Основы иммунореабилитации при новой коронавирусной ...

Пособие для врачей

Москва 2020

ОСНОВЫ ИММУНОРЕАБИЛИТАЦИИ ПРИ НОВОЙ КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ (COVID-19)Под редакцией М.П. Костинова

Москва 2020

ОСНОВЫ ИММУНОРЕАБИЛИТАЦИИ

ПРИ НОВОЙ КОРОНАВИРУСНОЙ

ИНФЕКЦИИ (COVID-19)

Под редакцией М.П. Костинова

Пособие для врачей

УДК 615.37:616.23-921.5-052(084)ББК 51.9+54.12+54.101+54.15 К72

Рецензенты:Маркелова Елена Владимировна–д.м.н.,профессор,заведующаякафедройнормальнойипатологическойфизиологии,ФГБОУВО«Тихоокеанскийгосударственныймедицинскийуниверситет»МинздраваРоссииКолесникова Наталья Владиславовна–докторбиологическихнаук,профессоркафедрыклиническойиммунологии,аллергологииилабораторнойдиагностикиФПКиППСФГБОУВО«Кубанскийгосударственныймедицинскийуниверситет»МинздраваРоссии

К72 Основы иммунореабилитации при новой коронавирусной ин-фекции (COVID-19).Пособиедляврачей/Под.ред.М.П.Ко-стинова—М.:ГруппаМДВ,2020.—112с.

ISBN978-5-906748-06-5

В руководстве обобщены материалы, отражающие последствияCOVID-19 с поражением функции бронхолегочной, сердечно-сосу-дистой, нервной систем, риска возникновения других патологий и ихвзаимосвязи с нарушениями функционирования иммунной системы.НаосновесовременныхрезультатовобиммунопатогенезеSARS-CoV-2представляютсявозможныепутикоррекциидляпациентовсCOVID-19сиспользованиемотечественныхлекарственныхпрепаратоввкомплек-сесинымиреабилитационнымистратегиями.Обоснованарольвакци-нациипротивгриппаипневмококкавнеспецифическойпрофилактикекоронавируснойинфекции.

УДК 615.37:616.23-921.5-052(084)ББК 51.9+54.12+54.101+54.15

Воспроизведение и распространение в каком бы то ни было виде части или целого издания не могут быть осуществлены без письменного разрешения автора.

ISBN978-5-906748-06-5 ©КостиновМ.П.,2020

3

Вероятно, что SARS-CoV-2 с загадочной

природой, доказанный выраженной конта-

гиозностью и обладающий значительным

триггерным влиянием на иммунную систе-

му человека, станет новым патогеном, при-

водящим к изменению структуры инфекци-

онных заболеваний на планете.

М.П. Костинов

Основы иммунореабилитации при новой коронавирусной инфекции (COVID-19)4

Предисловие. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

1. Последствия COVID-19 — нерешенные проблемы. . . . 7

1.1. Поражениефункциибронхолегочнойсистемы(фиброзлегких) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

ТуберкулезиCOVID-19. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18Заключение. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20Литература. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

1.2. Поражениефункциисердечно-сосудистойсистемы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

Поствируснаяиммуннаятромбоцитопения. . . . . . 29Заключение. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30Литература. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

1.3. Поражениенервнойсистемы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 Паркинсонизм. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 Когнитивныетрудности,связанные

спсихологическимдистрессом. . . . . . . . . . . . . . . . . . 40 СиндромГийена—Баррепослеинфекции

SARS-CoV-2. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41Заключение. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42Литература. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

1.4. ЯвляетсялиинфекцияCOVID-19факторомрискавозникновениярака?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46

Актуальностьциклараковогоиммунитетаимикроокруженияопухоли. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49

Заключение. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50Литература. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51

Содержание

5Содержание

1.5. ВозможноповторноезаражениеSARS-CoV-2?. . . 52Заключение. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53Литература. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54

2. Мультидисциплинарная программа реабилитации

пациентов после перенесенной инфекции

COVID-19 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55

2.1. Санаторно-курортнаямедицина. . . . . . . . . . . . . . . . . 56Заключение. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59Литература. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60

2.2. Иммунореабилитация. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62 Классификацияиммунотропныхпрепаратов

ииххарактеристика. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66Заключение. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76Литература. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76

2.2.1.ПринципыназначенияиммунотропныхпрепаратовдляпациентовпритеченииCOVID-19иливпериодреабилитации. . . . . 82

2.3. Вакцинопрофилактикаивакцинотерапия . . . . . . . 83 Вакцинацияпротивпневмококка. . . . . . . . . . . . . . . . 85 Вакцинацияпротивгриппа. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95Заключение. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101Литература. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102

P.S.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109


К настоящему времени еще не созданы четкие алгоритмы,рекомендации и программы по проведению реабилитациибольных, перенесших COVID-19. Более того, отсутствуетдаже единое мнение ученых о первичном источнике появ-ленияSARS-CoV-2иегоистиннойприроде.Посколькуяненаходился в «красной зоне» и не занимался лечением коро-навируснойинфекциивстационарныхусловиях,тонесмеюизлагать материал по программе клинической реабилитациитакихпациентоввзависимостиоттяжеститеченияинфекцииCOVID-19,коморбидныхзаболеваний,пораженияразличныхоргановисистемит.д.Поэтомумояцель—отразитьпослед-ствия COVID-19, возможности «иммунной» реабилитациипациентов, основанной на иммунопатогенезе заболевания,иреабилитационныхстратегияхвсанаторно-курортноймеди-цинеубольных,перенесшихкоронавируснуюинфекцию.

Предисловие

Последствия COVID-19 – нерешенные проблемы 7

1. Последствия COVID-19 — нерешенные проблемыМасштабы нынешней пандемии COVID-19, нанесенный еюурончеловечествунеимеютсеберавныхвсовременномобще-стве,аеепоследствиямогутбытьстольжесерьезными.Вна-стоящеевремяосновноевниманиеуделяетсялечениюостроготеченияCOVID-19.Однакоужесегоднянеобходимообратитьвниманиенаотдаленныепоследствияинфекциииметодыихпредупрежденияилиснижениядоминимума.

1.1. Поражение функции бронхолегочной системы (фиброз легких)

Серьезнымпоследствиемиммуносупрессииприостромтече-нииинфекцииCOVID-19являетсяразвитиеинтерстициаль-нойпневмонии,котораяможетзавершитьсяфиброзомлегких.АнализпациентовсCOVID-19приихвыпискеизбольницысвидетельствуетовысокойчастотенарушенийфункциилег-ких вследствие фиброза. У 47% отмечаются нарушения ме-ханизма газообмена, у 25% определяется снижение функцииобщейжизненнойемкостилегких(ОЖЕЛ)[1].

Вразвитииинтерстициальнойпневмонииифиброзалегкихпри вирусных инфекциях играют роль различные факторы,втомчислечрезмернаяактивациямакрофаговпоальтернатив-номутипу(М2).Пожилыелюдиимеютпредрасположенностькнеадекватнойреакциинаинфекцию,запускающейгипервос-палительныйкаскад,который,по-видимому,физиологическинеполностьюконтролируется.Упожилыхлюдейиз-занедо-


статочного функционирования митохондрий, повышенногомитохондриальногоАФК(mtROS)и/илимитохондриальнойДНК (mtDNA) гиперактивируется инфламмасома NLRP3,что ведет к гиперреактивности классически активирован-ных макрофагов и последующему повышению уровня IL-1β.Сверхактивированная инфламмасома NLRP3, характернаядляпожилыхлюдей,наблюдаетсятакженамышиныхмоделяхс дисфункциональными теломерами. Инфламмасома NLRP3может играть центральную роль в повышении летальностиу пожилых пациентов, инфицированных COVID-19. Пред-ставляется интересным тщательное изучение возможностейдляееблокирования[2].

В одном из исследований были проанализированы дан-ные 97 пациентов, перенесших SARS-CoV-1. У 28% пациен-тов через год после инфекции наблюдались изменения нарентгенограмме грудной клетки и снижение форсированнойжизненнойемкостилегких(ФЖЕЛ).Приэтомстепеньрент-генологическихнарушенийкоррелироваласвыраженностьюфункциональныхнарушений.Крометого,показательФЖЕЛпозволялпредсказатьрезультаттесташестиминутнойходьбы,которыйоказалсядостовернонижеубольных,имеющихвана-мнезеSARS-CoV-1посравнениюссоответствующимиповоз-растуконтрольнымигруппамиздоровыхиспытуемых.Такжевыжившиепослетяжелогоострогореспираторногосиндрома(ТОРС)приSARS-CoV-1имелиболеенизкийуровенькаче-ства жизни, причем у пациентов, поступивших в отделениеинтенсивнойтерапии,отмечалосьбольшеенарушениелегоч-нойфункции,чемутех,ктолечилсявдругихотделениях.

Долгосрочныепоследствияатипичнойпневмониинаком-пьютернойтомографии(КТ)(например,феномен«матовогостекла», ретенционные и тракционные бронхоэктазы) были


обнаруженыболеечемуполовиныиз40пациентоввтечениепериоданаблюденияпродолжительностьюдошестимесяцев.Несмотрянаточточислововлеченныхвпатологическиеиз-менениялегочныхсегментовуменьшилоськконцу84-месяч-ного наблюдения, число внутригрудных и межлобулярныхсептальныхутолщенийсталобольше,чемучастков«матовогостекла»,чтосвидетельствуетопродолжающемсяремоделиро-ваниилегких[3].

Поданнымдвухлетнегонаблюдения,показателифункциилегкихбылисниженыу53%пациентов,чтосвидетельствова-лоостойкомнарушениилегочнойткани[4].

Входе15-летнегомониторинговогоисследованияна71па-циенте,перенесшемSARS-CoV-1,былопоказано,чтонаруше-ния диффузии легких сохранялись примерно у одной третипациентов[5].

РезультатыКТитестовфункциилегкихуказываютнараз-витиелегочногофиброза,прикоторомутолщениеальвеоляр-ных мембран и интерстициальное ремоделирование обычновлияютнаспособностькдиффузиигазаиснижаютэластич-ностьлегких.Соответственноеслинараннихстадияхострыхреспираторныхвирусныхинфекцийвбиоптатахлегкихвыяв-лялисьотек,десквамацияпневмоцитовиобразованиегиали-новыхмембран,точерезнескольконедельнаблюдалисьотло-женияфибринаиинфильтрациявоспалительнымиклеткамиифибробластами,что,возможно,являетсяраннимпризнакомфиброзалегких.

ВовремяостройфазыпневмонииCOVID-19повреждениелегких в основном происходит в результате воспалительнойреакциинавируснуюинфекциюсвозможнойбактериальнойсуперинфекцией. Эндотелиальная дисфункция и поврежде-ние микрососудов локальными тромбоэмболами являются


другими возможными факторами повреждения легких. Уси-ливающиеся гистопатологические изменения, аналогичныекартине при SARS-CoV-1, наблюдались и при пневмониях,обусловленных COVID-19, c внутриальвеолярным и интер-стициальнымотложениемфибринаихроническимивоспали-тельнымиинфильтратамичерезнескольконедельпосленача-лазаболевания[3].

Считается,чтокоронавируснаяинфекцияможетнепосред-ственноспособствоватьразвитиюфиброзалегкихзасчеткакминимум трех механизмов. Известно, что нуклеокапсидныйбелокSARS-CoV-1непосредственноусиливаетсигналтранс-формирующего фактора роста бета (TGF-β), который явля-ется мощным профибротическим стимулом [6]. Неизвестно,может ли SARS-CoV-2 иметь такую особенность, однако егонуклеокапсидный белок более чем на 90% аналогичен белкуSARS-CoV-1[7].

Второй механизм обусловлен способностью коронавиру-совиндуцироватьснижениеклиренсаангиотензин-превраща-ющегофермента-2(АПФ-2)влегких,чтоприводиткнаруше-ниюрегуляцииTGF-βифактораростасоединительнойтканиCTGF(connectivetissuegrowthfactor)[8].

Третий механизм связан с продукцией провоспалитель-ных цитокинов, в т.ч. IL-1, TNF, которые являются сильны-мииндукторамисинтетазыгиалуроновойкислоты-2(HAS2),CD31+вэндотелии,молекуладгезии(EpCAM+)вальвеолах,рекрутируются и делятся фибробласты [9, 10]. В сыворот-ке тяжелых пациентов с COVID-19 отмечают значительноповышенный уровень цитокинов Th1 и Th2 [11]. ЦитокиныTh2-типаоказываютпротивовоспалительноедействие,аIL-10является ингибитором синтеза цитокинов. Эти цитокиныTh2-типа, такие как IL-4, IL-6 и IL-13, стимулируют В-лим-


фоцитыдляпродуцированияIg,атакжестимулируютсинтезколлагена фибробластов [12]. Следовательно, неблагоприят-ная реакция цитокинов Th2 на стимуляцию фиброза значи-тельноусилена,ирисклегочногофиброзаупациентовстяже-лойформойCOVID-19несравнимобольше.

Вситуации,когдаспецифическийиммунныйответквирусусохраняется низким, организм компенсирует его неспецифи-ческим иммунитетом, который имеет низкую эффективностьклиренса вируса, тем самым поддерживая перманентное по-вреждениеиремоделированиетканидыхательныхпутей[13].

Одним из наиболее распространенных и прогностическинеблагоприятныхисходоввируснойпневмонииявляетсяфи-брозирующийальвеолит.Егоклиническуюкартинув1964г.описал Scadding J.G, и он же впервые ввел термин «фибро-зирующий альвеолит» [14]. Они характеризуются воспале-нием и фиброзом легочного интерстиция и воздухоносныхпространств, дезорганизацией структурно-функциональныхединиц паренхимы, приводящих к развитию рестриктивныхизмененийлегких,нарушениюгазообмена,прогрессирующейдыхательной недостаточности и в конечном итоге к смертибольного[15].

В работе Xu Z., которая пролила свет на танатогенез отCOVID-19 в начале коронавирусной инфекции в Китае,в альвеолах аутопсированных легких обнаруживали значи-тельное количество гелеобразного вещества [16]. ПозднееShiY.исоавт.пришликзаключениюоведущейролигиалу-роновойкислоты,образованнойврезультатегиперпродукцииальвеоламилегких,впатогенезеОРДСидыхательнойнедо-статочности при COVID-19 [17]. Это объясняет сложностьв достижении адекватного насыщения крови кислородомдажеприобъемнойискусственнойвентиляциилегкихвболее


поздний период [18]. Сообщается, что гипоксическая средатакже может способствовать прогрессу фиброза через меха-низмэпителиально-мезенхимальногоперехода[19].

Активированныеэпителиальныеклеткиальвеолпродуци-руютклеточныемедиаторы,способствующиерекрутингуфи-бробластов,вызываясокращениелегочнойтканииснижениеподатливости легких [20]. Чрезмерное отложение большогоколичествавнеклеточногоматриксаприводиткпрогрессиру-ющемуразрушениюструктурылегкихиобразованиюрубцов.

Ранниепатологическиеизменениялегкихимеютдиффузноеповреждение альвеол с выраженным отеком, что соответству-ет морфологии вирусной интерстициальной пневмонии [21].Это свидетельствует о том, что у пациентов с ранней стадиейлегкойинфекцииCOVID-19дажепослеулучшениясостоянияи выписки из больницы существует потенциальный скрытыйрискдальнейшегопрогрессированияфиброзалегких[22].

Поданнымметаанализа,из50466пациентов,госпитализи-рованныхпоповодуCOVID-19,у14,8%пациентов,больныхCOVID-19,развилсяОРДС[23].Менеечему20%пациентов,перенесших ОРДС, ассоциированной с SARS-коронавиру-сом, развивался легочный фиброз, причем через 3 и 6 меся-цевпослеинфицированияфиброзлегкихобнаруживалсяу36и30%больныхсоответственно[24,25].Такимобразом,воспа-лительноепоражениенижнихдыхательныхпутейкаклегкого,такитяжелоготеченияCOVID-19способнопрогрессироватьдопневмофиброза.

В работе Thille А.W. и соавт. пришли к заключению о це-лесообразностиначалаантифибротическоголеченияспервойнедели появления ОРДС у больных COVID [26]. Результатаутопсии159пациентовсОРДСпоказалразвитиепатологиче-скойсоединительнойтканиу4%ужев1-юнеделюразвитияды-


хательнойнедостаточности,у24%продолжительностьболезнисоставила1–3недели,у61%фиброзныеизмененияразвилисьболеечемчерез3недели[26].АнализпациентовсCOVID-19привыпискеизбольницысвидетельствуетовысокойчастотенарушенийфункциилегкихвследствиефиброза.У47%отме-чаютсянарушениямеханизмагазообменапереносагаза,у25%определяетсяснижениеобщейемкостилегких[27].

Искусственная вентиляция легких является также однимизфакторовповреждениялегочнойтканисфиброзогенезом.Основными механизмами этих изменений могут быть эпи-телиально-мезенхимальный переход и высвобождение ме-диаторов синтеза соединительной ткани, поддерживаемыеартифицированнымрастяжениемклетокимеханическойвен-тиляцией[28].

Замещениетканилегкогоснижаетфункциюдыханиявви-дусниженияэластичностилегочнойтканиинарушенияпро-хождениякислородаиуглекислогогазачерезстенкуальвеол.ПрисмертельныхслучаяхCOVID-19фиброзлегкихобычнообнаруживали при аутопсии как процесс организации тяже-лойпневмонии[29].

Всвязисвышесказаннымцелесообразнопатогенетическоелечение, направленное на подавление развития фибротиче-скогопроцессавлегкихубольныхCOVID.Наотечественномрынкезарегистрированпрепаратбовгиалуронидазаазоксимер(Лонгидаза), обладающий противофиброзной активностью.Его субстратом являются мукополисахариды — гликозами-ногликаны (ГАГи). ГАГи составляют основу межклеточногоматрикса соединительной ткани. Благодаря своей фермен-тативной активности Гиалуронидаза способна расщеплятьтакие ГАГи, как гиалуроновая кислота, хондроитин, хондро-итинсульфаты, дерматансульфат, а также их олигосахарид-


ныепроизводные.Разрушениеданныхмолекулпрепятствуетобразованиюколлагеновыхволокон.Врезультатедеполиме-ризацииподдействиемГиалуронидазыгликозаминогликанытеряютвязкость,способностьсвязыватьводу,ионыметаллов.Рубцоваятканьуменьшаетсявобъеме,становитсяболееэла-стичной, затрудняется формирование новых коллагеновыхволоконвочагехроническоговоспаления.Конъюгацияфер-ментасазоксимеромбромидапозволяетусилитьактивностьфермента, но и привносит новые свойства, направленные намодуляцию выработки цитокинов и медиаторов воспаления[30, 31]. Данный носитель подавляет свободнорадикальныереакции, проявляет антиоксидантные и детоксикационныесвойства. Помимо этого, ковалентная связь фермента с азо-ксимеромбромидапредотвращаетотразрушениясобственны-мипротеазами,пролонгируяпериодпребыванияворганизме.

Противофиброзные свойства были подтверждены в ходеэкспериментальных исследований на модели пневмофибро-залегкихукрыс[32].Экспериментальныйсиликозявляетсяхорошоизученноймодельюасептическоговоспалениясярковыраженнымфиброзомвлегких.Лечениеживотныхосущест-вляливведениемразличныхдозбовгиалуронидазаазоксимер(Лонгидазы)наразныхэтапахэксперимента:каквходераз-витияпневмокониотическогопроцесса,такиуженасформи-рованнуюмодельсвыраженнымифибрознымиизменениями.Оценивали основные показатели, характеризующие течениепневмофиброза, а именно массу «сухих» легких и «сырых»лимфатических узлов, содержание оксипролина (коллагено-вых белков), гексозаминов (гликопротеидов), гексуроновыхкислот(гликозаминогликанов),липидов.

В результате исследования было показано, что препаратобладает выраженной способностью задерживать развитие


силикоза при назначении его в острую фазу асептическоговоспаления: все показатели фиброза у леченых крыс, полу-чавшихЛонгидазу,достовернонижепосравнениюснелечен-нымиживотными.Наибольшийэффектпрепарата«Лонгида-за»наблюдалсяукрыс,получавшихпрепарат1развнеделювдозе500МЕ/кгвтечение1месяца:массалегких,содержа-ние маркеров соединительной ткани (оксипролина, гексоза-миновигексуроновыхкислот)посравнениюсбиологическимконтролембылиувеличенытолькона45–72%,втовремякакунелеченныхживотныхнаблюдаетсяувеличениеэтихпока-зателейна198–258%.

Введениебовгиалуронидазаазоксимер(Лонгидазы)втече-ние2месяцевпривелокдлительномусохранениюрезульта-товлечения,всеисследованныепоказатели,кромеоксипроли-на,сохранялисьнауровне,достигнутомпослепервогокурсалечения. Содержание оксипролина (коллагеновых белков)уменьшалось на 18%, то есть защитный эффект препарата«Лонгидаза»остаетсянауровне75–80%.

Отмечаласьположительнаяреакциянавведениепрепара-таипрогрессияпатологическогопроцессанаегоотмену.ЕслиЛонгидазу вводили одним лишь месячным курсом, а потомнамесяцостанавливалилечение,наблюдалосьнекотороепро-грессирование силикоза (на 55% увеличилась масса легких,содержание коллагеновых белков — на 35%, гликозамино-гликанов(гексуроновыхкислот)—на38%,гликопротеидов—на 80%, липидов — на 81%, масса лимфатических узлов —на 92%). Однако терапевтический эффект сохранялся в зна-чительной степени, и в целом показатели степени фиброзаоставалисьнанизкомуровнепосравнениюскрысами,непо-лучавшими лечения: 25,7–57,6% от показателей нелеченногосиликоза.


Следовательно,послевведениябовгиалуронидазыазокси-мервтечение1месяца(5инъекцийв/мпо500МЕ/кг)живот-нымсэкспериментальнымсиликозомсодержаниеоксипроли-на,маркераколлагеновыхбелковвлегких,былов3разанижепосравнениюсживотными,которымнепроводилосьлечение,чтосвидетельствуетоподавленииразвитияфиброзногопро-цессаприназначениипрепаратавоструюфазуасептическоговоспаления.

На стадии развитого фиброза (при начале лечения через1месяцпослеиндукциизаболевания)Лонгидазатакжебылаэффективна—основныепоказателитеченияфибротическогопроцессабылина43–71%ниже,чемунелеченныхживотных.ПоследвухмесячноголеченияЛонгидазойвдозе500МЕ/кгодинразвнеделю(всего10инъекций)влегкихуживотныхс экспериментальным пневмофиброзом исчезают типичныефиброзные узелки, видны только клеточные очажки, почтине содержащие коллагеновых волокон. Ультраструктурныйанализпродемонстрировалочищениеальвеолярнойповерхно-сти,просветбольшинстваальвеолбылсовершенносвободенотпродуктовдеструкции,втовремякакуживотных,остав-ленных без лечения, к аналогичным срокам исследования(к 3 месяцам) происходит полное фиброзирование органа.Такимобразом,препаратпродемонстрировалсвоюэффектив-ностьнаэтапе«зрелого»пневмокониотическогопроцесса.

Вопубликованномисследовании,вкоторомпринялиуча-стие 45 больных идиопатическим фиброзирующим альвео-литом, сопровождающимся формированием пневмофиброза,былопоказанопреимуществоприменениябовгиалуронидазыазоксимервпрепарате«Лонгидаза»[33].Помимолеченияглю-кокортикостероидамивсреднейдозесилибезпримененияАза-тиоприна,пациентыосновнойгруппыполучалиисследуемый


препарат«Лонгидаза»(раствордляинъекцийвдозе3000МЕ)посхеме:первые3месяца—по1инъекции(3000ЕД)через4дня,последующие3месяца—по1инъекциикаждые2не-дели.Включениевтерапиюданноголекарственногосредствапозволило значительно уменьшить клиническую симпто-матику (кашель и слабость), на 10% снизить интенсивностьи распространенность характерных изменений при КТ («ма-товоестекло»убольныхгруппы,применявшихдополнитель-но препарат «Лонгидаза» по сравнению с группой получав-ших только базисную терапию. Оценка функции внешнегодыханияпоказалатакжебольшуюнормализациюубольных,применявшихкомплекснуютерапиюсвключениемфермент-нойтерапии.Изменениявтканилегкогоимелизакономерноеотражениенанагрузкунаправыйотделсердца,отвечающегозанагнетаниекровивлегочныйкругкровообращения.ВходеЭхоКГотмечалосьуменьшениедиастолическогоразмерапра-вогожелудочкана3,2%,тогдакакупациентов,неприменяв-шихпрепарат«Лонгидаза»,—увеличениена6,4%.

Анкетирование больных, дающее возможность оценитьсубъективное состояние качества жизни с помощью опро-сникаВОЗ«Качествожизни—100»,позволилоподтвердитьулучшение психологического здоровья на 36,5% выше припримененииферментнойтерапии,на14%большеотмечалосьснижениеощущениязависимостиотлечения,атакжезначи-тельнорежеотмечалисьощущенияболиидискомфорта.

Приведенныеданныепозволяютрезюмировать,чтовведе-ние препарата на разных стадиях развития патологическогопроцесса(каквфазуостроговоспаления,такинафоневыра-женногофиброза)продемонстрировалосвойстваЛонгидазы,которые связаны с основным свойством фермента — разру-шением гиалуроновой кислоты. Это объясняет противофи-


брозное свойство, которое проявляется не только в ослабле-нии прогрессирования фиброза при раннем начале лечения,но и в регрессии сформировавшихся грануломатозных узел-ков. Биохимическими, гистологическими и электронно-ми-кроскопическими исследованиями доказано, что Лонгидазанеповреждаетнормальнуюсоединительнуюткань,авызыва-ет деструкцию измененной по составу и структуре соедини-тельной ткани в области фиброза. Для достижения эффектаприем Лонгидазы должен проводиться длительным курсом:1инъекцияв3–5дней2–3месяца.

Такимобразом,препаратимеетэффективностькакнаэта-пепрофилактикиилеченияраннегоразвитияпневмофибро-тическогопроцесса,такинаэтапесформированногофиброзав ткани легкого. Клинические данные подтвердили экспери-ментальные исследования, позволившие выявить снижениеклинических и инструментальных маркеров пневмофиброза,чтопозволилоулучшитькачествожизнибольных.

Развитиеисохранениеизмененийвпаренхимелегкихупа-циентовсCOVID-19привыпискеизбольницысвидетельству-ютовысокойчастотенарушенийфункциилегкихвследствиефиброза.Результатыанализаисточниковлитературыуказыва-ютнацелесообразностьпротивофиброзноголеченияспервойнеделизаболеванияипоискомпрепаратов,эффективностько-торыхпредстоитдоказатьвдальнейшихисследованиях.

Туберкулез и COVID-19

ОпытнаблюдениязабольнымистуберкулезомиCOVID-19крайнеограничен[34–37].

Из 49 пациентов у 26 человек (53,2%) туберкулез былдиагностирован до COVID-19, для 14 человек (28,5%) ту-


беркулез был обнаружен после выявления COVID-19,а у оставшиеся 9 больных (18,3%) оба заболевания былидиагностированы в течение одной недели (у 4 из них —водинитотжедень).У42(85,7%)пациентовиз5центровв Италии, Сингапуре, Испании и Швейцарии наблюдалсяактивныйтуберкулез[среднийвозраст45,5(28,0–63,0)лет]иу7(14,3%)—последствияпосттуберкулезноголечения[ме-диана возраста: 69,0 (66,0–70,0) лет; р=0,01], закончившегосявсреднемза8лет(2,7–44,3)доисследования.У46(93,9%)пациентов была подтвержденная инфекция SARS-CoV-2,ау3других(6,1%)наКТсвысокимразрешениемнаблюда-лась картина типичной для COVID-19 пневмонии (двусто-ронниеизмененияпотипу«матовогостекла»)[38].37паци-ентовреагировалинастандартныепрепаратыпервойлинии,8больныхимелилекарственно-устойчивыйтуберкулез(ле-чилисьпрепаратамивторойлинии).

43(87,8%)пациентабылигоспитализированы.6пациентовнуждалисьвнеинвазивномлеченииикислородотерапии[39].Летальностьбылавысокой(12,3%).Средиумершихпациен-тов5из6былистарше60летиимелиболееодногосопутству-ющегозаболевания.

Чтобыпонять,какуюрольиграетSARS-CoV-2впрогрес-сировании заболевания от инфицирования туберкулезом,доболезнинеобходимыболеемасштабныеисследования.

Посколькудочетвертинаселениявнекоторыхстранахла-тентноинфицированотуберкулезом,атипичнаяSARS-CoV-2пневмония, возможно, способна увеличить частоту развитияактивноготуберкулезавближайшиемесяцы[35,40].


Заключение

ЯвноесходствомеждуCOVID-19изаболеванием,вызваннымSARS-CoV-1, заставляет нас предположить возможный рискпрогрессированияфиброзалегких.Толькокомплексныйпод-ход с разработанным алгоритмом проведения исследованийпо оценке функциональной активности бронхолегочной си-стемысможетпрепятствоватьпрогрессированиюпатологиче-скогопроцессавлегких.

Литература

1. Zumla A., Chan J.F., Azhar E.I., Hui D.S., Yuen K.Y. Coronaviruses—drug discovery and therapeutic options. Nat. Rev. Drug Discov.2016;15(5):327–347.

2. Lara P.C., Macías-Verde D., Burgos-Burgos J. Age-inducedNLRP3InflammasomeOver-activationIncreasesLethalityofSARS-CoV-2PneumoniainElderlyPatients.AgingandDisease.2020;11(4):2.

3. Wu X., Dong D., Ma, D. Thin-sectioncomputedtomographyman-ifestations during convalescence and long-term follow-up of pa-tients with severe acute respiratory syndrome (SARS). Med Sci.Monit.2016;22:2793–2799.

4. Gentile, F., Aimo, A., Forfori, F. et al. COVID-19 and risk ofpulmonary fibrosis: the importance of planning ahead. Eu-ropean Journal of Preventive Cardiology. 2020. https://doi.org/10.1177/2047487320932695

5. Zhang P., Li J., Liu H. et al. Long-termboneandlungconsequencesas-sociatedwithhospital-acquiredsevereacuterespiratorysyndrome:A 15-year follow-up from a prospective cohort study. Bone Res2020;8:8.

6. Zhao X, Nicholls J.M., Chen Y.G. et al. Severeacuterespiratorysyn-drome-associatedcoronavirusnucleocapsidprotein interactswithSmad3 and modulates transforming growth factor-beta signaling.JBiolChem2008;283:3272–3280.

7. Tilocca B, Soggiu A, Sanguinetti M. et al. Comparative computational analysis of SARS-CoV-2 nucleocapsid protein epitopesintaxonom-icallyrelatedcoronaviruses.MicrobInfect.Epubaheadofprint14April2020.DOI:10.1016/j.micinf.2020.04.002.


8. Zuo W., Zhao X., Chen Y.G.SARScoronavirusandlungfibrosis.In:Lal,S(ed.)MolecularbiologyoftheSARS-coronavirus.BerlinandHeidelberg;Springer.2010:247–258.

9. Bell T. J., Brand O. J., Morgan D. J. T. et al. Defectivelungfunctionfollowinginfluenzavirusisduetoprolonged.MatrixBiology.2019;80:14-28.DOI:10.1016/j.matbio.2018.06.006

10. Wang J., Wang B.J., Yang J.C. et al. Advances in the researchof mechanism of pulmonary fibrosis induced by corona vi-rus disease 2019 and the corresponding therapeutic measures.Zhonghua Shao Shang Za Zhi. 2020; 36: e006. DOI: 10.3760/cma.j.cn501120-20200307-00132

11. He X., Zhang L., Ran Q. et al. IntegrativeBioinformaticsAnalysisProvides Insight into the Molecular Mechanisms of 2019-nCoV.MedRxiv.March7,2020.DOI:10.1101/2020.02.03.20020206

12. Khalfaoui S., Eichhorn V., Karagiannidis C. et al. Lung infectionby human bocavirus induces the release of profibrotic mediatorcytokinesinvivoandinvitro.PLoSOne.2016;11(1):e0147010.DOI:10.1371/journal.pone.0147010.

13. Barron L., Wynn T.A. Fibrosis is regulated by Th2 and Th17 re-sponses and by dynamic interactions between fibroblasts andmacrophages[J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.2011;300(5):G723–728.DOI:10.1152/ajpgi.00414.2010.

14. Scadding J.G. Fibrosing alveolitis. British Medical Journal.1964;2(5410):686.

15. Авдеева О.Е., Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Идиопатический фи-брозирующий альвеолит. Русский медицинский журнал.1998;6(4):26–31.

16. Xu Z., Shi L., Wang Y. et al. Pathological findings of COVID-19associated with acute respiratory distress syndrome. The LancetRespiratory medicine. 2020;8(4):420–422. DOI: 10.1016/S2213-2600(20)30076-X

17. Shi Y., Wang Y., Shao C. et al.COVID-19infection:theperspectiveson immune responses. Cell Death Differ. 2020; 27: 1451–1454.DOI:10.1038/s41418-020-0530-3

18. 刘又宁.关于新型冠状病毒感染疾病治疗药物的思考.中华结核和呼吸杂志.2020;43.DOI:10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2020.0017

19. Lin Y.T., Wu K.J. Epigenetic regulation of epithelial-mesenchy-maltransition: focusingonhypoxiaandTGF-β signaling.Journalof biomedical science. 2020;27(1):39. DOI:10.1186/s12929-020-00632-3.


20. Glasser S.W., Hagood J.S., Wong S. et al. Mechanismsoflungfibrosisresolution.TheAmericanjournalofpathology.2016;186(5):1066–1077.DOI:10.1016/j.ajpath.2016.01.018.

21. Tian S.F., Hu W.D., Niu L. et al. Pulmonarypathologyofearlyphase2019 novel coronavirus (COVID-19) pneumonia in two patientswithlungcancer.JournalofThoracicOncology.2020;15(5):700–704.DOI:10.1016/j.jtho.2020.02.010.

22. Wang J., Wang B.J., Yang J.C. et al. Advances in the researchof mechanism of pulmonary fibrosis induced by corona vi-rus disease 2019 and the corresponding therapeutic measures.Zhonghua Shaoshang Zazhi. 2020;36:e006. DOI: 10.3760/cma.j.cn501120-20200307-00132

23. Sun P.F., Qie S.Y., Liu Z.J. et al. Clinical characteristics of 50466hospitalizedpatientswith2019-nCoVinfection.JournalofMedicalVirology.2020;92(6):612–617.DOI:10.1002/jmv.25735.

24. Ngai J.C., Ko F.W., Ng S.S. et al.Thelong-termimpactofsevereacuterespiratorysyndromeonpulmonaryfunction,exercisecapacityandhealth status. Respirology. 2010;15(3):543–550. DOI:10.1111/j.1440-1843.2010.01720.x.

25. Hui D.S., Joynt G.M., Wong K.T. et al.Impactofsevereacuterespira-torysyndrome(SARS)onpulmonaryfunction,functionalcapacityandqualityoflifeinacohortofsurvivors.Thorax.2005;60(5):401–409.DOI:10.1136/thx.2004.030205.

26. Thille A.W, Esteban A., Fernández-Segoviano P. et al.Chronologyofhistologicallesionsinacuterespiratorydistresssyndromewithdif-fusealveolardamage:aprospectivecohortstudyofclinicalautop-sies The Lancet Respiratory medicine. 2013;1(5):395–401. DOI:10.1016/S2213-2600(13)70053-5

27. Mo X., Jian W., Su Z. et al. AbnormalpulmonaryfunctioninCOVID-19patientsattimeofhospitaldischarge.EuropeanRespiratoryJournal.2020;55(6):2001217.DOI:10.1183/13993003.01217-2020.

28. Cabrera-Benítez N.E., Parotto M., Post M. et al. Mechanicalstress induces lung fibrosis by epithelial-mesenchymal transi-tion. Critical care medicine. 2012;40(2): 510–517. DOI:10.1097/ccm.0b013e31822f09d7.

29. Zhang T., Sun L.X., Feng R.E. Comparison of clinical and patho-logical features between severe acute respiratory syndromeand coronavirus disease 2019. Chinese Journal of Tuberculo-sis and Respiratory Diseases. 2020;43:E040. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20200311-00312


30. Некрасов А.В., Иванова А.С., Пучкова Н.Г. Принципыразработ-киЛонгидазы—фармакологическогосредствадлялеченияза-болеваний,сопровождающихсягиперплазиейсоединительнойткани.XIIРоссийскийнациональныйконгресс«Человекиле-карство»(тезисыдокладов).2005:688.

31. Некрасов А.В., Иванова А.С., Пучкова Н.Г. Лонгидаза — совре-менныйподходвлечениизаболеваний,сопровождающихсяги-перплазиейсоединительнойткани.Signatura.2006;1:43–52.

32. Некрасов А.В., Пучкова Н.Г., Карапутадзе Н.Т. Физико-хи-мические принципы создания Лонгидазы. Иммунология.2006;27(2):114–118.

33. Новикова Л.Н., Захарова А.С., Дзадзуа Д.В. и др. Результатыприменения Лонгидазы у больных идиопатическим фибрози-рующимальвеолитом.Пульмонология.2011;6:50–54.

34. Wilson F.A., Miller T.L., Stimpson J.P. COVID-19 and TB controlinimmigrantcommunities.http://dx.doi.org/10.5588/ijtld.20.0456

35. Pew Research Center. Immigrants don’t make up a majorityofworkersinanyU.S.industry.March16,2017.https://www.pewre-search.org/fact-tank/2017/03/16/immigrantsdont-make-up-a-majority-of-workers-in-any-u-s-industry/.

36. Leung C.C., Lam T.H., Cheng K.K. LetusnotforgetthemaskinourattemptstostallthespreadofCOVID-19.IntJTubercLungDis.2020;24(4):364–366.

37. Wilson F.A., Miller T.L., Stimpson J.P. COVID-19 and TB controlinimmigrantcommunities.http://dx.doi.org/10.5588/ijtld.20.0456

38. Pai M.COVID-19Coronavirusandtuberculosis:weneedadam-age control plan. Forbes, March 17, 2020. https://www.forbes.com/sites/madhukarpai/2020/03/17/covid-19-andtuberculosis-we-need-a-damage-control-plan/.

39. Roberts L.Polio,measles,otherdiseasessettosurgeasCOVID-19forcessuspensionofvaccinationcampaigns.Science,April9,2020.https://www.sciencemag.org/news/2020/04/polio-measles-oth-er-diseases-set-surge-covid19-forces-suspension-vaccination-cam-paigns.

40. Tadolini M., Codecasa L.R, García-García Jé-Mía et al. Active tu-berculosis, sequelae and COVID-19 co-infection: first cohortof 49 cases. Eur Respir J 2020. https://erj.ersjournals.com/con-tent/erj/early/2020/05/13/13993003.01398-2020.full.pdf.


1.2. Поражение функции сердечно-сосудистой системы

Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями более

подвержены риску COVID-19. Стоит обратить внимание на

возможноеухудшениеихфункциональныхвозможностейпо-

слевыздоровления[1].

Согласно современным данным, коронавирусная инфек-

ция вызывает умеренное расстройство дыхательных путей

и вызывает сердечно-сосудистые нарушения. В тяжелых

случаях инфекции, вызванные такими представителями

семейства коронавирусов, как SARS (ТОРС), коронави-

рус ближневосточного респираторного синдрома (MERS)

и COVID-19, могут привести к летальному исходу в том

числеипотому,чтовсеэтиформыкоронавирусадаютпозд-

ние и отставленные сердечно-сосудистые и респираторные

осложнения.

Высокая экспрессия ангиотензин превращающего фер-

мента 2 (АПФ2) в дыхательной и сердечно-сосудистой си-

стемах может защитить эти системы и уменьшать их дис-

функцию, приводя к снижению показателей смертности

после инфекции COVID-19 и других видов коронавирусов.

Отметим,чтоэтатерапевтическаярекомендация(активация

АПФ2илиувеличениеегоэкспрессии)приемлемаиможет

быть полезна для защиты сердечно-легочной системы от

поздних осложнений только в случае коронавирусной ин-

фекции[2].

Уболее20%госпитализированныхпациентовсCOVID-19

наблюдаются значительные повреждения миокарда, в том

числемиокардитспониженнойсистолическойфункциейи

аритмиями [3]. Однако механизмы, вызывающие такие по-


следствия,понятынеполностью.Хотяэтиповреждениямо-гутиметьвторичныйхарактерпоотношениюксерьезномуповреждению легких (например, цитокиновый шторм илиострая гипоксия — индуцированная гибель клеток), болеечастым вариантом является прямая инфекция сердца, осо-бенно у пациентов, имеющих сопутствующие заболевания.Считается, что один из основных механизмов проникно-вения SARS-CoV-2 в клетки, где происходит репликация,используетсвязываниесангиотензин-превращающимфер-ментом 2 (АПФ2) [4]. Чтобы определить, была ли прямаярольдляАПФ2всердце,TuckerN.R.исоавт.измерялиуров-ниэкспрессииАПФ2вобразцахклетокмиокардачеловека,используя как объемное, так и единичное РНК-секвениро-вание (using both bulk and single nucleus RNA-sequencing(RNA-seq)analyses)[5].Анализпоказал,чтоуровниАПФ2былиодинакововыраженыулицкаксзаболеваниямисерд-ца, так и без них, в том числе в перицитах, гладкомышеч-ных сосудистых клетках, фибробластах и кардиомиоцитах.Тем не менее анализ клеток сердца больных сердечной па-тологией с использованием одноклеточной RNA-seq пока-зал одновременно значительное повышение уровня АПФ2в кардиомиоцитах и значительное снижение его в фибро-бластах,перицитахигладкомышечныхсосудистыхклеткахпосравнениюсклеткамиздоровыхдоноров.Всеэтиданныепоказывают, что пациенты с патологиями сердца из-за по-вышенного уровня АПФ2 в кардиомиоцитах более склон-ны к развитию инфекции, вызванной SARS-CoV-2. В до-полнение к АПФ2-экспрессии ассоциированные протеазы,а именно трансмембранная протеаза серина 2 (TMPRSS2)и катепсин L (CTSL), облегчают проникновение вирусав клетки [6]. Основываясь на этих данных, становятся


понятными последствия этой инфекции для лиц с заболева-ниямисердца.SARS-CoV-2на82%гомологиченчеловеческо-мубета-коронавирусуSARS-CoVииспользуеттежемеханиз-мы для дальнейшего заражения [7]. При изучении исходовSARS-CoV — вспышки 2003 года, которая привела к более8000смертей,Ouditetal.обнаружили,чтоприинфекциивоз-никаетдисбалансренин-ангиотензинальдостероновойсисте-мы(РААС)[8].Считается,чтоинфекциязначительноповы-шаетуровеньциркулирующегоангиотензинаII.Такжебылопоказано, что сама вирусная инфекция наносит вред жизне-способностикардиомиоцитов,чтоприводиткцитопатическо-муэффектувомножестветиповклетоксердца[9].

Этотвыводдополнительноподтверждаетсяболеесвежимиданными,показывающими,чтозаражениеиндуцибельныхплю-рипотентныхстволовыхклетоккардиомиоцитов(hiPSC-CM) вирусом SARS-CoV-2 увеличивает клеточную гибель путемапоптоза[10].Крометого,длярепликациивирусанеобходи-мы специфические вирусные протеазы, в том числе основ-ная протеаза (Mpro) и папаиноподобная протеаза (PLpro),имеющие 90% гомологии в последовательностях SARS-CoVиSARS-CoV-2[11].Призаражениивирусиспользуетрибо-сомы клетки-хозяина для перевода двух больших полипро-теинов,которыевпоследствииподвергаютсяпротеолизудляполучения белковых компонентов, необходимых для вос-производствановыхвирионов.Вдополнениекобработкеихцелевых последовательностей эти протеазы также обладаютспособностьюрасщеплятьрядвнутриклеточныхбелков,втомчиследистрофинвсердце,чтоприводиткснижениюцелост-ности сарколеммы и нарушению сократительной функции.Исследователи начали изучать потенциальные терапевтиче-скиестратегиидлязамедленияраспространениязаболевания


и ограничения его последствий. Например, в начале мартабылопродемонстрировано,чтоодобренныйдлялеченияпан-креатитавЮжнойКорееиЯпониикамостатмезилатпредот-вращает проникновение SARS-CoV-2 в клетки посредствомингибированияTMPRSS2[12].Этосоединениебылобыстроодобрено для проходившего в начале апреля клиническогоиспытаниявДании.Другиеисследователинаоснованиина-копленного опыта работы с SARS-CoV использовали методin vitro и виртуальные подходы для быстрого скрининга из-вестныхсоединенийкакпотенциальноэффективныхпротивнового бета-коронавируса. В настоящее время проводитсяболее 500 клинических испытаний, исследующих большоеколичествотакихсоединений,втомчислеингибиторыMproиPLpro[13].

Среди факторов риска неблагоприятного исхода для па-циентов с COVID-19 выделяются такие демографическиехарактеристики,какпожилойвозрастимужскойпол,атак-же имеющиеся сердечно-сосудистые заболевания. К числупоследних относятся гипертония и ишемическая болезньсердца, которые являются наиболее распространеннымисопутствующими заболеваниями, зарегистрированнымиу инфицированных пациентов, наряду с сахарным диабетом2типа(СД2)[14–16].

ДанныеIstitutoSuperiorediSanità(ISS,Италия)показыва-ют,чтоболеечему68,3%пациентовнаблюдаетсягипертония,у28,2%—ишемическаяболезньсердца,у22,5%—мерцатель-наяаритмия,атакжеу30,1%—СД2.

Чтокасаетсягендерногофактора,то,несмотрянабольшуювариативность подтвержденных случаев в разных странахв разные моменты времени, эпидемиологические данныечетко доказывают, что у мужчин инфекция протекает тя-


желее, чем у женщин. Причина этой разницы между пола-ми остается неясной; предполагается, что тяжесть исходовSARS-CoV-2 обусловливается разнообразием половых гор-моновистиляжизни.Известно,чтоактивацияэндотелиаль-ныхрецепторовэстрогенаувеличиваетNOиснижаетАФК.Исходя из этого, важной целью, необходимой для облегче-ниясостоянияпожилыхпациентовмужскогопола,являетсясохранениеэндотелиальнойфункциииуменьшениесосуди-стоговоспаления.

Несколько авторов предполагают, что сердечно-сосуди-стые заболевания и диабет связаны с эндотелиальной дис-функцией, и все они строго связаны со старением [17–20].У пожилых людей усиливается вазоконстрикция, индуци-руемая сосудистыми модуляторами, и одновременно ос-лабляется эндотелиальная вазодилатация [21–23]. Болеетого, у них снижается хроническая адаптационная способ-ность сердца и сосудов, что было показано на животныхмоделях и на людях [23]. Можно полагать, что причин-но-следственная связь между COVID-19 и сердечно-сосу-дистыминарушениямиявляетсядвунаправленной.Соднойстороны, предполагается, что пациенты с сердечно-сосуди-стыми заболеваниями, сопровождающимися стойкой эндо-телиальной дисфункцией, могут быть более восприимчивык инфекции SARS-CoV-2 [24]. С другой стороны, сама ин-фекция может вызвать повреждение эндотелия через тя-желые воспалительные изменения. Также было показано,что пациенты с пневмонией имеют различные изменениясосудистых реакций на эндотелин-1, адреномедуллин, ок-сид азота (NO) и др. [25]. Там же отмечалось, что сосуди-стые изменения связаны с возрастом, что свидетельствуето снижении периферического сосудистого сопротивления


востройфазепневмонииуболеемолодыхпациентов,ипо-вышеннойрезистентностьюупожилыхпациентов[25].

В целом полиорганное повреждение инфекцией приCOVID-19 может иметь общую для всех пациентов основуввидеэндотелиальнойдисфункции.Этаидеяподтверждаетсянесколькимиклиническимидоказательствами[26].

Эндотелиальная дисфункция также подтверждается дан-ными посмертных исследований пациентов с COVID-19,которые показывают увеличение тромбоэмболических ос-ложнений,чтопредполагаетлечениенизкомолекулярнымге-парином(LWMH)[27,28].Хорошоизвестно,чтоповрежде-ние эндотелиальных клеток может сильно активироватьсистему свертывания через воздействие тканевого фактораи другие пути. Следовательно, инфекция COVID-19, усугу-бляющаяся эндотелиальной дисфункцией, генерирует состо-яниегиперкоагуляции[29].

В целом повышенная уязвимость мужчин обусловливает-ся сниженным воздействием эстрогенов, которые улучшаютфункцию эндотелия посредством нескольких механизмов:1)снижениеокислительногостресса,2)модуляцияренин-ан-гиотензиновой системы и 3) ослабление клеточной эндоте-лин-1системы[30].

Поствирусная иммунная тромбоцитопения

В указанных работах была описана поствирусная иммуннаятромбоцитопения, возникающая после заражения целым ря-домпатогенов,включаятяжелыйострыйреспираторныйсин-дромприSARS-CoV-1,гриппивирусЗика.Крометого,вне-запная глубокая тромбоцитопения была обнаружена на 29-йденьнафоневыздоровленияупациентасCOVID-19[31].



Последствия ремоделирования легких могут быть более вы-раженыупациентовспредшествующейсердечнойдисфунк-цией, хотя такие симптомы, как одышка и усталость, могутхарактеризовать оба этих состояния. Необходимо создаватьспециализированные амбулаторные отделения для наблюде-ниязапациентамипослеCOVID-19,гдедлянихнеобходимообеспечиватьнаблюдениесостороныипульмонологов,икар-диологов.Решающимфактором,способствующимреализациипрофилактических стратегий в подгруппе с более высокимриском,станетвыявлениефактороврискаираннихмаркеровфиброзалегких.


1. Barison A., Aimo A., Castiglione V. et al.CardiovasculardiseaseandCOVID-19: les liaisons dangereuses. Eur J Prev Cardiol. Epubaheadofprint11May2020.DOI:10.1177/2047487320924501

2. Motaghinejad M., Mesrabadi M.A., Gholami M., Safari S. PossibleInvolvementofAutophagyorApoptosisDysregulationinInfectionwithCOVID-19VirusastheMainCauseofMortality:Hypothet-ical Function of ACE-2/Mas/Ang (1-7) Signaling Pathway andProposalofaPost-infectionTreatmentStrategy:COVID-19infec-tionandautophagy/apoptosis.CriticalCommentsinBiomedicine.2020.С.e10024-e10024.https://ccbjournal.info/index.php/CCB/article/view/24/83

3. Madjid M., Safavi-Naeini P., Solomon S.D., Vardeny O.Potentialef-fectsofcoronaviruseson thecardiovascular system:Q6a review.2020.JAMACardiol.DOI:10.1001/jamacardio.2020.1286

4. Hoffmann M., Kleine-Weber H., Schroeder S. et al. SARS-CoV-2cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by aclinicallyprovenproteaseinhibitor.2020.Cell181(2):271–280.e8.https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.0.

5. Tucker N.R., Chaffin M., Bedi K.C. et al.Myocytespecificupregu-lation of ACE2 in cardiovascular disease: implications for SARS-


CoV-2 mediated myocarditis. 2020. medRxiv. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.04.09.2005920

6. Muus C., Luecken M.D., Eraslan G. et al. Integrated analyses ofsingle-cell atlases reveal age, gender, and smoking status as-sociations with cell type-specific expression of mediators ofSARS-CoV-2 viral entry and highlights inflammatory programsin putative target cells. 2020. bioRxiv. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.04.19.049254

7. Bose R.J., McCarthy J.R. DirectSARS-CoV-2infectionoftheheartpotentiates thecardiovascular sequelaeofCOVID-19.DrugDis-covToday.2020Jun24.DOI:10.1016/j.drudis.2020.06.021

8. Oudit G.Y., Kassiri Z., Jiang C. et al. SARS — coronavirus modu-lation of myocardial ACE2 expression and inflammation in pa-tients with SARS. Eur J Clin Invest. 2009;39(7):618–625. DOI:10.1111/j.1365-2362.2009.02153.x

9. Kaye M., Druce J., Tran T. et al. SARS–associatedcoronavirusrepli-cationincelllines.EmergingInfectDis.12(1):128.DOI:10.3201/eid1201.050496

10. Sharma A., Garcia Jr.G., Arumugaswami V., Svendsen C.N.HumaniPSC-Derived Cardiomyocytes are Susceptible to SARS-CoV-2Infection. 2020. bioRxiv 2020.04.21.051912 doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.21.051912

11. Hilgenfeld R. From SARS to MERS: crystallographic studies oncoronaviralproteasesenableantiviraldrugdesign.FEBSJ.2014;281 (18): 4085–4096 https://doi.org/10.1111/febs.12936; JinZ.,DuX.,XuY.etal.StructureofMprofromSARS-CoV-2anddiscoveryof its inhibitors.Nature.2020;582:289–293https://doi.org/10.1038/s41586-020-2223-y

12. Hoffmann M., Kleine-Weber H., Schroeder S. et al. SARS-CoV-2cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by aclinicallyprovenproteaseinhibitor.Cell.2020;181(2),271–280.e8https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.052

13. Rajendran J.C. Bose Jason R. McCarthy. Direct SARS-CoV-2 in-fectionQ1oftheheartpotentiatesthecardiovascularsequelaeofCOVID-19DrugDiscoveryTodayVolume00,Number00Decem-ber2019https://doi.org/10.1016/j.drudis.2020.06.021

14. Shi S., Qin M., Shen B., Cai Y. et al.AssociationofcardiacinjurywithmortalityinhospitalizedpatientswithCOVID-19inwuhan,Chi-na.JAMACardiolPublishedonlineMarch25,2020.doi:10.1001/jamacardio.2020.0950


15. Wu Z., McGoogan J.M. Characteristics of and important les-sons from the coronavirus disease 2019 (COVID-19) out-break in china: summary of a report of 72314 cases from thechinese center for disease control and prevention. JAMA —JAmMedAssoc.2020;323:1239–1242.https://doi.org/10.1001/jama.2020.2648.

16. Lake M.A. What we know so far: COVID-19 current clinicalknowledge and research. Clin Med J R Coll Physicians London.2020;20:124–127.https://doi.org/10.7861/clinmed.2019-coron.

17. Dorigo P., Fraccarollo D., Santostasi G., Maragno I. Impairmentofendothelium-dependent but not of endothelium-independent dil-atation in guinea-pig aorta rings incubated in the presence of el-evated glucose. Br J Pharmacol 1997;121:972–976. https://doi.org/10.1038/sj.bjp.0701203.

18. Perticone F., Ceravolo R., Pujia A. et al. Prognostic significanceof endothelial dysfunction in hypertensive patients. Circu-lation 2001;104:191–196. https://doi.org/10.1161/01.CIR.104.2.191

19. Lerman A., Zeiher A.M. Endothelial function: cardiac events.Circulation 2005;111:363–368. https://doi.org/10.1161/01.CIR.0000153339.27064.14.

20. Sena C.M., Pereira A.M., Seiça R. Endothelialdysfunction—Ama-jormediatorofdiabeticvasculardisease.BiochimBiophysActa—Mol Basis Dis 2013;1832:2216–2231. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2013.08.006

21. Toro L., Marijic J., Nishimaru K. et al. Aging,ionchannelexpression,andvascular function.VasculPharmacol2002;38:73–80.https://doi.org/10.1016/S0306-3623(02)00128-3.

22. Brandes R.P., Fleming I., Busse R. Endothelial aging. Cardio-vasc Res 2005;66:286–294. https://doi.org/10.1016/j.cardio-res.2004.12.027.

23. Lakatta E.G.Arterialandcardiacaging:Majorshareholdersincar-diovascular disease enterprises. Part III: Cellular and molecularclues to heart and arterial aging. Circulation 2003;107:490–497.https://doi.org/10.1161/01.CIR.0000048894.99865.02.

24. He L., Mäe M.A., Sun Y. et al. Pericyte-specific vascular expres-sion of SARS-CoV-2 receptor ACE2 — implications for micro-vascular inflammation and hypercoagulopathy in COVID-19patients 2020. bioRxiv 2020.05.11.088500. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.05.11.088500


25. Corrales-Medina V.F., Musher D.M., Shachkina S., Chirinos J.A.Acutepneumoniaandthecardiovascularsystem.Lancet.2013;381:496–505.https://doi.org/10.1016/S0140-6736(12)61266-5.

26. Varga Z., Flammer A.J., Steiger P. et al. EndothelialcellinfectionandendotheliitisinCOVID-19.Lancet2020;395:1417–1418.https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30937-5.

27. Buja L.M., Wolf D., Zhao B. et al. The emerging spectrum ofcardiopulmonary pathology of the coronavirus disease 2019(COVID-19): report of 3 autopsies from Houston, Texas, andreview of autopsy findings fromother United States cities. Car-diovasc Pathol 2020;48:107233 https://doi.org/10.1016/j.car-path.2020.107233.

28. Saba L., Sverzellati N. IsCOVIDEvolutionDuetoOccurrenceofPulmonaryVascularThrombosis?JThoracImaging2020.https://doi.org/10.1016/S0140-6736.

29. Sardu C., Gambardella J., Morelli M.B. et al.IsCOVID-19anen-dothelial disease? Clinical and basic evidence. Clin Basic Evid2020:1–26 https://doi.org/10.20944/PREPRINTS202004.0204.V1.

30. Gohar E.Y., Pollock D. Sex-specific contributions of endothelin tohypertension.CurrHypertensRep2019;176:139–148.https://doi.org/10.1016/j.physbeh.2017.03.040.

31. Chen W., Yang B., Li Z. Sudden severe thrombocytopeniain a patient in the recovery stage of COVID-19. 2020.DOI:https://doi.org/10.1016/S2352-3026(20)30175-7

1.3. Поражение нервной системы

Исследования прошлых респираторных вирусных пандемийпоказывают,чтоприостройвируснойинфекцииичерезраз-личное время после заражения могут возникать различныетипы психоневрологических симптомов [1]. Отчеты XVIIIиXIXвековсвидетельствуютотом,чтоприпандемиигрип-пасредипрочегобылоотмеченоувеличениечастотыразвитияпсихопатологическихсимптомов,такихкакбессонница,тре-вога,депрессия,мания,психоз,суицидальныемыслиидели-


рий.Вовремя«испанской»пандемиигриппавначалеXXвекавозрослачастотаразвитиялетаргическогоэнцефалита—вос-палительногозаболеванияЦНС,характеризующегосягипер-тонией,психозом,кататониейипаркинсонизмом[2].Впериодболеепозднейпандемиигриппа(H1N1)идругихкоронавирус-ныхинфекций(эпидемияSARS-CoV-1в2003годуивспышкакоронавирусногосиндроманаБлижнемВостоке(MERS-CoV)в 2012 году) был зарегистрирован ряд нейропсихическихосложнений,включавшийнарколепсию,судороги,энцефалит,энцефалопатию,синдромГийена—Барреидругиенервно-мы-шечныеидемиелинизирующиепоражения[3–5].Ужепояви-лись сообщения о появлении острых симптомов, связанныхс ЦНС, у лиц, пораженных COVID-19 [6]. Однако помимоостройинфекцииотсроченныеилихроническиепоследствияэтойпандемии,втомчислеидляпсихическогоздоровьяна-селения,врядлибудутполностьюоцененывтечениеближай-шихлет.

Неврологическиепроявлениябылиописаныпочтиуполо-виныпациентовстяжелойCOVID-19инфекцией(40из88).Онивключаютострыецереброваскулярныеосложнения(на-пример,инсульт),симптомынарушениясознанияимиалгии[6]. Интересно, что общее количество лимфоцитов в кровибыло значительно ниже у пациентов с симптомами, связан-ными с ЦНС (например, головная боль, головокружение,атаксия),илимышечнымисимптомами(например,миалгия).ТакжеуэтойгруппынаблюдалсяповышенныйуровеньС-ре-активногобелка(СРБ)вплазмепосравнениюспациентамибезсимптомовсосторонымышц.Иммунологическиеданныеу пациентов с COVID-19 с неврологическими симптомамисовпадают с ранее полученными данными, описывающи-ми значительно сниженное количество лимфоцитов в крови


уCoV-позитивныхдетейсэнцефалитом(CoV-CNS),посрав-нению с таковыми с острой респираторной CoV-ассоцииро-ваннойинфекцией[8,9].

У пациентов с CoV-энцефалитом зафиксировано значи-тельноеповышениеуровняколониестимулирующегофакторагранулоцитовмакрофагов(GM-CSF)вплазме[8].Фактиче-скиGM-CSFвыступаетвролипотенциальнойбиологическоймишениприлечениитяжелогоCOVID-19[11],чтопозволя-ет смягчить психоневрологические последствия его воздей-ствия путем ограничения активности дендритных клеток,развившихсяизмоноцитов.

В ретроспективном отчете о пациентах с COVID-19 изУханя описана энцефалопатия или постоянные изменениясознания примерно у одной пятой заболевших людей [12].Примечательно, что уровни провоспалительных цитоки-нов в плазме крови (IL-6, TNF-α, IL-8, IL-10, IL-2R) былизначительно выше среди смертельных случаев COVID-19,что указывает на гиперцитокинемию или «синдром ци-токинового шторма», о котором также сообщалось приSARS-CoV-1[13]икоторыйможетлежатьвосновеэнцефа-лопатии.

Помимоострыхпоследствий«цитокиновогошторма»,не-давнийметаанализслучаевделирияупациентовинтенсивнойтерапиипоказалналичиестойкихнейрокогнитивныхнаруше-ний,сохранявшихсявплотьдо18месяцевпослевыписки[14],атакжелегкихкогнитивныхнарушений[15].

Принимаявовниманиенекоторыеновыепризнакигипер-цитокинемииугоспитализированныхпациентовсCOVID-19[16],возможентяжелыйдлительныйбред,особенноупожи-лыхпациентов,которыеболеесклонныкпостинфекционнымнейрокогнитивнымосложнениям.


ОписаныотсроченныеневрологическиеосложненияпослеинфекцийSARS-CoV-1иMERS-CoV,такиекакперифериче-ская нейропатия, миопатия, энцефалит Бикерстаффа и син-дромГийена—Барре,приэтомуказанныепатологииотмечают-сячерездве-тринеделипослереспираторныхсимптомов[3,5].Этиосложнениявозникалидостаточноредко,поэтомунельзяточно утверждать о наличии причинно-следственной связи.Посмертный анализ ткани головного мозга пациентов с рас-сеяннымсклерозом(РС)иконтрольнойгруппыпоказал,чтоРНК HCoV присутствовала у 48% пациентов с РС, причемпо сравнению со штаммом 229E с большей частотой былапредставлена штаммом OC43 [17, 18]. Эти данные показы-вают, что, несмотря на распространенность случаев инфиль-трацииHCoVвЦНС,егосвязьсдемиелинизирующимирас-стройствами, такими как РС, может быть специфичной дляштамма.БудетлиувыздоровевшихпациентовсSARS-CoV-2наблюдатьсяповышеннаячастотасимптоматикирассеянногосклероза и других отсроченных неврологических осложне-ний?Этоважныйвопрос,которыйпоканенашелответаитре-буетисследования.

Долгосрочные психоневрологические осложнения послеинфекции SARS-CoV-2 пока неизвестны. Они могут проя-витьсявтечениеследующихнесколькихмесяцевилилет.Припрошлых пандемиях гриппа и вспышках CoV такие ослож-нениявозникаличерезоченьразныепромежуткивремени—отнесколькихнедельпослеострыхреспираторныхсимптомоввслучаенервно-мышечныхидемиелинизирующихпроцессов,додесятилетийпослевнутриутробноговоздействиявируснойинфекции в случае начала шизофрении [3, 5, 19]. УчитываяглобальнуютяжестьираспространенностьCOVID-19инфек-ции,последствияотсроченныхпсихоневрологическихослож-


нений,дажееслионинаблюдаютсявнебольшойдолеслучаев,представляются весьма значительными для общественногоздравоохранения.

Паркинсонизм

Паркинсонизм — позднее осложнение летаргического эн-цефалита, которое было впервые описано после пандемиигриппа 1918 года. Хотя отсутствует подтверждение связимежду признаками паркинсонизма и болезни Паркинсона,соднойстороны,ипандемиямиивспышкамиCoV—сдругой,вспинномозговойжидкости(CSF)людейсболезньюПаркин-сонабылиобнаруженыантителапротивCoV[20].Учитывая,чтоинервные,ииммунныеклеткимогутслужитьрезервуа-рамискрытогоCoV,возможно,чтоэтоможетспособствоватьразвитиюзамедленныхнейродегенеративныхпроцессов[21],хотядляCOVID-19этоещетребуетдоказательств.

Периферические миелоидные клетки, инфицированныеCoV[21],могутвпоследствиирекрутироватьсяилимигриро-ватьвЦНСвусловиях,которыеувеличиваютпроницаемостьгематоэнцефалического барьера, например, при воспаленииили психологическом стрессе. В ЦНС моноциты, инфици-рованные вирусом, высвобождая воспалительные цитокиныи способствуя активации микроглии, могут усиливать вос-паление, а следовательно, и психоневрологические симпто-мы[22,23].Такжеимеютсясвидетельстватого,чтолейкоцитымогутоставатьсяпостоянноинфицированнымиCoV[18,21].Следовательно,можнопредполагать,чтовремя,втечениеко-торого CoV-инфицированные иммунные клетки могут слу-жить потенциальным источником нейровоспаления, можетзначительно превышать длительность первоначальной ин-фекцииипроявленияострыхсимптомов.


Описаны возникающие после SARS-CoV-1 и MERS-CoVаутоиммунные нарушения нервной системы, такие как эн-цефалит Бикерстаффа и синдром Гийена — Барре [3, 5].Упредрасположенныхлицвирусныеинфекциимогутпред-шествоватьразвитиюаутоиммунныхпроцессов.Механизмы,лежащие в их основе, могут включать вирусную инфекцию,которая создает воспалительную среду, способствующуюаберрантным иммунным реакциям и «молекулярной мими-крии», т.е. продукции антител, перекрестно реагирующихкак с вирусным антигеном, так и с аутоантигеном [24, 25].Уживотныхсмодельюрассеянногосклерозабыливыделеныаутореактивные лимфоциты, которые перекрестно реагиро-валиисэпитопамиCoV,исмиелиномчеловека.Предпола-гается,что«молекулярнаямимикрия»являетсявозможныммеханизмом, посредством которого CoV-инфекция можетусиливать развитие аутоиммунных психоневрологическихпоследствий[21].

Множество случаев COVID-19 связано с гипервоспали-тельным ответом, поэтому для лечения тяжелых случаевбыла предложена иммуномодулирующая терапия [26]. Хотяклиническая эффективность кортикостероидов при леченииCOVID-19внастоящеевремянеясна,ретроспективныеиссле-дования показывают, что они нередко используются для ле-чениягоспитализированныхпациентовсCOVID-19[27–30].Для лечения симптомов инфекции SARS-CoV-1 во времяостройфазыиспользовалисьвысокиедозыкортикостероидов,что приводило к галлюцинациям и маниакальными симпто-мам,которыелечилигалоперидолом[31].Имеетсядостаточ-но доказательств развития неблагоприятных психоневроло-гических эффектов, включающих когнитивные нарушения инарушениясна,бред,гипоманию,манию,депрессиюипсихоз,


послетерапиикортикостероидамиприблизительноу35%па-циентов. Как правило, побочные эффекты лечения кортико-стероидамисосторонынервнойсистемыносятострыйхарак-терипроходятпослепрекращениялечения.Исходяизэтого,можно предположить, что стероид-опосредованные психопа-тологические симптомы среди случаев COVID-19, вероятно,такжебудутострымиипотребуюттщательногомониторингаивмешательствапринеобходимости.

Также были предложены другие иммуномодулирующиеспособы лечения тяжелого COVID-19, включая использова-ниевнутривенногоиммуноглобулинаипрепаратов,блокиру-ющих цитокины. Однако неизвестны степень клиническогоиспользованияэтихагентовивозможныепсихоневрологиче-скиепоследствияихприменениядлялеченияинфицирован-ныхлюдей.Очевидно,чтоиэтотвопростребуетдальнейшегоисследования.

Прогнозируется, что COVID-19 затронет неожидан-но большую часть населения планеты, что беспрецедентнос учетом его показателей смертности и уровня заболевае-мости. Психоневрологические последствия этой пандемиив настоящее время трудно представить; вероятно, они бу-дут значительными. Прошлые пандемии такого масшта-ба имели место десятки и сотни лет назад. Уже тогда былиотмечены эпидемиологические связи между вирусной ин-фекцией и психоневрологическими симптомами. Однакопричинно-следственная связь и этиопатогенетические ме-ханизмы пока не установлены точно. При более позднихвспышках CoV психоневрологические симптомы, как пра-вило,небылидостаточноизученыпосравнениюсреспира-торными и другими симптомами. Распространенность ны-нешней пандемии SARS-CoV-2 потребует, вероятно, более


тщательногоизучениямеханизмов,лежащихвосноверазви-тияпроцессов,связанныхспоствируснымипсихоневрологи-ческимипоследствиями[1].

Восстановление после коронавирусной болезни 2019(COVID-19) будет определяться в основном по ремиссииреспираторных симптомов. Однако и клинические исследо-вания,иисследованиянаживотныхпоказали,чтокоронави-русымогутвоздействоватьинанервнуюсистему.Системати-ческий анализ предыдущих вирусных эпидемий показывает,что,невзираянаотносительнонебольшоечислопроведенныхисследований, клинические исследования обычно сообщалионеврологическихрасстройствахикогнитивныхтрудностях.Однакомалочтоизвестнообихчастоте,продолжительностии причинах. Можно предполагать, что гиппокамп особенноуязвимдлякоронавирусныхинфекций,чтоувеличиваетверо-ятность постинфекционного ухудшения памяти и ускоренияпрогрессирования нейродегенеративных расстройств, напри-мерболезниАльцгеймера.

Предыдущие нейропсихологические исследования отда-ленныхисходовпоказали,чтоу78%взрослыхпациентов,тре-бующих по разным причинам вентиляции легких, через годпосле выписки наблюдаются нарушения внимания, памяти,беглости речи. У около половины пациентов эти нарушениясохранялисьипозже,вплотьдо2лет.

Когнитивные трудности, связанные с психологическим дистрессом

Когнитивные трудности являются симптоматическими при-знаками всех психических расстройств. После предыдущихэпидемийHCoVсообщалосьобусилениивобщейпопуляции


такихсимптомов,кактревога,депрессия,суицидальноепове-дениеипосттравматическийстрессовыйсиндром,независимоотинфекционногостатусапациентов[32,33].Средипациен-тов,помещенныхнакарантинпоповодуподозренияилипод-твержденияинфицированностиSARS-CoV(n=40),показано,чтоу70,8%инфицированныхпациентов(n=24)имелиместопсихопатологические симптомы, в том числе галлюцина-цииипсихоз,причему40%изнихпсихиатрическийдиагнозбылпоставленвовремягоспитализации.Интересно,чтони-ктоизпациентов,укоторыхSARS-CoVнебылподтвержден,непроявлялникакихпризнаковинфекции,неврологическихипсихопатологическихсимптомов[34].Следовательно,мож-носбольшойдолейвероятностипредполагать,чтопсихопато-логические нарушения вызваны вирусным механизмом дей-ствия,илиявляютсяпобочнымэффектомприемапрепаратов,илижеобусловленысуммойэтихфакторов.

Синдром Гийена — Барре после инфекции SARS-CоV-2

Синдромом Гийена — Барре называется острая иммуноопо-средованная полирадикулонейропатия, которая может бытьвызвана различными бактериальными и вирусными инфек-циями. Инфекция может вызывать иммунный ответ на ан-тигены периферических нервов с помощью «молекулярноймимикрии»идругихмеханизмов,приводящихкдемиелини-зации и/или аксональному повреждению. Несмотря на ма-лоечислоработовозможныхневрологическихпроявленияхSARS-CoV-2,ужепоявилисьсообщенияоразвитииэтогоза-болеваниякаквпервыедвенеделипослепоявлениясимпто-мов,такичерез4неделипослеинфекции[35].



Можноожидать,чтооднимизследствийэпидемиибудетуве-личение показателей психопатологической симптоматикивобщейпопуляции,чтосвязановпервуюочередьсвоздей-ствиемтравмирующихжизненныхсобытий(потерядохода,страх, смерть друзей и родственников). Однако в эту груп-пумогутвойтиилюди,чьикогнитивныеипсихологическиерасстройствабылинапрямуювызваныпоражениямиголов-ногомозга.Возникаетвопрос:будетлипоследняягруппаре-агироватьнастандартноелечение,например,антидепрессан-тами, анксиолитиками и когнитивными методами лечения?Существующие скудные данные по исследованиям на жи-вотныхипопредыдущимреспираторнымэпидемиямпозво-ляютпредполагать,ичтоHCoVможетвлиятьнамозг,ичтонегативныеэффектынакогнитивныефункциимогутпотен-циально сохраняться в течение длительного периода послевыздоровления. Эти последствия, скорее всего, будут болеезаметныуинфицированныхHCoVпациентов,которыеиме-ютванамнезерасстройстваЦНСпосравнениюсбольными,неимевщимипредшествующейневрологическойсимптома-тики.


1. Troyer E.A., Kohn J.N., Hong S. Are we facing a crashing wave ofneuropsychiatricsequelaeofCOVID-19?Neuropsychiatricsymp-tomsandpotentialimmunologicmechanisms.Brain,behavior,andimmunity. 2020. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S088915912030489X

2. Economo C.V. Encephalitis lethargica, its sequelae and treat-ment. J. Am. Med. Assoc., 98 (1932), p. 255, 10.1001/jama.1932.02730290071039


3. Kim J.E., Heo J.H., Kim H.O. et al. Neurological complicationsduringtreatmentofmiddleeastrespiratorysyndrome.J.Clin.Neu-rol.2017;13:227–233.10.3988/jcn.2017.13.3.227

4. Manjunatha N., Math S.B., Kulkarni G.B., Chaturvedi S.K. The neuropsychiatric aspects of influenza/swine flu: A selec-tive review. Ind. Psychiatry J. 2011;20:83–90. 10.4103/0972-6748.102479

5. Tsai L.K, Hsieh S.T., Chao C.C. et al. Neuromuscular disorders insevere acute respiratory syndrome. Arch. Neurol. 2004;61:1669–1673.10.1001/archneur.61.11.1669

6. Mao L., Wang M., Chen S. et al. Neurological manifesta-tions of hospitalized patients with COVID-19 in Wuhan,China: a retrospective case series study. medRxiv. 2020.10.1101/2020.02.22.20026500

7. Wu Y., Xu X., Chen Z. et al. Nervoussysteminvolvementafterin-fectionwithCOVID-19andothercoronavirusesBrain.Behav.Im-mun.2020.10.1016/j.bbi.2020.03.031

8. Li Y., Li H., Fan R. et al. Coronavirus infections in theCentralnervous system and respiratory tract show distinct features inhospitalized children. Intervirology. 2017;59:163-169. 10.1159/000453066

9. Lagunas-Rangel F.A. Neutrophil-to-Lymphocyte ratio and Lym-phocyte-to-C-reactive protein ratio in patients with severe coro-navirusdisease2019(COVID-19):ameta-analysis.J.Med.Virol.2020.10.1002/jmv.25819

10. Zhao J., Sun L., Li X.CommandingCNSInvasion:GM-CSF.Immu-nity.2017;46:165–167.10.1016/j.immuni.2017.02.003

11. Zhou Y., Wu B., Zheng X., Wang D., Zhao C.AberrantpathogenicGM-CSF+ T cells and inflammatory CD14+CD16+ monocytesin Severe Pulmonary Syndrome Patients of a New Coronavirus.bioRxiv.2020.10.1101/2020.02.12.945576

12. Chen T., Wu D., Chen H. et al. Clinical characteristics of 113 de-ceasedpatientswithcoronavirusdisease2019:retrospectivestudy.BMJ.2020;368:Articlem1091.10.1136/bmj.m1091

13. Huang K.J., Wu I.J., Theron M. et al. Aninterferon-γ-relatedcytokinestorminSARSpatientsJ.Med.Virol.2005;75:185–194.10.1002/jmv.20255

14. Salluh J.I.F., Wang H., Schneider E.B. et al.Outcomeofdeliriumincritically ill patients: systematic review and meta-analysis. BMJ.2015;350:1–10.10.1136/bmj.h2538


15. Chung H.-Y., Wickel J., Brunkhorst F.M., Geis C. Sepsis-associ-ated encephalopathy: from delirium to dementia? J. Clin. Med.2020;9:703.10.3390/jcm9030703

16. Yang Y., Shen C., Li J. et al. Exuberant elevation of IP-10,MCP-3 and IL-1ra during SARS-CoV-2 infection is associ-ated with disease severity and fatal outcome. medRxiv. 2020.10.1101/2020.03.02.20029975019,2020.03.02.20029975

17. Lane T.E., Hosking M.P. The pathogenesis of murine coronavi-rus infection of the central nervous system. Crit. Rev. Immunol.2010;30:119–130.10.1615/critrevimmunol.v30.i2.20

18. Arbor N., Day R., Newcombe J., Talbot P.J. Neuroinvasionbyhumanrespiratory coronaviruses. J. Virol. 2000;74:8913–8921. 10.1128/jvi.74.19.8913-8921.2000

19. Kępińska A.P., Iyegbe C.O., Vernon A.C. et al. Schizophreniaandin-fluenzaatthecentenaryofthe1918–1919SpanishinfluenzaPan-demic:mechanismsofpsychosisrisk.Front.Psychiatry.2020;11:1–19.10.3389/fpsyt.2020.00072

20. Fazzini E., Fleming J., Fahn S. Cerebrospinal fluid antibodies tocoronavirus in patients with Parkinson’s disease. Mov. Disord.1992;7:153–158.10.1002/mds.870070210

21. Desforges M., Coupanec A. L, Dubeau P. et al. Human coronavi-rusesandother respiratoryviruses:underestimatedopportunisticpathogens of the central nervous system? Viruses. 2019;12:1–28.10.3390/v12010014

22. Hong S., Banks W.A. RoleoftheimmunesysteminHIV-associatedneuroinflammationandneurocognitiveimplications.BrainBehav.Immun.2015.10.1016/j.bbi.2014.10.008

23. Wohlen E.S., McKim D.B., Sheridan J.F., Godbout J.P. Monocytetrafficking to the brain with stress and inflammation: a novelaxis of immune-to-brain communication that influences moodand behavior. Front. Neurosci. 2015;9:1–17. 10.3389/fnins.2014.00447

24. Fairweather D.S., Kiss F., Rose N.R. Virusesasadjuvantsforautoim-munity: evidence from Coxsackievirus-induced myocarditis. Rev.Med.Virol.2005;15:17–27.10.1002/rmv.445

25. Rose N.R. Negative selection, epitope mimicry and autoimmu-nity. Curr. Opin. Immunol., 49 (2017), pp. 51–55, 10.1016/j.coi.2017.08.014

26. Mehta P., Mcauley D.F., Brown M. et al. CorrespondenceCOVID-19: consider cytokine storm syndromes and Immu-


nosuppression. Lancet. 2020; 6736:19-20. 10.1016/S0140-6736(20)30628-0

27. Russell C.D., Millar J.E., Baillie J.K. Clinicalevidencedoesnotsup-portcorticosteroidtreatment for2019-nCoVlunginjury.Lancet.2020;395:473–475.10.1016/S0140-6736(20)30317-2

28. Liu K., Fang Y.-Y., Deng Y. et al. Clinical characteristics of novelcoronavirus cases in tertiary hospitals in Hubei Province. Chin.Med.J.(Engl).2020.10.1097/CM9.0000000000000744.

29. Mo P., Xing Y., Xiao Y. et al. Clinicalcharacteristicsof refractoryCOVID-19pneumonia inWuhan,China.Clin. Infect.Dis.2020.10.1093/cid/ciaa270

30. Yang Y., Shen C., Li J. et al. Exuberant elevation of IP-10,MCP-3 and IL-1ra during SARS-CoV-2 infection is as-sociated with disease severity and fatal outcome. medRx-iv. 2020. 10.1101/2020.03.02.20029975 2019, 2020.03.02.20029975

31. Cheng S.K.-W., Tsang J.S.-K., Ku K.-H., Wong C.-W., Ng Y.-K.Psychiatric complications in patients with severe acute respira-tory syndrome (SARS) during the acute treatment phase: a se-ries of 10 cases. Br. J. Psychiatry. 2004; 184: 359-360. 10.1192/bjp.184.4.359

32. Jeong H., Yim H.W., Song Y.J. et al. Mentalhealthstatusofpeopleisolated due to Middle East Respiratory Syndrome. EpidemiolHealth.2016:38.DOI:10.4178/epih.e2016048.

33. Du L., Zhao J., Shi Y. et al. Areportof4casesof severeacutere-spiratory syndrome patients with suicide tendency. AcademicJournal of Second Military Medical University. 2003: 24636–24637.

34. Kim H.C., Yoo S.Y., Lee B.H., Lee S.H., Shin H.S. PsychiatricFind-ings in Suspected and Confirmed Middle East Respiratory Syn-drome Patients Quarantined in Hospital: A Retrospective ChartAnalysis.PsychiatInvest.2018;15:355–360.

35. Kilinc D., van de Pasch S., Dotes A. Y. et al.GuillainBarré syn-dromeafterSARSCoV2infection.EuropeanJournalofNeurol-ogy. 2020. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/ene.14398


1.4. Является ли инфекция COVID-19 фактором риска возникновения рака?

Клинически известно, что больные раком предрасположенык инфекции COVID-19. Изучается вопрос, может ли инфек-цияCOVID-19предрасполагатькраку[1].Послеактивацииосновныхсигнальныхпутей,вовлеченныхваберрантныйкле-точныйрост,вследствиепоследующего«цитокиновогоштор-ма» ослабляется реакция иммунной системы на опухоли, ииз-заналоженныхмутагенныхи/иликанцерогенныхсобытийупациентовможетразвитьсярак.

Больныеракомособенночувствительныкновомукорона-вирусу, и они, а также лечащие их онкологи, должны сохра-нятьбдительность.Пациентысракомлегкихтребуютособогоухода и должны быть приоритетной группой для профилак-тики COVID-19. Особое внимание уделяется положениямозащитеимерахконтроля,направленнымназащитупациен-товсракомлегкихотCOVID-19.ДляэффективнойзащитыпациентовсракомлегкихотCOVID-19необходимотщатель-ноеиндивидуальноеклиническоеведение[1].Американскоеобщество клинической онкологии выпустило серию заявле-нийспризывамиктщательномуиосторожномуотношениюк онкологическим пациентам с риском вирусной инфекцииикнадлежащемууходузаними.

Существуютвоспалительныереакции,которыемогутспо-собствовать раку. Нарушение регуляции иммунной реакциинаSARS-CoVумышейсдефицитомTRIFсвязываетсясабер-рантным противовирусным IFN (IFN-α и IFN-β), провоспа-лительными цитокинами и хемокинами (IL-6, TNF-α IFN-γихемоаттрактантоммоноцитовCCL5)иинтерферон-стимули-рованнымгеннымответом(RSAD2,IFIT1иCXCL10),чтояв-ляетсяещеоднимвозможнымфакторомдляразвитиярака[2].


Вирусная инфекция играет ключевую роль в активациисигнальногофактора,чтотакжеможетиметьотношениекраз-витиюрака[3].

Предполагаетсясуществованиеявнойсвязимеждуновойкоронавируснойинфекциейиразвитиемракапутемактива-циисигнальныхпутейMAPKиJAK-STATитранскрипци-онногофактораNF-κB.СигнальныйпутьMAPK,активиру-емыйприинфекцииCOVID-19,участвуетвонкогенезерядараковых заболеваний, включая гепатоцеллюлярную карци-ному,ракнадпочечников,ракэндометрия,колоректальныйракиаденомыгипофиза.ПутьRas/MAPK,активирующий-сяв50–100%гепатоцеллюлярныхкарциномчеловека,кор-релируетсплохимпрогнозом[4].СигнальныйпутьMAPKтакжеучаствуетваденомахгипофиза,ииз-заважнойроливонкогенезеиспользованиесигнальныхпутейMAPKвка-честве терапевтических мишеней постоянно рассматрива-етсякакперспективнаястратегиядлятерапииаденомыги-пофиза [5]. Учитывая роль двух сигнальных путей MAPK(ERKs 1/2 и p38), существующие данные свидетельствуютотом,чтопередачасигналовMEK-MAPK-ERKиграетрольв адренокортикальном онкогенезе, который потенциальноможет использоваться и в качестве диагностического мар-керазлокачественногообразования,икакцельдлянаправ-ленноговоздействиявлечениеадренокортикальнойкарци-номы[6].

ХолестеринвформеЛПНПусиливаетвоспалениекишеч-ника и развитие колоректального рака через активацию ак-тивныхформкислорода(АФК)исигнальныхпутей,включаяМАРК путь [7]. Рецептор эстрогена-α активирует сигналь-ныйпутьMAPK,способствуяразвитиюракаэндометрия[8].Эти виды рака также могут являться онкологическими по-


следствиями COVID-19 из-за вирусной активации сигналь-ногопутиMAPK.Такиеонкогенныепутимогутигратьрольв возникновении и прогрессировании рака при инфекцииCOVID-19.

СигнальныйпутьJAK-STATтакжеактивируетсясинтезоминтерферонаIтипа.Былопоказано,чтоактивирующийсиг-нальный путь JAK-STAT участвует в онкогенезе опухолей,включаяТ-клеточнуюлимфому,раклегкогоиракмолочнойжелезы. Профилирование экспрессии генов вовлекает не-скольковнутриклеточныхсигнальныхкаскадов,втомчислеи путь JAK-STAT, в патогенез некоторых подтипов лимфо-мы [9]. Сигнальные пути JAK-STAT мутационно активи-руются во многих экстранодальных Т-клеточных лимфо-мах[10].Считается,чтопутьJAK-STATиграетцентральнуюрольвонкогенезе,опосредованномвоспалением[11].Нару-шение регуляции передачи сигналов JAK-STAT приводиткметастазированиюракамолочнойжелезы,чтосвязаносвы-соким риском рецидива, который может быть опосредованчерезGRAM1b[12].

Дендритные клетки (ДК, DC) также реагируют на ви-рус; как и в случае с ВИЧ-1, их дифференциация от кле-ток-предшественников к зрелым клеткам может ингибиро-ваться. Если их созревание блокировано (возможно, из-заотсутствияGM-CSF,IL-4иTNF-α),нарушаетсяадаптивныйиммунный ответ, который играет ключевую роль в циклеиммунитет против рака. ДК являются основными анти-генпрезентирующими клетками в организме. Они способ-ствуют развитию обоих типов иммунитета путем активацииТ-клеток и В-клеток. Незрелые ДК обладают сильной спо-собностьюкмиграции,азрелыеДКмогутэффективноакти-вировать Т-клетки в центральном звене запуска, регуляции


иподдержанияиммунныхреакций[13].Такимобразом,еслипроцесс созревания ДК блокирован, это напрямую влияетнаинициациюпоследующихадаптивныхиммунныхреакций,которые, возможно, необходимо мобилизовать для борьбысраком.

«Цитокиновый шторм», т.е. чрезмерная иммунная реак-ция человеческого организма, также является результатомвирусных механизмов, которые приводят к обширному по-вреждению тканей, опосредованному IL, продуцируемыхактивированными лейкоцитами. Это может привести к диф-ференцировкеВ-лимфоцитов,стимуляцииростаклетокипа-тогенезунекоторыхтиповрака.Этиэффектысвязанысфунк-циейструктурныхинеструктурныхбелковвируса[14].

Актуальность цикла ракового иммунитета и микроокружения опухоли

Антигенпрезентирующие клетки, участвующие в противора-ковомиммунитете,активируютцитотоксическиеCD8+T-клет-ки,чтобывконечномитогеуничтожитьраковыеклетки[15].Приракециклпротивораковогоиммунитетафункционируетаномально, с накоплением ингибиторов Т-клеточного ответаипромоторовростараковыхклеток.ПриSARS-CoV-инфек-циицитотоксическиеТ-клеткииграютважнуюрольвборьбеспатогеном.Ониубиваютинфицированныевирусомклетки,активируя Т-зависимые В-клетки, способствуя выработкевирус-специфических антител. Воспаление, наблюдаемое влегочнойсредепривируснойинфекции,связаносэтойваж-нойрольюCD8+Т-клеток.Иммуносупрессияможеттакжеас-социироватьсясрискомразвитияракавконтекстевируснойинфекции.


На данный момент неизвестно какое-либо влияние новойкоронавируснойинфекциинаизменчивостьгенома.Еслибла-годарясвоимрепликативным[16]ирекомбинационнымвоз-можностям[17]вирусприводиткгенетическимизменениям,которые могут предрасполагать к раку, это может являтьсяещеоднимфакторомриска.

Введениепротивовирусныхагентовидругиепредлагаемыеспособы лечения (например, использование гидроксихлоро-хина — противомалярийного лекарственного средства) мо-гутвызыватьлекарственнуюустойчивостькпротивораковойтерапии, таким как средства таргетной терапии и иммуноте-рапия. Более того, вирусная инфекция может поставить подугрозусостояниетаргетныхметодовлечения,посколькумно-гие существующие средства нацелены на факторы роста, ко-торые,возможно,подверженывируснойтрансдукции;однакоэтоещепредстоитвыяснить.

У пациентов с инфекцией COVID-19 наблюдается общееистощениеТ-клеток,аэтоможетповлиятьнанормальноераз-витиециклаиммунитетпротиврака.Такжесуществуютпро-белывсовременныхзнанияховлиянииновогокоронавирусана иммунную систему при инфицировании другими вируса-ми,такимикакВГС,ВИЧиВЭБ.


Активированные сигнальные пути, такие как JAK-STATи MAPK, цитокиновый шторм, истощение Т-клеток, гумо-ральныереакцииивысокийуровеньвоспаления,несутрискразвитияракаупациентов,инфицированныхновымкоро-навирусом.Повреждениелегочнойткани—этораспростра-ненноеиосновноеследствиеинфекции,являетсяосновным


фактором риска развития рака легких; пациентам можетпотребоваться контроль на наличие рака и других заболе-ваний.


1. Hays P. Clinicalsequelaeofthenovelcoronavirus:doesCOVID-19infection predispose patients to cancer? Future Oncology.2020;16(20):1463–1474. https://www.futuremedicine.com/doi/full/10.2217/fon-2020-0300

2. Channappanavar R., Perlman S. Pathogenic human coronavirusinfections:causesandconsequencesofcytokinestormandimmu-nopathology.Seminarsinimmunopathology.2017;39(5):529–539.DOI:10.1007/s00281-017-0629-x

3. Li, G., Fan, Y., Lai, Y. et al.Coronavirusinfectionsandimmunere-sponses. Journal of medical virology. 2020;92(4):424–432. DOI:10.1002/jmv.25685

4. Delire B., Starkel P. TheRas/MAPKpathwayandhepatocarcinoma:pathogenesisandtherapeuticimplications.Europeanjournalofclin-icalinvestigation.2015;45(6):609–623.DOI:10.1111/eci.12441

5. Lu M., Wang Y., Zhan X. The MAPK pathway-based drug thera-peutic targets in pituitary adenomas. Frontiers in endocrinology.2019;10:419–430.DOI:10.3389/fendo.2019.00330

6. Pereira S.S., Monteiro M.P., Costa M.M. et al. MAPK/ERKpathwayinhibition is a promising treatment target for adrenocortical tu-mors.Journalofcellularbiochemistry.2019;120(1):894–906.DOI:10.1002/jcb.27451

7. Wang C., Peiwei L., Xuan J. et al. Cholesterol enhances colorec-tal cancer progression via ROS elevation and MAPK signal-ing pathway activation. Cellular Physiology and Biochemistry.2017;42(2):729–742.DOI:10.1159/000477890

8. Liu A., Zhang D., Yang X., Song Y. EstrogenreceptoralphaactivatesMAPKsignalingpathwaytopromotethedevelopmentofendome-trialcancer.Journalofcellularbiochemistry.2019;120(10):17593–17601.DOI:10.1002/jcb.29027

9. Scott L., Gandhi M.K. Deregulated JAK/STAT signalling inlymphomagenesis, and its implications for the development ofnew targeted therapies. Blood reviews. 2015;29(6):405–415.DOI:10.1016/j.blre.2015.06.002


10. Van Arnam J.S., Lim M.S., Elenitoba-Johnson K.S.J. Novel insightsinto the pathogenesis of T-cell lymphomas. Blood.2018;131(21):2320–2330.DOI:10.1182/blood-2017-11-764357

11. Mohrherr J., Haber M., Breitnencecker K. et al.JAK-STATinhibitionimpairsK-RAS-drivenlungadenocarcinomaprogression.Interna-tionaljournalofcancer.2019;145(12):3376–3388.DOI:10.1002/ijc.32624

12. Khanna P., Lee J.S., Sereemaspun A. et al. GRAMD1BregulatescellmigrationinbreastcancercellsthroughJAK/STATandAktsig-naling. Scientific reports. 2018;8(1):1–10. DOI: 10.1038/s41598-018-27864-6

13. Advisory Board: it’s not just lungs: COVID-19 may damage theheart, brain, and kidneys (2020). www.advisory.com/daily-brief-ing/2020/04/17/organ-damage

14. Cascella M., Rajnik M., Cuomo A. et al. Features, evaluation andtreatment coronavirus (COVID-19). StatPearls Publishing, FL,USA.2020.PMID:32150360

15. Chen D.S., Mellman I. Oncologymeetsimmunology:thecancer-im-munitycycle.Immunity.2013;39(1):1–10.DOI:10.1016/j.immu-ni.2013.07.012

16. Chen Y., Liu Q., Guo D. Emerging coronaviruses: genome struc-ture, replication and pathogenesis. Journal of medical virology.2020;92(4):418–423.DOI:10.1002/jmv.25681

17. Bentley K., Evans D.J. Mechanisms and consequences of posi-tive-strandRNAvirusrecombination.JournalofGeneralVirology.2018;99(10):1345–1356.DOI:10.1099/jgv.0.001142

1.5. Возможно повторное заражение SARS-CoV-2?

Возможность повторного заражения людей SARS-CoV-1иMERS-CoVнеизвестна.SARS-CoV-1(ТОРС)невозобнов-лялся с 2004 года, а случаи заболевания, вызванные MERS-CoV, остаются спорадическими [1]. Реинфекции могут про-исходить,покрайнеймере,у3из4другихраспространенныхкоронавирусовчеловека,аименно229E,NL63иOC43,кото-


рыеобычновызываютлегкиереспираторныезаболевания[2].Причиныэтойреинфекциинеполностьюясны,ноимеющи-еся данные свидетельствуют о том, что такие возможностивключаюткаккратковременныйзащитныйиммунитет,такиповторноевоздействиегенетическиразличныхформодногоитогожевирусногоштамма.

ПрисутствиеспецифическихнейтрализующихантителIgGнеявляетсясинонимомдлительногоиммунитета.Чтокасает-сяCOVID-19,тоединственныеданныеовозможномпостин-фекционном иммунитете у приматов содержатся в неболь-шом,непрошедшемрецензированиепредварительномотчете[3].Вэтомисследовании4макаки-резусбылиинфицированыSARS-CoV-2,ипослевыздоровленияприповторноминфици-рованиитемжевирусомчерез28днейпослепервойинокуля-цииповторноезаражениененаблюдалось.


Во всех странах для оценки иммунитета к SARS-CoV-2 ис-следуетсягуморальноезвеноиммунитетасопределениемIgGиIgMантител.Однаковедущуюрольвовзаимодействииорга-низмасвируснымиинфекциямивыполняетклеточноезвено.При COVID-19 также вовлекаются в основном клеточныемеханизмы, поэтому исход заболевания находится в прямойзависимости от их состоятельности и активности. При этомклеточная память, которая формируется при вирусных ин-фекциях, намного прочнее, чем уровень постинфекционныхантител.Всвязисэтимповторноеинфицированиетемжеви-русомSARS-CoV-2маловероятно.Нодажееслиэтоипрои-зойдет,ожидаетсятечениезаболеваниявболеелегкойформе,чемулиц,ранееневстречавшихсясSARS-CoV-2.



1. Kirkcaldy R.D., King B.A., Brooks J.T. COVID-19andPostinfectionImmunity: Limited Evidence, Many Remaining Questions. Jama.2020;323(22):2245–2246.DOI:10.1001/jama.2020.7869

2. Cavanaugh D. Coronaviruses and toroviruses. In: Zuckerman AJ,BanatvalaJE,PattinsonJR,GriffithsPD,SchoubBD,eds.Princi-plesandPracticeofClinicalVirology.5thed.JohnWiley&SonsLtd.2004:379–397.DOI:10.1002/0470020970.ch10

3. Bao L., Deng W., Gao H. et al. Lack of reinfection in rhesus ma-caquesinfectedwithSARS-CoV-2.bioRxiv.PreprintpostedMay1,2020.DOI:10.1101/2020.03.13.990226

55Мультидисциплинарная программа реабилитации пациентов после перенесенной инфекции COVID-19

2. Мультидисциплинарная программа реабилитации пациентов после перенесенной инфекции COVID-19В настоящее время главной заботой в связи с пандемиейCOVID-19являетсялечениепациентов,нуждающихсявжиз-необеспечении.Инфекцияидлительныйпериодгоспитализа-циидажепослевыздоровленияможетпривестиксредне-илидолгосрочным последствиям [1], таким, как снижение мы-шечной силы и кардиореспираторная патология, невропатияи другие возможные постинфекционные неврологическиесиндромы,вчастности,синдромГийена—Барре[2,3],оста-точный иммунный дисбаланс [4], тревожность, депрессия,посттравматическийстрессиликогнитивныерасстройства[5].Все это требует соответствующего терапевтического вмеша-тельствадажепослеотрицательногорезультатанаCOVID-19ивыпискиизбольницы.Учитываябольшоеколичествоболь-ных,которыепрошличерезтяжелуюформузаболевания[6],все больше пациентов после выписки нуждаются в реабили-тационныхдействиях.Нокаких-токонкретныхмедицинскихструктур, предлагающих комплексное лечение для таких па-циентов, чтобы улучшить исходы инфекции и снизить рискформирования инвалидности, пока нет [7]. Новизна этойчрезвычайной ситуации в области здравоохранения требует,чтобысистемездравоохранениябылипредложеныинноваци-онные,подходящиеидоступныемоделитерапии.


2.1. Санаторно-курортная медицина

Необходимы предложения по инновационному реабилита-

ционному лечению после госпитализации с использованием

преимуществсанаторно-курортноймедицины,имеющейпод-

ходящую обстановку для ухода за пациентами с перенесен-

ной инфекцией COVID-19 после получения отрицательного

результата теста, которое должно стать обязательным меро-

приятием на раннем этапе после их выписки. Центральным

элементом лечебных мероприятий в санаториях являются

бальнеотерапия,гидротерапияиклиматотерапиявсочетании

сдругимистратегиямиреабилитации[8].

Реабилитационные стратегии в санаторно-курортной ме-

дицине могут включать лечебный массаж, водный массаж,

физическиепроцедуры,многочисленныеформыфизических

упражнений, в частности, водные, дыхательные, балансовые

упражненияиупражнениядляукреплениямышц,организа-

ция образовательных, психологических мероприятий и про-

цедур, дополняющих бальнеотерапию [9]. Эти процедуры

могутпредставлятьсобойтерапевтическуювозможностьдля

лечения нейро-опорно-двигательного аппарата и кардиоре-

спираторной системы, а также для восстановления психиче-

скогоздоровьяипсихосоциальныхотклоненийуиспытуемых

послеперенесеннойCOVID-19.

Главнаяцельреабилитационноголечениявпостинфекци-

онном периоде SARS-CoV-2 для пациентов после выписки

избольницыдолжнабытьиндивидуальноадаптированадля

избавления от мышечных расстройств и неврологического

дефицита, восстановления кардиореспираторной системы,

улучшениякогнитивныхфункцийиобученияздоровомуоб-

разу жизни. Кроме того, может возникнуть необходимость


в лечении любых других сопутствующих заболеваний, та-кихкакожирение,остеоартритит.п.Например,физическиеупражненияхвтермальнойводесочетаютвсебеспецифиче-ские химические эффекты богатой минералами воды, физи-ческиеэффектыпогружения(главнымобразомиз-затемпе-ратуры,плавучести,вязкостиигидростатическогодавления)сэффектамисамихфизическихупражнений[10].Благодаряболеевысокойплотностиивязкостномусопротивлениюаэ-робныеупражненияисиловыетренировкивбогатойминера-лами воде позволяют пациенту укрепить мышцы, ослаблен-ныедлительнымпериодомгоспитализации,сминимальнымдискомфортом[11].Упражнениявтермальнойводе,миними-зирующиерискповреждениясуставовиоблегчающиевосста-новлениемышечнойсилы,по-видимому,являютсянаиболеебезопаснымиэффективнымметодомлечения,предлагающимэффективнуюсредудляреабилитациилицсожирением[12],часто подверженных более тяжелому течению инфекцииCOVID-19 [13]. Благодаря силе плавучести и разгрузоч-ному эффекту термальная установка может также помочьвбыстромвосстановленииспособностиходитьиподдержи-ватьравновесие[14],котораячастоснижаетсяпоследлитель-ногопостельногорежима,втомчислеспомощьютакихме-тодов, как тай-цзи, йогалатес (гибридная программа водноййоги и пилатеса), и тренировки баланса [15]. Кроме того,погружение в термальную воду для выполнения дыхатель-ных упражнений одновременно с аэробными тренировкамиможетбытьиспользованодляукрепленияослабленнойдыха-тельной мускулатуры [15], что привело к разработке специ-фической респираторной реабилитации послеоперационныхбольных.Такжекупаниевбогатойминераламиводеблагода-ря,вероятно,повышениюуровнякортизолаиз-заувеличения


выработкиАКТГпомогаетснятьтревогу,беспокойствоипси-хическое напряжение, повысить стрессоустойчивость [16].Позитивная социальная атмосфера учреждения санатор-но-курортной медицины также может оказывать терапевти-ческоевоздействиенаиммуннуюсистему,частоугнетеннуюдлительнымпсихическимстрессом[17].

Наконец, для восстановления легочной функции и каче-ства жизни может быть использована и климатотерапия, ко-тораяпредлагаетлечитьхроническиезаболеваниязасчетвоз-действия специфических климатических условий. Это былопродемонстрировано на примере пациентов с хроническойобструктивной болезнью легких и хроническим бронхитомвусловияхгорногоклимата[18].

Учитывая, что у пациентов, которые выздоровели отCOVID-19, даже после эрадикации вируса может развить-ся прогрессирующий интерстициальный легочный фиброз,в особенности у пожилых пациентов с уже существующимилегочными заболеваниями, климатотерапия им может бытьвесьмаполезной[19].

Для осуществления этой инновационной стратегии не-обходимо принимать во внимание международные реко-мендации,объединяятерапевтическиетребованиясмерамипо предотвращению распространения инфекции. В частно-сти, нужно рассмотреть длительное сотрудничество меж-дупациентамииперсоналомиповозможностивовлечениечленов семьи в оказание реабилитационной помощи [20].По-видимому, во всем мире должны быть обеспечены без-опасные контакты между пациентами, членами их семейи персоналом, что подразумевает использование таких оче-видных гигиенических мер, как ограничение тесного кон-такта, использование средств индивидуальной защиты,


ипоощряетчастоемытьерук.Такжерекомендуетсяобучатьперсоналипациентовсанитарнойграмотностиипрофилак-тическиммерам.Чтокасаетсяводы,тонетникакихдоказа-тельств, что COVID-19 может распространяться на людейчерезводу,используемуювбассейнах,гидромассажныхван-нахиспа-салонах,анадлежащаядезинфекциядолжнапри-вести к инактивации вируса [21]. Пациентам, перенесшимCOVID-19, должен быть обеспечен доступ к санаторно-ку-рортной медицине после двух отрицательных результатовПЦР,улучшенияпризнаковисимптомовклиническойкар-тинызаболеванияинормализациитемпературытела.


После выздоровления от COVID-19 инфекция и длитель-ный период госпитализации могут привести к серьезнымотсроченным нарушениям функционирования опорно-дви-гательной,кардиореспираторнойиневрологическойсистем.Всеэтотребуетсоответствующеготерапевтическоговмеша-тельства после выписки из больницы. Реабилитационныестратегиимогутвключатьлечебныймассаж,водныймассаж,физическиепроцедуры,многочисленныеформыфизическихупражнений, такие как водные упражнения, дыхательные,укрепляющиемышцыупражнения,атакжепсихологическиемероприятияипроцедуры.Этипроцедурырассматриваютсякак терапевтическая возможность для лечения нейро-опор-но-двигательногоаппаратаикардиореспираторнойсистемы,атакжедлявосстановленияпсихическогоздоровьяипсихо-социальныхотклоненийулиц,перенесшихCOVID-19.

Учитывая большое количество различных санаториевикурортоввмире,онидолжныстатьидеальнымместомдля


проведения инновационной и эффективной терапевтиче-скойпарадигмы,котораяможетрешитьпроблемувыходовизCOVID-19инфекции,сособымвниманиемктемпациентам,которые имеют сопутствующие заболевания. Как только та-кая реабилитационная стратегия будет реализована, предпо-лагаемыевыгодыможнобудетоценитьисточкизренияэко-номическойэффективности.


1. Masiero S., Maccarone M.C., Agostini F. Health resort medicinecan be a suitable setting to recover disabilities in patients testednegativeforCOVID-19dischargedfromhospital?Achallengeforthefuture//InternationalJournalofBiometeorology.2020;Jun5:1–3. https://link.springer.com/content/pdf/10.1007/s00484-020-01947-4.pdf

2. Baig A.M., Khaleeq A., Ali U. et al.EvidenceoftheCOVID-19virus targeting the CNS: tissue distribution, host-virus in-teraction, and proposed neurotropic mechanisms. ACS ChemNeurosci. 2020;11(7):995–998. DOI: 10.1021/acschemneu-ro.0c00122.

3. Sedaghat Z., Karimi N. (2020) Guillain Barre Syndrome as-sociated with COVID-19 infection: a case report. Journalof Clinical Neuroscience. 2020;76:233-–235. DOI: 10.1016/j.jocn.2020.04.062

4. Wang J., Wang B.J., Yang J.C. et al. Advances in the research ofmechanism of pulmonary fibrosis induced by corona virus dis-ease 2019 and the corresponding therapeutic measures. Zhon-ghua Shao Shang Za Zhi. 2020; 36(0): E006. DOI: 10.3760/cma.j.cn501120-20200307-00132

5. Talan J. COVID-19:neurologistsinItalytocolleaguesinUS:lookforpoorlydefinedneurologicconditionsinpatientswiththecoro-navirus.AmericanAcademyofNeurology:NeurologyToday.2020;Mar 27: 1-3. http://www.epilepsiamexico.gob.mx/pdf/Neurolo-gy%20Today.pdf

6. Jin Y., Yang H., Ji W. et al. Virology,epidemiology,pathogenesis,andcontrolofCOVID-19.Viruses.2020;12(4):E372.DOI:10.3390/v12040372.


7. Grabowski D.C., Joynt Maddox K.E. Postacute care prepared-ness for COVID-19: thinking ahead. JAMA. 2020; 323: 2007.DOI:10.1001/jama.2020.4686

8. Gutenbrunner C., Bender T., Cantista P. et al. Aproposalforaworld-widedefinitionofhealthresortmedicine,balneology,medicalhy-drologyandclimatology. Int JBiometeorol.2010;54(5):495–507.DOI:10.1007/s00484-010-0321-5

9. Masiero S., Maghini I., Mantovani M.E. et al.Istheaquaticthermalenvironment a suitable place for providing rehabilitative treat-mentforpersonwithParkinson’sdisease?Aretrospectivestudy.IntJBiometeorol.2019;63(1):13–18.DOI:10.1007/s00484-018-1632-1

10. Fioravanti A., Cantarini L., Guidelli G.M. et al.Mechanismsofactionof spa therapies in rheumatic diseases: what scientific evidence isthere?RheumatolInt.2011;1(1):1–8.DOI:10.1007/s00296-010-1628-6.

11. Nasermoaddeli A., Kagamimori S. Balneotherapy in medicine: areview. Environ Health Prev Med. 2005;10(4):171–179. DOI:10.1007/BF02897707.

12. Masiero S., Vittadini F., Ferroni C. et al. Theroleofthermalbalneo-therapyinthetreatmentofobesepatientwithkneeosteoarthritis.Int J Biometeorol. 2018;62:243–252. DOI: 10.1007/s00484-017-1445-7.

13. Finer N., Garnett S.P., Bruun J.M. COVID-19 and obesity. ClinObes.2020;10(3):e12365.DOI:10.1111/cob.12365.

14. Masiero S., Litwocenko S., Agostini F. Rehabilitation in an Italianthermalsetting:anewtherapeuticstrategyforpatientswithmus-culoskeletaldisability-theresultsofanItaliansurvey.InternationalJournal of Biometeorology. 2019;64(6):951–954. DOI: 10.1007/s00484-019-01765-3

15. Becker B. Aquatic therapy: scientific foundations and clinical re-habilitation applications. PM & R. 2009;1(9):859–872. DOI:10.1016/j.pmrj.2009.05.017

16. Antonelli M., Donelli D. Effects of balneotherapy and spa therapyonlevelsofcortisolasastressbiomarker:asystematicreview.IntJ Biometeorol. 2018;62(6):913–924. DOI: 10.1007/s00484-018-1504-8

17. Vitlic A., Lord J.M., Phillips A.C. Stress,ageingandtheir influenceonfunctional,cellularandmolecularaspectsoftheimmunesystem.Age.2014;36(3):9631.DOI:10.1007/s11357-014-9631-6


18. Kubincová A., Takáč P., Kendrová L. et al. Theeffectofpulmo-nary rehabilitation in mountain environment on exercise ca-pacityandqualityoflifeinpatientswithchronicobstructivepulmonarydisease(COPD)andchronicbronchitis.MedSciMonit.2018;24:6375–6386.DOI:10.12659/MSM.909777

19. Spagnolo P., Balestro E., Aliberti S. et al.Pulmonaryfibrosissecond-arytoCOVID-19:acalltoarms?LancetRespirMed.2020;May15.DOI:10.1016/S2213-2600(20)30222-8

20. Boldrini P., Bernetti A., Fiore P. SIMFER Executive Commit-tee and SIMFER Committee for international affairs. Impactof COVID-19 outbreak on rehabilitation services and physicalandrehabilitationmedicine(PRM)physicians’activities in Ita-ly.AnofficialdocumentoftheItalianPRMSociety(SIMFER).Eur J Phys Rehabil Med. 2020; Mar 16. DOI: 10.23736/S1973-9087.20.06256-5

21. CentersforDiseaseControlandPrevention.WaterandCOVID-19FAQsinformationaboutdrinkingwater,treatedrecreationalwater,and wastewater. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/php/water.html

2.2. Иммунореабилитация

Иммунореабилитация должна стать частью прогрессив-ныхтехнологий,внедряемыхвпрактикуздравоохранениядля пациентов с COVID-19. Период острого течения ин-фекции сопровождается выраженной иммуносупрессиейс одновременной гиперпродукцией провоспалительныхцитокинов. Основными задачами этиотропной и патоге-нетическойтерапиикоронавирусныхинфекцийявляютсяснижениевируснойнагрузкии/илиуменьшениевыражен-ностивоспалениявлегкихидругихорганах.Масштабпо-ражениялегкихидругихтканейзначительноповышаетсяза счет того, что коронавирусы способны инфицироватьклетки иммунной системы. Цитопатическое действие ви-руса приводит к гибели клеток не только слизистой обо-


лочки,ноииммунныхклеток,чтоведеткугнетениюаде-кватного иммунного ответа организма на инфекционныйагент.

В настоящее время для лечения коронавирусной ин-фекции применяют кортикостероиды, которые ранее приSARS-COV-1иMERSнедавализначимогоположительногоэффекта.НафонеCOVID-19притяжеломтеченииэтагруппапрепаратов показала положительный эффект [1–8]. Однакообщеизвестно, что кортикостероиды обладают супрессиру-ющим действием на иммунный ответ, поэтому увеличениевирусной нагрузки на фоне приема кортикостероидов явля-етсявысоковероятнымсобытием.Дляснижениявируснойна-грузкиназначаютпрепараты,усиливающиеинтерфероновый(INF) статус, но на фоне INF усиливается продукция цито-кинов, способствующая развитию воспаления, что приводитк замкнутому кругу. Поэтому одновременное применениепрепаратовINFскортикостероидамиявляется,соднойсторо-ны,обоснованным,сдругой—оказываетвцеломнегативноевлияние на организм и систему иммунитета. Как результат,возникает необходимость одновременно с базисной терапи-ейназначатьиммунотропныепрепаратыдлявосстановлениязащитныхсвойствупациентовсCOVID-19вихпротивобор-ствесинфекционнымиагентами[9].

В процессе противодействия вирусным инфекциям спе-цифическиеинеспецифическиеиммунныереакции,создаваяиммуннуюзащиту,тесновзаимодействуютивлияютдругнадруга.Темнеменееспецифическийиммунныйответявляет-сяключевымфакторомдлязавершенияочисткиорганизмаотвируса [10].Еслиорганизмнеможетвыработатьдостаточносильныйспецифическийиммунныйответдляэффективногоудаления вируса, то он будет постоянно усиливать неспеци-


фический воспалительный ответ, что не только не позволитэффективноудалитьвирус,но,наоборот,усугубитинфекциюи приведет к обширному повреждению ткани. Ишемическаягипоксияидаженекрозсовременемприведуткнеконтроли-руемому воспалительному ответу и вызовут «цитокиновыйшторм»[11].

Если получить возможность регулировать неспецифиче-ские иммунные реакции, которые могут участвовать в ней-трализациивирусасразупослеегопроникновенияинапро-тяжениивсеговоспалительногопроцесса,томожноизменитьтечение болезни и уменьшить степень тяжести COVID-19,азатемипровестиболееуспешнуюреабилитацию.

Вне зависимости от тяжести течения коронавируснойинфекции, пациенты после выписки из стационара нужда-ются в иммунной реабилитации. Бесcимптомные слу-чаи также были, они тоже сопровождались лимфопенией,ивнекоторыхслучаяхфункциялимфоцитоввсеещеостава-ласьнизкойдажепоистечении3недельпослеэлиминациивируса и клинического выздоровления. Как известно, лим-фоцитыимеютрешающеезначениекакдляустраненияин-фекции,такидляформированиядлительногоиммунитета.Поэтомуобъяснимо,чтовыраженныеподвлияниемвирусанарушенияфункцииCD4+,CD8+иNK-клетокупациентовсCOVID-19сопровождалисьтяжелойформойзаболевания.Глубокое снижение функций наблюдалось почти во всехТ-клетках, в том числе и в Т-клетках памяти. Пониженнаяфункциясохраняласьдажечерез11недельпослеклиниче-ского выздоровления. Пациенты с COVID-19 испытывалидлительное подавление функций в целом как в CD4+, таки в CD8+ клеток. Длительная дисфункция Т-лимфоцитовобычно характерна для хронических вирусных инфекций,


таких как ВИЧ и гепатит С, или наблюдается у больныхс онкологическими заболеваниями, но редко обнаружива-етсяприостройвируснойинфекции,заисключениемсооб-щения об угнетении Th17-лимфоцитов у инфицированныхлюдейпригриппе.

Учитывая,чтоспецифическийответантителкSARS-CoV-2,как свидетельствует ряд работ, также быстро падает послевыздоровления, трудно прогнозировать, сможет ли клиниче-ски выздоровевшая популяция SARS-CoV-2 сопротивлятьсяповторномузаражениювтечениедлительногопериода.Еслидисфункция лимфоцитов сохраняется длительное время,то эта группа людей может быть еще более восприимчивакинфекцииSARS-CoV-2илидругимвирусныминфекциям.

В результате иммунодефицита, образовавшегося из-за за-тяжной коронавирусной инфекции, восприимчивость чело-века к другим заболеваниям, вирусным или бактериальным,будетдостаточновысокая.

Таким образом, проблема новой коронавирусной инфек-циипредставляетсобойайсберг,укоторогопокамывидимтольконадводнуючастьинезнаемоскрытойотнашихзна-нийгораздоболеезначительнойподводнойобласти.Ноужесейчасясно,чтокакостраяфазаинфекции,такипостинфек-ционный период требуют иммунокоррекции. И чтобы из-бежать тяжелых последствий, необходимо глубоко изучатьмеханизмыиммунныхнарушенийипроводитьмасштабныеклиническиеисследованияпооценкеметодовихкоррекциис целью подбора действительно эффективных иммунотроп-ныхпрепаратов.

В РФ на практике применяется достаточное количествоиммунноторопных средств с активацией различных звеньевиммуннойсистемы.


Классификация иммунотропных препаратов и их характеристика

I. Препаратыбактериальногопроисхождения:лизатыми-кроорганизмов—Бронхо-Ваксом,Бронхо-Мунал,Рибо-мунил,Иммуновак-ВП-4(вакцинаполикомпонентная),Исмиген, Биостим, ИРС-19, Имудон, Рузам, Флони-вин-БСидр.;синтетическиепрепараты—Ликопид[12].

II. Препараты растительного происхождения: элеутеро-кокк,китайскийлимонник,жень-шень,боярышник,ле-взея,эхинацея,иммунал.

III. Медипродуктыпчеловодства:прополис,маточноемо-лочко.

IV. Гормоны,цитокиныимедиаторы:1. Препараты тимуса: природного происхождения —

Тактивин, Тималин, Тимотропин; синтетическиепрепараты—Тимоген,Имунофан.

2. Препараты костного мозга: природного происхожде-ния—Миелопид;синтетическиепрепараты—Серамил.

3. Интерфероны:природногопроисхождения—Интер-ферон лейкоцитарный, Лейкинферон; рекомбинант-ные препараты — Реальдерон, Реаферон, Интрон А,Виферонидр.

4. Индукторы выработки интерферона: природного про-исхождения—Саврац,Рогасин,Мегасин,Кагоцел,Гоза-лидон,Ридостин,Ларифан;синтетическиепрепараты—Циклоферон,Амиксин,Полудан,Полигуацил,Амплиген.

5. Интерлейкины:беталейкин,ронколейкин.6. Моноцито-гранулоцито-макрофагальные колони-

естимулирующие факторы: Лейкомакс, Граноцит,Нейпоген,лейкоцитарныйТрансферфактор.

7. Факторнекрозаопухоли.


V. Производныеполиэтиленпиперазина:Полиоксидоний.VI. Препараты, содержащие нуклеиновые кислоты: при-

родногопроисхождения—Нуклеинатнатрия,Зимозан;синтетическиепрепараты—Метилурацил,Пентоксил.

VII. Сульфонопиримидиновыепроизводные:Диуцифон.VIII. Производныеимидазола:Левамизол.IX. Иммуноглобулины:Иммуноглобулинчеловеканормаль-

ный,Иммуноглобулинчеловекадонорский,иммуногло-булин человека для в/в введения, Актогамм, Цитотект,Интраглобин,Иммуноглобулинпротивоаллергический.

Растительные препаратыдостаточнобезопасны,номенееэффективны,онитребуютболеедлительногоприемаимогутбыть назначены в постинфекционном периоде у пациентовсCOVID-19какввидемонотерапии,такивсочетаниисдру-гимииммунотропнымипрепаратами.

Тактивин и Тималин, называемые тимомиметиками, имеютбольшойклиническийопытпоихприменениювкомплексномлечениихроническихнеспецифическихзаболеванийлегких,от-дельныхонкозаболеваний,герпетическойинфекцииит.д.[12].КсинтетическимтимомиметикамотноситсяИмунофан,кото-рыйстимулируетсозреваниеТ-лимфоцитов,взаимодействиеCD4+ клеток и клеток костного мозга, повышает активностьCD16+NK-клетокикислородзависимойсистемыбактерицид-ностинейтрофилов,активируетранниеэтапыантителогенеза,синтезIgM,G,A.Имунофанстимулируетсинтезтимическихгормонов при нарушениях сывороточного тимического фак-тора, IL-2, интерферонов. Эти препараты могут применятсяв комплексе с другими средствами на этапе реабилитациибольныхсCOVID-19.

Интерфероны I, II типа(INF-α,INF-γ)применяютсявле-чениионкозаболеваний,гепатитов,вирусныхигрибковыхин-


фекций, чаще используют рекомбинантные INF-α (виферон,интрон,реальдирон,реаферонидругие),реже—INF-γ(инга-рон)[12,13].

ВмедицинскойпрактикеширокоиспользуетсяINF-αбла-годаря своему выраженному противовирусному, иммуно-модулирующему и опосредованному антибактериальномудействию. INF-α, будучи регуляторным белком, усиливаетвыработку молекул главного комплекса гистосовместимостиантигенпрезентирующими клетками, обеспечивая нормаль-ный процесс презентации антигена иммунокомпетентнымклеткам. Интерферон обеспечивает экспрессию CD4+/CD8+молекул на Т-клетки, что дает им возможность распознатьантиген и включиться в иммунный ответ. INF-α, как фак-тор, усиливающий экспрессию не только молекул МНС, нои других поверхностных молекул, увеличивает количествоFc-рецепторов на поверхности иммунокомпетентных клетоки делает возможным нормальное протекание процесса фаго-цитоза[14–16].ВРоссиинапрактикеприменяетсядостаточномногопрепаратовINF-α[17–25].Обезопасностипримененияуказаннойгруппыпрепаратовсвидетельствуютисследования,проведенныенетолькоубольныхтерапевтическогопрофиля,ноивнеонатологии,вакушерстве,гинекологиии,возможновперспективе,упациентовсCOVID-19впериодреабилита-циинетольковзрослых,нодетейибеременных[26–30].

Кроме INF-α рассматривается возможность примененияINF-λ(IIIтипа),которыйобладаетнезависимымотинтерфе-ронов I типа противовирусным эффектом. INF-λ оказываетболее органоспецифическое действие, участвуя в поддержа-нии защитной функции эпителиальных клеток, в частности,респираторного тракта [31]. Учитывая небольшое число по-бочных эффектов от применения данной терапии, возмож-


ностьееиспользованиявыглядитпотенциальноприемлемойнетолькоприпрофилактикеCOVID-19,ноидругихинфек-ций после выписки пациентов, перенесших коронавируснуюинфекцию.

Индукторы синтеза INF(Неовир,Амиксин,Циклоферони др.), характеризующиеся иммуномодулирующей, проти-вовирусной и противовоспалительной активностью, исполь-зуются в лечении герпетической инфекции, гепатитов, ви-русных инфекций [32, 33]. Основными продуцентами INFв ответ на введение индукторов INF являются клетки эпи-телия кишечника, гепатоциты, Т-лимфоциты, нейтрофилыигранулоциты.Механизмпротивовирусногодействиясвязанс индукцией выработки INF и, как следствие, с ингибирова-нием трансляции вирус-специфических белков в инфициро-ванных клетках, в результате чего подавляется репродукциявирусов.ПриродныеисинтетическиеиндукторыINFспособ-ныиндуцироватьпродукциюдругихцитокинов:ТNF-α,IL-1,IL-6, IL-8, IL-10,колониестимулирующихфакторов.Показа-ноназначениеэтихпрепаратовприразличныхинфекционныхзаболеваниях,впервуюочередьвирусных,поэтомунеисклю-чается их применение с профилактической целью у пациен-тов,перенесшихCOVID-19[34–36].

Азоксимера бромид (Полиоксидоний) — один из совре-менных препаратов, применяется в комплексном леченииоппортунистических инфекций (герпетическая инфекция,хламидиоз, уреаплазмоз, микоплазменная инфекция); ре-цидивирующей пиодермии и фурункулеза; аллергическихи аутоиммунных заболеваний, осложненных инфекциями(атопический дерматит, бронхиальная астма) [37, 38]. Этотпрепаратявляетсявысокомолекулярным,физиологическиак-тивнымсоединением,обладающимвыраженнойиммунотроп-


ной активностью. Полиоксидоний оказывает влияние на всезвеньязащитыорганизмаотчужеродныхагентовантигеннойприроды,повышаяпониженныеипонижаяповышенныепо-казатели иммунитета. Мишенями для азоксимера бромидявляются как клетки врожденного иммунитета фагоцитыи естественные киллеры, так и адаптивного иммунитета —лимфоциты. Препарат обладает иммуномодулирующим и про-тивовоспалительным эффектом, характеризуется наличиемдетоксицирующей, антиоксидантной и мембрано-стабилизи-рующейактивности.

Впоследниегодырасширенспектрисследованийпооцен-кеэффективностипримененияазоксимерабромидвбазиснойтерапиивоспалительныхзаболеваний,например,внебольнич-ных пневмоний, где наряду с положительным клиническимэффектомпоказанодостоверноеснижениеЦИК,СРБ,повы-шение относительного содержания Т-лимфоцитов (CD3+),фагоцитарного индекса и нормализация иммунорегулятор-ногоиндекса,значимыйростCD16+,NK-клеток,значительноопережающийаналогичныепоказателиупациентоввгруппеконтроля(безиммунокоррекции).ПрипримененииПолиок-сидонияактивнееснижалисьуровнипровоспалительныхци-токинов IL-6, IL-4, TNFα [39]. Назначение препарата сопро-вождалось уменьшением длительности интоксикационногопериода, сокращением времени регрессирования очага пнев-монии и числа возможных осложнений, что положительноотражалосьнапроцессевыздоровленияиуменьшалоколиче-ствопроведенныхвбольницекойко-дней[39].

Полученныеклиническиеэффекты,наблюдаемыеприис-пользованиивышеуказанногопрепарата,нашлиобъяснениепридетальномисследованиимолекулярныхиклеточныхме-ханизмовегодействия.Онипоказываютобоснованностьего


включениянетольковострыйпериодинфекцииCOVID-19с целю снижения иммунной супрессии и оказания патоге-нетическоготерапевтическогоэффекта,ноидляпрофилак-тики развития осложнений, а также на этапе реабилитациипациентовдлявосстановленияфункцийразличныхоргановисистем.

Поскольку у больных с COVID-19, особенно с тяжелымтечением, нарушен каскад механизмов перехода из неспеци-фическойфазывспецифическуюфазуактивациииммуннойсистемы с последующим синтезом специфических антителдлянейтрализацииSARS-CoV-2,азоксимерабромидвтакойситуацииможетвыступитьвролиадъювантаразвитиягумо-ральногоиммунногоответа.ПрепаратиндуцируетсозреваниеДК с повышением экспрессии костимулирующих молекулCD80/86иICOSL,необходимыхдляпоследующейактивациифолликулярных Т-клеток, которые являются ключевым зве-ном в продукции В-клетками специфических высокоаффин-ных антител [40, 41]. Таким образом, азоксимера бромид нараннихстадияхинфекции,способствуяпереходуотврожден-ногоиммунногоответакадаптивному,можетпредотвратитьразвитиетяжелойформытеченияCOVID-19.

При тяжелых формах COVID-19 в аутопсийных образ-цахпациентовбылаобнаруженанейтрофильнаяинфильтра-ция в легочных капиллярах с экстравазацией нейтрофиловвальвеолярноепространствоиформированиенейтрофиль-ныхвнеклеточныхловушек(НВЛ,нетоз).Наиболеетоксич-нымкомпонентомНВЛявляютсягистоны.Ихрольвразви-тииОРДСисепсисаподтвержденавомногихработах [46].Часто упускаются из виду, что токсические компонентыНВЛ (миелопероксидаза, гистоны, нейтрофильная эласта-за), которые оказываются в межклеточном пространстве,


являютсяключевымдрайверомтяжелоговоспаления.Аведьизвестно, что именно синдром общей интоксикации ведетк тяжелому состоянию пациентов с инфекционной патоло-гиейиразвитиюосложненийсостороныключевыхоргановисистеморганизма.Внастоящеевремярядновыхпрепаратов,ингибирующих нетоз (такие как Лоноделестат, Алвелестат,Элафин),ужепрошлипервуюфазуклиническихисследова-ний. Препараты, нацеленные на подавление нетоза, не дей-ствуютнавирус,ноонимогутослабитьнеконтролируемыйответхозяинаитемсамымснизитьинтоксикациюорганизмаитяжестьтечениязаболевания[46].Средисредств,исполь-зующихся в клинической практике, активность в отноше-нииНВЛдоказанауазоксимерабромида.Вэкспериментахin vitroонподавляетспособностьнейтрофиловкФМА-инду-цированномунетозу[47].

Какпоказалметаанализклиническихисследований,вклю-чение азоксимера бромида как препарата патогенетическойтерапии в состав комплексного лечения респираторных ин-фекций дает возможность лучше контролировать симптомыинтоксикациииснижатьтяжестьтеченияинфекционно-вос-палительногопроцесса.[48].Следовательно,азоксимерабро-мид, подавляющий нетоз, но при этом не оказывающий им-муносупрессивногодействиявотношениипротивовирусногоиммунногоответа,представляетсяоченьперспективнымим-мунопатогенетическим препаратом в комплексной терапииCOVID-19.

В настоящее время завершено международное откры-тое наблюдательное исследование по оценке безопасности(1-й этап) и эффективности (последующие этапы) приме-нения Полиоксидония у пациентов с новой коронавируснойинфекцией. В исследование были включены 77 пациентов.


Результаты продемонстрировали стабильную положитель-нуюдинамикуклиническихпоказателейивысокийпрофильбезопасностипрепарата.Болеевыраженнаядинамиканаблю-даласьутяжелыхикрайнетяжелыхпациентов.Подавляющеебольшинствопривыпискеизстационарауженаследующийденьмоглиосуществлятьактивнуюдеятельностьбезограни-чений, что обычно редко наблюдается у пациентов, перенес-шихCOVID-19.

Сниженная активность в постинфекционный периоднафонесохраняющейсяиммуносупрессии,соднойстороны,повышаетрискиинфицированияиконтролянадопухолевымростом,сдругой—создаетусловиядлязамедленноговосста-новления пораженных тканей и органов с активацией меха-низмов,ведущихкформированиюфиброзов.

Возникает вопрос — сколько времени сохраняются тран-зиторные изменения показателей врожденного иммуните-та, оставляя пациента с перенесенной коронавирусной ин-фекцией в зоне риска, и как быстро они восстанавливаются.Важностьиммунореабилитации,заключающейсявактивномпреодолении иммуносупрессии, очевидна. Поэтому включе-ние в комплексную реабилитацию азоксимера бромида, ока-зывающеговлияниенаклеточно-опосредованныемеханизмыиммунногоответа,можетспособствоватьповышениюэффек-тивностиреабилитациивцелом.

Болееранниеисследованияпоказали,чтоприменениеПо-лиоксидонияприразличныхсостоянияхсраневымиочагами,например, в постинфекционный, послеоперационный пери-од, у пациентов с ожоговой болезнью ускоряет заживление,восстановление функции тканей и достоверно снижает рискинфицирования.Последнеепроисходитблагодарядвумфак-торам:первое—быстроевосстановлениеслизистойоболочки,


а значит, восстановление способности отражать удар со сто-роны инфекционного агента, второе — повышение экспрес-сии хеликазы MDA5, рецептора врожденного иммунитета,способного распознавать двухцепочечные РНК, в частности,вмоментрепликациивирусаспоследующимзапускомпроти-вовирусногоиммунногоответа[49–52].

Препарат с таким действием представляется крайне пер-спективнымвприменениинетолькоприCOVID-19,ноипритруднораспознаваемых вирусных инфекциях. Высокая экс-прессияMDA5обеспечиваетраспознаваниевирусанараннейстадииинфицированияивпоследующеминдуцируетактива-циюспецифическогоиммунногоответа.

Немаловажно также заметить, что азоксимера бромид по-вышает в плазме крови содержание плазмацитоидных ДК,которыеприактивациипродуцируютINF1-готипа,что,какбыло указано выше, препятствует репликации вируса и егораспространениюворганизме[53].Такимобразом,примене-ние в постинфекционном периоде у пациентов с COVID-19азоксимера бромида или содержащей его адъювантной вак-циныбудетснижатьчастотуитяжестьдругихинфекционныхзаболеваний.

У пациентов, перенесших коронавирусную инфекцию,должен сформироваться иммунитет (гуморальный и кле-точный). Однако, как показывает практика, гуморальныйиммунитет формируется не у всех переболевших. Меха-низм формирования постинфекционного иммунитета мо-жет быть нарушен на фоне постинфекционной иммуносу-прессии. Этот эффект, скорее всего, носит универсальныйхарактер,ранееонбылдоказанпривакцинациипациентовс нарушениями состояния здоровья [42–45]. НазначениеПолиоксидониякакадъювантавэтихситуацияхбудетспо-


собствоватьактивацииклеточно-опосредованныхмеханиз-мовиускорениюиповышениюуровнясинтезаспецифиче-скихантител.

Таким образом, азоксимера бромид может использовать-сядляпрофилактикиреспираторныхинфекций,втомчислеCOVID-19,вострыйпериодинаэтапереабилитационныхме-роприятий.

Иммуномодулирующие препараты бактериального про-

исхождения, такие как: «Бронхо-Ваксом», «Бронхо-Мунал»,«Ликопид», «Биостин», «Рибомунил», «Иммуновак-ВП-4»идр.Большинствоклиническихиспытанийсбактериальны-ми иммуностимуляторами показали хорошую безопасностьипрофилактическоеснижениечастотыинфекцийдыхатель-ных путей, иногда сопровождаемое снижением количестваантибиотиковидругихсопутствующихлекарственныхпре-паратов[54].

Специфическое действие данных препаратов проявляетсявраспознаваниидендритнымиклеткамиантигеновбактерий,входящих в состав препарата, передаче информации Т-хел-перами и дальнейшей их презентации В-клеткам, которыевырабатывают специфические антитела. Неспецифическоедействиевыражаетсявповышениифагоцитарнойактивностимакрофагов, полиморфноядерных нейтрофилов, увеличениипродукции лизоцима и sIgA. Препараты этого класса могутбыть назначены после выписки больных с COVID-19, когдавеликавосприимчивостькинфекциииз-засохраненияоста-точных явлений, снижающих функциональную активностьнеспецифическихфакторовзащиты.

Иммуноглобулиныдлявнутривенноговведенияназнача-ют как препараты заместительной терапии в лечении пер-вичных иммунодефицитов (агаммаглобулинемия, общая


вариабельная иммунологическая недостаточность и др.),ВИЧ-инфекции,герпетическойинфекции,сепсиса,лимфо-пролиферативных и аутоиммунных заболеваний. С однойстороны, мы вводим полноценные донорские антитела, сдругойстороны,иммуноглобулиныоказываютвоздействиенаиммуннуюсистемучерезFc-рецепторы,активируютци-токиныиантител-зависимуюцитотоксичность[12,55].Неисключено,чтоиммуноглобулинымогутбытьназначенывпостинфекционномпериодепациентовсCOVID-19вслу-чае осложненного течения сопутствующего заболеванияили при повторном инфицировании реконвалесцентов ко-ронавируснойинфекциидругимиреспираторнымипатоге-нами.


Двойное супрессивное действие со стороны вирусовSARS-CoV-2ииспользуемыхвтерапииCOVID-19препара-тов, направленных на угнетение факторов иммунного отве-та, впоследствии может привести к нежелательным послед-ствиям. Грамотный подбор иммунотропных препаратов дляназначения в постинфекционном периоде COVID-19 можетявиться важным инструментом для эффективной комплекс-нойреабилитациипациентоввнезависимостиоттяжестипе-ренесеннойкоронавируснойинфекции.


1. Lu S., Zhou Q., Huang L., Shi Q., Zhao S., Wang Z., Fukuoka T.OnbehalfofCOVID-19EvidenceandRecommendationsWork-ing Group. Effectiveness and safety of glucocorticoids to treatCOVID-19: a rapid review and meta-analysis. Ann Transl Med2020;8(10):627.DOI:10.21037/atm-20-3307


2. Shang L., Zhao J., Hu Y., Du R., Cao B. On the use of corticoste-roids for 2019-nCoV pneumonia. The Lancet 2020;395:683–684.DOI:10.1016/S0140-6736(20)30361-5

3. Yan J., Liu A., Huang J., Wu J., Fan H. ResearchProgressofDrugTreatment in Novel Coronavirus Pneumonia. AAPS PharmSci-Tech.2020;21:130.DOI:10.1208/s12249-020-01679-z

4. Selvaraj V., Dapaah-Afriyie K. W. A. M. E., Finn A., Flanigan T.P.Short-Term Dexamethasone in Sars-CoV-2 Patients. RI Med J.2020;103:39–43.PMID:32570995

5. Russell C.D., Millar J.E., Baillie J.K.Clinicalevidencedoesnotsup-portcorticosteroidtreatment for2019-nCoVlunginjury.Lancet.2020;395:473–475.10.1016/S0140-6736(20)30317-2

6. Liu K., Fang Y.-Y., Deng Y. et al. Clinical characteristics of novelcoronavirus cases in tertiary hospitals in Hubei Province. Chin.Med.J.(Engl).2020.10.1097/CM9.0000000000000744.

7. Mo P., Xing Y., Xiao Y. et al. Clinicalcharacteristicsof refractoryCOVID-19pneumonia inWuhan,China.Clin. Infect.Dis.2020.10.1093/cid/ciaa270

8. Yang Y., Shen C., Li J. et al. Exuberant elevation of IP-10,MCP-3 and IL-1ra during SARS-CoV-2 infection is associ-ated with disease severity and fatal outcome. medRxiv. 2020.10.1101/2020.03.02.200299752019,2020.03.02.20029975

9. Костинов М.П. Иммунопатогенные свойства SARS-CoV-2 какоснова для выбора патогенетической терапии. Иммунология.2020;41(1):83–91.DOI:10.33029/0206-4952-2020-41-1-83-91

10. Iwasaki A., Medzhitov R.Regulationofadaptive immunitybytheinnate immune system. Science. 2010;327(5963):291–5. DOI:10.1126/science.1183021.

11. Braciale T.J., Sun J., Kim T.S. Regulating the adaptive immuneresponse to respiratory virus infection. Nat. Rev. Immunol.2012;12(4):295–305.DOI:10.1038/nri3166.

12. Маркова Т.П. Часто болеющие дети. Взгляд иммунолога. М.,2014:198.

13. Ершов Ф.И. Системаинтерферонавнормеиприпатологии.М.,1995:450.

14. Нестерова И.В. Препаратыинтерферонаальфавклиническойпрактике:когдаикак.Лечащийврач.2017;(9):66–76.

15. Нестерова И.В.Врожденныеиприобретенныеинтерферонопа-тии:дифференцированныеподходыкинтерферон-корректиру-ющейтерапии.Детскиеинфекции.2017;2(16):50–53.


16. Al-Herz W., Bousfiha A., Casanova J.-L. et al. Primary immuno-deficiency diseases: an update on the classification from the In-ternational Union of Immunological Societies Expert Commit-tee for Primary Immunodeficiency. Frontiers in Immunology.2014;5(6):1–33.

17. Федеральное руководство по использованию лекарственныхсредств (формулярная система). Выпуск XVI, под редакци-ейА.Г.Чучалина(главныйредактор),В.В.Яснецова.М.:Эхо.2015:1016.

18. Иммунокоррекция в педиатрии. Практическое руководстводля врачей. М.П. Костинов, ред. М.: Медицина для всех.1997:111.

19. Краснов В.В. ГриппиОРВИ:использованиерекомбинантногоинтерферона для лечения и профилактики у детей. Практикапедиатра.2019;1:24–29.

20. Горенков Р.В., Круглов В.А. Диагностика и лечение острых ре-спираторных заболеваний. Эффективная фармакотерапия.2018;10:24–34.

21. Тимченко В.Н., Суховецкая В.Ф., Чернова Т.М. и др. Роль ран-ней этиологической расшифровки острых респираторных ви-русныхинфекцийввыборепротивовируснойтерапииудетейвусловияхстационара.Педиатрия.2020;99(1):100–106.

22. Денисова А.Р., Максимов М.Л. Острыереспираторныевирусныеинфекции:этиология,диагностика,современныйвзгляднале-чение.РМЖ.Медицинскоеобозрение.2018;1(II):99–103.

23. Михайлова Е.В., Малюгина Т.Н., Левин Д.Ю. и др. Опытприме-нения препарата рекомбинантного интерферона альфа-2b дляпрофилактики ОРВИ в период сезонного подъема заболевае-мости.Вопросыпрактическойпедиатрии.2019;6:78–82.

24. Краснов В.В. Оптимизацияведениядетейсрекуррентнымире-спираторнымиинфекциямивпериодсезонногоподъемазабо-леваемости.Врач.2018;8:3–7.

25. Sallard E., Lescure F-X., Yazdanpranh Y., Mentre F., Peiffer-Smadja N. Type1interferonsasapotentialtreatmentagainstCOVID-19.An-tiviralRes.2020.178;10479110.1016/j.antiviral.2020.104791

26. Кешишян Е.С., Малиновская В.В. Особенностисистемыинтер-феронауноворожденных.Обоснованиепримененияпрепаратавиферон в комплексной терапии инфекционно-воспалитель-ныхзаболеваний.Вестникпедиатрическойфармакологииину-трициологии.2006;3(3):24–28.


27. Мещерякова А.К., Костинов М.П., Магаршак О.О., Гусева Т.С., Паршина О.В., Парфенов В.В., Брагина Г.С.Показателиместно-го иммунитета у беременных с острой респираторной инфек-циейнафонеинтерферонотерапии.Вопросыгинекологии,аку-шерстваиперинатологии.2014;13(2):44–46.

28. Мещерякова А.К., Костинов М.П., Магаршак О.О., Гусева Т.С., Паршина О.В. Влияние препарата рекомбинантного интерфе-ронаα-2bвформегелянатечениеОРИисостояниемукозаль-ного иммунитета у женщин в периоде гестации от 14 недель.Вестникоториноларингологии.2014;6:50–53.

29. Костинов М.П., Лукачев И.В., Мещерякова А.К., Дмитриева Е.В., Ахматова Н.К., Хромова Е.А., Магаршак О.О., Сависько А.А. Индукция эффекторов врожденного и адаптивного иммуни-тетавпроцесселечениятопическойформойрекомбинантногоинтерферона α-2b при респираторных инфекциях у беремен-ных.Журналмикробиологии,эпидемиологииииммунобиоло-гии.2017;2:38–45.

30. Костинов М.П., Лукачёв И.В., Мещерякова А.К., Магаршак О.О., Полищук В.Б., Файзулоев Е.Б., Гусева Т.С., Паршина О.В., Новикова С.В., Игнатьева М.А., Сависько А.А., Брико Н.И.Профилактика осложнений у беременных с легкой и сред-ней тяжестью течения острых респираторных инфекций.Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2018;17(1–98):62–73.

31. Prokunina-Olsson L., Alphonse N., Dickenson R.E., Durbin J.E., Glenn S.E., Hartmann R., Kotenko S.V., Lazear H.M., O’Brien T.R., Oden-dall C., Onabajo O.O., Piontkivska H.H., Santer D.M., Reich N.C., Wack A., Zanoni I.COVID-19andemergingviral infections:Thecase for interferon lambda. J Exp Med. 2020; 217(5): e20200653.DOI:10.1084/jem.20200653

32. Соколова Т. М., Урываев Л.В., Тазулахова Э.Б. и др.Индивиду-альные изменения экспрессии генов системы интерферона вклеткахкровичеловекаподвлияниемамиксинаициклоферо-на.Вопросывирусологии.2005;2:32–36.

33. Бажанова Е.Д.Обзорлитературыциклоферон:механизмдей-ствия,функциииприменениевклинике.Экспериментальнаяиклиническаяфармакология.2012;75(7):46–52.

34. Шульдяков А.А., Ляпина Е.П., Соболева Л.А. и др.Использованиеиндукторовинтерфероноввклиникеинфекционныхболезней.Антибиотикиихимиотерапия.2018;63(3–4):28–36.


35. Романцов М.Г., Мельникова И.Ю., Смагина А.Н., Шульдяков А.А. Эффективность Циклоферона и оценка его безопасности приреспираторных вирусных инфекциях у детей. Фундаменталь-ныеисследования.2012;2:208–214.

36. Терёшин В.А., Соцкая Я.А., Круглова О.В. Эффективность ци-клоферонаприлеченииипрофилактикегриппаиОРВИуде-тейиподростков.Российскийвестникперинатологииипедиа-трии.2014;59(2):103–108.

37. Пинегин Б.В., Некрасов А.В., Хаитов Р.М. ИммуномодуляторПолиоксидоний:механизмыдействияиаспектыклиническогоприменения.Цитокиныивоспаление.2004;3(3):41–47.

38. Пинегин Б.В. Принципы применения иммуномодуляторов вкомплексном лечении инфекционных процессов. Лечащийврач.2000;8:34–38.

39. Мухамадиева Л.Р., Мавзютова Г.А., Фазлыева Р.М., Бикмето- ва Н.Р. Клинико-иммунологическая эффективность иммуно-фанаиПолиоксидониявкомплекснойтерапиивнебольничнойпневмонии.Медицинскаяиммунология.2009;11(1):57–62.

40. Alexia C., Сren M., Louis-Plence P., Vo D.N. et al.Polyoxidinium®activates cytotoxic lymphocyte responses through DendriticCell maturation: clinical effects in breast cancer. Frontiers inImmunology.2019;10:2693.

41. Талаев В.Ю., Матвеичев А.В., Заиченко И.Е., Талаева М.В., Ба-байкина О.Н., Воронина Е.В. Вакцинный адъювант «Полиок-сидоний®»усиливаетиммунныйответнанизкуюдозуанти-генов гриппа. Научное обеспечение противоэпидемическойзащиты населения: актуальные проблемы и решения. Сбор.науч. трудов Всероссийской научно-практической конфе-ренциисмеждународнымучастием,посвященной100-летиюФБУНННИИЭМим.академикаИ.Н.БлохинойРоспотреб-надзора. 2019:363–365. URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=3947110343.

42. Соловьева И.Л., Костинов М.П., Кусельман А.И. ОсобенностивакцинациидетейсизмененнымпреморбиднымфономпротивгепатитаВ,кори,эпидемическогопаротита.Ульяновск:УлГУ,2006:296.

43. Костинов М.П. Клинико-иммунологические особенности вак-цинации АКДС-М и АДС-М препаратами детей с аллерги-ческими заболеваниями. Автореф. дис. … докт. мед. наук. М.,1993:47.


44. Вакцинациядетейснарушеннымсостояниемздоровья.Прак-тическоеруководстводляврачей.4-еизд./М.П.Костинов,ред.М.:Медицинадлявсех,2013:432.

45. Вакцинация против гепатита В, гриппа и краснухи взрос-лых пациентов с хроническими заболеваниями. Руковод-ство / Под ред. М.П. Костинова, В.В. Зверева. М., МДВ,2009:196.

46. Barnes B. J. Adrover J.M, Baxter-Stoltzfus A. et al. Targetingpotential drivers of COVID-19: Neutrophil extracellular traps.Journal of Experimental Medicine. 2020;217(6). pii: e20200652.DOI:10.1084/jem.2020065211

47. Пинегин Б.В., Дагиль Ю.А., Воробьева Н.В., Пащенков М.В. Вли-яниеазоксимерабромиданаформированиевнеклеточныхней-трофильныхловушек.РМЖ.2019;1(II):42–46.

48. Караулов А.В., Горелов А.В.Применениеазоксимерабромидавтерапии инфекционно-воспалительных заболеваний органовдыханияудетей:метаанализконтролируемыхклиническихис-следований.Журналинфектологии.2019;11(4):31–41.https://doi.org/10.22625/2072-6732-2019-11-4-31-4146

49. Соколова Т.М., Полосков В.В., Шувалов А.Н. Вакцины«Грип-пол» и «Ваксигрип» — активаторы экспрессии генов систе-мы врожденного иммунитета в клетках острой моноцитар-нойлейкемииТНР1.Евразийскийcоюзученых.2016;5(26):61–63.

50. Соколова Т.М., Шувалов А.Н., Шаповал И.М., Костинов М.П. Вакцины «Гриппол» и «Инфлювак» — индукторы генов фак-торовврожденногоиадаптивногоиммунитетавклеткахкровичеловека. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммуно-биологии. 2014;5:37–43. URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=23947249

51. Соколова Т.М., Шувалов А.Н., Полосков В.В., Шаповал И.М., Костинов М.П. Стимуляция экспрессии генов сигнальных ре-цепторов и индукция синтеза цитокинов в клетках крови че-ловека при действии препарата «Рибонуклеат натрия» и егокомбинацийсгриппознымивакцинамиinvitro.Молекулярнаямедицина. 2015;1:12–17. URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=23005990

52. Kostinov M.P., Akhmatova N.K., Khromova E.A., Skhodova S.A., Stolpnikova V.N., Cherdantsev A.P. et al.Theimpactofadjuvantedandnon-adjuvantedinfluenzavaccinesontheinnateandadaptive


immunity effectors. IntechOpen book series. Infectious diseases,volume 1. Influenza. Therapeutics and challenges. Edited byShailendra K. Saxena. 2018. Chapter 5:83–109. http://dx.doi.org/10.5772/intechopen.71939.47-50

53. Хромова Е.А., Ахматова Э.А., Сходова С.А., Семочкин И.А., Хо-менков В.Г., Ахматова Н.К. и др. Влияниепротивогриппозныхвакцин на субпопуляции дендритных клеток крови. Журналмикробиологии,эпидемиологииииммунобиологии.2016;5:23–28.DOI:10.36233/0372-9311-2016-5-23-28

54. Руководство по вакцинации и иммунотерапии при ЛОР-па-тологии/Подред.М.П.КостиноваиИ.И.Абабия.М.:ГруппаМДВ.2019:448.

55. Костинов М.П. Иммунокоррекциявпедиатрии.Практическоеруководстводляврачей.Изд.2-е,доп.М.:Медицинадлявсех.2001:240.

2.2.1. Принципы назначения иммунотропных препаратов для

пациентов при течении COVID-19 или в период реабилитации

Иммунотропныйпрепаратцелесообразноназначатьналюбойстадии инфекционного процесса у пациентов, находящихсяв стационаре или получающих амбулаторное лечение в ком-плексесбазиснойтерапией.

Подбор препарата необходимо использовать, опираясь наинструкциюпомедицинскомуприменениюисуществующиеданные по безопасности и эффективности его примененияпри COVID-19 или при других респираторных инфекцияхсучетомегомеханизмадействияивлияниянаразличныезве-ньяиммуннойсистемы.

Ввиду высокой иммунной уязвимости пациентовс COVID-19 важно следовать основному принципу меди-цины — «не навреди» и использовать в рутинной практикетолькопрепараты,доказавшиебезопасностьуэтихпациентовврамкахклиническогоисследования.


При использовании иммунотропного средства в рамкахклиническогоиспытанияупациентовсCOVID-19егоназна-чение(доза,схема,длительностьигруппыбольных)должносоответствовать протоколу клинического исследования, одо-бренномуФедеральным/локальнымэтическимкомитетом.

Безопасность и эффективность приема препарата у паци-ентов с COVID-19 должна быть доказана не только клини-ко-лабораторнымиданными,ноиисследованиемпоказателейиммунногостатуса.

Предусматривается возможность использования одномо-ментно или последовательно нескольких иммунотропныхсредствсразличнымимеханизмамидействия.

Состорожностьюследуетназначатьиммунотропныепре-параты, которые оказывают влияние на сердечно-сосуди-стую систему, метаболизируются в печени, повышая рисклекарственноговзаимодействияспрепаратамибазиснойте-рапии.

Противопоказаноназначениепрепаратоввоструюстадиюинфекционногопроцесса,которыевсоответствиисинструк-циейпомедицинскомуприменениюрекомендованыкисполь-зованиютольковпрофилактическихцелях.

2.3. Вакцинопрофилактика и вакцинотерапия

О наличии неспецифического воздействия профилактиче-ских прививок на различные звенья иммунной системы из-вестнодавно,впервуюочередьизклиническогонаблюденияза привитыми лицами. Например, ретроспективный анализзаболеваемости в довакцинальном и поствакцинальном пе-риодах в течение года в 100 случайно выбранных историяхразвития детей, привитых ассоциированной вакциной про-


тивкорииэпидемическогопаротита,невыявилувеличенияобщего числа перенесенных заболеваний, а, наоборот, пока-зал тенденцию к их снижению [1, 2]. Наибольшее число за-болеванийприходилосьнаострыереспираторныеинфекции(ОРИ),которыеимелипрактическиодинаковуючастотуос-ложненного течения в виде острых отитов, бронхитов, тра-хеитов, конъюнктивитов, пневмоний и др. (148 против 119случаевчерезгодпослевакцинации).Невлиялавакцинацияи на частоту обострений хронических заболеваний. Наблю-дениезапациентамисбронхиальнойастмойвпериодвакци-нации против дифтерии и столбняка показало, что, хотя ихбазисноелечениеничемнеотличалосьотгруппысравнениянепривитыхпациентов,унихулучшилисьпараметрыфунк-циивнешнегодыхания(ФВД)[3–5].Вакцинациялицсхро-нической обструктивной болезнью легких, ЛОР-патологиейи врожденными пороками респираторного тракта противпневмококковой, гемофильной инфекции типа b и грип-па, значительно повлияла на микробиоту верхних дыха-тельных путей, что привело к значительной элиминацииS. pneumoniae, H. influenzae,уменьшениюрецидивовобостре-ниязаболеванияисоответственноулучшениюкачестважиз-ни[6–18].Ещеоднимяркимисторическимпримеромможетслужитьнеспецифическийклиническийэффектприменениявакциныпротивтуберкулезавкомплексномлеченииопреде-ленныхонкозаболеваний.

Более 30 лет назад был доказан эпидемиологическийэффект вакцинации населения против гриппа снижениемзаболеваемости не только самим гриппом, но и другимиреспираторными инфекциями, которые у привитых реги-стрируются на 15–20% реже по сравнению с непривитымконтингентом.


С развитием иммунологии стали доступны и новые воз-можностиисследованиядействиявакциннаорганизмприви-того с раскрытием иммунных механизмов в поствакциналь-номпериоде.В2020годунамибылозавершеноклиническоеисследование«Патогенетическоеобоснованиеиклинико-им-мунологическая эффективность применения бактериальныхвакцин у взрослых больных с бронхолегочной патологией»,зарегистрированноенамеждународномсайтеClinical Trials.gov(Clinical and Immunological Efficiency of Bacterial VaccinesatAdultPatientsWithBronchopulmonaryPathology,номерре-гистрации NCT02787863, Национальный институт здоровьяСША),гдебылиустановленыдополнительныеданныепоим-мунопатогенезу действия пневмококковых вакцин у пациен-товсхроническимивоспалительнымизаболеваниямилегких.Полученные результаты позволяют резюмировать, что вак-циныпротивпневмококковойинфекцииспособныформиро-ватьнетолькозащитуотинвазивныхинеинвазивныхформзаболевания, вызванного S. pneumoniae, но и значительноактивировать врожденные и адаптивные механизмы иммун-нойсистемыорганизма.Такимобразом,вакцинныйпрепаратвранниесрокипоствакцинальногопериодавыступаетвроли«иммунотропного» средства, что почти аналогично назна-чению азоксимера бромида или глюкозаминилмурамилди-пептидаубольныхсхроническойпатологиейбронхолегочнойсистемы.

Вакцинация против пневмококка

В чем заключается взаимосвязь между вакцинацией против

пневмококковой инфекции и неспецифической профилакти-

кой SARS-CoV-2 и других респираторных инфекций?


Результатыметаанализа7исследованийсучастием1576ин-фицированных SARS-CoV-2 пациентов показали, что на-личие сопутствующих заболеваний, включая артериальнуюгипертензию, заболевания дыхательной и сердечно-сосуди-стой систем, может быть фактором риска тяжелого теченияинфекционного заболевания у пациентов с COVID-19 [19].Вдругомметаанализеретроспективныхисследований,вкото-роебыливключены1558пациентовсCOVID-19,изкоторых324 (20,8%) были тяжелыми, подтверждается, что хрониче-ская обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) ассоциируетсясповышеннымрискомобостренияупациентовприприсоеди-нениикоронавируснойинфекции.ПациентысХОБЛимелив5,9разаболеевысокийрискпрогрессированияCOVID-19,чемпациентыбезХОБЛ[20].Причинытяжелоготеченияко-ронавирусной инфекции взаимосвязаны с механизмами эва-зии(ускользания)SARS-CoV-2отиммуннойсистемы,тоестьуклонения вирусных РНК от распознавания рецепторамиврожденного иммунитета. Последовательность иммунологи-ческихсобытийприCOVID-19выглядитследующимобразом:размножение вируса благодаря уклонению от распознаванияиммунной системой и подавлению продукции INF 1-го типа,«цитокиновыйшторм»,системнаявоспалительнаяреакция.

УпациентовстяжелойSARS-инфекциейненаблюдалосьпереходаотгиперактивноговрожденногоиммунногоответакадаптивномуиммунномуответу[21].Приэтомпациентысбо-леелегкимтечениемболезнидемонстрироваливыраженныйиммунныйответ.К7-муднюболезнибылоотмеченоповыше-ниеуровнейIgGиIgMсостойкимповышениемдо20-годня.Уэтихпациентовнаблюдалсятакжевысокийуровеньактиви-рованных CD8+, CD4+ Т-клеток, фолликулярных хелперныхТ-клеток.Такиепациентыбыстровыздоравливали[22].


Во всех исследованиях отмечается, что наиболее значи-мым фактором риска как тяжелого течения COVID-19, такилетальностиявляютсянетолькокоморбидныесостояния,но и пожилой возраст [23, 24]. С возрастом падает эффек-тивность отдельных звеньев иммунного ответа. У пожилыхпациентовнередконаблюдаетсяснижениепродукциианти-тел, снижение эффективности иммунных клеток, включаянейтрофилы, макрофаги, дендритные клетки (ДК) [25–27].Вгруппепожилыхлюдейотмечаютсядостоверноболеевы-сокие уровни провоспалительных цитокинов TNFα и IL-6по сравнению с лицами среднего возраста [28]. Цитокино-ваясеть,ответственнаязадифференцировку,пролиферациюивыживаниелимфоидныхклеток,такжепретерпеваетслож-ные изменения с возрастом [25]. Старение сопровождаетсяпрогрессирующейТ-клеточнойлимфопениейвперифериче-скойкрови[29].

ИммунологическоеисследованиепациентовсХОБЛ,кан-дидатов на вакцинацию против пневмококковой инфекции,подтвердило, что они, как и ожидалось, являются иммуно-компрометированными.Исходноотмеченоснижениеразлич-ных показателей, в том числе и фагоцитарной активности.Проведенная вакцинация с использованием 13-валентнойпневмококковой конъюгированной вакцины (ПКВ13) со-провождалась усилением фагоцитарной активности моно-цитовигранулоцитовпериферическойкрови,изученнойче-рез 6 недель, способствуя нормализации данного показателядо референсных значений (р<0,001). При использовании23-валентной пневмококковой полисахаридной (неконъюги-рованной)вакцины(ППВ23)ваналогичныхусловияхневы-явленостатистическизначимыхизмененийотисходныхзна-чений[30–33].


Исследование динамики иммунофенотипа лимфоци-тов крови в раннем поствакцинальном периоде через 1, 2и 6 недель после однократного введения ПКВ13 у больныхс ХОБЛ выявило увеличение числа клеток, имеющих фе-нотип CD3+CD4+, CD3+CD8+, CD3+CD16+CD56+, CD19+,CD3-HLADR+иCD3+HLADR+.ПрииспользованииППВ23существенное увеличение выявлено лишь в отношенииCD3+CD4+иCD19+лимфоцитов.

Следовательно, вакцинация пациентов с ХОБЛ препа-ратом ПКВ13 наряду с защитой против бактериальных па-тогенов (в первую очередь против пневмококка) приводитикактивациифакторовнеспецифическойантибактериальнойипротивовируснойзащиты[34,35].

Другим важным моментом является то, что при кратко-срочном и долгосрочном наблюдении за вакцинированнымипациентамисХОБЛвыявленастатистическизначимоболеевысокаяэкспрессияCD45ROантигенавтехгруппахбольных,где применялась вакцина ПКВ13 [36–38]. Полученные дан-ныепозволяютсделатьвыводотом,чтовозникшаянафоневакцинациипротивпневмококковойинфекциииммунологи-ческая память у пациентов с ХОБЛ сохраняется длительно(наблюденияпроводилисьвтечение4лет),чтопозволяетимбытьневосприимчивымикприсоединениюинфекции,возбу-дителемкоторойявляетсяS. pneumoniae.

Таким образом, профилактический эффект вакцина-циипротивпневмококковойинфекциивпериодпандемииSARS-CoV-2 состоит в транзиторной активации неспеци-фических иммунных механизмов у привитых за счет имму-нокорригирующего эффекта ПКВ13, а в перспективе — про-филактика инвазивных и неинвазивных клинических формпневмококковыхзаболеваний.


ПредварительныеданныепоналичиювзаимосвязимеждупоказателямисмертностиотCOVID-19иуровнемохватана-селениявакцинациейпротивпневмококковойинфекции,изу-ченные на жителях 19 развитых стран, на которые в общейсложности приходится 2,35 миллиарда человек, что состав-ляет треть населения мира, показали, что в странах с прове-дениеммассовойиммунизациивсехлюдейстарше60–65лет(гр.I—Австралия,Австрия,Канада,Китай,Германия,Греция,ЮжнаяКорея,Норвегия,Португалия,Швеция,Великобрита-нияиСША)посравнениюсостранамисчастичнымохватомпневмококковой вакциной только пациентов с высоким ри-ском(гр.II—Бельгия,Франция,Иран,Италия,Нидерланды,Испания и Швейцария) показатели смертности значительноразличаютсямеждуними:2,3SD0,5длягр.Iпротив36,7SD14длягр.II,p<0,0001(работанеопубликована).Тоестьвстра-нах с проведением вакцинации только группам риска (гр. II)показателисмертностив16развыше,чемвгр. I, гдепрово-дится вакцинация против пневмококковой инфекции всехлюдей старше 60–65 лет. Возможно, между SARS-CoV-2иS. pneumoniae,какимеждувирусомгриппаиS. pneumoniae,существует синергическое влияние, которое на практике ре-ализуется осложненным течением инфекции. Безусловно,толькопослеанализатяжеститеченияCOVID-19иуточненияпрививочногоанамнезаотносительновведенияпневмококко-войвакциныможнобудетподтвердитьилиопровергнутьэтиданные.Вероятно,вперспективеорганизованная,системная,массовая антипневмококковая иммунизация взрослых с ис-пользованием ПКВ13 или ППВ23 может стать следующимшагомпослевакцинациидетейпервыхлетжизни,чтобыза-щититьпопуляциюианнулироватьвозможныйрискинфици-рованияSARS-CoV-2срождениядоглубокойстарости.


Почему вакцинация против пневмококковой инфекции

должна быть неотъемлемой частью реабилитационных ме-

роприятий у пациентов, перенесших COVID-19?

Внастоящеевремяустановлено,чтоснижениесубпопуля-цийТ-клетокипродукцииИФН-γупациентовсCOVID-19коррелирует с тяжестью заболевания. Абсолютное число об-щихТ-лимфоцитов,CD4+иCD8+клетокуменьшалосьпочтиувсехбольныхибылозначительнонижепритяжеломтече-нииболезни.КонцентрацияIL-2R,TNF-αиIL-10припосту-плении в тяжелых случаях была значительно выше. Нарядусклиническимихарактеристикамиранниеиммунологическиепоказатели, включая снижение уровня Т-лимфоцитов и по-вышениеуровняцитокинов,могутслужитьпотенциальнымимаркерамипрогнозаприCOVID-19[39].

Считается,чтоупациентовсCOVID-19превалируютмощ-ные иммуносупрессивные механизмы. Концентрация IL-10(наиболее иммуносупрессивного цитокина в организме) по-вышена,чтодиктуетнеобходимостьизменениятерапевтиче-ского подхода, включающего активацию иммунного ответа.Крометого,существуетопасение,чтоподавлениеврожденнойиадаптивнойиммуннойсистемыдлярешенияпроблемыпо-вышенных концентраций цитокинов, например IL-6, можетспособствовать беспрепятственной репликации вируса, по-давлению адаптивного иммунитета и замедлению процессоввосстановления[40].

Иммуностимуляторы, IL-7 или ингибиторы PD-L1 теоре-тически могут усиливать цитокиновый шторм. Однако у па-циентовссепсисомсконцентрациейIL-6,аналогичнойтако-войупациентовсCOVID-19,онинеприводиликусилениювоспалительнойреакции.Ктомужевторичныенозокомиаль-ные инфекции, вызванные патогенами, ассоциированными


сподавлениемиммуннойсистемы,развивалисьу50%госпи-тализированныхпациентов[40].Такимобразом,рискпосле-дующего присоединения бактериальных пневмоний у боль-ныхсCOVID-19каквстационаре,такипослевыпискиоченьвеликвнезависимостиоттяжестиклиническоготеченияко-ронавируснойинфекции.

В настоящее время иммунопрофилактика пневмококко-вых инфекций во всем мире признана в качестве важнейше-го противоэпидемического мероприятия, способного обеспе-чить значительное снижение заболеваемости, вызываемойS. pneumoniae. При хронических бронхолегочных заболева-ниях,такихкакХОБЛибронхиальнаяастма,атакжеипридругихкоморбидныхсостояниях,однимизважнейшихэтио-логически значимых факторов является S. pneumoniae. Этообосновывает целесообразность проведения вакцинопрофи-лактики в борьбе с этой инфекцией, хотя нельзя исключитьроль использования иммунизации с терапевтической цельюдля пациентов, у которых S. pneumoniae является триггеромвразвитииобостренийзаболеваний.

Раскрытый иммуномодулирующий эффект пневмокок-ковой конъюгированной вакцины (ПКВ13), обусловленныйиммунокорректирующим действием препарата, заключаю-щимсявактивацииисходносниженнойфагоцитарнойактив-ностиубольныхсХОБЛ,атакжевусиленииопределенныхзвеньев иммунитета, реализуемых посредством CD3+CD4+,CD3+CD8+, CD3+CD16+CD56+, CD19+, CD3-HLA DR+и CD3+HLA DR+ клеток, сопровождался значительным сни-жением обострений заболевания. Число пациентов без обо-стрений через 1 год составило 22 (68,8%) против исходно3(9,4%),аспустя4года–10(31,3%).Соответственновакци-нация способствовала уменьшению и количества курсов ан-


тибактериальной терапии (АБТ). Число пациентов, не при-нимавших АБТ, до вакцинации составило 6 (18,8%), через1год—25(78,1%),через4года–12(37,5%).Следуетотметить,что применение вакцин против пневмококка может снизитьраспространение антибиотикорезистентных штаммов пнев-мококка, появляющихся в результате неконтролируемогопримененияантибиотиков[41].

Следовательно, вакцинация против пневмококковой ин-фекциисиспользованиемконъюгированнойпневмококковойвакцины значительно активизирует неспецифические фак-торыиммунногоответавтечение1,5–2мес.,которыекрайненеобходимы для борьбы с проникновением в организм им-мунокомпрометированного пациента инфекции, в том чис-ле SARS-CoV-2, с последующим формированием специфи-ческих антител к S. pneumoniae на более длительный срок,что дает эффект профилактики бактериальных осложнений(пневмоний)убольныхсCOVID-19.

Всегда возникает вопрос о схемах вакцинации детейи взрослых, которые перенесли COVID-19. В проведенномнамиисследованиибылоизученовлияниеразныхсхемвакци-нации против пневмококковой инфекции на течение ХОБЛи бронхиальной астмы (БА) с целью выбора наиболее опти-мальной схемы. Оценка клинической эффективности вакци-нацииванализируемыхгруппахупациентовсХОБЛисБАпроводиласьисходно,через1и4года.Через1годпослевак-цинации количество пациентов без обострений ХОБЛ былозначимо выше исходного показателя в группах вакциниро-ванныхпосхеме:вначалеПКВ13,ачерезгод—ППВ23(72%,р<0,01).Через4годапослевакцинациипротивпневмококко-вой инфекции только в группе пациентов, привитых по схе-ме ПКВ13/ППВ23, отмечалось значимое увеличение числа


больныхбезобостренийХОБЛпосравнениюсисходнымзна-чением(52%,р<0,01).Важноотметить,чтовгруппепациен-тов,вакцинированныхПКВ13/ППВ23,через1и4годапослевакцинации отмечалось наименьшее среднее число обостре-ний ХОБЛ на 1 пациента по сравнению с другими схемами(0,32и0,84обостренияна1пациентачерез1и4годасоответ-ственно).

Аналогичнаяситуацияотмечаласьвотношениичислапа-циентовсХОБЛ,непринимавшихАБТ,напервомичетвер-томгодупослевакцинациипосравнениюсисходнымизначе-ниями.ВгруппевакцинированныхпосхемеПКВ13/ППВ23через 1 и 4 года после вакцинации отмечалось наименьшеесреднеечислокурсовАБХна1пациентасХОБЛпосравне-ниюсдругимисхемами(0,24и0,8курсаАБХна1пациентачерез1и4годасоответственно)[38].

Принимаявовнимание,чтоCOVID-19выявляетсясредивсехвозрастныхгрупп,тактикаихвакцинациипослевыздо-ровления будет зависеть от наличия или отсутствия в ана-мнезе прививок против пневмококковой инфекции. Боль-шинство жителей РФ ранее не получали вакцину противпневмококковойинфекцииврамкахнациональногокаленда-ряпрививокисоответственнонеимеютзащитыпротивнее.Вакцинация включена в национальный календарь профи-лактических прививок с 2014 г. для всех младенцев первых2летжизниидетейгрупприскадо5-летнеговозраста[42].На основании календаря прививок по эпидемическим пока-заниям вакцинации против пневмококковой инфекции под-лежат взрослые, относящиеся к группам риска, лица, под-лежащие призыву на военную службу, лица старше 60 лет,страдающиехроническимизаболеваниямилегких,лицастар-шетрудоспособноговозраста,проживающиеворганизациях


социального обслуживания. Из перечисленных групп вак-цинацияпротивпневмококковойинфекцииосуществляетсямолодымлюдям—призывникам,уровеньохватыпрививка-ми по разным регионам РФ может составлять от 5 до 75%,авгруппахрисканеболее1–2%.

Схемы вакцинации против пневмококковой инфекции паци-

ентов, перенесших COVID-19

Для достижения оптимального эффекта пациентам, пе-ренесшим COVID-19, вакцинацию против пневмококковойинфекции следует начинать с ПКВ13, затем рекомендуетсявведениеППВ23через12месяцевпослезаконченнойсхемыиммунизацииПКВ13.Вособыхслучаях(подготовкактранс-плантации и/или иммуносупрессивной терапии, оператив-ным вмешательствам) допустимый минимальный интервалмеждуПКВ13иППВ23можетсоставлять8недель.

Пациентам, получавшим ранее вакцинацию против пнев-мококковой инфекции с использованием ППВ23, в после-дующем, не ранее чем через год, следует ввести однократноПКВ13. При сохраняющемся высоком риске тяжелого тече-ния пневмококковой инфекции через 5 лет после иммуни-зации ППВ23 возможно повторное введение ППВ23. Срокивведения последующих ревакцинаций определяются состоя-ниемздоровьяиндивидуума.

Сроки вакцинации против пневмококковой инфекции паци-

ентов после перенесенной COVID-19

Вакцинацию против пневмококковой инфекции целесо-образноначатьпередвыпискойизстационараилиамбулатор-новближайшиеднипослевыпискисучетомвозраста,наличиякоморбидныхсостоянийипрививочногоанамнеза.Вакцина-


ция проводится однократно, внутримышечно, на фоне курсамедикаментознойтерапии,назначеннойлечащимврачомста-ционара. В дальнейшем повторная вакцинация против пнев-мококковойинфекциипроводитсяпоуказаннымвышесхемамтолько тем пациентам, которые относятся к группам риска,а именно: лицам с бронхолегочными, гематологическими,онкологическими заболеваниями, получавшим иммуносу-прессивные препараты, больным с патологией почек, пече-ни, сердечно-сосудистыми, аутоиммунными заболеваниями(сахарным диабетом, ревматологическими, метаболическимсиндромом и др.), поражением центральной нервной систе-мы, ЛОР-патологией, аллергическими заболеваниями, пер-вичнымиммунодефицитом,ВИЧ-инфекцией,атакжелицамстарше65лет.

Вакцинация против гриппа

В чем заключается взаимосвязь между вакцинацией против

гриппа и неспецифической профилактикой SARS-CoV-2

и других респираторных инфекций?

Вакцинация против гриппа продолжает оставаться однимиз ключевых методов профилактики развития его тяжелыхосложнений и летальных исходов, особенно у людей, имею-щихразличныеотклонениявсостоянииздоровья.Впракти-куздравоохраненияпостоянновнедряютсяновыепрепаратыс усовершенствованной технологией изготовления вакцин.Впоследниедесятилетиявсоставинактивированныхвакцинпротив гриппа активно включают адъюванты, выступающиев качестве иммуностимуляторов, которые значительно уси-ливаютиммунныйответ,индуцируянетолькогуморальный,но и клеточный иммунитет. Существует два механизма дей-


ствияадъювантов:одинизнихнаправленнаизменениесвой-ства антигена, другой — на стимуляцию функций иммуннойсистемыорганизма[43].Свойстваантигенаможно,например,изменить, сформировав крупные комплексы из низкомоле-кулярных антигенов, позволяя клеткам иммунной системы«увидеть» и распознать их, чтобы индуцировать иммуннуюреакцию с продукцией специфичных антител. Этого же эф-фектаможнодобиться,повысивчувствительностьиммунныхклетоккантигенамизаставивихреагироватьнанизкиедозыантигенаилинаантигеныснизкимуровнемиммуногенности.Теоретическиепредвидения,реализованныевэкспериментах,впоследующембылидоказанывреальностиприиспользова-ниивакцинпротивгриппа,содержащихадъюванты.

Исследования, проведенные в РФ, показали, что вакциныпротив гриппа, помимо индукции гуморального иммуните-та, также оказывают активирующее влияние на эффекторыклеточного иммунитета, увеличивая количество NK-клеток(CD3-/CD16/56+), NKT-лимфоцитов (CD3+/CD16/56+),B-лимфоцитов (CD45+/CD20+), активированных (CD3+/HLA-DR+) и цитотоксических (CTL, CD8+/HLA-DR+)Т-лимфоцитов, а также клеток с маркером ранней актива-ции (CD45+/CD25+). Среди трех исследованных инактиви-рованныхвакцин(сплит-,субъединичнаяисубъединичнаясиммуноадъювантом) наибольшим потенциалом в индукцииэффекторовклеточногоиммунногоответаобладалаиммуно-адъювантная, содержащая азоксимера бромид. Это означает,что активизация NK, TNK-клеток, CD8+ CTL, ускорение со-зревания,повышениескоростимиграциидендритныхклетоку привитых адъювантной вакциной обеспечивает более бы-струю скорость формирования как гуморального, так и кле-точного иммунного ответа [44–47]. Следовательно, процесс


синтезаспецифическихантителпослевведенияадъювантнойвакцины сопровождается ранним формированием противо-вирусногоиммунногоответа,чтоможетспособствоватьсни-жению заболеваемости не только гриппом, но и другими ре-спираторнымиинфекциями,ккоторымотноситсявтомчислеиноваяциркулирующаякоронавируснаяинфекция.Впред-шествующих исследованиях была доказана перекрестная ре-активностьиммунитетавотношениигриппаикоронавирусаввидусходстваихструктур[48,49].

В ходе исследования установлено, что введение вакцинпротив гриппа также приводит к увеличению численно-сти клеток как с эндосомальными, так и поверхностнымиToll-подобными рецепторами (TLRs). При этом субъеди-ничные вакцины в большей степени стимулировали экс-прессиюTLR-4рецепторовнагранулоцитарныхклеткахпосравнению с контролем (нестимулированные лейкоциты)и сплит-вакциной. TLR-4 отвечают за распознавание грам-отрицательных бактерий, к которым относятся гемофиль-наяпалочка,клебсиелла,легионелла,семействоэнтеробак-терий, возбудители внутрибольничных инфекций [50, 51].АктивацияTLR-4индуцируетнесколькосигнальныхпутей.МуD88-независимыйпутьсучастиемпарыадапторныхмо-лекулTRAM/TRIFведетксозреваниюдендритныхклеток(DCs) и индукции пролиферации Т-клеток, которые явля-ются ключевыми промежуточными этапами адаптивногоиммунногоответа.

Иммуноадъювантная вакцина сопровождалась актива-цией численности субпопуляции TLR-9 и TLR-8 экспрес-сирующих гранулоцитов в большей степени по сравнениюссубъединичнойисплит-вакцинамиивотличиеотсплит-вак-цины повышала экспрессию цитоплазматической хеликазы


MDA5.Какизвестно,MDA5распознаетвирусы,втомчислеи SARS-CoV-2 [52]. По мнению ученых, вирусиндуцирован-ноеподавлениеMDA-5являетсяоднимизспособовускольза-ниявирусаотраспознаванияиммуннойсистемойнаначаль-ныхэтапахинфицирования[53].

Следовательно, высокая экспрессия MDA5 обеспечиваетраспознаваниевирусанараннейстадииинфекции,чтоважнокакдляпрофилактикираспространенияпатогена,такиакти-вации специфического иммунного ответа на более позднихсроках. Исходя из этого, применение иммуноадъювантнойвакцины против гриппа в предстоящий вакцинальный сезонможетиметьпреимуществопосравнениюснеадъювантнымипротивогриппознымивакцинами,таккакугрозазаболеваемо-стиCOVID-19продолжаетоставатьсявысокой.

Таким образом, вполне возможно, что иммуноадъювант-ные вакцины через активацию сигнального каскада TLRs,MDA-5могутстимулироватьключевыеэффекторыврожден-ного (DCs, NK, NKT-клетки) и адаптивного (CTL, В-лим-фоциты) иммунитета, оказывающие не только противови-русное действие, важное на ранних этапах проникновенияSARS-CoV-2, но и индуцирующие защитные ресурсы орга-низма против микробной инфекции, что актуально в периодпандемииCOVID-19.

Почему вакцинация против гриппа должна быть неотъемле-

мой частью реабилитационных мероприятий у пациентов,

перенесших COVID-19?

В период пандемии были зафиксированы случаи одно-временногоинфицированияSARS-CoV-2игриппа.Болезньпротекала тяжело, с необходимостью применения искус-ственной вентиляции легких (ИВЛ). Дифференцировать


другие причины респираторных заболеваний от COVID-19трудно, особенно в сезон гриппа, потому что общие клини-ческие проявления COVID-19, включая лихорадку, кашельиодышку,аналогичнытем,которыепроявляютсяпригрип-пе.УпациентовсCOVID-19анализыкровиобычнопоказы-вают лейкопению и лимфопению, а большинство снимковкомпьютернойтомографиигруднойклеткиотражаютизме-нения рисунка легочной ткани по типу «матового стекла»иконсолидации,чащедвусторонние.Одновременноеинфи-цирование вирусом SARS-CoV-2 и вирусом гриппа созда-ет дополнительные трудности в ведении пациента. Тяжелобольные COVID-19 с гриппом более подвержены осложне-ниям со стороны сердца. Это обусловлено локальным по-вреждением сосудов, ишемией и тромбозом, которые могутиндуцировать обе вирусные инфекции. Коинфицированиевирусомгриппаможетвызватьболеераннююиболеетяже-лую«цитокиновуюбурю»укритическибольныхпациентовсCOVID-19,чтоприведетксерьезнымосложнениям,такимкак септический шок, острая дыхательная недостаточность,фульминантный миокардит, острое повреждение почек илиполиорганнаянедостаточность[54,55].

Пока мало известно о последствиях перенесеннойSARS-CoV-2 инфекции, но уже сейчас становится ясно,что СOVID-19 не проходит бесследно и вызывает у пере-болевших проблемы с иммунитетом, которые увеличива-ют восприимчивость к другим заболеваниям, проблемыс сердечно-сосудистой системой. Кроме того, у ряда паци-ентовразвиваютсяфиброзныеизменениявлегких,которыевпоследствиибудутявлятьсяфакторомрискатяжелоготе-чениялюбойреспираторнойинфекции,втомчислевызван-нойпневмококкомивирусомгриппа.Всвязисэтимпере-


болевшие COVID-19 пациенты должны рассматриватьсяврамкахпрограммывакцинациикакоднаизприоритетныхгрупприска.

ОнеобходимостипрофилактикигриппавпериодпандемииновойкоронавируснойинфекциисвидетельствуютнетолькорекомендацииВОЗ,ноисвежиеисточникилитературы[56].Вакцинацияпротивгриппасамапосебесоздастустойчивыйиммунитет,которыйвцеломможетусилитьиммунитетпро-тивSARS-CoV-2[57].Улиц,получившихпредшествующуювакцинацию против гриппа, также может наблюдаться бо-леелегкаявыраженностьсимптомовCOVID-19.Вызванныйгриппомиммунитетможетоказатьболееблагоприятноевоз-действиенатечениеCOVID-19,снизивтяжестьзаболеванияилетальность[58,59].

Вакцинация может также снизить частоту сердечно-сосу-дистых осложнений в постинфекционном периоде. В иссле-дованииприменениеадъювантнойвакцины«Грипполплюс»упациентовссердечно-сосудистымизаболеваниямиприво-дилокснижениюрискаразвитияинфаркта(в3,5раза),госпи-тализаций(в2,5раза),смертиотсердечно-сосудистыхослож-нений(в2,5раза)[60].

Схемы вакцинации против гриппа пациентов, перенесших

COVID-19

Вакцинацию проводят ежегодно, однократно, в осеннийпериод с применением инактивированных субъединичных,субъединичных адъювантных и сплит-вакцин. При угрозевозникновения пандемии или ожидании циркуляции новыхштаммоввирусагриппа,ранееневходившихвсоставвакци-ны, пациентам с коморбидными состояниями целесообразновводитьдведозывакцинысинтервалом21–28дней.


Сроки вакцинации против гриппа пациентов после перене-

сенной инфекции COVID-19

Вакцинациюследуетпроводитькакможнораньшевпред-эпидемическом сезоне гриппа. Сроки введения препаратовпослеперенесеннойинфекцииCOVID-19составляют2–4не-дели.

Допускается вакцинация и при выписке из стационаравслучаенеблагоприятногоэпидемиологическогораспростра-нениягриппа.

Вакцинацию против гриппа для ранее не привитых необ-ходимопроводитькруглогодично,внезависимостиотсезон-ности.

Разрешаетсяодномоментнаявакцинацияпротивгриппаипневмококковойинфекциивразныеучасткитела.

Продолжение курса терапии для пациентов не являетсяпрепятствиемдлявакцинациипротивгриппа.Применение моноклональных препаратов или плазмы крови

не удлиняет сроки временных медицинских отводов в случае

вакцинации против гриппа и пневмококковой инфекции!


Современные вакцины против респираторных инфекцийсусовершенствованнойтехнологиейпроизводства,содержа-щиевсоставеадъювантыиликонъюгаты,привведениивор-ганизм привитого человека выступают в роли иммунотроп-ных препаратов сначала с неспецифическим транзиторнымдействием, а затем — длительным специфическим, протек-тивнымэффектомкопределеннымпатогенам.Длительностьсохранения клеточной памяти не определена, но очевидно,чтоактивацияилиреактивациямолекулярно-клеточныхме-


ханизмовиммуннойсистемыорганизмапривстречесчуже-роднымантигеномимеетприоритетноезначение,посколькуот ее функциональной возможности зависит исход заболе-вания.


1. Соловьева И.Л., Костинов М.П., Кусельман А.И. ОсобенностивакцинациидетейсизмененнымпреморбиднымфономпротивгепатитаВ,кори,эпидемическогопаротита.Ульяновск:УлГУ,2006:296.

2. Вакцинация против гепатита В, гриппа и краснухи взрослыхпациентовсхроническимизаболеваниями.Руководство/Подред.М.П.Костинова,В.В.Зверева.М.:МДВ,2009:196.

3. Костинов М.П., Гервазиева В.Б., Балаболкин И.И. и др. Гумо-ральныйиммунитетвпроцессевакцинациипротивдифтерииистолбнякадетейсаллергическимизаболеваниями.Иммуноло-гия.1991;5:56–59.

4. Костинов М.П. Клинико-иммунологические особенности вак-цинации АКДС-М и АДС-М препаратами детей с аллерги-ческими заболеваниями. Автореф. дис. … докт. мед наук. М.,1993:47.

5. Костинов М.П. Новоевклинике,диагностикеивакцинопрофи-лактикеуправляемыхинфекций.М.,1997:110.

6. Протасов А.Д., Жестков А.В., Лаврентьева Н.Е. и др. Эффекткомплексной вакцинации против пневмококковой, гемофиль-нойтипаbинфекцийигриппаупациентовсхроническойоб-структивнойболезньюлегких.Журналмикробиологии,эпиде-миологииииммунобиологии.2011;4:80–84.

7. Протасов А.Д., Жестков А.В., Костинов М.П., Рыжов А.А. Из-менения микробного пейзажа мокроты у пациентов с хрони-ческой обструктивной болезнью легких на фоне вакцинациипротивпневмококка,гемофильнойинфекциитипаbигриппа.Пульмонология.2012;5:23–27.

8. Flamaing J., Backer W.D., Laethem Y.V., Heijmans S., Mignon A. Pneumococcal lower respiratory tract infections in adults: an ob-servational case-control study in primary care in Belgium. BMCFamilyPractice.2015;16:66.https://doi.org/10.1186/s12875-015-0282-1


9. Вакцинациядетейснарушеннымсостояниемздоровья.Прак-тическоеруководстводляврачей.1-еизд./М.П.Костинов,ред.М.:Медицинадлявсех,1996:78.

10. Иммунопрофилактика пневмококковых инфекций. Учеб-но-методическоепособие/Под.ред.Н.И.Брико.М.:2013:278.

11. Костинов М.П., Костинова А.М., Пахомов Д.В. и др. Эффек-тивность пневмококковой вакцины у иммунокомпетентныхи иммунокомпроментированных пациентов. Журнал микро-биологии,эпидемиологииииммунобиологии.2019;5:72-82.

12. Вакцинация взрослых с бронхолегочной патологией. Руко-водстводляврачей/Подред.М.П.Костинова.М.:Артстудия«Созвездие»,2013:112.

13. Костинов М.П., Тарасова А.А. Вакцинопрофилактика пневмо-кокковойинфекцииигриппаприаутоиммунныхзаболевани-ях.Руководстводляврачей.М.:МДВ,2009:252.

14. Гаращенко Т.И., Костинов М.П., Ильенко Л.И. и др.Профилак-тическое и терапевтическое использование гемофильной ипневмококковойвакцинучастоидлительноболеющихдетейсрецидивирующимисреднимиотитами.Вопросысовременнойпедиатрии.2006;5(5):24–28.

15. Маркелова Е.В., Гущина Я.С., Костинов М.П., Журавлева Н.В.Клинико-иммунологическийэффектвакцинации«ПНЕВМО23»детейсатопическойбронхиальнойастмой.Журналмикробио-логии,эпидемиологииииммунобиологии.2005;2:83–85.

16. Применениевакцин«ПНЕВМО23»и«Акт-ХИБ»вкомплек-се лечебно-профилактических мероприятий при хроническихвоспалительныхзаболеванияхлегкихудетей.Пособиедлявра-чей/Подред.М.П.Костинова.М.:Медицинадлявсех.2004:48.

17. Расширение комплекса лечебно-профилактических меропри-ятий при бронхиальной астме у детей с применением вакцин«ПНЕВМО23»и«Акт-ХИБ».Пособиедляврачей/Подред.М.П.Костинова.М.:Медицинадлявсех,2004:36.

18. Рыжов А.А., Катосова Л.К., Костинов М.П., Волков И.К., Магар-шак О.О. Оценка влияния бактериальных вакцин «PNEUMO23» и «Act-HIB» на течение хронического воспалительногопроцесса органов дыхания у детей. Журнал микробиологии,эпидемиологииииммунологии.2005;3:84–87.

19. Yang J., Zheng Y., Gou X., Pu K., Chen Z., Guo Q., Zhou Y.PrevalenceofcomorbiditiesinthenovelWuhancoronavirus(COVID-19)in-fection:asystematicreviewandmeta-analysis.InternationalJour-


nal of Infectious Diseases. 2020. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1201971220301363

20. Wang B., Li R., Lu Z., Huang Y. Doescomorbidityincreasetheriskof patients with COVID-19: evidence from meta-analysis. Aging(Albany NY). 2020;12(7):6049. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7185114/

21. Cameron MJ, Bermejo-Martin JF, Danesh A, Muller MP, Kelvin DJ. Humanimmunopathogenesisofsevereacuterespiratorysyndrome(SARS).VirusRes.2008Apr;133(1):13–19.

22. Thevarajan, I., Nguyen, T., Koutsakos, M., Druce, J., Caly, L., van de Sandt, C. E., Jia, X., Nicholson, S., Catton, M., Cowie, B., Tong, S., Lewin, S. R., & Kedzierska, K. Breadthofconcomitantim-muneresponsespriortopatientrecovery:acasereportofnon-se-vereCOVID-19.NatureMedicine.2020:1–3.Advanceonlinepub-lication.

23. Bialek S., Boundy E., Bowen V., Chow N., Cohn A., Dowling N. et al. SevereOutcomesAmongPatientswithCoronavirusDisease2019(COVID-19)-UnitedStates,February12-March16,2020.MMWRMorbMortalWklyRep.2020Mar27;69(12):343–346.

24. Wang D., Hu B., Hu C.., Zhu F, Liu X., Zhang J. et al.ClinicalChar-acteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coro-navirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA. 10.1001/jama.2020.1585.

25. Ginaldi L., De Martinis M., D’Ostilio A. et al. Theimmunesystemintheelderly.Immunologicresearch.1999;20(3):117–126.

26. Splunter M., Perdijk O., Fick-Brinkhof H. et al. Plasmacytoid den-driticcellandmyeloiddendriticcellfunctioninageing:Acompari-sonbetweenelderlyandyoungadultwomen.PloSone.2019;14:12.e0225825.DOI:10.1371/journal.pone.0225825.eCollection2019.

27. Fulop T., Larbi A., Wikby A. et al.DysregulationofT-CellFunctionin the Elderly: scientific basis and clinical implications. Drugs &aging.2005;22(7):589–603.

28. Valiathan R., Ashman M., Asthana D. Effectsofageingonthe im-munesystem:infantstoelderly.Scandinavianjournalofimmunolo-gy.2016;83(4)255–266.

29. Koch S., Larbi A., Derhovanessian E. et al.Multiparameterflowcy-tometricanalysisofCD4andCD8Tcellsubsetsinyoungandoldpeople.Immunity&Ageing.2008;5(1):6.

30. Протасов А.Д., Костинов М.П., Жестков А.В. и др.Выборопти-мальнойтактикивакцинациипротивпневмококковойинфек-


циисиммунологическихиклиническихпозицийупациентовс хронической обструктивной болезнью легких. Терапевтиче-скийархив.2016;5(88):62–69.

31. Kostinov M., Protasov A., Zhestkov A. Anti-pneumococcalvaccineseffectonantiviralprotectionfactorsactivationinchronicobstruc-tivepulmonarydisease(COPD)patients.10thInternationalSym-posiumOnPneumococciandPneumococcalDiseases.June26–30,Glasgow,UK.2016:494.

32. Протасов А.Д., Костинов М.П. Способ активации факторовпротивовируснойзащитыупациентовсхроническойобструк-тивной болезнью легких. Патент на изобретение № 2591809.2016:8.

33. Протасов А.Д., Костинов М.П. Способ усиления активностифакторов неспецифической защиты у пациентов с хрониче-ской обструктивной болезнью легких. Патент на изобретение№2600838.2016:8.

34. Руководство по клинической иммунологии в респираторноймедицине(1-еизд.)/Подред.М.П.Костинова,А.Г.Чучалина.М.:ОООАТМО,2016:128.

35. Руководство по вакцинации и иммунотерапии при ЛОР-па-тологии/Подред.М.П.КостиноваиИ.И.Абабия.М.:ГруппаМДВ,2019:448.

36. Протасов А.Д., Жестков А.В., Костинов М.П., Золотарев П.Н., Тезиков Ю.В.Способформированияиммунологическойпамя-тикантигенамStreptococcuspneumoniaeупациентовсхрони-ческойобструктивнойболезньюлегких.ПатентРФнаизобре-тение№2544168.2015:6.

37. Protasov A., Zhestkov A., Kostinov M. Expression of CD45+ re-ceptors in patients with chronic obstructive pulmonary disease(COPD)afterpneumococcalvaccination.10thInternationalSym-posiumOnPneumococciandPneumococcalDiseases.June26–30,Glasgow,UK.2016:493.

38. Руководство по клинической иммунологии в респираторноймедицине.2-еизд.,доп./Подред.М.П.Костинова,А.Г.Чучали-на.М.:ГруппаМДВ,2018:304.

39. Guang Chen, Di Wu, Wei Guo, Yong Cao, Da Huang, Hong-wu Wang et al. Clinical and immunologic features in severeand moderate forms of Coronavirus Disease 2019. Medrxiv2020.02.16.20023903; DOI: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.02.16.20023903v1


40. Remy K.E., Brakenridge S.C., Francois B., Daix T., Deutschman C. S., Monneret G., Moldawer L.L. ImmunotherapiesforCOVID-19:les-sonslearnedfromsepsis.TheLancet.RespiratoryMedicine.2020.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7195015

41. WHOupdatesEssentialMedicinesListwithnewadviceonuseofantibiotics,andaddsmedicines forhepatitisC,HIV,tuberculosisand cancer. 2017. http://www.who.int/mediacentre/news/releas-es/2017/essential-medicines-list/en/

42. ПриказМинистерстваздравоохраненияРФот21марта2014г.№125н«Обутверждениинациональногокалендаряпрофилак-тических прививок и календаря профилактических прививокпо эпидемическим показаниям» (с изм. и доп.) https://base.garant.ru/70647158/53f89421bbdaf741eb2d1ecc4ddb4c33/

43. Медуницин Н.В. Вакцинология.3-еизд.,перераб.идоп.М.:Три-ада–Х,2010:507.ISBN:5-8949-0008-6.

44. Хромова Е.Е., Семочкин И.А., Ахматова Э.А., Столпникова В. Н., Сходова С.А., Сорокина Е.В. и др. Сравнительная активностьвакцин против гриппа: влияние на субпопуляционную струк-туру лимфоцитов. Журнал микробиологии, эпидемиологии ииммунобиологии. 2016;6:61–65. URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=30538506

45. Хромова Е.А., Семочкин И.А., Ахматова Э.А., Столпникова В.Н., Сходова С.А., Сорокина Е.В. и др.Изменениеиммунофенотипалимфоцитов под влиянием иммуноадъювантных и безадъю-вантных вакцин против гриппа. Российский иммунологиче-ский журнал. Тематический выпуск «Калининградский науч-ныйфорум».2016;10(2,1):503–504.URL:https://www.elibrary.ru/item.asp?id=29124209

46. Хромова Е.А., Ахматова Э.А., Сходова С.А., Семочкин И.А., Хо-менков В.Г., Ахматова Н.К. и др.Влияниепротивогриппозныхвакцин на субпопуляции дендритных клеток крови. Журналмикробиологии,эпидемиологииииммунобиологии.2016;5:23–28.DOI:10.36233/0372-9311-2016-5-23-28

47. Kostinov M.P., Akhmatova N.K., Khromova E.A., Skhodova S.A., Stolpnikova V.N., Cherdantsev A.P. et al. The impact of adjuvant-edandnon-adjuvantedinfluenzavaccinesontheinnateandadap-tive immunity effectors. IntechOpen book series. Infectious dis-eases, volume 1. Influenza. Therapeutics and challenges. Editedby Shailendra K. Saxena–2018. Chapter 5:83–109. http://dx.doi.org/10.5772/intechopen.71939.


48. Zheng J., Perlman S. ImmuneresponsesininfluenzaAvirusandhu-mancoronavirusinfections:anongoingbattlebetweenthevirusandhost. Curr Opin Virol. 2018;28:42–52. https://doi.org/10.1016/j.coviro.2017.11.002

49. Zeng Q., Langereis M.A., van Vliet A.L.W., Huizinga E.G., de Groot R.J. Structure of coronavirus hemagglutinin-esterase of-fers insight into corona and influenza virus evolution. Proc NatlAcad Sci. 2008;105(26):9065–9069. https://doi.org/10.1073/pnas.0800502105

50. Хромова Е.А., Семочкин И.А., Ахматова Э.А., Столпнико- ва В.Н., Сходова С.А., Сорокина Е.В. и др. Вакцины противгриппа: влияние на TLRs. Российский иммунологическийжурнал. Тематический выпуск «Калининградский научныйфорум». 2016;10(2,1):505–507. URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=29132637

51. Хромова Е.А., Сходова С.А., Столпникова В.Н., Кукина О.М., Ахматова Н.К., Костинов М.П. АктивацияТолл-подобныхре-цепторов вакцинами против гриппа (in vitro). Медицинскаяиммунология. Специальный выпуск. Материалы XVI Всерос-сийскогонаучногофорумасмеждународнымучастиемимениакадемика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петер-бурге»5–8июня2017;19:71–72.URL:https://www.elibrary.ru/item.asp?id=29758140

52. Соколова Т.М., Полосков В.В., Шувалов А.Н. Вакцины «Грип-пол» и «Ваксигрип» — активаторы экспрессии генов системыврожденногоиммунитетавклеткахостроймоноцитарнойлей-кемииТНР1.Евразийскийсоюзученых.2016;5(26):61–63.

53. Prompetchara E., Ketloy C., Palaga T. Immune responses inCOVID-19andpotentialvaccines:LessonslearnedfromSARSandMERS epidemic. Asian Pac J Allergy Immunol. 2020;38(1):1–9.DOI:10.12932/AP-200220-0772

54. Wu X., Cai Y., Huang X. et al. Co-infectionwithSARS-CoV-2andInfluenzaAVirusinPatientwithPneumonia,China.EmergInfectDis.2020;26(6):1324–1326.DOI:10.3201/eid2606.200299

55. Ma S., Lai X., Chen Z., Tu S., Qin K. ClinicalCharacteristicsofCrit-icallyIllPatientsCo-infectedwithSARS-CoV-2andtheInfluenzaVirusinWuhan,China.JInfectDisMay30,2020.doi:10.1016/j.ijid.2020.05.068

56. WorldHealthOrganization.Healthworkersexposureriskassess-mentandmanagementinthecontextofCOVID-19virus:interim


guidance,4March2020.WorldHealthOrganization.https://apps.who.int/iris/handle/10665/331340

57. Salem M.L., El-Hennawy D.Thepossiblebeneficialadjuvanteffectof influenzavaccinetominimizetheseverityofCOVID-19.MedHypotheses. 2020;140:109752. DOI:10.1016/j.mehy.2020.109752https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5054979/

58. Костинов М.П., Свитич О.А., Маркелова Е.В. Потенциальнаяиммунопрофилактика COVID-19 у групп высокого рискаинфицирования. Временное пособие для врачей. М.: МДВ,2020:64.ISBN:978-5-906748-18-8

59. Приоритетная вакцинация респираторных инфекций в пери-одпандемииSARS-CoV-2ипослееезавершения.Пособиедляврачей / Под ред. М.П. Костинова, А.Г. Чучалина. М.: МДВ,2020:32.ISBN:978-5-906748-16-4

60. Бойцов С.А., Лукьянов М.М., Платонова Е.В., Горбунов В.М., Романчук С.В. и др. Оценка эффективности вакцинопрофи-лактики гриппа по данным проспективного контроля у лиц,находящихся под диспансерным наблюдением по поводу бо-лезней системы кровообращения. Рациональная фармакоте-рапия в кардиологии 2016;12(6),703–710. DOI: http://dx.doi.org/10.20996/1819-6446-2016-12-6-703-710

109P.S.

P.S.

Каковыклиническиепоследствияупациентов,инфицирован-ныхновымкоронавирусом,искакимимедицинскимипробле-мамионимогутвстречатьсявбудущемпослезаражения?Онив настоящее время сталкиваются с пневмонией, поврежде-ниемтканей,атакжеполиорганнойнедостаточностью.Дажете, у кого клиническая картина легкой или средней степенитяжести,могутбытьподверженырискуразвитиядругихзабо-леваний.

В настоящее время еще не накоплен достаточный опытдлятого,чтобысубежденностьюсвидетельствоватьопред-почтении одних методов перед другими в диагностике, ле-чении, профилактике, реабилитации больных COVID-19.Несмотря на это, зная наиболее вероятный характер нару-шений,можноужесейчасрекомендоватьпрограммувосста-новления. И данная программа должна включать также имедикаментознуютерапию,коррегирующуюглубокиенару-шения, возникшие на фоне перенесенной новой коронави-руснойинфекции.

Каксчитаютэксперты,восновебольшинствапоследствийCOVID-19лежитиммунныйдисбаланс,которыйможетпод-держивать хронические воспалительные и фибротическиепроцессы в различных органах и системах. Связанные с им-мунными нарушениями отдаленные последствия коронави-руснойинфекцииможноразделитьналегочные(фиброзлег-ких),сердечно-сосудистые,нервные,психическиенарушения,атакжеповышениерисковразвитияонкологическихзаболе-ванийинейродегенеративныхизменений.


Сдругойстороны,рассматривая«замены»вакциноуправ-ляемых вирусных инфекций в историческом аспекте, по на-шему мнению, SARS-CoV-2 может сопровождаться иными«положительными» эффектами, в частности, уменьшениемраспространенияВИЧидругихинфекций.Например,послеликвидации вируса оспы в 1970-е годы появилась ВИЧ-ин-фекция(в1980-хгодах),анасменукакойизинфекцийпри-шелSARS-CoV-2,покажетвремя.

Основы иммунореабилитации при новой коронавирусной инфекции (COVID-19)

ПодредакциейМ.П.Костинова

Пособиедляврачей

Издательство

«ГруппаМДВ»

www.mdv-group.ru

Подписановпечать15.09.2020.Формат60×90/16.

Бумагаофсетная.Усл.п.л.7.Тираж1000экз.

Основы иммунореабилитации при новой коронавирусной ...

Documents

Transcript of Основы иммунореабилитации при новой коронавирусной ...