la capacidad de dividirse de forma autónoma escapando de los

mecanismos de control de la división celular y de los mecanismos de muerte celular programada

(apoptosis). Al mismo tiempo, las CSC tienen pierden su diferenciación celular, posiblemente como una

estrategia biológica para poder invadir el estroma extracelular adquiriendo algunas la competencia

acceder a los vasos linfáticos y sanguíneos, y extenderse a otros órganos para formar áreas de

crecimiento tumoral alejadas del tumor primario (metástasis distales).

La adquisición de la capacidad metastásica por las células tumorales es un aspecto de enorme interés,

como resulta obvio. En este sentido, datos experimentales recientes sugieren que el incremento de la

expresión de CD36*, también conocido como glicoproteína plaquetaria 4 (platelet glycoprotein 4) o

translocasa de ácidos grasos (fatty acid translocase; FAT), podría facilitar la transformación de una célula

* El antígeno CD36 es una proteína presente de forma natural en la membrana de las células de numerosas especies animales, incluyendo las humanas, donde actúa fundamentalmente participando en la incorporación de ácidos grasos de cadena larga al interior celular desde el exterior.

normal en metastásica; por el contrario la administración de anticuerpos bloqueadores de CD36 a

animales con metástasis ya establecidas, parece conducir a la eliminación total o a una drástica

reducción de dichas metástasis. Además, se ha demostrado que el efecto ejercido por CD36 sobre la

metástasis es común para las células tumorales de melanoma y de cáncer de mama, y asimismo se ha

confirmado las metástasis de cáncer de ovario, vejiga y pulmón también son dependientes de CD36.

Por otro lado, el estado madurativo de las CSC no es uniforme y sus capacidades proliferativas tampoco

lo son, lo que explica la existencia habitual de diferentes subclones celulares dentro de un mismo tumor

y justifica su heterogeneidad tanto en su comportamiento patológico como en la respuesta a fármacos;

asimismo, la capacidad de proliferación de estas células condiciona el crecimiento del tumor y su

capacidad de diseminarse.

Por último, estas células deben adaptar su metabolismo y, especialmente, escapar del reconocimiento

por parte del sistema inmunitario. Así pues, la respuesta inmune – o, más bien, su ausencia o

deficiencia – resulta determinante para la supervivencia de las células tumorales.

Figura 1. Diseminación metastásica y factores implicados.

SISTEMA INMUNE Y DESARROLLO TUMORAL

Las células de cada individuo expresan proteínas específicas en su superficie que actúan como marcas

de identidad; esto permite que las células de una persona sean reconocidas como propias por su

sistema inmunitario, evitando que sean atacadas y eliminadas. Dichas proteínas específicas tienen un

carácter de antígeno en tanto que son capaces de ser detectadas y formar una biblioteca genética en

las células del sistema inmune, lo que permitirá que sean reconocidas como propias: tolerancia

inmune. Por el contrario, cuando el sistema inmune detecta antígenos que no reconoce (bacterias,

virus, células tumorales, etc.), pone en marcha una serie de mecanismos contra estos antígenos

extraños y sus estructuras portadoras, con el objetivo de eliminarlos.

ANTÍGENOS TUMORALES

Como ocurre con las células normales, las células tumorales expresan proteínas con carácter antigénico

– antígenos tumorales – en su membrana, lo que supone la superficie celular de contacto con el entorno

tisular, que pueden ser reconocidos como extraños por el sistema inmune si dichas proteínas han

experimentado algún cambio o mutación con respecto a su origen fisiológico. Se han identificado

diversos tipos de antígenos tumorales que pueden ser reconocidos por las células del sistema inmune,

principalmente por linfocitos T, linfocitos B y células Natural Killers. Esto puede ayudar a entender

cómo ciertos tumores experimentan una regresión espontánea (sin tratamiento) y, al mismo tiempo,

está permitiendo desarrollar estrategias para modular las respuestas inmunes antitumorales.

En definitiva, todo ello supone que las células T (linfocitos T) endógenas son capaces de reconocer y

destruir las células cancerosas. En este sentido, las inmunoterapias contra el cáncer que explotan esta

capacidad constituyen un cambio de paradigma en el tratamiento del cáncer, produciendo éxitos en

los que las terapias convencionales contra el cáncer – basadas en la destrucción poco selectiva de

células con alta tasa de proliferación – fracasan. Los avances en este campo son continuos, centrándose

fundamentalmente en la caracterización de los antígenos dirigidos por la inmunidad antitumoral y el

aprendizaje correspondiente para diseñar inmunoterapias específicas de mayor beneficio clínico.

La expresión de un único tipo de receptor en cada célula T (T cell receptor; TCR) permite a ésta escanear

selectivamente antígenos presentados en las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad

(MHC) en la superficie de la célula tumoral. En términos generales, estos antígenos tumorales se

agrupan en dos familias:

- Antígenos comunes no mutados (fisiológicos) o antígenos asociados a tumores (tumor

associated antigens; TAA), incluyendo antígenos tisulares específicos fisiológicos, pero que se

expresan de forma aberrante en las células tumorales.

- Antígenos tumorales específicos o neoantígenos resultantes de mutaciones somáticas

específicas dentro de algunas células tumorales.

Los primeros pueden ser compartidos por múltiples cánceres, pero también se puede expresar en los

tejidos normales, mientras que los neoantígenos no solo son específicos de cada tipo de tumor, sino

incluso de cada paciente.

La exclusividad de la expresión de los neoantígenos por las células tumorales – por tanto, no son

expresados por las células normales – les convierte en evidentes dianas terapéuticas en los pacientes

con cáncer. En unos casos, estos antígenos corresponden a proteínas que han experimentado cambios

como consecuencia de mutaciones acumuladas en ADN de la célula tumoral; en otros, en cambio, se

trata proteínas normales pero que solo se expresan en determinados momentos o etapas vitales,

especialmente durante el desarrollo embrionario, y por tanto están habitualmente ausentes el resto de

la vida. Lamentablemente, la mayoría de las mutaciones que experimenta el material genético de

las células tumorales no crea neoantígenos y las que lo hacen son generalmente mutaciones que solo

se observan de forma puntual durante la progresión del cáncer y únicas para cada paciente, lo que

dificulta notablemente su detección y caracterización.

Por su parte, los denominados antígenos asociados a tumores se expresan tanto en tumores como en

las células normales, y de hecho en su mayoría son componentes normales de las células pero su

expresión por células tumoral es aberrante, excesiva o presenta una regulación anómala durante los

procesos tumorales. Un ejemplo de esto último es la mucina 1 (MUC1), una proteína transmembrana

expresada en células de pulmón, mama, páncreas, riñón, ovario, colon y otros tejidos. Tiene un dominio

extracelular N-terminal que contiene un número variable de unidades de repetición en tándem de 20

aminoácidos (variable number tandem repeat; VNTR) y la región C-terminal transmembrana e

intracelular. En la porción de péptido central de MUC1, cada región de repetición en tándem contiene

cinco sitios potenciales de O-glicosilación en residuos de serina o treonina. La mucina 1 está

intensamente glicosilada en células normales, mientras que en células cancerosas la glicosilación es

baja o aberrante, es decir, muy diferente del patrón fisiológico. Esta diferencia estructural en MUC1

entre tejidos normales y cancerosos le convierte en un objetivo atractivo para la inmunoterapia contra

el cáncer.

Otro ejemplo interesante de antígeno asociado a tumores es el sulfato de condroitina proteoglicano-4

(CSPG4), un proteoglicano de la superficie celular sobreexpresado en un amplio rango de lesiones

neoplásicas humanas y caninas, afectando al microambiente tumoral, y de células iniciadoras de

cáncer. El CSPG4 juega un papel central en las vías oncogénicas necesarias para la progresión tumoral y

la formación de metástasis. Gracias a estas características y a su escasa expresión en las células de los

tejidos sanos adultos, el CSPG4 representa un oncoantígeno ideal y, por tanto, otro objetivo atractivo

para la inmunoterapia antitumoral.

Las mutaciones impulsan el crecimiento sin control, la heterogeneidad y la capacidad adaptativa de las

células cancerosas, haciendo que muchos cánceres sean en origen o se vuelvan refractarios a los

tratamientos convencionales. Sin embargo, lo que dificulta el tratamiento también, curiosamente,

constituye el talón de Aquiles del cáncer al facilitar y señalizar el ataque inmunitario específico; de

hecho, las diferentes formas de inmunoterapia están teniendo ya excelentes resultados explotando

esta vulnerabilidad. Sea cual sea el tipo de antígeno tumoral, el sistema inmune tiene la capacidad de

reconocer a las células cancerosas a través de la detección de estos antígenos, lo que permite que el

sistema mantenga una constantemente vigilancia para detectar la aparición de células tumorales, para

destruirlas y eliminarlas antes de que se acumulen formando un tumor o emigren para incorporarse y

proliferar en otras zonas distales del organismo (metástasis).

No obstante, aún queda mucho espacio por recorrer. Básicamente, los principales desafíos relacionados

con el descubrimiento de objetivos y la implementación terapéutica pueden agruparse en tres:

- Aunque las tecnologías de secuenciación ya permiten una rápida identificación de los

neoantígenos, la utilización de estos antígenos como objetivos de la terapia génica requerirá

dispositivos igualmente eficaces para la clonación de genes TCR a partir de células T reactivas.

Las células T reactivas a los neoantígenos presentes en la sangre deben expandirse ex vivo†, un

proceso que actualmente requiere varias semanas y requiere personal y tecnología muy

especializada. Esta escala de tiempo y esta falta de disponibilidad real (ubicuidad, costes,

manipulación especializada, etc.) puede ser incongruente con las necesidades terapéuticas de los

cánceres, particularmente de aquellos que progresan rápidamente y con elevada capacidad

metastásica.

- Se necesitan alternativas a los enfoques basados en el examen del exoma (la fracción de ADN

codificante), con el fin de extender la inmunoterapia a los cánceres que se caracterizan por

asociarse con pocas mutaciones generadoras de neoantígenos. El análisis específico del paciente

del repertorio de linfocitos infiltrantes del tumor (TIL) puede ser un punto de partida efectivo para

buscar objetivos antigénicos de las respuestas inmunitarias antitumorales que no se centran

principalmente en los neoantígenos. Pero ello requiere nuevos métodos de alto rendimiento para

capturar células T identificadas como reactivas al tumor.

- Los tumores pueden escapar a través de numerosos y variados mecanismos de los procesos de

inactivación de las células T que habían resultado inicialmente eficaces, lo que sugiere que puede

ser imprescindible la combinación de las terapias basadas en la activación de determinadas

subpoblaciones de células T con otros tratamientos adyuvantes.

INMUNIDAD INNATA Y ADAPTATIVA

† Multiplicación celular mediante cultivo en tanques de fermentación especiales, obviamente fuera del organismo.

Tradicionalmente, la inmunidad se cataloga en dos gran apartados en función de la especialización de

sus cometidos: innata y adaptativa.

La inmunidad innata corresponde a células y moléculas que actúan de manera rápida contra agentes

extraños; se trata de la primera barrera defensiva, pero no genera memoria inmunológica. Forman

parte de ésta forma defensiva las barreras físicas como la piel y mucosas, las secreciones

antimicrobianas de estos tejidos, las moléculas que favorecen la inflamación y las células

especializadas. De otro lado, está la inmunidad adaptativa, que actúa después de un primer contacto

con un agente extraño, y es mediada por receptores específicos en la membrana de los linfocitos, fruto

de lo que se conoce como memoria inmunitaria. Tras este primer contacto, algunas células se

especializan en reconocer y reaccionar rápidamente ante un nuevo contacto con el mismo agente

extraño. Las células principales que componen este sistema son los linfocitos y, por ello, son los

principales responsables de la respuesta inmune antitumoral.

Las respuestas inmunes innatas están mediadas por macrófagos, granulocitos, mastocitos, células

dendríticas (DC; dendritic cells) y células asesinas naturales (NK; natural killers), mientras que las

respuestas adaptativas están mediadas por linfocitos T y B, que no solo pueden desencadenar una

respuesta inmune antitumoral específica, sino también pueden promover una inflamación crónica,

condicionar el escape de la acción del sistema inmune y el desarrollo neoplásico. Además de estas

células, el balance entre la respuesta inmune antitumoral y la inflamación crónica está regulado por una

compleja red de citocinas y mediadores solubles, orientados por quimocinas y moléculas de adhesión,

que actúan en el entorno del microambiente del tumor y de los ganglios linfáticos.

La respuesta inmune innata representa la primera línea de defensa cuando los mecanismos de

homeostasis celular se alteran por los procesos iniciales de la carcinogénesis. En este sentido, los

macrófagos presentes en el tejido, los mastocitos y otras células secretan mediadores solubles como

citocinas y quimocinas que reclutan leucocitos polimorfonucleares (PMN), otros monocitos, células NK

y células provenientes de la circulación. Al mismo tiempo las células dendríticas reconocen los

antígenos tumorales y migran a los ganglios linfáticos cercanos, lo que desencadena el procesamiento y

presentación de antígenos a las células del sistema inmune adaptativo (linfocitos T y B), lo cual origina

activación, proliferación, diferenciación y funciones efectoras antitumorales.

La activación inicial del sistema inmune innato puede asociarse a mecanismos de inflamación aguda y

desencadenar mecanismos inmunes adaptativos, que pueden ser efectivos en la etapa de eliminación

de las células tumorales. En este escenario, la respuesta se polariza a macrófagos asociados al tumor

(TAM; tumor-associated macrophages) tipo 1 y a linfocitos facilitadores o cooperadores (TH; T helper)

CD4+ del patrón TH1 (productores de interleucina-12 e interferón γ), además hay predominio de

respuesta citotóxica por linfocitos T citotóxicos (CTL; citolytic T lymphocyte) CD8+ específicos y por

células inespecíficas NK. También los linfocitos B participan en las respuestas a través de la producción

de anticuerpos que reconocen antígenos tumorales.

Por otro lado, la perpetuación de las células tumorales puede originar cambios inflamatorios crónicos

que se asocian a la presencia de células supresoras de origen mieloide (MDSC; myeloid-derived

suppressor cells), patrones de linfocitos CD4+ Th2 y linfocitos T reguladores (Treg), las que inhiben la

citotoxicidad de los CTL CD8+ y polarizan la respuesta a TAM tipo 2, con la secreción de citocinas

supresoras como IL-4, IL-13, IL-10, IL-6, el factor de crecimiento transformante β (TGF-β; transforming

growth factor β) y la secreción de factores angiogénicos como el factor de crecimiento del endotelio

vascular (VGEF; vascular endotelial growth factor). Todos estos factores a nivel del microambiente

condicionan la promoción y progresión del tumor.

Como se ha visto, en las respuestas inmunitarias antitumorales participan tanto la inmunidad innata

como la adaptativa. En una respuesta inmune antitumoral, las células presentadoras de antígenos

(APC; antigen-presenting cells) presentes en todo el organismo como células dendríticas y macrófagos,

son capaces de detectar y eliminar a células tumorales, mediante la expresión de fragmentos de los

antígenos de las células tumorales capturadas, presentándolos a los linfocitos T, las auténticas células

efectoras (destructoras) del sistema inmune. En este proceso, el linfocito T se activa con el contacto con

la célula presentadora (APC), y adquiere la capacidad de reconocer cualquier elemento (célula o

fragmento) que contenga el antígeno presentado por la APC como extraño; por este motivo, el

antígeno en cuestión pasa a convertirse en un auténtico marcador biológico. Una vez activado el

linfocito T, viaja por todo el cuerpo y cada vez que encuentra una célula que tenga sobre superficie o

secrete el antígeno tumoral, la destruye. Se trata de una respuesta muy específica, dado que ese

linfocito T sólo puede reconocer un sólo antígeno y no a otros.

Aunque la descripción de este mecanismo sugiere que el proceso de vigilancia y actuación antitumoral

natural es muy eficiente, en muchas ocasiones no es así. El motivo de ello es que muchas de las células

tumorales expresan una baja cantidad de antígenos reconocibles como extraños, de modo que la

capacidad de inducir una respuesta inmune es demasiado leve como para ser eficaz. Por otro lado, la

rapidez con que muchas veces proliferan y se propagan las células tumorales sobrepasa la capacidad de

respuesta del sistema inmune para erradicarlas.

Además, muchas células tumorales disponen de mecanismos especializados para evitar las respuestas

inmunes del organismo, lo que se conoce como inmunoevasión tumoral. Entre ellos cabe destacar la

capacidad de algunas células tumorales para modificar, reducir o incluso anular la expresión de

antígenos tumorales en su superficie, impidiendo el reconocimiento por parte de las células del sistema

inmune; también pueden secretar sustancias que disminuyen el funcionamiento del sistema inmune,

incapacitando o dificultando la labor de los linfocitos. Asimismo, algunos tumores sólidos son capaces

de desarrollarse sin provocar ninguna reacción inflamatoria, lo que limita drásticamente su detección.

En general, un deficiente funcionamiento del sistema inmune favorece el desarrollo tumoral; de hecho,

algunos cuadros de inmunodeficiencia generalizada son relacionados con cuadros neoplásicos

específicos, tal como ocurre con el sarcoma de Kaposi ligado al SIDA.

CÉLULAS DENDRÍTICAS

Las células presentadoras de antígeno (APC) son capaces de entrar en contacto, endocitar, procesar y

presentar un antígeno promoviendo una respuesta inmunitaria específica. Aunque los macrófagos y

linfocitos B también pueden cumplir esta función, en realidad las únicas células con capacidad de

estimular linfocitos T que no han tenido contacto previo con el antígeno (Linfocitos T naïve) son las

células dendríticas (CD), un tipo de glóbulos blancos cuyo nombre deriva de la presencia de

prolongaciones celulares similares a las dendritas neuronales. Precisamente, el descubrimiento de la

capacidad de las células dendríticas para activar linfocitos T que no habían tenido una experiencia

previa con un antígeno le valieron a Ralph Steinman el premio Nobel de medicina en el año 2011.

Las células dendríticas tienen su origen en las células hematopoiéticas de la médula ósea y básicamente

pueden distinguirse dos tipos, las mieloides y las plasmocitoides. Las primeras proceden desde la

médula ósea, distribuyéndose a través del torrente sanguíneo – mayoritariamente en forma de

monocitos CD14+ – hacia los tejidos donde se diferencian y residen como células dendríticas

inmaduras, caracterizadas por disponer de una gran superficie de contacto debida a la existencia de las

prolongaciones citoplasmáticas (dendritas), que les facilitan el proceso de captación de antígenos

presentes en el medio. Aun en estado de inmadurez, se especializan en internalizar material antigénico

mediante endocitosis a través de diversos tipos de receptores de superficie: receptores de

complemento, receptores para la porción Fc de las inmunoglobulinas (CD32), receptores tipo lectina C

(CD209, CD205, BDCA, langerina, receptores de manosa) y receptores tipo scavenger (LOX-1, CD91,

CD36). Paralelamente, expresan en baja intensidad las moléculas presentadoras de antígeno del

complejo principal de histocompatibilidad de clase I y II (MCH-I y MHC-II) y de moléculas co-

estimuladoras (CD40, CD80 y CD86).

En este estado inmaduro, las células dendríticas inducen y mantienen la tolerancia frente a los

antígenos propios, provocando que los linfocitos T que reciben esta información y que reconocen los

autoantígenos entran en muerte celular, lo que elimina la capacidad de autorreactividad. Es decir, si un

antígeno es presentado a los linfocitos por células dendríticas inmaduras puede generar la deleción o

anergia clonal de dichos linfocitos o inducir la producción de linfocitos T reguladores (Treg). Por el

contrario, cuando el antígeno es endocitado en un contexto proinflamatorio, las células dendríticas

inmaduras experimentan un profundo cambio que supone, de hecho, su maduración, durante la cual

reducen su capacidad de endocitosis, cambian el patrón de expresión de moléculas de adhesión y

adquieren mayor movilidad y sensibilidad a las quimiocinas presentes en el ganglio linfático,

aumentando la expresión de moléculas implicadas en el proceso de presentación antigénica y

estimulación linfocitaria, como lo son el complejo principal de histocompatibilidad de tipo II (CMH-II) y

las moléculas co-estimulatorias CD40, CD83, CD80, CD86. Estas glicoproteínas de membrana permiten

estimular linfocitos T que reconocen sobre las células dendríticas su antígeno específico. Asimismo, la

célula dendrítica madura incrementa su capacidad para secretar diversas citocinas como IL-12, IL-15,

interferón alfa. En concreto, la IL-12 induce una respuesta de linfocito Th1 (facilitador), con capacidad

de secretar interferón gamma, y la activación de linfocitos Tc (citotóxicos) efectores. Todos estos

cambios adaptativos facilitan su migración al ganglio linfático regional y su capacidad para realizar una

presentación antigénica eficaz a los linfocitos T.

Figura 2.

Están presentes en la mayoría de los sitios del cuerpo, especialmente las superficies corporales, con la

finalidad de captar antígenos; además, son capaces de migrar a los órganos linfoides para seleccionar

clones de linfocitos T reactivos al antígeno e iniciar la inmunidad. Es importante destacar que las células

dendríticas son capaces de responder a un amplio espectro de estímulos mediante una extensa

capacidad de diferenciación o maduración, para convertirse en células inmunoactivas. Aunque hay

diferentes tipos o subconjuntos de células dendríticas, todos ellos son capaces de experimentar un

proceso de maduración apropiada para mejorar la inmunidad. Dicha maduración debe ir acompañada

por la captación, procesamiento y presentación del antígeno para que la célula dendrítica sea capaz de

actuar como agente inmunoactivo; de lo contrario, la célula dendrítica podría inducir tolerancia o

silenciamiento de células T específicas de antígeno.

INMUNIDAD ANTITUMORAL NATURAL

El estado de la inmunidad antitumoral natural está determinado por muchos factores y es

prácticamente exclusivo para cada paciente. Por ejemplo, un paciente con inmunidad antitumoral

adecuadamente activa antes de la extirpación quirúrgica de un tumor tiene un buen pronóstico de

protección mediada por inmunidad posquirúrgica contra futuras metástasis; de hecho, en algunos tipos

de cáncer de mama una mastectomía total puede no requerir quimioterapia posquirúrgica. Por el

contrario, los pacientes sin inmunidad antitumoral suficiente antes de la cirugía deben recibir

quimioterapia para prevenir o reducir el riesgo de metástasis inducidas por la cirugía.

Por consiguiente, es evidente la importancia de determinar el estado de la inmunidad antitumoral de

cada paciente con cáncer. Lamentablemente, el estado actual de las pruebas clínicas no permite medir

la inmunidad antitumoral de forma específica y ese es, precisamente, uno de los principales objetivos

en el tratamiento del cáncer: el desarrollo de biomarcadores selectivos que determinen con precisión

el estado específico de inmunidad antitumoral de cada paciente.

Por el momento, los oncólogos no tienen más remedio que recurrir a signos y síntomas clínicos para

hacerse una idea del estatus inmunológico del paciente canceroso. Por ejemplo, un paciente con

síntomas inflamatorios que son capaces de ser controlados con procedimientos estándar sugiere la

existencia de una activación de la inmunidad innata en el paciente, con posible establecimiento de

inmunidad antitumoral adaptativa. Esta observación puede ser corroborada mediante diversas

pruebas, tales como cambios en la concentración de determinados marcadores tumorales, como el

activador del plasminógeno urocinasa (uPA) e inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1) en cáncer

de mama; alfa-fetoproteína (AFP) en cáncer de hígado y tumores de células germinativas; antígeno

carcinoembrionario (CEA) en cáncer colorrectal y algunos otros cánceres; antígeno prostático específico

(PSA) en cáncer de próstata; calcitonina en cáncer de tiroides; cromogranina A (CgA) en tumores

neuroendocrinos; enolasa neuronal específica (NSE) en cáncer de pulmón microcítico y neuroblastoma,

etc.

Todos estos marcadores deben ser valorados conjuntamente con pruebas de imagen metabólicas del

sitio tumoral mediante PET (tomografía por emisión de positrones) o TC (tomografía

computadorizada). En este sentido, la aparición de ganglios linfáticos agrandados sin actividad

metabólica detectada por PET/TC puede indicar un historial de metástasis y posterior control

(erradicación o supresión) por inmunidad antitumoral del paciente, lo cual sugiere que la activación de

esta inmunidad por quimioterapia o radiación seguida de cirugía puede proporcionar una cura clínica.

Por el contrario, un paciente que presenta un tumor primario único muy activo descubierto durante un

chequeo regular sin ningún signo o síntomas (inflamación), probablemente no ha establecido una

inmunidad antitumoral relevante; aunque el paciente pudiera ser un buen candidato para la cirugía, la

deficiencia de inmunidad antitumoral no permitiría una protección posquirúrgica contra futuras

metástasis.

INMUNOTERAPIA DEL CÁNCER

Los mecanismos por los que el sistema inmune reacciona frente a las células tumorales – que hemos

descrito de forma muy sucinta anteriormente – suponen, en realidad, una intrincada red de eventos que

implican tanto el sistema inmune innato como el adaptativo, iniciado por la captación, procesamiento y

presentación de antígenos tumorales por células presentadoras de antígeno (APC), seguido por cebado

y activación de linfocitos T y concluyendo con la infiltración de linfocitos T efectores al sitio del tumor

donde ejercen su actividad citotóxica; todo lo cual desemboca potencialmente en la eliminación del

tumor. Pero también hemos visto cómo las células tumorales son capaces, eventualmente, de

desarrollar mecanismos de escape o evasión – inmunoevasión – frente a la acción del sistema inmune.

Para paliar dichos mecanismos de inmunoevasión tumoral, se han ido desarrollando diversos enfoques

terapéuticos que actúan en diferentes etapas de la cascada del proceso inmune antitumoral.

Básicamente, pueden dividirse en dos grandes grupos; por un lado, la inmunoterapia a base de

citocinas u otras moléculas inmunomoduladoras, capaces de potenciar la actividad general del

sistema inmune; por otro, aquellas terapias que provocan una respuesta inmune específica in vivo o el

empleo de células inmunitarias del propio paciente estimuladas y cultivadas (expandidas) ex vivo

que posteriormente son reintroducidas en el paciente.

El ciclo inmune antitumoral ideal supone:

- A nivel linfático:

o Captación de neoantígenos por las células APC (células dendríticas y macrófagos), tras la

destrucción de células tumorales

o Cebado y activación de linfocitos T por las APC

- A nivel sanguíneo:

o Movilización de los linfocitos T específicos hacia la zona donde está localizado el tumor o

las células tumorales

- A nivel tumoral:

o Infiltración de los linfocitos T específicos en el tumor

o Reconocimiento de las células tumorales por los linfocitos T

o Destrucción de las células tumorales. El ciclo se renueva: captación de neoantígenos…

Desde su primera aplicación en 1890 por William Coley, que trató a los pacientes con cáncer con una

mezcla de bacterias muertas observando remisión completa en el 10% de los casos, la inmunoterapia

contra el cáncer ha recorrido un largo camino, culminando de forma práctica en 2010 con la primera

inmunoterapia personalizada aprobada por la FDA contra el cáncer de próstata. Sin embargo, aún

estamos lejos de conseguir una plena utilización de la inmunología en el tratamiento del cáncer en sus

múltiples variedades y, más aún, en sus particularidades personales, el auténtico caballo de Troya del

cáncer: ni todas las células tumorales son iguales, aunque procedan de un mismo origen, ni las

características fisiopatológicas de los pacientes son necesariamente superponibles. Todo lo cual nos

lleva, inevitablemente, a que el objetivo final de la terapéutica es actuar selectivamente sobre los tipos

tumorales específicos presentes en cada paciente, sin afectar significativamente a las células sanas.

Aunque tradicionalmente se piensa que el uso de fármacos citotóxicos – quimioterapia – tiene efectos

fundamentalmente inmunosupresores, este punto de vista está siendo progresivamente modificado. El

motivo es que el sistema inmune innato discrimina entre la apoptosis y la necrosis. La muerte celular

inocua – apoptosis o muerte celular programada – podríamos considerarla como fisiológica, ya que

forma parte de la homeostasis general, mientras que la necrosis supone la muerte celular como

consecuencia de un daño infligido al margen de la regulación general del organismo. Asimismo, desde

hace algún tiempo se viene considerando un nuevo tipo de apoptosis, denominada apoptosis

inmunogénica o muerte celular inmunogénica ((immunogenic cell death; ICD), observada tras el

empleo de radioterapia o quimioterapia muy citotóxica en el tratamiento del cáncer. A diferencia de la

apoptosis, la muerte celular inmunogénica expone extracelularmente ciertas moléculas

intracitoplasmáticas y nucleares que, en globalmente, se han denominado patrones moleculares

asociados al daño (danger-associated molecular patterns; DAMP) o señales de peligro. Los DAMP

alertan al organismo y participan colaborando en el reconocimiento de antígenos tumorales y en la

inducción de una eficiente respuesta inmunitaria antitumoral.

La liberación de estas moléculas inmunoestimuladoras (DAMP) por células cancerosas tras su apoptosis

inmunogénica, puede contribuir a una mayor captación de neoantígenos por las células dendríticas

(células APC) y al ciclo inmunitario antitumoral; es decir, la muerte celular inmunogénica podría alertar

al sistema inmunitario de la presencia de células cancerosas moribundas y convertirlas en auténticas

vacunas para estimular la inmunidad contra el cáncer a través de la maduración de las células

dendríticas y la activación de los linfocitos T citotóxicos, así como la potenciación de la actividad

citotóxica de las células NK. Las DAMP más comúnmente asociados con la apoptosis inmunogénica son

la calreticulina unida a membrana (CRT) y la proteína de secreción de HGMB1 (high mobility group box 1)

del núcleo. Las proteínas de choque térmico (heat shock protein; HSP) 70 y 90 también se han encontrado

en la superficie celular durante la apoptosis inmunogénica. Todas ellas funcionan literalmente como

señales de "comedme" para los fagocitos, mejorando la captación de antígeno y maduración de células

dendríticas.

CITOCINAS

Las citocinas – especialmente, determinadas interleucinas – juegan un papel crucial en la estimulación y

regulación de la respuesta inmunitaria frente a los antígenos, pero su uso directo en clínica es muy

limitado debido a los graves efectos tóxicos relacionados con su naturaleza pleiotrópica‡ y a menudo

doble función al estimular y suprimir simultáneamente la respuesta inmune a diferentes niveles, tal

como ocurre con la interleucina 2 (IL-2), empleada en clínica como aldesleukina (Proleukin®) para el

tratamiento del carcinoma metastásico de células renales. También se ha estudiado la administración

directa de interleucina 12 (IL-12) mediante nanopartículas de quitosano, dada la condición de la IL-12

de ser una potente citocina proinflamatoria que potencia la diferenciación de los linfocitos facilitadores

Th1, la proliferación de linfocitos T activadas y de células NK y la inmunidad mediada por células.

VIRUS ONCOLÍTICOS

Los virus oncolíticos son virus modificados genéticamente con capacidad para infectar a todas las

células pero que solo se replican en las células tumorales, acumulándose en gran cantidad dentro de

éstas y se liberan de manera masiva, provocando la muerte selectiva de la célula tumoral. La oncolisis

puede ser una propiedad natural del virus, como ocurre con algunos Reovirus, o una consecuencia de la

manipulación del genoma viral, para lo que suele echarse mano habitualmente de los Adenovirus. Esta

propiedad ha permitido el desarrollo de la viroterapia oncolítica – el uso de virus activos con capacidad

replicante – para el tratamiento de determinadas formas de cáncer.

Aunque el concepto puede parecer revolucionario, en realidad, la viroterapia oncolítica no es nueva. De

hecho, los primeros informes que refieren una drástica regresión tumoral datan de hace más de un siglo

(1910); en concreto, el caso de una paciente con cáncer de cuello uterino que recibió la vacuna viva

atenuada Pasteur-Roux contra la rabia. Ya en la década de 1940 se iniciaron los primeros estudios

sistemáticos en seres humanos con diferentes tipos de virus, aunque la era de la viroterapia oncolítica

moderna se inició realmente a principios de los 90, cuando una cepa de virus del Herpes simple (HSV)

modificada genéticamente y atenuada por timidina cinasa (TK) se inyectó localmente en modelos de

xenoinjerto de glioma humano, mostrando resultados prometedores.

El talimogene laherparepvec (Imlygic®; T-VEC) es una variante del virus del Herpes simplex de tipo 1

(HSV-1) genéticamente modificada, que fue autorizado en los Estados Unidos (FDA) y la Unión Europea

(EMA) en 2015 para tratar a adultos con melanoma que no se puede extirpar quirúrgicamente y que se

ha extendido a otras partes del cuerpo (pero no a los huesos, los pulmones, el cerebro u otros órganos

internos). La cepa herpética fue modificada para replicarse selectivamente dentro de los tumores y

producir, dentro de estos, factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF;

Granulocyte Macrophage Colony-Stimulating Factor), provocando la muerte de las células tumorales y la

‡ Con actividades biológicas muy diversas, incluso en localizaciones orgánicas diferentes.

liberación de antígenos tumorales, lo que a su vez promueve una respuesta antitumoral inmune

sistémica y una respuesta de células T efectoras.

Las modificaciones introducidas en talimogene laherparepvec de HSV-1 incluyen deleción de los genes

ICP34.5 e ICP47. La deleción de ICP47 previene la regulación negativa de las moléculas de presentación

de antígenos e incrementa la expresión del gen US11 de HSV, mejorando así la replicación viral en

células tumorales. Además, se ha insertado la secuencia de codificación para el factor estimulante de

colonias de macrófagos de granulocitos humanos (GM-CSF), en lugar de ICP34.5 original. El GM-CSF es

una citocina implicada en la estimulación de respuestas inmunes a través de su efecto sobre las células

presentadoras de antígeno; puede activar las células dendríticas para aumentar la presentación del

antígeno y puede potenciar tanto las respuestas inmunitarias mediadas por células como humorales.

Imlygic® se ha investigado en un ensayo clínicos en el que participaron 436 pacientes con melanoma

metastásico (salvo en huesos o cerebro) que era inoperable. El estudio, que duró 24 meses, comparó

Imlygic® con GM-GSF administrados mediante inyección subcutánea. La variable primaria de la eficacia

fue el porcentaje de pacientes que respondieron al tratamiento y en los que la respuesta duró al menos

seis meses, antes de que la salud del paciente empeorase o necesitase otro tratamiento; la respuesta al

tratamiento se definió como un descenso de al menos el 50% en los signos de melanoma. Al considerar

el subgrupo de pacientes en el estudio (249 pacientes) cuya enfermedad no se había extendido al

pulmón ni a otros órganos internos, el 25% de los pacientes tratados con Imlygic® mostraron una

respuesta sostenida al tratamiento en comparación con aproximadamente el 1 % de los pacientes

tratados con GM-CSF. Los efectos adversos más frecuentes (≥25%) con Imlygic® fueron fatiga,

escalofríos, fiebre, náuseas, síndrome pseudogripal y dolor en el lugar de la inyección, la mayoría de

carácter leve o moderado; el efecto grave más frecuente (2%) fue celulitis. Es importante tener en

cuenta que Imlygic® contiene un virus herpético, el cual podría reactivarse posteriormente causando

infecciones como el herpes labial; incluso, en pacientes cuyo sistema inmunitario está debilitado (VIH,

uso crónico o con elevadas dosis de corticosteroides, etc.), podría provocar una infección herpética

generalizada.

Algunos virus oncolíticos han sido diseñados o combinados con otros inductores de la muerte celular

inmunogénica para promover un cebado cruzado de células T más eficaz y, en muchos casos, la ruptura

de la tolerancia inmunológica funcional. También se ha intentado incorporar material genético que

permita la expresión de citocinas/quimiocinas estimuladoras de linfocitos T para reclutar y sostener la

potente inmunidad antitumoral en el microambiente tumoral para enfocar su actividad terapéutica

dentro de las localizaciones tumorales. Asimismo, las combinaciones de virus oncolíticos con fármacos

inmunomoduladores o anticuerpos que reacondicionan el microambiente tumoral han demostrado ser

muy prometedoras, así como las combinaciones con otros regímenes inmunoterapéuticos, como las

células T CAR, que veremos posteriormente. Finalmente, los virus oncolíticos se han combinado con

agentes activos sobre señalización bioquímica (inhibidores de tirosina cinasa, etc.), mostrando una

notable eficacia antitumoral.

BACTERIAS

Las bacterias presentan características muy útiles para ser utilizadas como terapia antitumoral. Por un

lado, la relativamente fácil manipulación de su material genético permite realizar modificaciones para

que puedan producir toxinas que destruyan una células tumorales o producir factores que aumenten la

actividad del sistema inmune antitumoral del paciente, así como también pueden actuar como

transporte de otras estructuras antitumorales, como los ácidos ribonucleicos sintéticos de interferencia

(siRNA) o los virus oncolíticos ya mencionados. Por otro lado, muchas bacterias tienen una elevada

movilidad gracias a la presencia de flagelos, presentes tanto en bacterias Gram-positivas como Gram-

negativas, generalmente en bacilos y raramente en cocos. Esta movilidad facilita la difusión bacteriana

desde el torrente sanguíneo a los tejidos, lo que permitiría una mayor penetración dentro de un tumor.

Se está estudiando actualmente una terapia personalizada conocida como pLADD, consistente en una

cepa de Listeria monocytogenes doblemente suprimida (LADD, Listeria monocytogenes doubled-

deleted), viva y atenuada, que ha sido diseñada para codificar múltiples neoantígenos específicos de

tumores. La plataforma LADD es un enfoque atractivo para la inmunoterapia personalizada debido a la

rápida modificación y liberación de cepas clínicas. Además, se ha establecido su perfil clínico de

seguridad y eficacia en numerosos pacientes, y se ha mostrado una robusta activación de la inmunidad

innata y el remodelado del microambiente tumoral en modelos preclínicos y en pacientes.

ÁCIDOS RIBONUCLEICOS SINTÉTICOS DE INTERFERENCIA

Los ácidos ribonucleicos sintéticos de interferencia (synthetic interference RNA; siRNA) son pequeños

fragmentos sintéticos de ARN que se unen selectivamente al ARN mensajero (ARNm) que porta la

información genética (procedente del ADN) de un oncogén determinado, impidiendo la traducción de

éste y, por lo tanto, interfiriendo con la expresión de dicho oncogén. Esta técnica ha demostrado ser

muy efectiva en ensayos in vitro; sin embargo, el factor que aún limita su uso clínico es conseguir que

estas moléculas, relativamente pequeñas, accedan selectivamente a las células tumorales e ingresen a

ellas, manteniendo la integridad.

Los siRNA están formados por moléculas de ARN de doble cadena con apenas 20-25 nucleótidos

complementarios, producidos a partir de un ARN largo de doble cadena (double strand RNA, dsRNA),

que pueden tener una procedencia endógena o exógena (virus, transgenes, etc.). El enzima responsable

la fragmentación selectiva de los dsRNA en siRNAs es el Dicer, una ribonucleasa de la familia de las

ARNasa III, presente en el citoplasma celular.

Los siRNA suprimen la expresión de los genes diana mediante el corte del ARN mensajero (ARNm)

complementario en dos mitades, a través de la interacción de la cadena antisentido del siRNA con el

complejo RISC (RNA-induced silencing complex). Las dos mitades del ARNm son posteriormente

degradadas por la maquinaria celular, lo que impide la expresión del gen. Asimismo, los siRNA

promueven la modificación del ADN, facilitando el silenciamiento de la cromatina, ya que favorecen la

expansión de los segmentos de heterocromatina, a través del complejo RITS (RNA-induced

transcriptional silencing).

Actualmente, la principal barrera para implementar terapias basadas en siRNA en la práctica clínica es

la falta de un sistema de administración eficaz que pueda proteger las moléculas de ARN de la

degradación de la nucleasa, administrarlas al tejido tumoral y liberarlas en el citoplasma para atacar las

células cancerosas, todo ello sin inducir efectos adversos.

No obstante, ha habido un progreso considerable en el empleo de siRNA en el cáncer de mama a través

de varios sistemas de administración. Se ha optimizado el diseño modificando el núcleo y la superficie

de los vehículos de administración para abordar los diversos desafíos actuales. Hay varios estudios en

los que se ha empleado la pegilación (incorporación de cadenas largas de polietilenglicol, PEG) para

proteger el sistema de administración de la degradación por nucleasas; también se ha modificado para

mejorar su capacidad de escapar del endosoma, mediante la incorporación de polímeros como la

polietilenimina (PEI). En todos los casos, el tamaño de casi todos los vehículos de administración de

nanopartículas es menor de 200 nm, lo que hace compleja la producción de nanopartículas utilizables

en clínica.

ANTICUERPOS SELECTIVOS ANTITUMORALES

La doble utilidad de los anticuerpos selectivos frente a antígenos tumorales o antígenos asociados a

tumores reside en que pueden ser empleados directamente como agentes terapéuticos, bloqueando la

actividad de proteínas vitales para la célula tumoral, “marcando” a las células tumorales para que las

células citotóxicas del sistema inmune (NK) las destruyan selectivamente, actuando como elementos

transportadores que permiten trasladar sustancias tóxicas que actúen exclusivamente en el ambiente

local tumoral, o bien permite localizar anatómicamente a las células tumorales, tanto en el tumor

primario como en otras localizaciones (metástasis). En la tabla 1 están indicados los anticuerpos

monoclonales antineoplásicos actualmente comercializados en España (febrero 2018).

Tabla 1. Anticuerpos monoclonales antineoplásicos actualmente comercializados (2/2018) en España Diana farmacológica Fármaco Medicamento® Indicaciones autorizadas

VEGF (Factor de Crecimiento

Endoletial Vascular)

Bevacizumab Avastin Cáncer de mama, ovario, peritoneo, pulmón no microcítico, recto, colon, riñón, trompas de Falopio

Ramucirumab Cyranza Cáncer de colon, recto, estómago, pulmón no microcítico

PDGFRα (Factor de Crecimiento Derivado

de Plaquetas)

Olaratumab Lartruvo sarcoma de tejidos blandos

EFGR (Receptor del Factor de

Crecimiento Epidérmico)

Cetuximab Erbitux Cáncer de colon, recto, células escamosas de cabeza y cuello.

Panitumumab Vectibix Cáncer de colon, recto.

HER2 (Receptor 2 del Factor de

Crecimiento Epidérmico

Humano)

Pertuzumab Perjeta Cáncer de mama

Trastuzumab Herceptin Cáncer de mama, estómago

CD38 (ADPc Ribosa Hidrolasa)

Daratumumab Darzalex Mieloma múltiple

SLAMF7 (Miembro 7 de la Familia de

Moléculas de Señalización de la

Activación de Linfocitos)

Elotuzumab Empliciti Mieloma múltiple

CTLA-4 (Antígeno 4 de Linfocitos T

citotóxicos) Ipilimumab Yervoy Melanoma

PD-1 (Proteína 1 de Muerte

Programada)

Nivolumab Opdivo

Cáncer de pulmón no microcítico, melanoma, linfoma de Hodgkin, células escamosas de cabeza y cuello, cáncer renal, cáncer urotelial

Pembrolizumab Keytruda Cáncer de pulmón no microcítico, melanoma, linfoma de Hodgkin, cáncer urotelial

CD20 Obinutuzumab Gazyvaro Leucemia linfoide crónica, linfoma folicular

Rituxumab Mabthera;

Truxima Leucemia linfoide crónica, linfoma de Hodgkin

ANTICUERPOS SELECTIVOS PORTADORES DE TOXINAS

También se ha desarrollado anticuerpos portadores de toxinas que inducen la muerte celular, donde el

anticuerpo tiene como misión favorecer el ingreso selectivo de la toxina a la célula tumoral para ejercer

su efecto. Por ejemplo, el brentuximab vedotina (Adcetris®) es un anticuerpo monoclonal conjugado

con un agente citotóxico (vedotina) que es capaz de provocar la apoptosis específicamente de células

que presenten la proteína CD30 en su superficie. Ha sido autorizado para el tratamiento de pacientes

adultos con linfoma de Hodgkin CD30+ en recaída o refractario; también está indicado para el

tratamiento de pacientes adultos con linfoma anaplásico de células grandes sistémico en recaída o

refractario. El anticuerpo se une selectivamente a la parte extracelular del CD30 presente en la

superficie de la membrana, formando un complejo que es internalizado mediante endocitosis. Una vez

en el interior celular, el fármaco accede al interior de los lisosomas donde sufre un proceso de escisión

proteolítica liberando la vedotina (monometil auristatina E). La vedotina es un potente agente

citotóxico que actúan interfiriendo con la polimerización de la tubulina; por ello, impide la formación

del huso mitótico durante la división celular bloqueando el ciclo celular en fase G2/M, lo que provoca la

activación de los mecanismos de apoptosis (muerte celular programada) y, en definitiva, la muerte

celular.

Por su parte, el trastuzumab emtansina (Kadcyla®) es un conjugado de un anticuerpo dirigido contra

HER2 (trastuzumab), unido mediante enlace covalente al inhibidor microtubular DM1 (un derivado de

maytansina) a través del enlace tioéter estable (MCC§). La emtansina representa el complejo MCC-

DM1. Cada molécula de trastuzumab está conjugada con una media de 3,5 moléculas de DM1. El

medicamento está indicado para el tratamiento como agente único de pacientes adultos con cáncer de

mama HER2 positivo localmente avanzado irresecable o metastásico, que han recibido previamente

trastuzumab y un taxano por separado o en combinación.

La conjugación de DM1 a trastuzumab confiere selectividad al agente citotóxico por las células de

tumores que sobreexpresan HER2, lo que potencia el transporte intracelular de DM1 directamente

hacia el interior de las células malignas. La unión a HER2 causa la internalización de trastuzumab

emtansina mediada por el receptor y la consiguiente degradación en lisosomas, lo que da lugar a la

liberación de catabolitos citotóxicos que contienen DM1 (principalmente lisina-MCC-DM1). El DM1 es

un agente citotóxico que actúa uniéndose a la tubulina, de forma similar a los taxanos y los alcaloides

citotóxicos de la Vinca rosea, impidiendo su polimerización, lo que se traduce en la detención del ciclo

celular en la fase G2/M, provocando la muerte celular por apoptosis. DM1 es, en términos

equimoleculares, entre 20 y 200 veces más potente como citotóxico que los taxanos y los alcaloides de

la vinca.

RADIOIMUNOTERAPIA (RAIT)

La radioinmunoterapia (RAIT) consiste en incorporar un radionúclido emisor de radiación ionizante letal

pero de corto radio de influencia (milímetros o centímetros) a un anticuerpo dirigido contra un antígeno

específico de un tumor. El efecto tumoricida se consigue por una baja pero continua dosis de radiación.

Existan ya fármacos de este tipo autorizados , como el ibritumumab tiuxetan itrio (90Y) (Zevalin®), un

anticuerpo monoclonal recombinante murino tipo IgG1 kappa específico para el antígeno CD20 de las

células B, ligado a itrio radiactivo; está indicado para el tratamiento de consolidación después de la

inducción de la remisión en pacientes con linfoma folicular no tratados anteriormente; asimismo, está

indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma no Hodgkin (LNH) folicular de células B

CD20+ en recaída o refractario a rituximab.

El anticuerpo (ibritumumab) se une específicamente al antígeno CD20, que se localiza en la superficie

de los linfocitos B malignos y normales. Durante la maduración de las células B, el CD20 se expresa por

primera vez en el estadio medio del linfoblasto B (prolinfocito B) y desaparece durante el estadio final

de maduración de las células B hacia células plasmáticas. No se desprende de la superficie celular ni se

interna en la célula al unirse al anticuerpo. El medicamento marcado con itrio-90 se une

específicamente a los linfocitos B, incluyendo las células malignas que expresan el CD20. El isótopo

itrio-90 es un emisor beta puro con un alcance medio de 5 mm aproximadamente. Esto le otorga su

capacidad de destruir las células diana y las células vecinas. El tratamiento previo con rituximab es

necesario para eliminar las células B circulantes, permitiendo que ibritumomab tiuxetan libere la

radiación a los linfomas de un modo más específico. El tratamiento con ibritumomab tiuxetan marcado

con itrio-90 (90Y) también produce depleción de las células B CD20+ normales, aunque se trata de un

efecto temporal; la recuperación de las células B normales suele empezar en un plazo de 6 meses,

normalizándose en los 9 meses siguientes al tratamiento.

§ 4-(N-maleimidometil)-ciclohexano-1-carboxilato

Un concepto muy similar al anterior es el del tositumomab Iodo (131I), autorizado en Estados Unidos

(Bexxar®), pero no en la Unión Europea. Como en el caso anterior, está indicado para el tratamiento de

linfomas no-Hodgkin CD20+ en recaída o refractarios, de bajo grado, que hayan progresado durante o

después de un tratamiento con rituximab.

CÉLULAS TUMORALES CIRCULANTES (CTC)

Las células tumorales circulantes (circulating tumor cells; CTC) son células cancerosas que se

desprenden del tumor primario y después de entrar en el torrente sanguíneo se detienen en sitios

distales para iniciar la metástasis del cáncer. A pesar de que su primera noticia se remonta a 1869, en

realidad el interés derivado del aislamiento de estas células solo se ha reactivado en el siglo XXI. Los

motivos de este relativo abandono están claramente relacionados con los desafíos técnicos que

suponen la detección y el aislamiento de estas células, ligada a su extraordinaria heterogeneidad y a su

no menos excepcional escasez: una CTD entre uno y mil millones de células sanguíneas normales (1:106

-109). En este sentido, se han ido desarrollando – todavía con carácter preliminar – algunas estrategias

como aislar CTC de los productos de leucoféresis, con el fin de poder utilizar volúmenes de sangre

mucho mayores (en torno a 10 L) que el comúnmente utilizado para el análisis de CTC (5-10 mL) o,

alternativamente, otros grupos están desarrollando productos de ingeniería tisular basados en

andamios implantables (implantable scaffolds) que son capaces de capturar y atrapar CTC, con ayuda

de siembras celulares o adyuvantes para modular el entorno inmune dentro del andamio.

TERAPIA CELULAR SOMÁTICA ANTICANCEROSA

Las células madres o pluripotenciales (CM, stem cells) son células relativamente indiferenciadas que

pueden encontrarse en embriones (CME, embrionarias), algunos tejidos fetales, cordón umbilical,

placenta (CMF, fetales) y en tejidos adultos (CMA, adultas). Son células pluri o multipotentes (en

algunos casos totipotentes), según su grado de indiferenciación, que pueden dar lugar a distintos tipos

celulares, dependiendo de su origen y plasticidad.

Las células madre embrionarias (CME) proceden de la masa celular interna de embriones en estadio de

blastocisto; se trata de embriones de 5-6 días con 150-200 células, aproximadamente. La masa celular

interna, origen de las CME en condiciones de cultivo in vitro, es la que daría lugar al feto in vivo, si el

embrión se implantara definitivamente en la pared uterina y la gestación llegase a término.

Ha sido ampliamente demostrada la posibilidad de convertir células madre adultas (CMA) en células

con alto grado de indiferenciación – pluripotentes – con las mismas características que las CME,

mediante la transferencia de determinados genes implicados en la pluripotencia. Estas células

reprogramadas llamadas iPS (induced Pluripotent Stem Cells) han supuesto una revolución en el campo

de la pluripotencia y podrían ser de gran utilidad en la aplicación clínica si se demuestra que es una

técnica eficaz y segura. Asimismo, se han desarrollado líneas de investigación que permiten la

obtención de CM pluripotentes a través de otros tipos celulares o metodologías.

La utilización de terapia celular somática en oncología ya era objeto de investigación intensiva hace

más de una década. En concreto, la capacidad de renovación de las células madres ha sido utilizada

ampliamente en el tratamiento de leucemias y linfomas. Células madres hematopoyéticas con

capacidad para diferenciarse en los diferentes tipos celulares sanguíneos, han sido utilizadas en

conjunto con quimioterapia con el fin de reducir hematotoxicidad de esta esta última. Por otra parte,

hay células madres con una especial atracción hacia tejidos alterados y, en concreto, para migrar hacia

tumores, por lo cual se ha intentado utilizarlas como vehículo para transportar virus oncolíticos o

producir sustancias tumoricidas.

La importancia de la terapia antitumoral celular somática ha adquirido un inusitado protagonismo

terapéutico, dado que los espectaculares avances producidos en la farmacología antineoplásica se han

visto frenados por el hecho de que frecuentemente es difícil obtener una alta concentración

intratumoral de los fármacos, debido a la falta de selectividad, que deriva en la aparición de efectos

adversos inaceptables. Ciertamente, se han producido avances notables en el desarrollo de terapias

dirigidas específicamente al tumor, como son el uso de anticuerpos monoclonales o de terapia génica.

Sin embargo, todavía no se ha llegado a alcanzar un nivel de señalización específica y presentan

problemas como una escasa duración en la circulación sanguínea, una adherencia inespecífica a otros

tejidos, incapacidad para salir del torrente circulatorio hacia las células diana o la propia activación del

sistema inmune contra el fármaco.

Un fármaco antineoplásico ideal debería disponer de un vehículo terapéutico que le permitiese llegar

específicamente al tumor, tras salir fácil y rápidamente del torrente sanguíneo, y no presentar

problemas de inmunidad. Estas condiciones pueden ser cumplidas satisfactoriamente por algunos tipos

celulares del propio paciente. En este sentido, ciertos tipos celulares (linfocitos, progenitores

endoteliales, macrófagos, etc.) parecen ser reclutados selectivamente por el tumor durante su

desarrollo. Por ejemplo, los tumores, durante su etapa proliferativa, inducen al tejido circundante a la

formación de nuevos vasos sanguíneos al secretar factores de crecimiento como el VEGF (factor de

crecimiento endotelial vascular; Vascular Endothelial Growth Factor) o el FGF (factor de crecimiento de

fibroblastos; fibroblast growth factor). Otros factores secretados por las células tumorales, como el SDF-

1 (factor 1 derivado de células estromales; stromal cell-derived factor 1), inducen la migración de ciertas

células inmunes.

Las células del sistema inmune como los linfocitos, los macrófagos, las células NK – natural killers – y los

eosinófilos, o las células relacionados con neoangiogénesis tumoral, son las opciones más obvias para

ser utilizadas como vehículos celulares, pero otros tipos de células también se podrían utilizar, cómo

por ejemplo las propias células tumorales o las células madre adultas. En cuanto a la capacidad de las

células del sistema inmune para ser utilizadas como vehículos celulares de agentes antitumorales. Así

se han utilizado leucocitos de sangre periférica, cultivados in vitro en presencia de diversas citocinas, en

especial IL-2, para obtener linfocitos activados. Se han realizado ensayos clínicos combinando la

administración de interleucina 2 (IL-2; aldesleukina) y de linfocitos activados, observándose que los

efectos antitumorales se han correlacionado con la dosis de IL-2 y el número de células administradas.

Por otro lado, los linfocitos que infiltran los tumores poseen una actividad única antitumoral y pueden

ser expandidos ex vivo también con IL-2. Estas células se han utilizado ya en terapias

inmunomoduladoras, especialmente con melanomas, obteniéndose respuestas parciales clínicas en los

pacientes tratados con la infusión de estos linfocitos. También se ha pensado en utilizar células NK, con

la ventaja de que pueden ser obtenidas fácilmente de la sangre periférica de los pacientes; sin embargo,

no se ha encontrado evidencia de beneficios en ensayos clínicos con las células NK, a pesar de haberse

demostrado su acumulación dentro de las metástasis de los pacientes. Algo similar ocurre con los

macrófagos, los cuales parecen ser eficaces a la hora de localizar las metástasis y acumularse alrededor

de éstas pero no parecen afectar a los tumores primarios.

La utilización de células tumorales como vehículos terapéuticos podría parecer paradójica. Y, sin

embargo, existen datos que indican que puede ser efectiva. Esta aplicación se basa en la observación en

modelos animales de que la administración de determinadas células tumorales hacía que éstas se

localizasen preferentemente en las áreas tumorales. Adicionalmente, cuando estas células malignas

son dopadas con agentes terapéuticos se han obtenido reducciones significativas del tamaño del tumor.

La idea de utilizar las propias células tumorales como vehículos terapéuticos se basa en el conocimiento

de que, en general, las metástasis se presentan en órganos determinados según el tipo de tumor. Esta

localización preferencial se debe al hecho de que las células tumorales que viajan en la circulación

sanguínea responden a los factores producidos en los diversos órganos, a las señales del endotelio y a

su capacidad de anidar en sitios específicos. En modelos preclínicos se ha llegado a demostrar que las

células tumorales infundidas se localizan en las lesiones metastásicas preexistentes y que, además,

transduciendo estas células con genes suicidas o virus oncolíticos, es posible obtener una remisión

significativa de las lesiones tumorales.

Hasta hace algunos años se consideraba que las células precursoras adultas específicas de un órgano se

hallaban restringidas a ese linaje celular. Hoy se sabe que esto no es así, al menos no lo es siempre y

para todos los tejidos; en efecto, hay células precursoras adultas que pueden diferenciarse hacia

multitud de tejidos y tipos celulares. Aprovechando esta excepcional pluripotencialidad, se ha

comprobado experimentalmente que algunas células madre podrían localizarse en los tumores, en

especial las células madre endoteliales, ya que el tumor al crecer necesita vascularización, promoviendo

el reclutamiento de células progenitoras endoteliales. La utilidad potencial en oncología es obvia.

Las células endoteliales recubren normalmente la superficie interna de los vasos sanguíneos y

constituyen una barrera selectiva entre la sangre y el resto de los tejidos. A pesar de tener un fenotipo

muy simple, las células endoteliales desempeñan un papel crítico en una amplia variedad de procesos

fisiológicos, incluyendo el mantenimiento de la fluidez de la sangre, el tráfico de células sanguíneas, la

inmunidad innata y adaptativa, y la coagulación. Atendiendo a estas características, no es extraño que

el potencial interés de la investigación de las células endoteliales en el contexto del cáncer.

La observación de que los tumores trasplantados en ratones eran capaces de captar capilares del

huésped data de 1945. A principios de los años 70 se consiguió aislar un factor asociado al tumor que

estimula la formación de nuevos vasos sanguíneos tumorales y se propuso una intervención terapéutica

para bloquear este factor. El paradigma basado en el bloqueo de la formación de nuevos vasos

sanguíneos tumorales (neovasos), para bloquear la progresión del tumor fue el punto de partida de una

investigación extensa que todavía está progresando actualmente. De hecho, durante las últimas

décadas se han aprobado varios fármacos que actúan alterando el endotelio vascular tumoral

principalmente mediante el bloqueo del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y sus

receptores para el tratamiento de varios cánceres avanzados y en otras condiciones patológicas con

predominio neovascular (bevacizumab, aflibercept, ramucirumab, ranibizumab, etc.).

Sin embargo, a pesar de los estudios preclínicos muy exitosos, los tratamientos antiangiogénicos han

proporcionado sólo beneficios limitados en pacientes con cáncer, debido a la existencia de mecanismos

de resistencia a los tratamientos anti-VEGF, tales como la activación de otras vías angiogénicas o el

empleo de modos alternativos de vascularización tumoral. Aunque que una parte de la investigación en

curso se centra en eludir estos mecanismos de resistencia, cada vez es mayor el esfuerzo investigador

para el diseño de terapéuticas basadas en las características específicas del endotelio vascular tumoral.

Las células endoteliales tumorales influyen en la respuesta inmunitaria del huésped controlando la

penetración de las células inmunes en el tumor y modulando su actividad. En consecuencia, los

enfoques que estimulan el reclutamiento y la activación de linfocitos por las células endoteliales

tumorales están siendo objeto de investigación, principalmente a través de la promoción del

reclutamiento/activación de linfocitos (incrementando la expresión de moléculas de adhesión y co-

estimuladoras, y la destrucción de células tumorales mediada por linfocitos) y reduciendo la capacidad

de penetración y extravasación de las células tumorales, con reduciría su potencial metastásico.

Las células madre mesenquimales (mesenchymal stem cells, MSC) o células estromales

mesenquimales representan un amplio y diverso conjunto de células. De hecho, las MSC se han aislado

a partir de diferentes tipos de tejidos, incluyendo la médula ósea, la sangre del cordón umbilical, el

tejido adiposo e incluso también sangre periférica, hígado fetal, pulmón, líquido amniótico o placenta.

Todos estos tipos de MSC conservan características similares en lo que se refiere a la capacidad de

adherirse fuertemente a las superficies de plástico, se caracterizan por la presencia de marcadores de la

superficie (CD14, CD11b, CD19, CD79α, CD34, CD45, HLA-DR, CD73+, CD90+, CD105+) y mantienen el

potencial de diferenciarse en condrocitos, osteoblastos y adipocitos bajo condiciones estándar in vitro.

A pesar de algunas de las características comunes con respecto al potencial de inmunofenotipo y la

diferenciación de las MSC, estas células varían en función de su interacción directa con otras células o a

través de una manera paracrina según el microambiente circundante.

Las quimiocinas, o más generalmente las citocinas, se encuentran entre los principales actores

responsables de la migración de MSC a los tumores (Figura 3), lo cual no es sorprendente, ya que las

quimiocinas se producen en abundancia en los sitios del tumor. Además, el tratamiento de tumor

también podría promover la migración de las MSC hacia tumores. En este sentido, se ha comprobado

que la irradiación de células de tumor de mama potencia la liberación de TGFß1, VEGF y el factor de

crecimiento derivado de plaquetas BB (PDGF-BB) por las células tumorales, lo que mejora la migración

de las MSC hacia las células tumorales.

De igual manera, las células madre mesenquimales se pueden alojar selectivamente en los tumores. De

hecho, se ha demostrado la presencia de estas células en el interior de los tumores después de que

fueran administradas en animales con melanoma. Además, se obtuvo una prolongación de la

supervivencia cuando se indujo la secreción de interferón gamma por las células madre

mesenquimatosas. En la misma línea, se está trabajando con células precursoras nerviosas, capaces de

anidar en los tumores primarios del cerebro. Hay también datos demostrando una reducción de

tumores establecidos cuando se usaron estás células transducidas con genes suicidas y virus

oncolíticos.

Figura 3. Factores que favorecen la aproximación de células mesenquimatosas (MSC) a las células tumorales. Las

células cancerosas secretan una serie de quimiocinas (CCL2, CCL15, CCL20, CCL25, CXCL1, CXCL8) que atraen las MSC

a través de los receptores de quimiocinas específicos en su superficie. Las quimiocinas pueden ser liberadas

directamente en el medio extracelular o incorporadas en vesículas. Otras citocinas, incluyendo VEGF, HGF, TGF,

PDGFF-BB, NT-3, MIF, y factores como la LL-37, UPA y ciclofilina B liberadas por las células tumorales afectan el

tropismo de las MSC. Por otra parte, en interacción con las células cancerosas, las MSC secretan citocinas tales como

CXCL1, CXCL2, CXCL12 o IL-6 y metaloproteinasas (MMPs); estas últimas tienen la capacidad de facilitar la

degrdación de la matriz extracelular y la migración.

En la Tabla 2 se recogen los medicamentos que han sido clasificados por la EMA** como de terapia

celular somática en indicaciones anticancerosas hasta febrero de 2018, aunque esto no equivale a

ningún aval de la plausibilidad del producto, incluido el modo de acción o indicaciones terapéuticas

alegadas por el solicitante.

Tabla 2. Medicamentos designados por la EMA como terapia celular somática anticancerosa (febrero 2018)

Descripción Indicación propuesta Fecha

Células madre autólogas derivadas de tejido adiposo sembradas en un andamio de matriz de colágeno

Tratamiento del linfedema relacionado con el cáncer en pacientes con cáncer de mama

31/1/2018

ARN mensajero que codifica proteínas inmunoestimuladoras y antígenos asociados a tumores

Melanoma 23/10/2017

Vector adenoviral incompetente para replicación que codifica IL-12 con ligando activador

Glioblastoma multiforme recurrente o progresivo

21/6/2017

Células estromales perivasculares autólogas humanas derivadas de tejido adiposo genéticamente modificadas para secregar ligando soluble TRAIL

Cánceres TRAIL-sensibles (sarcoma de Ewing; adenocarcinoma ductal pancreático)

21/6/2017

Células citotóxicas naturales transducidas para expresar el receptor de Fc CD16 (hnCD16) no fraccionable de alta afinidad

Tumores neoplásicos sólidos 12/5/2017

Células enteras de tumor colorrectal no proliferativo, haptenizado, estimulado e irradiado alogénico derivado de 3 líneas celulares colorrectales

Cáncer colorrectal 12/5/2017

Células citotóxicas naturales transducidas para expresar el receptor de Fc CD16 (hnCD16) no fraccionable de alta afinidad

Tumores neoplásicos sólidos 12/05/2017

Células enteras de tumor colorrectal no proliferativo, haptenizado, estimulado e irradiado alogénico derivado de 3 líneas celulares colorrectales

Cáncer colorrectal 12/05/2017

Leucocitos alogénicos almacenados Adenocarcinoma ductal pancreático 21/04/2017 Linfocitos autólogos de infiltración tumoral Tratamiento del melanoma metastásico 22/03/2017 Células T autólogas expresando un receptor NKG2D quimérico Tratamiento de varios tipos de tumores 20/10/2016 Células T específicas de virus Epstein-Barr autólogas expandidas ex vivo derivadas de células mononucleares de sangre periférica

Neoplasias asociadas al Virus de Epstein-Barr (VEB/EBV)

03/03/2016

Línea celular dendrítica plasmacitoide irradiada cargada con péptidos de antígenos tumorales

Cáncer metastásico 13/05/2015

Linfocitos T gamma-delta autólogos Leucemia Linfocítica Crónica, Leucemia Linfoblástica Aguda

13/05/2015

Células dendríticas autólogas cargadas con células madre tumorales irradiadas

Melanoma 17/04/2015

Linfocitos derivados de melanoma (CD3+) vivos autólogos Melanoma metastásico en pacientes precondicionados con quimioterapia y sometidos a tratamiento con interleucina 2 (IL-2) concomitante

26/01/2015

Células dendríticas maduras autólogas pulsadas con péptidos sintéticos derivados de antígenos tumorales

Glioblastoma 25/07/2014

Células mononucleares alogénicas de sangre periférica inducidas a un estados apoptótico precoz

Glioblastoma 25/07/2014

Células efectores linfoides autólogas específicas frente a células tumorales

Tumores sólidos 24/02/2014

Leucocitos activados alogénicos Úlceras diabéticas en las extremidades inferiores

21/01/2014

Células dendríticas autólogas activadas con células oncolíticas autólogas

Glioma 04/07/2013

Linfocitos autólogos humanos infiltrantes de tumores (TIL) Melanoma en estadio III con un nódulo linfático invadido

19/04/2013

Células T específicas para EBV en suspensión en albúmina humana Enfermedades malignas asociadas con virus de Epstein-Barr (EBV)

19/03/2013

Células alogénicas y autólogas haptenizadas e irradiadas y los correspondientes lisados celulares derivados de la masa tumoral de

Glioblastoma 31/05/2012

** Scientific recommendation on classification of advanced therapy medicinal products; artículo 17 de la Regulation (EC) 1394/2007

pacientes diagnosticados con glioblastoma multiforme Células dendríticas autólogas maduras autólogas co-electroporadas con ARN RCC IVT autólogo y ARN CD40L IVT sintético

Carcinoma de células renales 14/10/2011

Células dendríticas autólogas pulsadas ex vivo Cáncer de ovario 02/07/2010 Células asesinas naturales (NK) alogénicas activadas con un lisado de una línea celular que se establece a partir de un paciente con leucemia monoblástica aguda

Leucemia mieloide aguda 15/01/2010

Combinación de lisados de células tumorales (autólogas y alogénicas) y células vivas de una línea celular de glioblastoma

Glioblastoma 16/10/2009

Linfocitos T donativos haploidénticos genéticamente modificados para expresar el gen HSV-Tk

Tratamiento adjunto post trasplante de médula ósea en pacientes con leucemia aguda de alto riesgo

16/10/2009

Células tumorales autólogas Cáncer de colon 13/08/2009 Células T citotóxicas de origen humano sustancialmente modificadas Cáncer de ovario 13/08/2009

TERAPIA CELULAR ADAPTATIVA

La transferencia o terapia celular adaptativa (adoptive T Cell therapy; ACT) es un tipo de inmunoterapia

experimental. Uno de sus métodos consiste en extraer las células T citotóxicas que han invadido el

tumor del paciente, conocidas como linfocitos infiltrados en el tumor. Se seleccionan las células con

mayor actividad antitumoral, se cultivan – expanden – grandes poblaciones de estas células en el

laboratorio y se activan con citocinas. El siguiente paso es volver a administrar las células al paciente. El

evidente objetivo del procedimiento es que, si las células tumorales suprimen la actividad de los

linfocitos infiltrados en el tumor que son generados de forma natural, sería posible contrarrestar esa

supresión exponiendo al tumor a cantidades masivas de linfocitos infiltrantes activados

Alternativamente, especialmente para aquellos tipos de cánceres en los que linfocitos T específicos

antitumorales son menos espontáneos, los linfocitos T pueden expandirse a partir de células T

modificadas genéticamente por el paciente que expresan un receptor de células T específico de tumor

(T cell receptor; TCR) o un TCR quimérico (híbrido) compuesto de una fracción de inmunoglobulina (Ig)

sintética fusionada con los componentes de señalización TCR, llamado receptor CAR (chimeric antigen

receptor; CAR). Las proteínas CAR facilitan la unión de las células a unas proteínas específicas en la

superficie de las células cancerosas, lo cual activa a las células T para atacarlas. Y este es el fundamento

de la terapia con células T y CAR (TCAR).

A pesar del entusiasmo inicialmente despertado por la inmunoterapia celular adaptativa, han surgido

muchos obstáculos que deben ser abordados antes de que la TCAR se una al arsenal terapéutico

disponible para el tratamiento de tumores sólidos. En los tipos de tumores que tienen más de un

antígeno asociado al tumor (TAA), existe el problema de determinar cuál es el objetivo óptimo para

minimizar la inmunoevasión tumoral. Cuando se expresa más de un TAA, ¿podrían las fracciones

variables de inmunoglobulina contra varios antígenos ser manipulados en una configuración de

“activación y/o” para enfrentarse a la heterogeneidad del tumor o para mejorar la seguridad? El

requisito previo para el preacondicionamiento no mieloablativo también debe ser rigurosamente

evaluado. Asimismo, deben explorarse modelos preclínicos apropiados y mecanismos de eficacia y

resistencia a la terapia con células T y CAR, idealmente antes de plantearse un desarrollo clínico

completo.

En definitiva, la terapia con células T y CAR ha surgido como una prometedora opción

inmunoterapéutica para tumores sólidos y, de hecho, varios candidatos prometedores están en fase

inicial de ensayos clínicos. A pesar de la heterogeneidad tumoral y antigénica, ya se han identificado

varios antígenos asociados a tumores (TAA), tales como MUC-16, GD2, EGFRIII, mesotelina y PSMA,

como objetivos para la terapia. En concreto, se han notificado respuestas clínicas en un pequeño

subgrupo de tumores sólidos, aunque se requieren mayores tasas de respuesta ya que la eficacia está

limitada por varios factores intrínsecos y extrínsecos, incluyendo el tráfico deficiente al sitio del tumor y

un microambiente de tumor inmunosupresor. Por ello, se están investigando opciones de ingeniería

genética para optimizar el diseño de CAR, como las células T CAR blindadas, o enfoques combinatorios

con terapia citotóxica, terapia dirigida e inmunomoduladores.

VACUNAS ANTICANCEROSAS

Las vacunas anticancerosas son sustancias capaces de estimular o restaurar la capacidad del sistema

inmunitario para prevenir, detectar y eliminar células tumorales, de igual manera que las vacunas

tradicionales ayudan a prevenir las infecciones producidas por microoganismos. De acuerdo con ello,

pueden distinguirse dos tipos esenciales de vacunas anticancerosas:

- Vacunas preventivas (profilácticas). Dirigidas a activar el sistema inmune para que destruya a

agentes biológicos (principalmente virus) que está estrechamente relacionados con la inducción de

determinados tipos de cáncer, como ocurre con determinados genotipos del virus de papiloma

humano (VPH) y el cáncer de cuello de útero, o del virus de la hepatitis B y el carcinoma hepático.

Por tanto, son vacunas que se administran a personas sanas, antes de que desarrollen cáncer.

- Vacunas terapéuticas. Dirigidas a potenciar selectivamente – incluso personalmente – la

respuesta inmune frente a determinadas formas de cáncer. Generalmente, están concebidas para

que activen las células T citotóxicas y para dirigirlas a que reconozcan y actúen contra tipos

específicos de cáncer o para inducir la producción de anticuerpos que se unan a las moléculas en la

superficie (antígenos) de las células cancerosas.

VACUNAS ANTICANCEROSAS PREVENTIVAS

VACUNA FRENTE AL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO (VPH)

El virus del papiloma humano (VPH) constituye un amplio grupo viral (se conocen cerca de 200

genotipos diferentes) que infecta de fundamentalmente a células epiteliales humanas; cerca de 40 de

estos genotipos. El ADN del VPH se detecta en el 99,7 % de los cánceres cervicales y las mujeres

infectadas tienen un riesgo de padecer este cáncer entre 50 y más de 150 veces mayor que el de las no

infectadas, hasta el punto de actualmente se acepta que el cáncer de cérvix es una enfermedad de

transmisión sexual. No se conoce ninguna otra asociación más fuerte entre una infección vírica y un

cáncer humano que la que se da entre la infección cervical por el VPH y el cáncer de cérvix uterino.

Entre el 60% y el 80% de los cánceres cervicales en todo el mundo están asociados con dos tipos de

VPH de alto riesgo (16/18) y el resto mayoritariamente a los tipos 32 y 51; por su parte, casi el 90% de las

verrugas genitales están asociados con dos tipos de VPH de bajo riesgo oncogénico (6/11). Cada año

alrededor de 500.000 mujeres desarrollan cáncer cervical invasivo en todo el mundo. Los factores de

riesgo asociados con la infección por VPH son una edad temprana en el primer coito, mayor número de

parejas sexuales, tabaquismo e historial de infección por virus del herpes simple (VHS). Alrededor del

75% de las mujeres sexualmente activas desarrollan una infección por el VPH, más frecuentemente

poco después de su debut sexual, aunque la mayoría de estas infecciones (hasta un 90%) desaparecen

espontáneamente por acción del sistema inmune. La minoría restante puede progresar desde la

infección aguda hasta el cáncer de cuello uterino, un proceso que requiere habitualmente varias

décadas y pasa por estadios intermedios: cáncer in situ y lesiones precancerosas denominadas

neoplasia cervical intraepitelial (cervical intraepithelial neoplasia; CIN) de creciente gravedad, de CIN1 a

CIN3, aunque es posible una regresión espontánea de las lesiones en cualquier nivel.

En España, la vacunación frente al VPH está incluida en los calendarios vacunales oficiales. Existen tres

vacunas frente al VPH, Gardasil®, Gardasil-9® y Cervarix®, constituidas por diferentes combinaciones

de formas recombinante de la partícula L1 de la cápside de los diversos tipos del virus del papiloma

humano (VPH) potencialmente relacionados con el cáncer de útero. La partícula L1 está normalmente

formando complejos de cinco unidades – pentámeros – y es la principal proteína constituyente de la

cápside o cubierta viral del VPH y como tal puede mimetizar el comportamiento antigénico del virus

completo. La cápside del VPH tiene un tamaño de aproximadamente 60 nm de diámetro, con simetría

icosaédrica, y está formada por el ensamblaje de 72 pentámeros de L1.

Gardasil® contiene proteína L1 procedente de VPH de los tipos 6 (20 µg), 11 (40 µg), 16 (40 µg) y 18 (20

µg). Está indicada a partir de los 9 años de edad para la prevención de lesiones genitales precancerosas

(cervicales, vulvares y vaginales), lesiones anales precancerosas, cáncer cervical y cáncer anal

relacionados causalmente con ciertos tipos oncogénicos del Virus del Papiloma Humano (VPH);

asimismo está indicado en la prevención de verrugas genitales (condiloma acuminata) relacionadas

causalmente con tipos específicos del VPH. La posología recomendada es, en administración

intramuscular, en individuos de 9-13 años de dos dosis (0,5 ml) separadas por dos 6 meses (si la segunda

dosis se administra antes, deberá emplearse una tercera dosis; como alternativa, puede seguirse una

pauta de tres dosis (0,5 ml a los 0, 2, 6 meses). En individuos de 14 años en adelante se debe utilizar

siempre la pauta de tres dosis. Esta pauta requiere que la segunda dosis se administre al menos un mes

después de la primera, la tercera se administre al menos tres meses después de la segunda y que las

tres dosis se administren dentro del periodo de 1 año.

Gardasil-9® contiene proteína L1 procedente de VPH de los tipos 6 (30 µg), 11 (40 µg), 16 (60 µg) y 18

(40 µg), 31 (20 µg), 33 (20 µg), 45 (20 µg), 52 (20 µg) y 58 (20 µg). Está indicada para la inmunización

activa de individuos a partir de los 9 años de edad frente a las lesiones precancerosas y canceres que

afectan al cuello de útero, vulva, vagina y ano causados por los tipos del VPH de la vacuna, y las

verrugas genitales (condiloma acuminata) causados por tipos específicos del VPH.

La posología recomendada es en individuos de 9 a 14 años de edad (inclusive) en el momento de la

primera inyección: Dos dosis, la segunda de las cuales se debe administrar entre los 5 y 13 meses

después de la administración de la primera; si la segunda se administra antes de 5 meses, se debe

administrar siempre una tercera dosis. También puede administrarse siguiendo una pauta de tres dosis

(0, 2, 6 meses), en la que la segunda se debe administrar al menos un mes después de la primera y la

tercera se debe administrar al menos tres meses después de la segunda; las tres dosis se deben

administrar dentro del periodo de 1 año. En individuos de 15 años en adelante en el momento de la

primera inyección: Tres dosis (0, 2, 6 meses), la segunda de las cuales se debe administrar al menos un

mes después de la primera y la tercera al menos tres meses después de la segunda; las tres dosis se

deben administrar dentro del periodo de 1 año.

Cervarix® contiene proteína L1 procedente de VPH de los tipos 16 (20 µg) y 18 (20 µg). Está indicada a

partir de los 9 años de edad para la prevención de lesiones ano-genitales premalignas (cervicales,

vulvares, vaginales y anales) y cáncer de cérvix y ano causados por determinados tipos oncogénicos del

Virus del Papiloma Humano (VPH). La posología recomendada es, en administración intramuscular, en

individuos de 9-14 años de dos dosis (0,5 ml) separadas por entre 5 y 13 meses, si se administrase antes

de 5 meses, se requeriría una tercera dosis. En individuos de 15 años en adelante se debe utilizar

siempre la pauta de tres dosis (0, 1 y 6 meses). La segunda dosis se puede administrar entre1 mes y 2,5

meses después de la primera dosis y la tercera dosis entre 5 y 12 meses después de la primera dosis.

Los ensayos clínicos con las vacunas bivalente y tetravalente demuestran la seguridad,

inmunogenicidad y eficacia de ambas vacunas en la prevención de infecciones por VPH y lesiones

precancerosas, especialmente si se administran en adolescentes antes de la exposición al virus. Los

ensayos clínicos con la vacuna nonavalente también muestran su seguridad, inmunogenicidad y

eficacia en la prevención de infección y enfermedad asociada con los tipos vacunales, y sugieren el

potencial de la vacuna para reducir la carga de enfermedad asociada al VPH. Informes

poscomercialización en países con programas de vacunación sistemática y altas coberturas sugieren

una efectividad muy alta a nivel poblacional, con descensos en la prevalencia de los VPH relacionados

con la vacuna, y en la incidencia de verrugas genitales y lesiones cervicales de alto grado.

Tanto la vacuna tetravalente (Gardasil®) como la bivalente (Cervarix®) han demostrado evidencia de

diversos grados de protección cruzada frente a genotipos de VPH no vacunales. La protección cruzada

es de especial importancia, puesto que los tipos de VPH no incluidos en estas vacunas se asocian

aproximadamente con el 30% de los cánceres cervicales a nivel mundial.

Dado que el riesgo de exposición al VPH persiste durante toda la vida sexual activa, la duración de la

protección a largo plazo de las vacunas VPH se convierte en uno de los tema clave. En el caso de

Gardasil®, el seguimiento hasta 5 años de los participantes en los estudios de eficacia revela la no

aparición de lesiones cervicales precancerosas ni verrugas genitales en los vacunados. Asimismo, la

respuesta inmune frente a VPH16 se mantenía, mientras el título de anticuerpos frente a VPH18 caía

con el paso del tiempo, asimilándose a la infección natural. En el seguimiento de los estudios en niños y

niñas de 9-15 años tampoco aparecen casos de enfermedad a los 8 años de la vacunación,

manteniéndose el título de anticuerpos entre el 64% y el 100% según el tipo de VPH. La monitorización

indica que a los 8 años de seguimiento en países nórdicos (Dinamarca, Suecia, Noruega e Islandia) no

ha habido ningún caso de CIN2+, ni de cáncer de vulva o vagina relacionado con los tipos vacunales

entre las mujeres vacunadas, y que la respuesta inmune se mantiene por encima del 90% para los

cuatro tipos de VPH más oncogénicos.

Resultados similares se han publicado para Cervarix®. El seguimiento a largo plazo refleja que a los 6,4

años de seguimiento la eficacia de la vacuna frente a CIN2+ se mantiene en cifras del 100% para

lesiones relacionadas con los tipos vacunales, y que los títulos de anticuerpos frente a VPH16 y 18 se

mantienen en niveles más de 12 veces superiores a los inducidos por la infección natural. Un estudio

refleja que, hasta los 9,4 años de seguimiento, los niveles de anticuerpos inducidos por la vacuna frente

a VPH16 y 18 se mantienen en títulos varias veces superiores a los alcanzados con la infección natural

Aunque algunos resultados podrían sugerir que la vacuna bivalente (Cervarix®) genera una mayor

respuesta inmune que la vacuna tetravalente (Gardasil®), en general parece ser que estas diferencias

podrían ser debidas a la diversidad de las pruebas de inmunoanálisis utilizadas, y que a pesar del

descenso en los títulos de anticuerpos, la eficacia profiláctica de la vacuna tetravalente frente a lesiones

anogenitales asociadas con HPV18 se mantiene en el tiempo.

Los resultados de seguridad de los ensayos clínicos de ambas vacunas respaldan que estas vacunas son

generalmente bien toleradas y tienen un adecuado perfil de seguridad, siendo muy pocos los

abandonos. Los efectos adversos locales más comunes relacionados con las vacunas fueron el dolor

transitorio de intensidad leve a moderada, el eritema y la inflamación en el lugar de inyección. Los

síntomas sistémicos más comunes potencialmente relacionados con la vacuna fueron fiebre, fatiga,

dolor de cabeza y dolor muscular.

Desde su comercialización en 2007, más de 50 países han incluido las vacunas VPH en sus programas

nacionales de inmunización. Sin embargo, el impacto poblacional respecto al cáncer de cuello de útero

y otros cánceres relacionados con el VPH no se observará en términos reales hasta 30-50 años después

del inicio del programa de vacunación, debido al largo intervalo de tiempo que transcurre entre la

infección y el cáncer. No obstante, los resultados de un metaanálisis reflejan que, en países con

coberturas vacunales de más del 50%, la prevalencia de infección por los VPH16 y 18 en niñas de 13 a 19

años ha descendido en un 68% en el periodo posvacunal en comparación con el periodo prevacunal. La

incidencia de verrugas genitales ha descendido el 61% en niñas de 13 a 19años y se ha observado un

efecto de protección de rebaño en mujeres de 20 a 39 años y en niños menores de 20 años. En países

con coberturas inferiores al 50% también se han registrado descensos significativos en la infección y

verrugas genitales debidas a los tipos vacunales, pero no se acompañan de efectos de protección

cruzada, ni de inmunidad de grupo.

Cabe destacar que ambas son vacunas profilácticas sin eficacia terapéutica. En mujeres jóvenes, las dos

vacunas (bi y tetravalente) han demostrado ser altamente eficaces en la prevención de CIN2+

(neoplasia intraepitelial cervical) relacionados con los VPH de alto riesgo (VPH16 y 18); adicionalmente,

ambas vacunas, pero en especial la bivalente (Cervarix®), han demostrado cierto grado de protección

cruzada frente a otros tipos de VPH. Las vacunas también son eficaces en la prevención de VIN2+

(neoplasia intraepitelial vulvar) y VaIN2+ (neoplasia intraepitelial vaginal) relacionados con los VPH16 y

18. La vacuna tetravalente (Gardasil®) es eficaz en la prevención de verrugas genitales relacionadas con

los VPH6 y 11, tanto en mujeres como en hombres. La vacuna bivalente protege frente a infección anal

y de cavidad oral relacionada con los tipos vacunales. Finalmente, los datos disponibles para la vacuna

nonavalente (Gardasil-9®) confirman el satisfactorio perfil de seguridad e inmunogenicidad de la

vacuna en mujeres jóvenes y una alta eficacia de la vacuna frente a CIN2+, VIN2+ y VaIN2+ relacionado

con los VPH31, 33, 45, 52 y 58, y una respuesta de anticuerpos frente a VPH6, 11, 16 y 18 no inferior a la

generada por la vacuna tetravalente (Gardasil®).

VACUNA FRENTE AL VIRUS DE LA HEPATITIS B (VHB)

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), en 2015 había alrededor de 257 millones de personas

infectadas con el virus de la hepatitis B y otros 71 millones con el de la hepatitis C, causando 1,34

millones de muertes, casi el mismo número que el VHI-Sida o la tuberculosis, pero mientras el número

de fallecimientos por estas dos últimas enfermedades ha caído en los últimos años, el de la hepatitis

sigue creciendo (un 22% entre 2000 y 2015); de estos 1,34 millones de muertes, 720.000 fueron

causadas por cirrosis y 470.000 por cáncer de hígado.

La evolución crónica de las hepatitis virales B y C provocan paulatinamente lesiones en el hígado que se

traducen en la formación de tejido cicatricial. En una primera etapa, el tejido con núcleos cicatriciales

evoluciona hacia una fibrosis que impide el desarrollo normal de sus funciones metabólicas;

posteriormente, la fibrosis evoluciona a cirrosis y la secuencia evolutiva acaba frecuentemente en un

hepatocarcinona. Actualmente, se estima que entre el 20 y el 35% de los infectados crónicamente por

el virus de la hepatitis C desarrollará un cáncer de hígado.

En España se diagnostican cada año unos 4.300 nuevos casos de cáncer de hígado, afectando 3.000 a

varones y 1.300 a mujeres. Es significativo que hasta un 75% de las personas que desarrollan un

hepatocarcinoma dan positivo en el virus de la hepatitis C, lo que enfatiza la importancia de prevenir la

infección crónica por los virus de la hepatitis B y C, en tanto que constituyen los factores de riesgo más

comunes del cáncer hepático; por consiguiente, la prevención o, en su caso, el tratamiento de la

hepatitis asociados a estos tipos virales es fundamental para prevenir el cáncer de hígado.

La vacunación es la mejor forma de prevenir el VHB, aunque la inmunización sólo es eficaz en los

individuos que no han estado expuestos previamente al virus; todavía no existe una vacuna contra el

VHC, aunque la quimioterapia antiviral actualmente disponible (sofosbuvir, etc.) permite la erradicación

viral y la curación clínica de más del 95% de los pacientes e incluso es prácticamente del 100% en

determinadas subpoblaciones.

En un reciente (2017) y amplio estudio realizado en Taiwán se estudió específicamente la importancia

de la inmunización de los lactantes contra el VHB para impedir el desarrollo de carcinoma hepatocelular

(CHC) en su vida de adulto. Para ello, se recogieron datos de registro de CHC correspondientes a 1.509

pacientes (6-26 años de edad) diagnosticados entre 1983 y 2011. De los 1.509 pacientes con CHC, 1.343

nacieron antes y 166 nacieron después de iniciarse el programa de vacunación sistemática contra el

VHB.

Los datos epidemiológicos mostraron que la incidencia global de CHC fue de 0,92 casos por 100.000

años-persona en la cohorte no vacunada y de 0,23 en la vacunada. En concreto, el riesgo relativo de

contraer un carcinoma hepatocelular (vacunados vs. no vacunados) en pacientes de 6-9 años de edad se

redujo en un 74% (RR=0,26; IC95% 0,17 a 0,40), en un 66% en pacientes de 10-14 años de edad (0,34;

IC95% 0,25 a 0,48), en un 63% para los de 15-19 años (0,37; IC95% 0,25 a 0,51) y en un 58% para los de 20-

26 años (0,42; IC95% 0,32 a 0,56). El riesgo relativo fue significativamente menor en las cohortes más

modernas que en las anteriores (nacidos en 1992-2005 vs. 1986-1992 y 1986-1992 vs. 1984-1986).

En España, la vacunación sistemática de la hepatitis B está contemplada en los calendarios vacunales

oficiales. Están comercializadas las vacunas Engerix B®, Fendrix®, HBVaxPro®. Adicionalmente,

Twinrix®, incluye los antígenos de superficie de los virus de la hepatitis A (VHA) además de los del VHB;

asimismo, algunas vacunas hexavalentes (hepatitis B, difteria, tétanos, tos ferina, Haemophilus

influenzae y poliomielitis) también contienen antígenos de superficie de VHB: Infanrix Hexa® y

Hexyon®.

VACUNAS ANTICANCEROSAS TERAPÉUTICAS

Uno de los motivos por los que la inmunoterapia es considerada como la principal esperanza del

tratamiento del cáncer es el éxito de cosechado por los anticuerpos monoclonales específicos, es decir,

la inmunoterapia específica pasiva. Se espera que las vacunas terapéuticas contra el cáncer lleguen a

tener incluso un mayor impacto sobre el sistema inmunitario como inmunoterapia específica activa, lo

que incrementaría la seguridad y la eficacia de los tratamientos, especialmente en comparación con la

quimioterapia anticancerosa. Lamentablemente, sin embargo, por el momento las pruebas clínicas de

eficacia para la mayoría de las vacunas terapéuticas contra el cáncer actualmente desarrolladas todavía

son muy limitadas, cuando no abiertamente desalentadoras; en este sentido, una reciente revisión

retrospectiva mostró que el 74% (17/23) de los estudios de fase 3 (confirmatorios de eficacia y

seguridad) sobre vacunas terapéuticas contra el cáncer no mostraron estadísticamente ningún efecto

significativo, aplicando los criterios o variables de valoración convencionales, aunque se espera que la

pormenorización inmunológica ayudará a mejorar la probabilidad de éxito en ensayos de fase 3, al

reducir considerablemente la heterogeneidad de la población de estudio.

De hecho, la heterogeneidad de la población estudiada es considerada como el principal factor que

contribuyó al fracaso de las vacunas terapéuticas contra el cáncer en los estudios de fase 3 realizados

hasta ahora. La utilización de criterios de inclusión en los ensayos clínicos que son demasiado amplios o

que carecen de estratificación, puede impedir la detección de respuestas de eficacia significativa con

este tipo de vacunas terapéuticas. Por ello, la restricción de la población de pacientes exclusivamente a

aquellos para quienes se puede predecir la eficacia con anticipación, mejorará la probabilidad de éxito

de estos estudios.

Por lo tanto, la identificación de factores pronósticos para las vacunas terapéuticas contra el cáncer es

fundamental para su éxito futuro. Entre esos factores pronósticos cabe destacar la categorización

detallada en estadios tumorales, como un factor pronóstico importante. Asimismo, las características

de cualquier pretratamiento o combinación de fármacos deben tenerse en cuenta, ya que pueden

tener un impacto no sólo sobre la carga tumoral, sino también sobre el sistema inmunitario. Por último,

la correlación entre la respuesta inmune y el resultado clínico debe ser reevaluada; actualmente, la

respuesta inmune se utiliza principalmente como un marcador subrogado para predecir el resultado

clínico, sin embargo la respuesta inmune también debería ser considerado como un factor pronóstico y

la condición inmune del paciente antes del tratamiento debe evaluarse para reducir o estratificar la

población de pacientes y reducir la heterogeneidad del paciente en un estudio.

Los primeros intentos de realizar una vacuna anticancerosa de tipo terapéutico se realizaron mediante

inyecciones de células tumorales autólogas – provenientes del propio paciente – o de proteínas

específicas de tumores administradas solas o con un adyuvante, mientras que más recientemente se ha

desarrollado una estrategia alternativa mediante la estimulación directa de células dendríticas ex vivo

con antígenos tumorales específicos (neoantígenos), con antígenos asociados a tumores (TAA) o

incluso usando un lisado celular tumoral completo, que se vuelven a infundir en los pacientes. Las

células dendríticas pueden expandirse o cultivarse ex vivo mediante el aislamiento de precursores de

monocitos a partir de sangre periférica, seguida de incubación con factores de crecimiento específicos y

citocinas tales como factores estimulantes de colonias como el GM-CSF, interleucinas (IL-4, IL-3),

ligando Flt3, c-Kit, etc.

Actualmente, las formulaciones de vacunas anticancerosas terapéuticas se dividan en tres grandes

grupos:

- Celulares. Constituidas por células tumorales derivadas del propio paciente y células dendríticas

(CD) que mimetizan los antígenos tumorales para estimular el sistema inmunológico del paciente.

Las células dendríticas (DC) son las células presentadoras de antígeno dominantes (APC) que

inducen la activación de las células T. La exposición de DC a antígenos tumorales in vitro conduce a

la presentación de antígenos tumorales sobre moléculas de complejo de histocompatibilidad

mayor (MHC) en su superficie; estas células se cultivan (expansión in vitro) para incrementar su

número y se vuelven a inyectar en los pacientes, estimulando así la inmunidad antitumoral natural

específica del propio paciente.

- Génicas. Implican la transferencia génica de un antígeno tumoral utilizando ADN plasmídico, virus

o bacterias, con el objetivo de que inmunice a los pacientes.

- Proteínas/Péptidos. Las formulaciones de proteínas o péptidos de antígenos asociados a tumores

se unen al MHC in vivo y se usan para desencadenar una respuesta inmune en los pacientes. El

anticuerpo anti-idiotípico es otro tipo de esta formulación, en la que estos se unen a

inmunoglobulinas en la región hipervariable, que está asociada con la antigenicidad individual. Se

piensa que las formulaciones de proteínas o péptidos mimetizan la estructura de los determinantes

del antígeno y actúan como antígenos tumorales in vivo.

Se considera que la forma más eficaz de inmunidad antitumoral en seres humanos debe estar asociada

con la presencia de linfocitos T dirigidos contra los neoantígenos, es decir, los antígenos tumorales

específicos. Como ya se ha mencionado, los neoantígenos son intensamente inmunogénicos porque no

están presentes en los tejidos normales y, por tanto, evitan la tolerancia tímica central. Aunque los

neoantígenos fueron concebidos como objetivos óptimos para una respuesta inmune antitumoral, su

descubrimiento y evaluación sistemática sólo se hizo factible con la reciente disponibilidad de técnicas

de secuenciación masiva paralela para la detección de todas las mutaciones codificantes dentro de los

tumores y de los métodos de aprendizaje automático para predecir de forma fiable aquellos péptidos

mutados con unión de alta afinidad de moléculas autólogas de antígeno leucocitario humano (HLA). Así

pues, la vacunación con neoantígenos debería expandir las poblaciones de células T neoantigénicas

preexistentes e inducir un repertorio más amplio de nuevas especificidades de células T en pacientes

con cáncer, permitiendo un mayor control antitumoral.

VACUNAS TERAPÉUTICAS AUTORIZADAS

Las vacunas terapéuticas anticancerosas basadas en células dendríticas han sido las primeras en

alcanzar el estatus de medicamento autorizado oficialmente, al menos en algunos países, entre los que

cabe incluir Estados Unidos, Suiza, Australia, Cuba, Perú y Rusia. Aunque la inmunoterapia del cáncer

con células dendríticas está en pleno desarrollo, todavía quedan por resolver importantes cuestiones de

eficacia, seguridad, producción, etc.

Básicamente, consiste en extraer células progenitoras de células dendríticas del paciente (a partir de

muestras tumorales o por leucoféresis), inducir in vitro (fuera del organismo) su diferenciación y

posterior proliferación, activando su carga antigénica específica, para volver a administrarlas al

paciente. Existen diferentes procedimientos de diferenciación, activación y dirección de la especificidad

de la respuesta inmunitaria, lo que determina una amplia diversidad en los resultados.

El modo de obtención de precursores de células dendríticas más utilizado actualmente para la

fabricación de vacunas antitumorales son las células mononucleares de sangre periférica del propio

paciente (peripheral blood mononuclear cells; PBMC), constituidas por linfocitos (T, B, NK) y monocitos;

a diferencia de las PBMC, los eritrocitos carecen de núcleo y los leucocitos de tipo granulocito

(neutrófilos, basófilos y eosinófilos) presentan un núcleo multilobulado.

Estas células se pueden extraer de sangre entera usando determinados productos a base de

polisacáridos hidrófilos neutros de alto peso molecular y muy ramificados (como Ficoll®), empleándose

para la diferenciación y maduración a partir de PBMC diferentes combinaciones de citocinas,

frecuentemente GM-CSF e IL-4. Este procedimiento permite obtener células dendríticas inmaduras,

que no son adecuadas como vacuna terapéutica, ya que su inoculación podría inhibir la respuesta

inmunitaria mediada por Linfocitos T CD8+ e inducir la aparición de Linfocitos T específicos productores

de IL-10 (citocina inmunosupresora), justo lo contrario de lo que hacen las células dendríticas maduras y

activadas. En definitiva, las vacunas terapéuticas precisan asegurar el estado madurativo y de

activación de las células dendríticas utilizadas, que es determinante para su eficacia.

Existe una amplia variedad de métodos de activación de las células dendríticas, principalmente con IL-

1β, IL-6, factor de necrosis tumoral (TNF), interferones alfa y gamma (IFN-α, IFN-γ), prostaglandinas

(PGE2) y ácido poliinosínico:policitidílico (poly I:C)††. Es común también la utilización de productos de

origen microbiano que actúan a través de receptores tipo Toll (TLR‡‡), lectinas tipo C y receptores tipo

NOD (NLR§§); así como la de subpoblaciones de linfocitos T, NK y γδ ; proteínas co-estimuladoras como

CD40 y citocinas proinflamatorias como IL1β, factor de necrosis tumoral (TNF), IL-6 y prostaglandina

E2.

Los antígenos empleados para el cargado de las células dendríticas son diversos: proteínas totales,

lisado tumoral, péptidos restringidos por HLA, ARN, híbridos o fusiones celulares, etc. En general, se

considera que las células dendríticas cargadas con antígeno tumoral total podrían tener un mayor

beneficio que el resto de opciones, permitiendo el procesamiento y selección de epítopos

(determinantes antigénicos) de forma natural, que permiten inducir una respuesta inmunitaria

policlonal. Hay datos clínicos que justifican una respuesta inmunitaria más eficaz con el uso de células

dendríticas cargadas con mezclas antigénicas complejas (lisado de células tumorales, exosomas, células

tumorales apoptóticas-necróticas, transfección con ARN total proveniente de células tumorales,

†† Poly I:C es un agente inmunoestimulante sintético ampliamente utilizado en investigación, que actúa sobre el receptor 3 de tipo Toll (TLR3) que es expresado en la membrana de los linfocitos B, macrófagos y células dendríticas. Es estructuralmente similar a un ARN de doble cadena (dsRNA). ‡‡ Los receptores tipo Toll (o Toll-like receptor; TLR) forman una familia de proteínas presente en la membrana de numerosas células que son parte del sistema inmunitario innato. Estos receptores reconocen patrones moleculares expresados por un amplio espectro de agentes infecciosos y estimulan respuestas inflamatorias. Además, la señalización mediada por los TLR en las células presentadoras de antígeno (APC) constituye un vínculo importante entre la respuesta inmune innata y la adaptativa. Existen 11 TLR en el ser humano, cada uno codificado por un gen diferente. Los TLR reconocen y se unen a patrones moleculares asociados a

patógenos (PAMP), importantes para la supervivencia del patógeno. La activación de estos receptores induce respuestas inflamatorias en leucocitos de linaje mieloide. Algunos TLR activados también aumentan la producción de moléculas co-estimuladoras, como CD80, CD86 y CD40, las cuales son expresadas en la superficie de células presentadoras de antígeno y son necesarias para la activación de linfocitos T por células dendríticas y macrófagos, a través de la presentación de antígenos en sus moléculas MHC tipo II. §§ Los NLR (NOD-like receptors; nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors) son sensores intracelulares de PAMP (patrones moleculares asociados a patógenos) que juegan papeles clave en la regulación de la respuesta inmune innata. Los NLR pueden cooperar con los TLR (Toll-like receptors) y regular la respuesta inflamatoria y apoptótica. Están presentes en linfocitos, macrófagos, células dendríticas y en epitelio.

hibridomas entre células tumorales y células dendríticas), aunque éstas implican problemas de

reproducibilidad de los resultados dada la heterogeneidad en la población de células dendríticas

empleada, las variadas vías de administración y esquemas terapéuticos puestos en práctica. Además, la

utilización de antígenos tumorales totales expone a las células dendríticas a un gran número de

antígenos desconocidos, algunos de los cuales podría inhibir su maduración e incluso generar una

respuesta autoinmune.

Tras la reincorporación de las células dendríticas activadas al paciente, éstas deben migrar al ganglio

linfático donde harán la presentación antigénica a los linfocitos. El procedimiento más habitual de

reincorporación es la vía subcutánea y la inoculación periganglionar, ocasionalmente asociadas con

PGE2 o TNF-α para incrementar el porcentaje de células inoculadas que migran al ganglio linfático

regional.

SIPULEUCEL-T (PROVENGE®)

En abril de 2010, la FDA de Estados Unidos aprobó la primera vacuna de tratamiento de cáncer. En

concreto, fue aprobada para varones con cáncer metastásico de próstata para estimular una respuesta

inmunitaria a la fosfatasa ácida prostática (PAP), un antígeno que se encuentra en la mayoría de las

células tumorales prostáticas.

Provenge® recibió también autorización de comercialización en la Unión Europea (EMA), el 6 de

septiembre de 2013, para tratar a los hombres con cáncer de próstata metastásico (no visceral)

resistente a castración asintomático o mínimamente sintomático en los que la quimioterapia no está

todavía indicada clínicamente. Sin embargo, el 6 de mayo de 2015 la Comisión Europea retiró la

autorización de comercialización de Provenge® en la Unión Europea , a petición del titular de la

autorización de comercialización, Dendreon UK Ltd, que notificó a la Comisión Europea su decisión de

interrumpir definitivamente la distribución del producto por motivos comerciales.

Provenge® se produce en varios pasos. En primer lugar, se practica una leucoféresis con la sangre del

paciente, en la que se recogen algunas células inmunes del paciente que posteriormente son expuestas

a una proteína destinada a estimularlas y dirigirlas contra el cáncer de próstata. Después de esta

exposición, las células inmunes activadas son infundidas al paciente.

Dado el carácter estrictamente personal de cada vacuna Provenge®, su composición celular variará,

dependiendo de las células obtenidas del paciente individual durante la leucoféresis. Además de las

células presentadoras de antígenos (APC, mayoritariamente células dendríticas), el producto también

contiene linfocitos T, B, NK (natural killers; células citotóxicas naturales) y otros tipos de células. En

concreto, los componentes activos de Provenge® son células autólogas presentadoras de antígenos

(APC) y la proteína llamada PAP-GM-CSF. Las APC se activan durante un período de cultivo definido

con una proteína humana recombinante, PAP-GM-CSF, que consiste en fosfatasa ácida prostática

(PAP), un antígeno expresado en tejido de cáncer de próstata, unido al factor estimulante de colonias

de granulocitos-macrófagos (GM-CSF ), un activador fisiológico de las células del sistema inmune y

mejora la presentación de antígenos. El medicamento se administra por vía intravenosa en un esquema

de tres dosis, a intervalos de dos semanas. Cada dosis está precedida por el procedimiento de

leucoféresis aproximadamente tres días antes del tratamiento programado.

Los datos procedentes de tres ensayos clínicos de fase 3, doblemente ciegos y controlado con placebo,

en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a castración que recibieron sipuleucel-T o

placebo, administrados por vía intravenosa cada 2 semanas en un total de tres infusiones, indican una

mejora modesta pero significativa de 4,1-4,3 meses en la supervivencia media (23-25,8 meses en el

grupo sipuleucel-T vs. 21,7-18,9 en el grupo placebo), lo que supone un aumento en torno al 40% en la

probabilidad de supervivencia a los 36 meses (32 vs 23%) respecto del grupo placebo. Sin embargo, el

tiempo transcurrido hasta la progresión objetiva de la enfermedad no fue estadísticamente diferente

con la vacuna y el placebo.

VACUNAS TERAPÉUTICAS ANTICANCEROSAS EN DESARROLLO

A continuación se indican algunos ejemplos de vacunas terapéuticas cancerosas que están actualmente

en fase de investigación clínica. La relación no es exhaustiva, sino que tan solo se pretende ofrecer una

panorámica representativa de este amplio grupo de medicamentos, orientando sobre las tendencias

actualmente en desarrollo.

CÁNCER DE COLON Y RECTO

Se está estudiando actualmente una terapia personalizada conocida como pLADD, mencionada

anteriormente y consistente en una cepa de Listeria monocytogenes doblemente suprimida, viva y

atenuada (LADD, Listeria monocytogenes doubled-deleted), diseñada para codificar múltiples

neoantígenos específicos de tumores. La plataforma LADD es un enfoque atractivo para la

inmunoterapia personalizada debido a la rápida construcción, fabricación y liberación de cepas clínicas.

Además, se ha establecido su perfil clínico de seguridad y eficacia en más de 400 pacientes y se ha

demostrado la robusta activación de la inmunidad innata y el remodelado del microambiente tumoral

en modelos preclínicos y en pacientes.

Algunos estudios que utilizaron ratones portadores de tumores demostraron que una cepa pLADD que

expresaba neoepítopos específicos de tumores de células tumorales murinas MC38 podría inducir

respuestas robustas de células T CD8+ específicas para los neoepítopos codificados, pero no contra

secuencias nativas. Este enfoque personalizado ha demostrado una elevada eficacia en combinación

con el bloqueo PD-1 (nivolumab, pembrolizumab); en concreto, se acaba de iniciar un ensayo clínico

para evaluar la seguridad y la inmunogenicidad del pLADD en pacientes con cánceres del tracto

gastrointestinal, especialmente en cáncer colorrectal con microsatélites estables, una indicación en la

cual las respuestas terapéuticas actuales son muy pobres.

GVAX colorrectal (autologous GM-CSF-secreting lethally irradiated colorectal cancer cell vaccine) es una

vacuna de cáncer colorrectal autóloga irradiada letalmente y consistente en células de cáncer

colorrectal específicas de pacientes modificadas genéticamente para secretar el factor de estimulación

de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF), con potenciales actividades inmunoestimulantes y

antineoplásicas.

La vacuna de células dendríticas autólogas con adenovirus HER2-transducido (AdHER2) / neu

expresa los dominios extracelular y transmembrana de la proteínas HER2 humana.

INO-1400 (synthetic hTERT DNA vaccine INO-1400) es una vacuna de ADN consistente en un plásmido

que codifica la secuencia completa del antígeno asociado al tumor, la telomerasa humana, la

transcriptasa inversa (hTERT) – subunidad catalítica de la telomerasa humana y sintetiza el ADN

telomérico en los extremos del cromosoma – conteniendo dos mutaciones con potenciales actividades

inmunoestimulantes y antineoplásicas. Tras la vacunación intradérmica de la vacuna en combinación

con electroporación, se expresa la proteína hTERT y activa el sistema inmune para montar una

respuesta de células T citotóxicas frente a células tumorales que expresan telomerasa. La telomerasa

prolonga la vida funcional de las células mediante la restauración y el mantenimiento de la longitud de

los telómeros. Anormalmente activada en la tumorigénesis, la telomerasa se expresa en la mayoría de

las células cancerosas humanas, pero su expresión es baja o inexistente en las células normales.

Finalmente, la GI-4000 contiene Saccharomyces cerevisiae recombinante muerta por calor y

previamente transfectada con formas mutadas de Ras, un oncogén frecuentemente encontrado en

tumores sólidos.

CÁNCER DE CUELLO DE ÚTERO

ADXS11-001 es una vacuna contra el cáncer que contiene una cepa atenuada de la bacteria Listeria

monocytogenes que codifica la proteína E7 del papilomavirus humano (HPV) 16 fusionado a una

proteína de listeriolisina O no hemolítica. Tras la vacunación, Listeria expresa el antígeno HPV 16 E7 y

activa el sistema inmunológico para montar una respuesta de linfocitos T citotóxicos (CTL) contra las

células cancerosas que expresan HPV 16 E7. Esto puede resultar en lisis de células tumorales. Además,

el propio vector de Listeria puede inducir una potente respuesta inmune. La VPH 16 E7 es una

glicoproteína de la superficie celular y antígeno asociado al tumor, que se sobreexpresa en la mayoría

de las células cancerosas cervicales

CÁNCER DE OVARIO

DCVAC/OvCa (ovarian tumor antigen-activated autologous dendritic cell vaccine) es una vacuna

compuesta de células dendríticas autólogas activadas con un lisado de células tumorales ováricas que

contienen antígenos asociados a tumores. Tras su administración, la vacuna puede estimular una

respuesta antitumoral de linfocitos T citotóxicos contra células de cáncer ovárico que expresan

antígenos específicos de células tumorales ováricas, lo que puede dar lugar a lisis de células tumorales

ováricas.

HER-2/neu peptide vaccine es una vacuna formada a partir de péptidos derivados del domino

extracelular del antígeno asociado a tumores HER-2/neu. También se está estudiando en pacientes con

cáncer de mama.

CÁNCER DE PÁNCREAS

GVAX pancreatic cancer vaccine es una vacuna de células enteras que expresa el factor estimulante de

colonias de macrófagos de granulocitos humanos (GM-CSF). Las células tumorales de pacientes con

cáncer de páncreas se cosechan y luego se modifican genéticamente para secretar GM-CSF.

PANC 10.05 pcDNA-1/GM-Neo es una vacuna alogénica compuesta de células de cáncer de páncreas

del propio paciente enteramente irradiadas letalmente y previamente transfectadas con un plásmido

que porta el gen para el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF). Las

células tumorales pancreáticas se derivan de la línea de células tumorales PANC 10.05. Otra vacuna

similar es la PANC 6.03 pcDNA-1/GM-Neo, que deriva de una línea de células tumorales PANC 6.03.

p53MVA (modified vaccinia virus ankara vaccine expressing p53) es una vacuna terapéutica compuesta

por un vector viral Ankara modificado (MVA) recombinante que codifica la forma de tipo salvaje de la

proteína tumoral p53 (wt p53). Tras la vacunación subcutánea con la vacuna MVA que expresa p53, la

p53 expresada puede estimular el sistema inmune del huésped para montar una respuesta de linfocitos

T citotóxicos específicos de p53 (CTL) contra células tumorales que expresan p53, dando como

resultado la lisis de células tumorales. El vector viral de MVA, derivado de la cepa Ankara competente

para la replicación, es una cepa muy atenuada, con replicación defectuosa y es incapaz de ensamblaje

de virión. El gen p53, un gen supresor de tumores, está mutado en muchos tipos de células cancerosas

DSP-7888 (WT1 protein-derived peptide vaccine DSP-7888) es una vacuna compuesta de péptidos

derivados de la proteína del gen 1 del tumor de Wilms (Wilms tumor gene 1; WT1). Tras la

administración, la vacuna de péptido derivado de proteína WT1 DSP-7888 puede inducir una respuesta

citotóxica específica de linfocitos T (CTL) frente a células tumorales que sobreexpresan WT1. Además,

el DSP-7888 induce una respuesta inmune mediada por linfocitos T auxiliares frente a células tumorales

que expresan WT1. La proteína WT1 se sobreexpresa en células leucémicas y en muchos tumores

sólidos no hematológicos, como el de páncreas.

CÁNCER DE PRÓSTATA

DCVAC/PCa (prostate tumor antigen-activated autologous dendritic cell vaccine) es una vacuna de

células dendríticas alogénicas activadas con un lisado de células tumorales pancreáticas conteniendo

antígenos asociados al tumor.

ADXS31-142 (Listeria monocytogenes-LLO-PSA ADXS31-142) contiene cepas vivas atenuadas de Listeria

monocytogenes modificadas genéticamente para expresar una proteína de fusión compuesta por el

antígeno específico prostático (PSA) humano y un fragmento de listeriolisina O (LLO). Tras la

administración de la vacuna, el LLO-PSA expresado es procesado por células presentadoras de

antígeno (APC), presentadas al sistema inmune por las moléculas de complejo de histocompatibilidad

principal (MHC) I y II, y activa una respuesta inmune innata y adaptativa que implica el reclutamiento y

la activación de linfocitos T frente a células tumorales que expresan PSA, así como la inhibición de

células T reguladoras de linfocitos T de infiltración de tumores y células supresoras derivadas de

mieloides (MDSC ).

pTVG-HP es una vacuna que contienen un plásmido de ADN codificante para la fosfatasa ácida

prostática humana (PAP). La vacuna estimula la respuesta inmune frente a las células tumorales

pancreáticas, que tienden a sobrexpresar PAP.

La alpha-DC1 es una vacuna de células dendríticas maduradas con un procedimiento diferente al

empleado habitualmente (con TNFα, IL-1β, IL-6 y PGE2), utilizando TNFα, IL-1β, poly I:C e interferones

alfa y gamma.

La multiepitope TARP-pulsed autologous dendritic cell vaccine está compuesta de células

dendríticas autólogas pulsadas con múltiples péptidos antigénicos derivados de la T-cell receptor

gamma-chain alternate reading frame protein (TARP), una proteína nuclear intensamente inmunogénica

que es expresada por las células tumorales prostáticas y por otros tipos tumorales.

PROSTVAC (rilimogene-galvacirepvec and recombinant fowlpox-prostate specific antigen [PSA] (L155)/

triad of costimulatory molecules [TRICOM] vaccine) es una formulación vacunal consistente en

galvacirepvec rilimogene (V-PSA-TRICOM; PROSTVAC-V), un virus vaccinia recombinante, y

rilimogene glafolivec (F-PSA-TRICOM; PROSTVAC-F), un virus de la viruela aviar recombinante, B7.1

(CD80), molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1) y antígeno-3 asociado a la función leucocitaria

(lymphocyte function-associated antigen 3, LFA-3).

El uso de un régimen de vacunación de sensibilización-refuerzo, con una vacunación primaria de

galvacirepvec rilimogene, seguido de múltiples vacunaciones de refuerzo de rilimogene glafolivec, las

vacunas PSA-TRICOM infectan las células presentadoras de antígeno (APC), particularmente las células

dendríticas. La combinación de PSA y TRICOM mejora en gran medida la activación de células T y

destrucción de células tumorales mediada por células T.

CÁNCER DE PULMÓN

CIMAVax® (recombinant human EGF-rP64K/Montanide ISA 51 vaccine) es una vacuna peptídica

autorizada inicialmente en Cuba y Perú (2008), que contiene factor de crecimiento epidérmico humano

recombinante (rEGF) unido a la proteína portadora inmunogénica recombinante derivada de Neisseria

meningitidis P64k (rP64k) y mezclado con el inmunoadyuvante Montanide ISA 51. La vacuna puede

desencadenar una respuesta inmune humoral contra el EGF endógeno. La inhibición mediada por

anticuerpos de la unión EGF endógena a su receptor, receptor de factor de crecimiento epitelial (EGFR),

puede dar como resultado la inhibición de la proliferación de células tumorales.

La viagenpumatucel-L contiene células tumorales alogénicas que expresan una proteína de fusión

(gp96-Ig) de la forma secretora recombinante de la proteína de choque térmico gp96 con la fracción

constante de una inmunoglobulina quimérica. Tras la administración de viagenpumatucel-L, las células

tumorales vivas segregan de forma continua gp96-Ig junto con sus antígenos asociados a tumores

(TAA) en la corriente sanguínea. La proteína de fusión Gp96-Ig se construye reemplazando la secuencia

de retención de gp96, normalmente un péptido endoplasmático residente en el retículo, con la porción

Fc de IgG1 de ratón y humana.

La MUC1 peptide-poly-ICLC adjuvant vaccine contiene mucina 1 (MUC1), una proteína

transmembrana expresada en células de pulmón, mama, páncreas, riñón, ovario, colon y otros tejidos;

también incluye poly I:C.

TG4010 (MVA-MUC1-IL2 vaccine) es una vacuna bivalente constituida por cepas vacunales modificadas

del virus Ankara (MVA) que codifican para mucina e interleucina-2 (IL-2).

La MRC-5 consiste en fibroblastos pulmonares fetales humanos irradiados (Medical Research Council 5;

MRC-5) transfectados con ADN procedente de células autólogas de cáncer pulmonar no microcítico. La

MRC-5 es una línea celular diploide de fibroblastos pulmonares humanos que es permisiva para un

amplio rango de infecciones virales, incluyendo citomegalovirus (CMV) y virus Coxsackie B.

El ID-LV305 es un vector lentiviral dirigido a células dendríticas que contiene ácidos nucleicos que

codifican para el antígeno NY-ESO-1 asociado a tumores humanos. Tras la administración intradérmica,

el vector lentiviral ID-LV305 se dirige y se une a células dendríticas dérmicas a través del receptor deDC-

SIGN (DC-specific intercellular adhesion molecule-3-grabbing non-integrin). Tras la internalización del

vector, se expresa la proteína NY-ESO-1, que estimula la maduración de las células dendríticas y activa

el sistema inmunológico para montar una respuesta de linfocitos T citotóxicos frente a células que

expresan NY-ESO-1. NY-ESO-1 se expresa en testículos normales y en las superficies de varias células

tumorales; dentro de estas últimas desempeña un papel clave en la proliferación y supervivencia.

La PGV001 (personalized genomic vaccine 001) es una vacina vacuna terapéutica sintética consistente

en múltiples péptidos de origen tumoral específicos de cada paciente, combinados con poly I:C para

potenciar la respuesta inmunológica frente a los neoantígenos a través de la liberación de citocinas.

Belagenpumatucel (Lucanix®) utiliza células tumorales enteras alogénicas para estimular el propio

sistema inmunológico del paciente que han sido modificadas para bloquear la producción del factor de

crecimiento transformante beta (TGF-B), que es uno de los principales métodos que los cánceres usan

para esconderse del sistema inmune. En pacientes con carcinoma pulmonar de células escamosas se

alcanzó una supervivencia media de 20,7 meses vs. 12,3 en el brazo de control; esta diferencia fue

incluso mayor entre los pacientes que había sido sometidos a radioterapia previamente (40,1 vs. 10,3

meses).

Un metanálisis publicado en 2015 hizo una evaluación sistemática de los estudios controlados

publicados sobre eficacia terapéutica y seguridad de las vacunas tumorales para el tratamiento del

cáncer pulmonar no microcítico avanzado. En total, se realizaron 11 ensayos clínicos controlados,

incluyendo a un total de 3.986 pacientes para metanálisis. Los resultados mostraron que el brazo de la

vacuna prolongó significativamente la supervivencia global media con respecto al grupo control. La

supervivencia a 1, 2 y 3 años también obtuvo beneficios significativos con las vacunas antitumorales en

comparación con su correspondiente grupo de control. Además, se observó una mejora significativa en

el tiempo medio de progresión, la mediana de supervivencia libre de progresión y una tendencia de

mejora en la tasa de respuesta objetiva después del tratamiento con vacuna antitumoral. Se produjeron

menos efectos secundarios en el grupo de vacuna en comparación con el grupo de control.

CÁNCER DE CÉLULAS RENALES

Aproximadamente, del 25% al 30% de los casos de cáncer de células renales son metastásicos en el

momento del diagnóstico y un 20-30% de los pacientes que se someten a tratamiento quirúrgico de

formas locales acaban recayendo. Este tipo de cáncer es diferente de otros tumores epiteliales en que

es intrínsecamente resistente a la quimioterapia citotóxica y durante mucho tiempo no se ha dispuesto

de ninguna terapéutica sistémica mínimamente eficaz.

El cáncer de células renales es inmunológicamente sensible, lo que ha permitido la incorporación de los

tratamientos con interferón alfa (INF-α) y con dosis altas de aldesleukina (IL-2) para las formas

metastásicas. La IL-2 es un potente estimulador de la proliferación y diferenciación de células T,

mientras que INF-α tiene efectos antiangiogénicos, promoviendo la presentación de antígenos y

maduración de células dendríticas. La tasa de respuesta al IFN-α está en torno al 15%, con un aumento

de la supervivencia global de 3 a 7 meses; sin embargo, la mayoría de estas respuestas son de duración

limitada y sólo un pequeño número de pacientes experimentan respuestas completas. Por su parte, el

empleo de dosis altas de aldesleukina (IL-2) se asocian a tasas de respuesta objetiva entre 10 y 20%,

muchas duraderas; la tasa de respuestas parciales es el 13% y la de respuestas completas del 7%; la tasa

de supervivencia a los 5 años es de apenas un 10%. Además, el uso a largo plazo presenta importantes

limitaciones de toxicidad multiorgánica, especialmente elevada sobre el corazón, los pulmones, los

riñones y el sistema nervioso central.

AGS-003 es una vacuna elaborada a partir de células dendríticas sanguíneas autólogas y generada

mediante electroporación de ARN derivado de tumores y ligandos CD40 en células inmunitarias del

huésped, que se ha estudiado en combinación con sunitinib. El tratamiento se administra mediante

inyección intradérmica y las células dendríticas maduras cargadas con ARN del tumor presentan

antígenos tumorales únicos específicos del paciente a través del complejo de histocompatibilidad

principal de clase I a células T en los ganglios linfáticos que drenan los tumores. Además, la ligación con

CD40 promueve el reclutamiento de linfocitos T CD8+ a través de la producción regional de IL-12. En un

estudio de fase 2 sobre 21 pacientes con una categoría de riesgo intermedio o de mal pronóstico, se les

trató con un ciclo de sunitinib (4 semanas, 2 semanas de descanso), seguido de inmunoterapia

concomitante con AGS-003 cada 3 semanas (5 dosis) y luego cada 12 semanas hasta la progresión del

tumor o al final del estudio. Nueve de los 21 pacientes (43%) tuvieron una respuesta parcial y otros

(19%) cuatro mostraron enfermedad estable. La mediana de supervivencia libre de progresión y

supervivencia global fueron de 11,2 meses y 30,2 meses, respectivamente, y 5 pacientes (24%) vivieron

más de 5 años y 2 pacientes tuvieron respuestas duraderas durante más de 5 años. El tratamiento con

AGS-003 fue bien tolerado, con reacciones en el sitio de inyección como el principal evento adverso.

Sobre la base de estos resultados prometedores, se está realizando un ensayo aleatorizado

multicéntrico de fase 3 (ADAPT).

La AdGMCAIX es una vacuna consistente en células dendríticas autólogas transducidas con un vector

recombinante adenoviral de replicación defectuosa que expresa GM-CSF y la anhidrasa IX (CA-IX o

CA9) (GMCA-9). El CA9 es un antígeno asociado al carcinoma de células renales y un miembro de la

familia de la anhidrasa carbónica que contiene un epítopo presente la mayoría de los carcinomas de

células renales pero que está ausente en la mayoría de los tejidos normales.

Oncophage® es una vacuna autorizada por la Federación Rusa en 2008 para el tratamiento del

carcinoma de células renales, pero cuya autorización fue desestimada por la Unión Europea y por

Estados Unidos. El principio activo de Oncophage, el vitespén, está formado por un complejo de

proteínas y péptidos del choque térmico 96 (gp HSP96; heat shock protein 96) extraídas de las células

cancerosas del enfermo. Existe un estudio realizado sobre 818 adultos con carcinoma de células renales

localizado que se había extirpado quirúrgicamente y que presentaban un riesgo elevado de reaparición,

comparando a los pacientes tratados con Oncophage® con otros que no lo recibieron. Sin embargo, la

EMA emitió en 2009 un dictamen desfavorable, por considerar que dicho estudio no había demostrado

que Oncophage® fuera eficaz para prolongar la vida de los pacientes antes de la reaparición del cáncer;

igualmente, señaló que no había información adecuada sobre el contenido del medicamento y el

proceso de fabricación, ni datos suficientes para esclarecer su mecanismo de acción ni para determinar

la dosis adecuada.

Hybricell® es una vacuna muy discutida y únicamente autorizada en Brasil (2005), para el tratamiento

del cáncer de células renales y el melanoma. No se han realizado estudios clínicos de fase 3

(confirmatorios de eficacia y seguridad). Para producir la vacuna, se extrae sangre del paciente y los

monocitos específicos del paciente se separan de la sangre mediante aféresis. Las células dendríticas se

derivan entonces añadiendo citocinas a los monocitos extraídos. Las células dendríticas se fusionan

luego con células tumorales mediante un procedimiento de electrofusión, creando supuestas “células

híbridas” que son incorporadas de nuevo al paciente, donde son reconocidas y destruidas, también

supuestamente, por el sistema inmune.

CÁNCER DE MAMA

La vacuna peptídica frente a HER-2/neu es una vacuna formada a partir de péptidos derivados del

domino extracelular del antígeno asociado a tumores HER-2/neu. También se está estudiando en

pacientes con cáncer de ovario. La adenovirus HER2-transduced autologous dendritic cell vaccine

está compuesta por células dendríticas autólogas transducidas con un vector de adenovirus de

replicación deficiente que codifica HER-2 con potencial actividad antineoplásica. Como es sabido, HER-

2 es un receptor de tirosina quinasa para el factor de crecimiento epidérmico (EGF) (también conocido

como neu y ErbB2), que es sobreexpresado por algunos cánceres, particularmente de mama, ovario,

colon y gástrico.

La vacuna que está más avanzada en esta indicación es posiblemente NeuVax®, que es una vacuna del

complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de clase I que consiste en el péptido E75 derivado de

HER2 (nelipepimut-S) combinado con el factor estimulante de colonias de granulocitos macrófagos

(GM -CSF) como inmunoadyuvante. E75 es un péptido de 9 aminoácidos derivado del dominio

extracelular de la proteína HER2 que se une de forma estable a HLA-A2 y puede estimular las células T

in para lisar las células cancerosas que expresan HER2. Varios experimentos in vivo han confirmado que

los linfocitos T citotóxicos pulsados con E75 son capaces de lisar el carcinoma de colon con expresión de

HER2 y células de carcinoma de células renales en modelos murinos.

Sin embargo, los datos clínicos más relevantes corresponden a su uso en pacientes con cáncer de ovario

y, sobre todo, de mama HER2+. Los datos procedentes de estudios clínicos de fases 1 y 2 son

alentadores; en este sentido, la utilización de la vacuna en asociación a GM-CSF en un grupo de 187

pacientes con cáncer de mama se tradujo en que la supervivencia libre de progresión tumoral a los cinco

años fue del 89,7% en el grupo vacunado frente al 80,2% en el grupo control (GM-CSF solo). Debido al

diseño del ensayo, el 65% de los pacientes no recibieron la dosis óptima de la vacuna y, de hecho, entre

aquellos que sí la recibieron la tasa de supervivencia libre de enfermedad a cinco años fue del 94,6 vs.

87,1% (P = 0,05) con la dosis subóptima.

Por su parte, la vacuna peptídica frente al receptor alfa de folato (FRα) se fundamenta en la

observación de que el FRα tiene una limitada expresión en los tejidos sanos y una elevada expresión en

los cánceres de mama, especialmente en los triplemente negativos (células tumorales con ausencia de

receptores de estrógeno, ER, de receptores de progesterona, PR, y de HER2; es decir, ER-, PR-, HER2-;

triple negative breast cancer, TNBC) en los que el FRα es expresado en cerca del 90% de los casos;

además, hay estudios que han mostrado que es un marcador biológicamente importante que se asocia

con malos resultados clínicos y se mantiene en las lesiones metastásicas. Los cánceres de mama

triplemente negativos (TNBC) ocurren en aproximadamente el 20-25% de todas las pacientes con

cáncer de mama, las cuales raramente obtienen algún beneficio con las terapias actualmente

disponibles.

La vacuna FRα incluye un grupo de 5 péptidos que son epítopos inmunogénicos y genera respuestas

inmunitarias de células T CD4+. Se están realizando actualmente estudios clínicos de fase 2 con esta

vacuna en combinación con GM-CSF como adyuvante, con o sin cebamiento inmune con

ciclofosfamida, como terapia de consolidación después de tratamiento neoadyuvante o adyuvante de

pacientes con cáncer de mama triple negativo en estadio IIb-III.

También está utilizando una vacuna multipeptídica con transcriptasa inversa humana de la

telomerasa humana (hTERT) /survivin/citomegalovirus (CMV), emulsificada con montanida ISA 51

VG (un emulgente con actividad inmunoadtuvante). Como ya se ha indicado, la telomerasa (y su unidad

catalítica de transcriptasa inversa) se expresa en la mayoría de las células cancerosas humanas, pero su

expresión es baja o inexistente en las células normales.

La STEMVAC (CD105/Yb-1/SOX2 CDH3/MDM2-polyepitope plasmid DNA vaccine) es una vacuna

formada por plásmidos de ADN que codifica para múltiples antígenos expresados en células tumorales

mamarias, especialmente procedentes de tumoraes resistente a la quimioterapia. Está comenzando su

investigación clínica en pacientes cáncer de mama avanzado HER2-negativo.

La mammaglobin-ADN plasmid vaccine contiene un plásmido de ADN que codifica el gen de la

mamaglobina A, una glicoproteína que se expresa en más del 80% de los cánceres de mama humanos.

WOKVAC (pUMVC3-IGFBP2-HER2-IGF1R) es una vacuna conteniendo un plásmido de ADN

codificante para tres antígenos tumorales característicos del cáncer de mama: la proteína 2 de unión al

factor de crecimiento de tipo insulínico (IGFBP2), HER2 y el receptor del factor 1 de crecimiento de tipo

insulínico (IGF-1R).

LEUCEMIAS/LINFOMAS

Se ha mostrado que la vacunación con células dendríticas alogénicas pulsadas con lisado de células

tumorales genera respuesta de células T CD8 + específica en pacientes con leucemia linfocítica crónica

de células B (CLL-B). Un grupo de 12 pacientes en estadio clínico 0-2 fueron vacunados

intradermicamente hasta ocho veces con una media de 7,4 x 106 células dendríticas pulsadas con lisado

de células B-CLL, observándose una disminución de los leucocitos de sangre periférica y las células

leucémicas CD19 + / CD5 + en cinco pacientes, tres pacientes mostraron una enfermedad estable,

aunque cuatro pacientes progresaron a pesar de la vacunación. En los pacientes con una respuesta

clínica, se observó un aumento de los niveles séricos de interleucina 12 (IL-12) y una disminución de la

frecuencia de células reguladoras CD4+ CD25 + FOXP3 + linfocitos T reguladores. Actualmente, está

siendo objeto de un estudio de fase 1/2 en combinación con lenalidomida.

Se ha desarrollado una vacuna autóloga a partir de células leucémicas enteras, fusionando ex vivo

formas blásticas leucémicas con células dendríticas extraídas de pacientes, con el objetivo de provocar

una respuesta inmunitaria policlonal antileucémica. Se ha realizado un ensayo clínico en el que 16

pacientes (60 años de media) con leucemia mieloide aguda que no eran candidatos para el trasplante

alogénico, que recibieron al menos dos vacunaciones mensuales (5 x 106 células fusionadas),

alcanzándose una remisión con ayuda de quimioterapia, manteniendo la misma un 75% de ellos (12/16)

durante al menos 45 meses.

Oncoquest® es una vacuna frente a la leucemia linfocítica crónica consistente en proteínas de

membrana específicas extraídas directamente de células tumorales autólogas de pacientes e

incorporadas en liposomas junto con Interleucina 2 (IL-2) para producir proteoliposomas. Está siendo

objeto de estudios clínicos de fase 1.

La vacuna celular GM-K562 está compuesta de células K562 transfectadas con el gen del factor

estimulante de colonias de macrófagos de granulocitos (GM-CSF). Las células K562 se derivan de la

línea celular de eritroleucemia humana K562.

MELANOMA

M-Vax® es una vacuna consistente en células tumorales autólogas conjugada con dinitrofenilo, un

hapteno intensamente inmunogénico. La vacuna recibió el estatus de medicamento huérfano por la

FDA para el tratamiento del melanoma en estadio III en enero de 1999. En 2001, la FDA suspendió dos

ensayos pivotales de fase 3 debido a violaciones de fabricación en la planta estadounidense de la

compañía (AVAX Technologies), aunque presentó con éxito una nueva aplicación de Investigación de

Medicamentos Nuevos (IND) en 2002. En un estudio de fase 2 en el que participaron 214 pacientes con

melanoma en estadio III, los pacientes que recibieron terapia adyuvante con M-Vax® después de una

linfadenectomía estándar tuvieron una tasa de supervivencia global a cinco años del 44% (p <0,035).

Fue aprobada en Suiza en octubre de 2005 para el tratamiento del melanoma de las etapas III

(avanzado) y IV (metastásico).

La vacuna hsp110-gp100 está compuesta de un complejo entre la proteína de choque térmico (heat

shock protein; HSP) hsp110 y el antígeno gp100, sobreexpresado por las células del melanoma humano

y otros tipos tumorales. Hsp110 actúa como un inmunoadyuvante.

Las vacunas anti-idiotipo GD2 vacuna son una clase de vacunas que consisten en anticuerpos

monoclonales anti-idiotipo contra el antígeno asociado al tumor disialogangliósido GD2. La vacunación

con este tipo de vacunas produce una respuesta de inmunoglobulina contra GD2 con posterior

destrucción de las células tumorales que expresan GD2, a través de anticuerpos dependientes de

citotoxicidad celular. GD2 está sobreexpresado en melanoma, neuroblastoma, sarcomas de tejido

blando y carcinoma de células pequeñas del pulmón.

MIELOMA MÚLTIPLE

La GRN–1201 es una vacuna de péptidos cancerígenos compuesta de cuatro péptidos restringidos por

antígenos de leucocitos humanos (HLA) -A2 (HLA-A * 02) derivados de cuatro antígenos asociados a

tumores (TAA) específicos y separados, expresados por células de melanoma.

La allogeneic GM-CSF-transfected myeloma cell vaccine es una vacuna a base de células tumorales

alogénicas conteniendo células tumorales de mieloma transfectadas con GM-CSF.

La vacuna peptídica SurVAx M (SVN53-67/M57-KLH) contiene un péptido modificado a partir de la

survivina, una proteína antiapoptótica, y conjugado con hemocianina de lapa californiana (KLH). La

survivina es un miembro de la familia de los inhibidores de la apoptosis (IAP), expresada durante el

desarrollo embrionario pero está ausente en la mayoría de las células adultas normales; está regulada

positivamente en una variedad de cánceres humanos (mieloma múltiple, glioblastoma) y se asocia con

un fenotipo tumoral más agresivo, disminución de la supervivencia y aumento de la resistencia a la

quimioterapia. La hemocianina KLH es un inmunoadtuvante que puede mejorar el reconocimiento

inmune y puede promover una respuesta mejorada, ya que SVN53-67 tiene un débil poder

inmunogénico en seres humanos.

La vacuna multipeptídica PVX-410 (XBP1-US/XBP1-SP/CD138/CS1) contiene epítopos inmunogénicos

específicos de HLA-A2 derivados de la XBP1-US (X-box–binding protein 1-unspliced) XBP1-spliced (SP),

sindecano-1 (syndecan-1; CD138), y CS1 (CD2 subset 1, CRACC, SLAMF7, CD319), todos los cuales se

sobreexpresan sobre la superficie de células de mieloma múltiple.

TUMORES CEREBRALES

El glioblastoma multiforme es un tumor cerebral que tiene un mal pronóstico. En una reciente revisión

sistemática y metanálisis se analizaron los resultados de los ensayos clínicos que compararon la

inmunoterapia con la terapia convencional para el tratamiento de los gliomas malignos. En los seis

ensayos comparativos seleccionados en la revisión sistemática la inmunoterapia se asoció con una

supervivencia global a dos años significativamente más larga en comparación con la terapia

convencional.

La ICT-107 una vacuna compuesta por células dendríticas autólogas pulsadas con seis péptidos

sintéticos de glioblastoma (GBM): absent in melanoma 2 (AIM-2), antígeno asociado a melanoma 1

(melanoma-associated antigen 1; MAGE-1), proteína 2 relacionada con tirosinasa (tyrosinase-related

protein 2; TRP-2), glicoproteína 100 (gp100), receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico 2 (HER-2)

y la subunidad alfa-2 del receptor de interleucina-13 (IL-13Ra2).

Por su parte, la ERC1671 está compuesta por una combinación de células tumorales de glioblastoma

autólogas y alogénicas (procedentes de tres diferentes donantes cancerosos), y un lisado de todas estas

células.

PEPIDH1M es una vacuna peptídica que consiste en un péptido derivado de la isocitrato

deshidrogenasa 1 (IDH1) que contiene la mutación puntual R132H (IDH1R132H), la cual se expresa

frecuentemente en gliomas y se asocia con una producción aumentada del oncometabolito R-2-

hidroxiglutarato (2HG).

La vacuna DCVax brain para el tratamiento del glioblastoma fue autorizada en Suiza en 2007.

ADYUVANTES DE VACUNAS ANTITUMORALES

En muchos de los estudios clínicos de vacunas terapéuticas del cáncer que están ahora en marcha, las

vacunas se administran conjuntamente con otras formas de terapéutica antineoplásica. Las terapias

que se han combinado con vacunas de tratamiento de cáncer incluyen la cirugía, la quimioterapia, la

radioterapia, etc. Asimismo, es frecuente la utilización de agentes que tienen como objeto reforzar

determinados mecanismos defensivos generales del sistema inmunitario, entre los que cabe citar a

citocinas, factores de crecimiento de colonias, etc. En concreto, algunas citocinas aumentan la

actividad de las células B y de las células T citotóxicas; entre ellas cabe citar a la interleucina 2 (IL-2,

aldesleukina), el interferón alfa (INF–a), y el factor estimulador de colonias de granulocitos y

macrófagos (GM–CSF, sargramostim), etc. Con ello, el papel colaborador de todas las terapias se

refuerza y permite optimizar el efecto inmune selectivo frente a las células tumorales de cada paciente.

Por ejemplo, estudios preclínicos y estudios clínicos en fase inicial han demostrado que la radioterapia

puede intensificar la eficacia de las vacunas terapéuticas anticancerosas y, viceversa, vacunas

terapéuticas parecen haber aumentado la efectividad de otras terapias antineoplásicas. Asimismo, la

extirpación quirúrgica de grandes tumores puede intensificar la efectividad de las vacunas, ya que en

pacientes con enfermedad tumoral extensa, el sistema inmunitario puede sufrir un deterioro

importante.

Un aspecto metodológico que los investigadores valoran para realizar el diseño de los ensayos clínicos

es si las vacunas terapéuticas funcionan mejor cuando se administran antes, después o al mismo

tiempo que otras terapias. Las respuestas a estas cuestiones no solo son fundamentales para optimizar

la utilización de una vacuna específica sino también para establecer principios básicos adicionales que

guíen la creación futura de combinaciones terapéuticas que incluyan vacunas.

Se han hecho simulaciones matemáticas que muestran que la eficacia de la terapia vacunal depende

tanto del tamaño del tumor como de la condición del sistema inmunitario, así como de la respuesta del

organismo a la vacunación. En particular, se ha mostrado que la terapia anticancerosa con vacunas se

hace más eficaz cuando se usa sin retraso de tiempo desde una fecha de vacunación prescrita después

de la cirugía y es ineficaz sin tratamiento preliminar. Un estudio predice que la secuencia más eficaz

consiste quimioterapia seguida de inmunoterapia.

Los adyuvantes son sustancias que se añaden a las vacunas o a otras formas de terapéutica

antineoplásica para reforzar la capacidad del sistema inmune para enfrentarse a las células tumorales.

Su origen es muy diverso, aunque los primeros fármacos fueron desarrollados a partir de fracciones

inmunogénicas de microorganismos y posteriormente fueron desarrollados análogos sintéticos de

algunos de sus componentes más inmunogénicos. Entre ellos, los más estudiados son el

bacilo Calmette-Guérin (BCG), una forma muy poco virulenta del Mycobacterium bovis y a la mifurtida,

un análogo sintético de uno de los componentes de las paredes celulares de las especies de

Mycobacterium; ambos productos están comercializados desde hace varios años.

MYCOBACTERIUM BOVIS (ONCOTICE®; VEJICUR®)

Entre 1908 y 1920, Calmette y Guerin consiguieron seleccionar un conjunto de cepas Mycobacterium

bovis de muy escasa virulencia patogénica, con el objetivo de desarrollar una vacuna frente a la

tuberculosis: el bacilo Calmette Guerin (BCG). En 1929, Raymond Pearl realizó observaciones

destacando que, de alguna manera, “la tuberculosis tiene efectos antitumorales”; treinta años más

tarde (1959), se observó que ratones vacunados con BCG mostraban una alta resistencia al trasplante

experimental de tumores. Finalmente, en 1976, se presentó el primer tratamiento exitoso con BCG para

pacientes con cáncer de vejiga, obteniendo tasas de eficacia de hasta un 65% en tumores no invasivos

de alto grado e incluso del 75% en carcinomas in situ, pero completamente ineficaces en los tumores

invasivos.

El Bacilo Calmette-Guerin (BCG) vivo es capaz de promover, tras su administración intravesical, una

reacción inflamatoria aguda y granulomatosa subaguda con infiltración de macrófagos y linfocitos en el

urotelio y en la capa propia de la vejiga urinaria. El mecanismo de acción antitumoral no ha sido

totalmente esclarecido, pero parece ser dependiente de la activación de linfocitos T. Probablemente, la

respuesta celular es llevada a cabo sobre todo por la linfocitos T facilitadores (helper, Th); en este

sentido, se ha implicado a diversas interleucinas activadoras y a otras células inmunitarias,

requiriéndose que el BCG esté en contacto con la pared vesical, uniéndose a la fibronectina, una

glucoproteína presente la membrana basal, urotelial y en la submucosa.

Los granulocitos y monocitos son atraídos hacia la pared vesical, así activando una cascada

inmunológica a través de secreción de diversas citocinas, quienes estimulan a las células asesinas

naturales (NK) activadas por el BCG, las cuales son capaces de diferenciar células neoplásicas y del

epitelio urinario normal. En la pared vesical se encuentra un medio ambiente de citocinas

principalmente del tipo Th1 y se forman focos celulares de tipo granulomatoso. Dentro de este

escenario los mecanismos efectores más importantes parecen ser la actividad antitumoral directa de

los interferones y la actividad citotóxicas de las células citotóxicas naturales (Natural Killers, NK).

Posiblemente, el paso crítico inicial de la inmunoterapia con el BCG parece ser la unión de la

micobacteria al urotelio mediante la interacción de una proteína presente en la superficie del bacilo, el

antígeno 85, con la fibronectina presente en la pared de la vejiga. Además, las células uroepiteliales,

pero no las inmunitarias, responden al BCG a través de la señalización por la vía de los receptores tipo

Toll (Toll-like receptors, TLR) 2, 3, 4 y 9, de localización transmembranal. La señalización en las células

del urotelio por la vía de los TLR conduce, después de una serie de pasos, a la activación del factor

nuclear κB, con producción de citocinas como IL-1, IL-6, IL-8 y el factor de necrosis tumoral (TNF) en

respuesta al estímulo por la micobacteria.

Las células mononucleares de sangre periférica adquieren la capacidad de aniquilar células tumorales

de vejiga después de haber sido estimuladas con el BCG; por otro lado, los linfocitos T CD4+ y los

monocitos actúan como células accesorias en la citotoxicidad mediada por células inducida por el BCG.

La célula efectora de esta citotoxicidad se conoce como célula BAK (BCG activated killer) y comprende a

una subpoblación de células asesinas naturales (Natural Killers) que es capaz de matar a células

tumorales a través de la perforina que secreta. La generación de estas células BAK requiere la presencia

de IFN- γ, IL-2 e IL-12.

OncoTICE® y Vejicur® son medicamentos constituidos por un liofilizado de bacilos atenuados de

Mycobacterium bovis, preparados a partir de cepas especiales de Bacilo Calmette-Guerin (BCG), que se

presenta en viales conteniendo entre 2 x 108 y 3 x 109 unidades formadoras de colonias (UFC), que

deben ser reconstituidas con 50 ml de suero fisiológico para dar lugar a una suspensión que se emplea

por instilación en la vejiga urinaria mediante un catéter apropiado. Estos medicamentos están

indicados como tratamiento del carcinoma urotelial superficial in situ de la vejiga y como coadyuvante

terapéutico después de la resección transuretral de un carcinoma papilar superficial de vejiga (primario

o recurrente) estadio TA (grado 2 o 3) o T1 (grado 1, 2 o 3).

La suspensión instilada debe permanecer en la vejiga durante 2 horas, durante las cuales debe

procurarse que contacte con toda la superficie mucosa interna de la vejiga. Por ello, el paciente no debe

estar inmovilizado o en caso de que el paciente esté postrado en la cama, debe ser colocado de

decúbito supino a prono y viceversa, cada 15 minutos. Transcurridas las 2 horas, el paciente debe

eliminar la suspensión instilada en posición de sentado. Deberá añadirse lejía al inodoro antes de

limpiar la evacuación de orina durante las 6 horas siguientes al tratamiento, manteniendo en contacto

la lejía y la evacuación en el inodoro durante al menos 15 minutos antes de su retirada definitiva.

Es importante tener en cuenta que estos medicamentos son agentes infecciosos y pueden producir una

infección sistémica Mycobacterium, por lo que se deben tomar precauciones durante su administración,

para no introducir contaminantes en el tracto urinario o no traumatizar indebidamente la mucosa

urinaria; en caso de cateterización traumática u otras lesiones en la uretra o la mucosa de la vejiga se

recomienda retrasar la administración del medicamento a tales pacientes hasta que la mucosa vesical

esté recuperada. Antes de proceder a la primera instilación intravesical del medicamento, debe

realizarse la prueba de la tuberculina y en caso de dar un resultado positivo; si se demuestra

clínicamente la existencia de una infección de tuberculosis activa, deberá evitarse el tratamiento. En

este sentido, no se han identificado predictores que puedan ayudar a identificar a los pacientes en

riesgo de desarrollar infección sistémica después de las instilaciones intravesicales y la incertidumbre

sobre la seguridad de reiniciar las instilaciones de BCG intravesical conducen con frecuencia al

incumplimiento con el régimen terapéutico programado, poniendo en peligro el pronóstico inicial.

Aproximadamente el 90% de los pacientes desarrollan síntomas de irritación local en la vejiga,

manifestándose muy frecuentemente polaquiuria y disuria, aunque en la mayoría de los casos los

síntomas desaparecen en 2 días tras la instilación y la cistitis no requiere tratamiento; no obstante,

durante el tratamiento de mantenimiento los síntomas de cistitis pueden ser más pronunciados y

prolongados, pudiendo requerir la administración de isoniazida (300 mg/día) y analgésicos hasta su

desaparición completa. Otros efectos adversos que son muy frecuentes (>10% de los pacientes) son los

síntomas de tipo gripal, como fiebre, malestar general y fatiga

MIFAMURTIDA (MEPACT®)

La mifamurtida es un agente inmunoestimulante, autorizado en niños, adolescentes y adultos jóvenes

para el tratamiento del osteosarcoma de alto grado resecable no metastásico después de una

resección quirúrgica macroscópicamente completa. Se utiliza en combinación con quimioterapia

postoperatoria combinada.

La mifamurtida es un derivado sintético del muramil dipéptido (MDP), uno de los componentes de las

paredes celulares de las especies de Mycobacterium. Administrada dentro de liposomas, éstos son

captados por macrófagos y monocitos, en cuyo interior la mifamurtida es liberada tras la degradación

del liposoma, desarrollando efectos inmunoestimulantes similares al MDP natural al actuar como un

ligando específico del NOD2, una proteína que induce la activación del Factor de Transcripción Kappa B

(NF-kappa B), implicado en la respuesta inmune y en los procesos inflamatorios celulares, mediante la

inducción de diversas citocinas, incluido el factor de necrosis tumoral (TNF-α), interleucina-1 beta (IL-

1β), IL-6, IL-8, e IL-12, proteína C reactiva (PCR) y neopterina*** así como moléculas de adhesión,

incluido el antígeno 1 asociado a la función de los linfocitos (LFA-1) y la molécula-1 de adhesión

intercelular (ICAM-1). La activación de los monocitos y macrófagos en esta línea se relaciona con un

incremento de su actividad tumoricida, habiendo demostrado experimentalmente ser susceptibles de

destruir diversas células alogénicas y autólogas tumorales, sin ejercer toxicidad aparente sobre las

células normales.

La mifamurtida no es otra cosa más que un

conjugado de muramil tripéptido (L-alanina-D-

isoglutamina-L-alanina) ligado a dipalmitoil

fosfatidil etanolamina, (MTP-PE) y, por tanto, un

derivado sintético del muramil dipéptido (MDP),

un inmunoestimulante natural presente en

paredes celulares de diversas bacterias y

micobacterias Gram+, incluyendo las especies de Mycobacterium. Las modificaciones estructurales

introducidas tienen como misión prolongar la permanencia en el organismo, sin mermar las

propiedades inmunoestimulantes, en relación al MDP natural. Por otro lado, el medicamento tiene una

formulación liposómica diseñada específicamente para administrarse mediante perfusión intravenosa y

alcanzar el interior celular de los macrófagos; gracias la fracción fosfolipídica presente en la molécula de

la mifamurtida, ya que ésta tiende a acumularse en la bicapa lipídica de los liposomas.

Desde el punto de vista clínico, la mifamurtida es capaz de prolongar modestamente la supervivencia

de los pacientes con osteosarcoma resecable no metastático, sin que reaparezca la enfermedad (68%

vs. 61%, tras un seguimiento medio de 7,9 años), reduciéndose significativamente el riesgo de muerte

en un 28%. Aunque esta misma tendencia también se observa en los pacientes con osteosarcoma

metastático o no resecable, las diferencias al cabo de cinco años en la supervivencia global (53% vs.

40%) o en la supervivencia en ausencia de eventos adversos (42% vs. 26%) no llegaron a ser

*** La neopterina es un derivado de la pteridina que controla el estado de oxidación intracelular por la modulación del sistema redox, facilitando la activación de la translocación de las subunidades del factor nuclear kappa B (NF-kappa B) del núcleo celular, las cuales activan genes proinflamatorios que producen IL-1, IL-6, IL-8, IFN-gamma, la proteína quimioatractora de linfocitos -1 (MCP-1), CSFs, c-myc, VCAM-1, ICAM-1, E-selectina, factor tisular, TNF-alfa, entre otros.

estadísticamente significativas en el único ensayo clínico de fase 3 presentado para su autorización en

la Unión Europea; por este motivo, esta última indicación no fue autorizada por la EMA.

Desde el punto de vista toxicológico, la mifamurtida parece tener un perfil relativamente benigno, con

efectos generalmente leves o moderados. Su uso inevitablemente asociado a combinaciones

quimioterápicas altamente tóxicas no permite discriminar adecuadamente la responsabilidad de cada

fármaco en los eventos adversos registrados ni descartar posibles interacciones. No obstante, los

efectos secundarios agudos más comunes atribuibles a la mifamurtida son fiebre y síntomas de tipo

gripal (mialgia, artralgia, malestar, escalofríos, etc.), que responden satisfactoriamente a dosis

convencionales de ibuprofeno.

OTROS INMUNOADYUVANTES DE VACUNAS ANTITUMORALES EN ESTUDIO

Además de los indicados anteriormente, existe una amplia y creciente variedad de agentes

inmunoadyuvantes que están siendo progresivamente incorporados no solo en vacunas experimentales

anticancerosas sino incluso en vacunas frente a microorganismos actualmente en uso (como ocurre con

la vacuna frente al virus del papiloma humano, VPH). Un ejemplo es la emulsión lipídica de

monofosforil lípido A procedente de micobacterias o de bacterias como la Salmonella minnesota, el

producto sintético poly I:C o la hemocianina de la lapa californiana (KLH).

En concreto, el monofosforil lípido A es un derivado lipopolisacarídico que se comporta como un

potente agonista del eje de señalización TLR4-TICAM1 que está presente como inmunoadyuvante en la

vacuna Cervarix® frente al VPH. Como ya se ha mencionado anteriormente, los receptores tipo Toll (o

Toll-like receptors; TLR) forman una familia de proteínas presentes en la membrana de numerosas

células del sistema inmunitario innato. Estos receptores reconocen patrones moleculares expresados

por un amplio espectro de agentes infecciosos y otras células anómalas, estimulando respuestas

inflamatorias. Además, la señalización mediada por los TLR en las células presentadoras de antígeno

(APC) constituye un vínculo importante entre la respuesta inmune innata y la adaptativa. La TICAM1

(toll like receptor adaptor molecule 1) es una proteína intracelular señalizadora que intermedia en las

interacciones entre los receptores tipo toll (TLR) y los componentes transductores de la señal

bioquímica.

Por su parte, el ácido poliinosínico:policitidílico (poly I:C) es un agente inmunoestimulante sintético

ampliamente utilizado en investigación que actúa sobre el receptor 3 de tipo Toll (TLR3) que es

expresado en la membrana de los linfocitos B, macrófagos y células dendríticas. Es estructuralmente

similar a un ARN de doble cadena.

Montanide ISA 51 VG es una emulsión W/O (agua en aceite) con actividad inmunoadyuvante, que

actúa potenciando la actividad de los linfocitos T citotóxicos en respuesta a los antígenos tumorales.

Contiene monooleato de dianhidro-D-manitol (mannide) como agente surfactante. En este tipo de

emulsiones W/O el antígeno puede suspenderse en la fase acuosa, para ser emulsionada

posteriormente. La administración de estas emulsiones adyuvantes da lugar a la formación de un

depósito en el sitio de inyección, que permite la liberación lenta del antígeno y la estimulación de las

células plasmáticas productoras de anticuerpos. Los efectos secundarios frecuentes de las emulsiones

incluyen reacciones inflamatorias, granulomas y úlceras en el sitio de la inyección.

El empleo de un adyuvante compuesto de saponina, derivado de la corteza de Quillaia saponaria,

colesterol y fosfolípido en combinación con diversos antígenos, incluyendo los del virus del papiloma

humano (HPV), el virus de la hepatitis C (HCV) y el antígeno de cáncer humano NY-ESO-1, ha mostrado

potenciar la respuesta de células T facilitadoras (Th; CD4+) y citotóxicas (CD8+) contra los antígeno

mencionados. Además, este agente podría reducir la cantidad de antígeno necesaria para inducir una

respuesta inmune eficaz en el huésped, facilitando con ello la producción de vacunas basadas en células

dendríticas.

Las hemocianinas son glicoproteínas con un grupo prostético que contiene cobre††† (en lugar del

hierro, como en la hemoglobina) con capacidad para transportar oxígeno que están presentes en

algunos moluscos y artrópodos. El término hemocianina alude al color azul característico. Además de

esta propiedad biológica, las hemocianinas procedentes de moluscos son capaces de inducir una

potente respuesta inmunológica en mamíferos, lo que posiblemente está relacionado con su gran

tamaño molecular (4-8 millones de Da) y la presencia de restos oligosacáridos y de una estructura

cuaternaria caracterizada por múltiples epítopos repetidos.

Se ha sugerido que la inmunogenicidad de las hemocianinas podría relacionarse con la existencia de

linfocitos B de memoria, generados por una estimulación previa con xenoantígenos similares, de tal

manera que los anticuerpos preformados facilitarían su incorporación y procesamiento por células

presentadoras de antígeno. Estas propiedades inmunoestimulantes de las hemocianinas las han llevado

a ser utilizadas como proteínas transportadoras (carrier) para producir anticuerpos contra haptenos y

péptidos, particularmente en la formulación de vacunas experimentales de células dendríticas contra

diversos tipos de cáncer. Además, por sí solas han sido estudiadas como inmunoestimulantes no

específicos en la terapia del carcinoma superficial de vejiga como alternativa al BCG. La hemocianina

de la lapa californiana (Megathura crenulata) o KHL (keyhole limpet) ha venido siendo utilizada durante

más de tres décadas para esta finalidad; otra variante de ésta es la hemocianina del molusco loco‡‡‡.

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††† En lugar del hierro, como en el grupo hemo de la hemoglobina. Mientras que el hierro (Fe) del grupo hemo confiere el característico color rojo de la sangre de los mamíferos, el término cianina alude al color azul característico derivado de la formación del complejo con cobre (Cu). ‡‡‡ El loco, también llamado tolina, pata de burro o chanque (Concholepas concholepas) es un molusco gasterópodo de la familia Muricidae que habita en las costas de Chile y Perú.

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