Recurrent individual treatment assignment: a treatment policy ...
Maintenance of infliximab treatment in ankylosing spondylitis: Results of a one-year randomized...
-
Upload
univ-paris5 -
Category
Documents
-
view
1 -
download
0
Transcript of Maintenance of infliximab treatment in ankylosing spondylitis: Results of a one-year randomized...
������������������ ����
�����������������������! #"%$&���'�)(*�����,+-�.�0/*12�� )3��.4!��(*�657�.�789��:�;63<�!=2�.��>7?A@��!��BC;D3.�.�E�.=&F
G�HJIEKMLON<IQPSR6T�UWVXH2Y[Z\H�T�]^G�T_VD`!P�a�bdc�He`�fgPSV!N0]hP�LiLjHJ`lkm]2bnT�LnopfgP�a�qMT�]JbOV'rts�upIEN<Hea�TSN0bnvxwMHJ]2I�K'I�UyV�Y
z�Hea{T�V'`tG�HJr�bOa�HJV
|}T_~�bna�Hm��]JHJ�!T�V6�j� �0o_�C�DbdLjbjq!q!HxG�T_w�T_K'`&�<o���T�I)vJT_LMf�LnT�K'`!HeqMb�HJ]h]2Hh��o��%T���]hbjH�L��#T�]hP�V&�<o�Z�wpH�I�Yz�P�a{bOV'bj�&K'H��{HJV']�u��.o&f��X]2bnIEN<P�q&�'HQ�{K'`']Eu��<o��mb�TSV6T\�QK!LnLnHe])Y[�xbnHer_LjHJ]��.o�kQ�'T�P��A�DT�al�.o��QLjbnI)T��!H2N.�s�P�LnT�K!�<o��)I�T��!HJLOLdH�f��DT�]EupY.�\T�Lnve�pH�VDT�H2]JH �j� opf��']hb�I�N0bjT_V�| T�]hveH�LnLnb �[� o�¡\LnH2N.�l��H�]h`!]2bjr�HJ] �i� o_¢�T_wpbnHe]Q�mH�xP�£�N)�i��o_z�T_VDbnH2LS¤¥H�V'`!LnbnV'r��j�<o���])K'V'P\¦AT_K'N<]2HhL��n��o��#He])VXT�]h`l¦AP�K'])VDbn§_�n�<o���H�])V'T�]h`�fgP�a��'He�n��o_���'biLjb�qMq!H�%TSK6`MbOV6�n�<o&sMT_V'`!]JbiVDH�¨�PSKDIEI�H©� � o�¢�T©wpbjH2]Q| T�]2bnH2N.N0H)���<o_¡\LjT�bnVl�gTSLjH�u�`�bnHe]E���jo��%§e]hT�]h`lkm]JT�q!HJ�.o�T�V'`|}T_~�bna�HQz�P�K'r�T�`�P�I � R.P�]QN[�DHm¦A]hH2V'vh�l¡\VD��u�LjP�I)biVDrtspqMP_VD`�u�LjbnN�bjI,�0V'R�Ljbd~�bna�T��tª�H�N[«�P�]h�
¬ �0�® ¯&°��m±�²2³�®\�h´<�µi�¶�·g¸�²�¹��J��´.®y²2ºe´¼»�½�¾�¹�¿�´.�eµSÀg®ÂÁS�<&¿ÄÃ)²QÅ'�e�<Æe»�À�Å��¼½gÅD»_ÇÈ�³�µi�¶�º�²J�¼Ç#¿iµÄµÉ�Jº�ÊJ�³��¼´0ËSÌÍ º�Ã�´.¿�´Î³�´DÏQ�Ê2±�¿Éº�» Í[Ð%Ñ�Ò �QÓÕÔ%Ö����»pÏ Ð � Ñ ÔgÓ×�gØp�J��Ù�»_Ô\º�¿ Ú�²���ÃE¿Û´<ÆxÅ'�J�0¿ÄÃ�ÖS»_ÅD�J��¿iÃhË � ¸�²2¹��J�[´.®�²�ºe´C�ÜÒ ¹p¿ÄÝ�²h®y¿i�µÞ�¶_·�»_Ç#¿i�Ã�´��2´¼¿iÃ[´<¿iÊ2Ã�»��2º�ÝyÏQµi¿Ûº�¿ÄÊ2��µ©�ȲJÃE²J�2�0Êh±�»_½�¾�¹p¿ ´.��µ_Ç#¿ÉÊJ±_�J´.»�À�ÅD��½gÅ�ËeÔ\º�¿ÛÚ�²J��Ã�¿�´�·gÅ'����¿iÃ��&ËÍ<Ð%Ñ�Ò �QÓßÔ����Ø�»_ÅX�e��¿ÞÃ�Ë � �m±�²�³�®Â�J´.pµÉ�¶_·g¸�²h¹��2�.´�®�²2ºe´<»_½�¾�¹p¿ ´.��µ_½�²�º���¿eÓà�º�Ý���<»�À�ÅC�νgÅC»�Ï^��Æ�´<²J¿iµiË �Ñ Ê2±�²2��¿Äº_¶p��ÅDµi�³�¶�±�ÅX±��J��®Â��ÊJ²2³_´<¿ÄÊ2��µiÃ0»�á,²�Ú��eµiµÞ�¿ÉÃ�» ¬ �[��º�ÊJ²_Ë0â!�m±�²�³�®\��´<�µÞ�¶_·g¸�²2¹��2�[´.®�²hº©´<»_½�¾�¹�¿Û´��Sµ�ÏQ�Ê2±�¿Éº�»ÀmÅD�¼½gÅD»�Å'�J�0¿iÃ)Ë � �x±�²h³�®\��´<�µi�¶S·g¸%²h¹����¼´.®�²�ºS´.»�½�¾�¹�¿�´Î�Sµ_À#�0Êh±�²)´<» Ð ¿iÊ2²eË � �m±�²h³�®\�2´¼&µÄ�¶S·g¸�²�¹��J�[´Î®y²2ºe´<»½�¾�¹�¿Û´��SµeáA�gÏã�º�ÊJ²2¹_´<¿Ä�º�»_Óä�e�<Ã)²J¿iµÄµi²_Ë � �m±�²2³�®\�2´¼&µÄ�¶S·g¸�²�¹��J�[´Î®y²2ºe´<»_½�¾�¹p¿ ´.�eµ Ñ �eµi²hº�¶��0�»_áã¿Äµiµi²eË �j��x±�²h³�®\�2´.pµÉ�¶_·g¸�²J¹��J�[´�®�²2ºe´<»�ÏQ²2ºe´.�<²x½�pÃ�¹�¿�´.��µi¿É²J��»�å\�2º�Ý��²2³SÚ��0²2�<µÉ²eÃ0� Ð �Jº�Ê)·pË ��� �m±�²2³�®Â�h´<�µi�¶�·¸�²J¹��J�[´.®y²hºe´<»_½�¾�¹�¿�´��©µ�Ý�²QáA�\ÏQ¾_´<²#Ý�² Ð �SÊ���²2»�Ï^�©²�ºpË �i� �m±�²2³�®Â�h´<�µi�¶�·g¸�²h¹��e��´.®y²hº_´¼»�½�¾�¹�¿�´.��µ Ñ ³�Ý�»��²2ºSº�²�Ã�Ë �i� �È�³�²2ºgÔ\º�¿�Ú�²��0Ã0¿�´�·g½��Ã0¹�¿�´Î�SµiË �n� �#±�²�³�®\��´<�µÞ�¶_·g¸�²2¹��e�¼´.®�²hº_´.»_½�¾�¹�¿Û´��SµSæh²h�2ºgÓà¿Éº0ç0�èS»Ç�²eÃ��eº�é2�º�Ë ��� �m±�²�³�®Â�2´¼&µÄ�¶_·g¸�²h¹��2�[´Î®y²Jº©´<»_½�¾�¹p¿ ´.��µ_ÅD¿�´.¿ÞÆ2� Ñ �e¹�Æ)´.�0¿Äê2��²�»�À�ÅD�¼½gÅ�»_Å6�J�0¿ÄÃ�Ë �j� �m±�²2³�®\�2´.pµÄ�¶S·¸�²J¹��J�[´.®y²hºe´<»_½�¾�¹�¿�´��©µ©Å'³���¹��eº�»�ë��³�µi�³pÃ0²eË �j� Í ®\®\³�º�����m±�²2³�®\��´<�µÞ�¶�·g¸�²�¹��J�[´�®�²2ºe´.»�½�¾�¹�¿Û´.�eµáC�e¹�²h·S���º�¿i²J»�Óä�ºe´.¹�²Jµiµi¿Ä²2�0Ë �n� �#±�²�³�®\��´<�µÞ�¶_·g¸�²2¹��e�¼´.®�²hº_´.»_½�¾�¹�¿Û´��SµeÓì¿ÞÊ�±S�SµiµÄ�º�»�í���²�º��Á�µÞ²©Ë � ��x±�²h³�®\�2´.pµÉ�¶_·g¸�²J¹��J�[´�®�²2ºe´<»_½�¾�¹p¿ ´.��µ�Ý�²#µÉ�gÏ��2Ú��eµi²QÇ#µÉ�Jº�Êh±�²e»_Çm�0²JÃ�´<Ë �.� �m±�²�³�®\��´<�µÞ�¶_·g¸�²2¹��2�[´.®�²hº©´<»½�¾�¹�¿Û´��SµeÇ#¿iÊJî�´.�0²J»�À�ÅC��½gÅC»_á�²xïÈ�0²h®yµi¿Äº���ÇÈ¿ÉÊ�î�´.�<²_Ë �0� ��ÏQë Ñ »�å\�2³�µ�ð���²�º��Îå�²�µÉ¿Éº�» ¬ �<�2º�Êe²e
ÀÈÝ�Ý_�<²eÃ0Ã,��²�¹��<¿Éºe´D��²eñS³�²eÃ[´<ÃA�2º�ÝyÊJ�����²�Ã�¹p�º�Ý�²hº�Êe²x´< ¯eÓä��ð�¿�®�²�Çm�<²2ÁS�2º�»_Óò Û¸% Ä»�Å'±� Û¸% Þ» Ñ ²��.Ú�¿ÞÊ2²gÝ�²�x±�³�®\�h´<�µi�¶p¿É²�»_½�¾�¹p¿ ´.��µ�À�®\ÁS�0�¿iÃ0²xÅD�J��Æe»��\�2Ú�²�Ï^±��2�<µi²eÃ�Ý�²#í��e³�µiµÄ²e»��Só6�J����»_Ç��³pµÉ�¶�º�²e» ¬ ���Jº�ÊJ²ÅX±��º�²�ºS³�®\Á�²h�h¯ ������Ù�������Ö���Só!Ë ¬ �hðyº�³�®\Á�²J�)¯ô������Ù�������Ö�ØS�ÖÒ ®\�S¿Äµ�¯S®Â�2ð�¿É®�²e ÉÁS�0²hÁ��Jº�õö�e¹��E Ä�e¹�±S¹! ÛÜ���x³�º_º�¿ÉºS¶y±�²��©Ý ¯ Í ºSÜ.µÉ¿�ð�¿É®\�eÁ\®Â��¿Éºe´<²hº_��º�Ê�²�¿ÛºÂ�eºS÷S·�µÄpÃE¿Äº_¶WÃE¹��º�Ý©·�µÞ¿�´.¿iÃ
HA
L author manuscript inserm
-00217374, version 1
HAL author manuscriptArthritis and Rheumatism 2008;58(1):88-97
ó
¡��MIEN<]2T�v2N
��������������� ÏQ�ºe´<¿Ûº�³��³pÃC´Î�0²��J´�®�²2ºe´� y¿ ´.±g´�±�²m�2ºS´.¿i��´.³�®���6º�²eÊh�0�Ã0¿iÃ,Ü���Ê�´¼�� α �Jºe´<¿ÉÁ��Ý_·¿Äº_Ü.µÄ¿�ð�¿�®\�eÁ�¿ÉÃ�²2Ü�Ü.¿ÞÊ��SÊJ¿i�³�Ã^¿Éº\�eºS÷_·�µÄ&Ã0¿ÉºS¶%Ã0¹��º�Ý©·�µi¿Û´.¿iÃ��[À Ñ�� »� g±�²2��²J�eÃ6´.��²J��´.®�²�ºS´DÝ�¿ÞÃEÊ��º©´<¿Äº_³��2´.¿Þ�ºÂ�0²JÃE³�µ�´.ÿĺyÝ�¿iÃ0²2�eÃ�²��<²eµÛ�e¹�Ã�²2»� \¿�´.±gÚ��2��¿É�2Á�µi²#Ý�²2µÄ��·� ���Á0ç0²JÊ�´.¿�Ú�²#�Ü&´.±�¿iÃ�Ã[´.³�Ýe·� g��ÃC´<%ÊJ�®Â¹��J�0²#²�Ü�ÜοiÊ��©Ê�·\Á�²�´� \²J²2ºÊ��º©´<¿Äº_³��³�ÃC´.�<²2�h´.®y²hºe´� \¿ ´.±�¿ÉºSÜ.µÉ¿Ûð�¿Ä®Â�JÁ�»��eº�ÝÂ�m´.��²h�2´.®�²�ºe´D��Ý_�e¹S´<²2Ý�´<%Ã[·S®\¹�´.�®yÃA�<²eÊ�³��.�0²hº�Êe²© �ÀgÝ�Ý�¿�´<¿Ä�º�Ü'®�²�´.±�_´.�0²)ð��2´.²��¼Óàë�� � ´<%¿Ûº�Ü�µÞ¿�ð�¿É®Â�JÁ� g�SÃ,��µiÃ0´<²2Ã�´<²2Ý�
� �����! #"#$ Å6�h´<¿Ä²2ºe´<Ã% \¿�´Î±Â�©Ê�´<¿ Úp²mÀ Ñ \²h�0²��.�eº�Ý��®yµ ·\�SÃ0Ã)¿Û¶�º�²eÝÂ�h´� \²e²h÷%��´<y�<²eÊ2²J¿�Ú�²¿Äº_Ü.µÄ¿�ð�¿�®\�eÁ�²�Ú�²2��·�& \²e²h÷pÃ'��(g � »&��D³�¹p�º�Ã�·S®\¹_´<�®�Ã,��²2Ê2³����<²2º�Ê2²����º��.Ý�²2®\�Jº�Ý � »�Ü�pµÉµi� \¿Äº_¶Wy¿Éº�Üj³�Ã�¿i�º�Ã�J´� \²2²J÷�ÃAÙp»��»��eº�Ý ���� eÅ'�2´.¿Þ²2ºe´<Ã^¿Ûº�´.±�²#µÉ��´�´<²h�6¶��<�³�¹� \²h�0²��.�eº�Ý��®�µ�·\�eÃ0Ã�¿É¶�º�²eÝ�´¼y�0²2Ê�²2¿�Ú�²QÓìë�� ��Dº�_´0 Óà�º�¿ ´<��0¿Ûº�¶) g�eÃA¹p²��<Ü���[®�²eÝy_Ú�²2�C�º�²x·_²��e�0 �ë6±�²m¹���¿Ä®Â�J�[·�²hº�ݹ��¿Éºe´* g��Ã6´.±�²m¹��0�¹p��.´.¿i�º��Ü'¹��h´<¿i²�ºe´<à \¿Û´�±\�gó��,+ ¿�®\¹��<�Ú�²h®y²2ºe´'��²2Ã0¹��º�Ã0²m�SÊ2Ê���0Ý�¿ÉºS¶Â´<g´.±�²�À Ñ Ã0²eÃ0ÃE®�²�ºS´D¿ÛºÂÀ Ñ �[À Ñ À Ñ!� Êh�0¿ ´<²h�0¿É��»��2´� \²�²�÷Ö�Ø�
- �.$0/!12�3$ ��Ü�ó�Ù��¹��h´<¿Ä²2ºe´<ÃE»��Jó�Ù� \²2�<²��SÃ0Ã�¿�¶�º�²JÝ�´<4(g�»��2º�Ý �Jó��´<%�º��<Ý�²2®\�2º�ÝÂ��²�¶p¿Û®y²Jº� À#®y�ºS¶Â´�±�²�µÉ�h´�´.²J��»��óy�<²eÊJ²e¿ Úp²JÝ�Óàë���»��eº�ÝyX�#Ý�¿Äݺ�_´0 �í��0²��h´<²h�A¹��0�¹����´<¿É�º��Ü!¹���´<¿Ä²2ºe´<ÃAÜ�³pµÛÜ.¿iµÉµÞ²2ÝÀ Ñ À Ñ ó��Â�0²JÃE¹��º�Ã0²��2´� \²J²2÷lÖ�Ø\¿Éº)(g�»_´.±S�eº�¿�º��º��<Ý�²h®Â�eº�ݶ��<�³�¹4�.�&Ö.+ ÚpÃAÙ��+-ËSÅ65 �� Þ������� � ÅX�2´.¿i²Jº©´¼ÃQ¿Ûº�(g¶��<�³�¹y�<²eÊJ²e¿ Ú�²2Ý\®y��0²#¿ÉºSÜ.µÉ¿Ûð�¿Ä®Â�JÁy¿Äº�Ü�³�Ã)¿i�º�ÃA�eÜO´<²h�7 \²J²2÷ �J��»_´.±S�eº�´.±��Ã�²�¿Ûºy�º���Ý�²h®Â��º�ݶ��0�³�¹4��®y²J�2º�8 Ã[´.�eº�Ý_����ÝyÝ�²�Ú�¿É�h´<¿i�ºp¯&Ö� nØ98{ó! ÛóÂÚ�Ã^� nÖ98�ópË;:<5 �& Ä�����!� � SÀ\Ý�Ý�¿�´¼¿i�º��Ü&Óàë�� Ý�¿Þݺ�_´Ã�¿�¶�º�¿ÉÜοiÊh�eºe´<µ ·\�eÜ�ÜβeÊ)´!´.±�²�¹��<�¹p��[´.¿i�º��Ü'¹��h´<¿i²hº_´.ÃAÜ�³�µÄÜ.¿ÉµiµÞ¿�º�¶yÀ Ñ À Ñ óp�Â�<²eÃ�¹��º�Ã)²��h´� \²e²h÷lÖ�Ø�»�º����´.±�²º�³�®\Á�²2�A�Ü'¿Äº_Ü.µÞ¿ ð�¿�®\�eÁ�¿ÉºSÜ�³�Ã0¿i�º�ÃA��Ý�®y¿Ûº�¿ÄÃ�´¼²2��²�Ý�
=> @?!�.1A/�$B @?!C ÏQ�ºe´<¿Ûº�³��³pÃC´Î�0²��J´�®�²2ºe´D�ÜMÀ Ñ \¿�´Î±y¿ÉºSÜ.µi¿ ðp¿Û®\�eÁ& g��ÃA®y���²#²2Ü�Ü.¿ÞÊ���Êe¿i�³�ÃC´.±S�eº��º��Ý�²2®\�2º�ÝÂ��²J¶�¿É®�²�º�»��2º�ÝÂ��Ý�Ý�¿ ´<¿i�ºy�ÜpÓìë�� ´<%¿Ûº�Ü�µÞ¿�ð�¿É®Â�JÁ\¹��0_Ú�¿ÉÝ�²Jݺ�%Ã)¿É¶�º�¿ÄÜ.¿ÉÊ2�Jºe´DÁ�²hº�²hÜ.¿�´<
HA
L author manuscript inserm
-00217374, version 1
À#º_÷S·�µÉpÃ0¿ÉºS¶%ÃE¹��º�Ý©·_µi¿�´.¿ÞÃ'�[À Ñ#� »�¿iÃ6´�±�²�¹��0_´<_´�·S¹�¿ÞÊ��SµSÜ.���® �Ü'��¶����³�¹%�Ü'¿ÉºSÜ.µÛ�e®Â®\�h´<��[·\�[±�²2³�®Â�J´.¿iÊ
Ý�¿iÃ)²h�SÃ0²JÃ)»_´.±�²�Ã0¹��º�Ýe·�µÉ�e��´.±S�0�¹��J´�±�¿Ä²eÃ) Í ´D¿ÞÃ^Ê2±S�J����Ê�´.²2�<¿Éè�²eÝÂÁe·g´.±�²�¹��0²2Ý��®�¿ÉºS�eº�ÊJ²��Ü'¿ÉºSÜ.µ���®Â®\��´<¿Ä�ºy¿Ûº
Ã0�eÊh�0���¿ÞµÉ¿É��Ê�ç��¿Éºe´<Ã)»�Ã�¹p¿�º�²2»���º�Ý\�eºe´<²��0¿Ä��AÊh±�²�Ã<´� g��µiµi Í º_Ú��µ�Ú�²2®�²�ºS´D�Ü!¹p²h�0¿Û¹�±�²h����µ�Ã�÷p²2µi²)´.��µ�Ã)¿Û´.²eÃ0»�Êe�º�ÃE¿ÞÃ<´<¿Ûº�¶
�Ü'�J�[´�±���¿Û´.¿iÃ�»�Ý_�SÊ)´�·�µi¿ ´<¿iÃA�2º�Ýy²�ºe´.±�²eÃ0¿�´<¿ÄÃ^¿ÞÃ,�SµÄÃ)yÜj�0²2ñ�³�²�ºS´.»��2º�Ýy²hð_´.�.�S���e��´<¿iÊ�³�µÉ�J�A®Â�Jº�¿ÉÜ.²2Ã�´��2´¼¿i�º�Ã)»�Ã0³�Ê2±\�eÃ
³SÚp²J¿�´<¿ÄÃ)»�¹�Ã���0¿Û�SÃ0¿iÃ^���¿Ûº�ÜεÉ�J®Â®\�2´.���·\Á�� \²Jµ�Ý�¿iÃ0²2��Ã)²�� Í Ç㸠� ®\�2·�Ý�²)Úp²Jµi�¹%ÝS³���¿ÉºS¶Â´.±�²#Êe�³��0Ã0²#�Ü!À Ñ ��� �
ë6±�²�¶�²2º�²�´<¿iÊm¹��0²JÝ�¿ÞÃ�¹p�Ã�¿ ´<¿Þ�º�´¼WÀ Ñ ¿iÃ�Ã�´����º�¶�»�¿ÄºyµÉ�J�.¶p²�¹����¼´DÝ�³�²x´<´�±�²x½gáCÀg�¼Çmó��Â��µiµi²Jµi²9��ó � �ë6±�²
Á�³��<Ý�²�º��Ü'À Ñ ±S��Ã^��²�Ê2²hº_´¼µ�·\Á�²e²�º\�0²JÊe�¶�º�¿�該2ÝÂ�©Ã^Ã0²�Ú�²h�0²2»�Ü���²2ñ�³�²�ºS´.µ�·�µi²h��Ý�¿�º�¶Â´.%¿ÉºeÚ���µi¿iÝ�¿�´�·�»� \���÷WµÉpÃ0Ã
��º�Ý�ÃEpÊJ¿É�eµ�¿Û®\¹��e¿É�.®�²2ºe´��[�»SÙ � �ë6±�¿iÃ�²h®Â¹�±S�SÃ0¿Éè�²eÃ6´�±�²mº�²e²2Ý\Ü.���´.�<²2��´.®�²hº©´<ÃA®���0²�²2ÜjÜ.¿ÉÊJ�eÊe¿Ä�³�Ã6´.±_�Jºg´.±�²
º��ºyÃ[´<²h�0�¿iÝS�Sµ_�Jº_´¼¿i��¿Ûº�Ü�µÄ�2®\®Â�J´.��¼·�Ý��.³�¶pÃ�� Ð%Ñ À Í ¸�à � »# g±�¿iÊ�±\±��hÚ�²��0²h®\�S¿Éº�²2Ýg´.±�²#Êe���º�²h�0Ã[´<�º�²��ÜMÀ Ñ
´.�<²2�h´.®y²hº_´X³�ºe´<¿iµ_��²2ÊJ²2ºe´<µ�·)�[Ö � e½�²2º�Êe²2»_´.±�²#Êeµ��©ÃEÃ�¿ÉÊJ�eµ�Ý�¿iÃ0²2�eÃ0²e��®�&Ý�¿ÉÜO·�¿Ûº�¶y�Jº_´¼¿É�[±�²�³�®y�h´<¿ÉÊ#Ý��[³�¶pÃ% \¿�´Î±
¹��0_Úp²hº�²2Ü�Ü.¿ÄÊ2��Ê�·g´.´.�<²2��´D�.±�²2³�®\�2´.p¿ÄÝÂ�e��´.±_��¿ ´<¿iÃ����mÀ � »�Ã0³�Ê2±\��Ã^Ã0³�µÉ¹�±_�©Ã��©µ��eè�¿Éº�²���6®�²)´.±�_´.��²�ð��2´¼²e»�²�ð�±�¿ÉÁ�¿�´
�J´'®y�Ã�´Dµi¿Û®y¿Û´<²2Ýy²hÜ�Ü.¿ÄÊ2�eÊ)·�»�¿Éº\��ð�¿��SµSÀ Ñ �. �
ë6±�²�®��º��Ê�µÉ�ºS�eµ��Jºe´<¿ÉÁ��Ý_·�¿�º�Ü�µi¿�ð�¿É®\�JÁÂÁ�²2µi�ºS¶pÃ6´.´.±�²��eºe´<¿Ä�¼´.³�®���6º�²2ÊJ��pÃ0¿iÃ,Üj�SÊ)´<�� α ��ë Ðg¬ α)
Á�¿ÉpµÄ�¶p¿iÊ��J¶�²2ºe´<Ã7 g±�¿iÊ�±\±��hÚ�²�Á�²2²2º�Ã�±�� gº\�eÃ���²h®Â���[÷��JÁ�µ ·�²2Ü�Ü.¿ÞÊ���Êe¿Ä�³�Ã)»_´<�´.�0²h�h´AÃ0²�Ú�²h����µ�Ý�¿iÃ0��0Ý�²2��Ã�»�ÃE³�Ê�±
�©ÃC�mÀÈ» Í ÇQ¸�»�À Ñ »��Jº�Ý\¹�Ã0��<¿É��Ã)¿iÃ���� � Í ºÂÀ Ñ »��gÝ_�<�2®\��´<¿ÞÊ��<²eÃ�¹p�º�Ã�²x´¼W��ºy¿Ûº�ÝS³�Ê�´<¿Ä�ºy�<²�¶p¿É®�²hºyÊJ�º�Ã�¿ÉÃ�´.¿ÉºS¶
�ÜDy¿Ûº�Üj³pÃ0¿i�º�Ã��Ü6Ög®\¶��j÷�¶%¿�º�Ü�µi¿Ûð�¿Ä®Â�JÁÂ�h´� \²2²J÷�Ã���»�ó�»��eº�Ýy�»@ g��Ã,Ü.¿Ä��Ã�´.µ�·\�<²2¹����´<²2Ýy¿Äºy�¹�²2º���µ���Á�²�µ©´.�<¿É�eµÞÃ
��Ø � »_´.±�²hº\Ü.���®Â��µiµ�·\¹����Ú�²2º�¿�º���¼®��º_´Î±Â¹pµÛ�SÊJ²2Á����ÊJ�ºe´.�<�µiµi²JÝ�´.��¿Ä�eµ#��� � SÀgº�_´.±�²J��´���¿É�eµ�¿Éº\À Ñ »pÊ2�º�Ü�¿É�<®y²JÝ
´.±�²#²2Ü�Ü.¿ÄÊ2��Ê�·�_Ú�²2�6¹�µÉ�eÊ�²�Á�t�ÜM�eºy¿Ûº�ÝS³�Ê�´¼¿i�º\�0²�¶p¿Û®�²2ºy�ÜDÖg®Â¶��j÷�¶%¿Ûº�Üεi¿�ð�¿É®\�2Á�»�Ü�pµÉµÞ� \²eÝÂÁe·\®Â�©¿�ºS´.²2ºS�Jº�ÊJ²
¿Äº_Ü�³�Ã)¿Ä�º�Ã�²�Ú�²��.·�& \²2²J÷�Ã)»�Ü.��C®��º_´�±�Ã'�E�©� � Í º��¹�²�º��[µÄ�2Á�²2µ�²)ðS´<²�º�ÃE¿Þ�º�´.�<¿É��µi»_´.±�²�¿Éº�¿�´<¿Û�Sµ_��²2Ã0¹��º�Ã0² g�SÃ
Ã0³�Ã[´.��¿Éº�²JÝy_Úp²h�Ag·�²h�J�0Ã^¿ÄºÂ�#®Â�.ç0��0¿ ´�·��Ü'¹��h´<¿i²�ºe´<Ã�»�Á©·\®\�S¿Ûº_´¼²2ºS�eº�Ê2²#¿ÉºSÜ�³�Ã)¿Þ�º�Ã�²�Ú�²2��·�& \²e²h÷�Ã�»� g±M²2�<²2��Ã
Ý�¿iÃ)ÊJ�º_´¼¿ÉºS³p¿�º�¶%¿Ûº�Ü�µÞ¿�ð�¿É®Â�JÁ\¹���²eÝ�¿iÊ)´.�2Á�µ�·\�0²JÃ�³pµ�´.²�Ýy¿�º\�0²JµÉ�J¹pÃE²J»�´�±�²#Ý�²eµÛ�2·g´¼ g±�¿ÉÊJ±�Ú��e�<¿i²JÝyÊe�º�Ã)¿ÄÝ�²��<�2Á�µ ·\�2´
´.±�²m¹���´<¿Ä²2ºe´Dµi²)Úp²Jµ���Ø�»X�����)�� � �ëA±�²�º�»_´.±�²��J¹�¹��0_Ú�²eÝyÃ[´.�Jº�ÝS�2�0Ý��Ü'Ê2�J�0²�ÜÎ��C¿ÉºSÜ.µÉ¿�ð�¿É®\�JÁ�´.�0²h�h´.®y²hº_´
HA
L author manuscript inserm
-00217374, version 1
Ù
®\�S¿Ûº_´¼²2ºS�2º�Ê2²#¿ÉºÂ¹��2´.¿Þ²�ºS´� \¿�´�±\À Ñ ¿ÞÃ,�eº�¿Ûº�Ü�³pÃ0¿i�º�²)Úp²h�[·��´.lØ� \²�²�÷pÃ0»�Á�³S´!´.±�¿iÃA�0²�¶�¿É®�²�º\±���Ã,º�_´'Á�²J²hº
Ý�²2®��º�Ã[´.�[�J´.²eÝ�´¼y�eÜ�Ü.��0Ý��¹_´<¿É®\�eµSÁ�²hº�²2Ü�¿�´ �j�0¿ÞÃ�÷�����´<¿Ä%¿Éº\¹�³��.¹p�ÃE²�µ ·�Ý�²JÃ)¿Û¶�º�²2Ý�´.��¿��Sµ ��Ø�»&��óp»&�S � �ë6±S³pÃE»
¶�¿�Úp²hºg´.±�²m¹��´.²2ºe´<¿Û�Sµ_®����Á�¿iÝ�¿�´�·\�2º�Ý�´.±�²m±�²h�2ÚS·�Ê2pÃ[´'�SÃ0Ã)�Êe¿Û�2´¼²eÝ& \¿ ´.±y¿ÉºSÜ.µÄ¿�ð�¿É®\�2Ág´.�0²h��´.®�²�ºS´.»pÃ0�®�²
¹��2´<¿Ä²2ºe´<Ã,±S�hÚp²�Á�²e²hºg´.��²2�h´<²JÝÂ�eÊ�Ê2���Ý�¿Ûº�¶\´.´.±�²��0²JÊ2³��.�0²hº�ÊJ²��Ü&´�±�²2¿Ä�AÃ�·©®Â¹S´<�®yÃ�»�����´Î±�²h��´.±S�eº��ºÂ�
Ã�·�Ã�´¼²2®\��´<¿ÄÊ�Á��eÃ�¿ÉÃh Í ºÂ�#ó��¼·©�A�Á�Ã0²2��Ú��h´<¿Ä�ºS��µ�Ã<´.³�Ý_·�»_´.±�²2�<² g�SÃAº�t²hÚ�¿ÞÝ�²hº�ÊJ²x´.±S�2´DÃ[·�Ã[´<²�®\�2´.¿ÞÊx´.�<²2��´.®�²hº©´
¹��0_Úp¿ÄÝ�²Jݶ��0²h�2´¼²2�6Á�²2º�²2Üο�´!´.±S�2ºW�º��<Ý�²h®Â�eº�Ý�´.�<²2�h´.®y²hº_´��E�S � Í º��xÀg»��eÝ�Ý�¿ ´<¿i�º��Ü'®y²)´.±�_´.��²hð��J´.²x´<%¿ÉºSÜεi¿�ð�¿É®\�2Á� g�SÃ�Ã�±�� gº�´<%¿Û®Â¹��<�Ú�²#²�Ü�Ü.¿ÄÊ2��Ê�·�»��eº�ÝÂ��µiÃ��´¼
��²2ÝS³pÊ2²#¿É®Â®\³�º�¿�è���´<¿Ä�º\�J¶��e¿Éº�Ã[´'´�±�²�Êh±�¿Û®y²2�<¿iÊm®y�º��Ê2µi�º��eµS�eºe´<¿�Á��Ý©· �E�JÙ � �ë6±S³�Ã�»�¿Éº��xÀ ¿ ´C¿ÄÃ
��²2Êe�®\®�²�º�Ý�²JÝ�´.±S�2´D¿ÉºSÜ.µÄ¿�ð�¿É®Â�JÁ\Á�²�¶�¿�Ú�²2º�¿�º\�SÃ0Ã)�Êe¿Û�2´¼¿i�º& \¿Û´.±Â®�²�´.±�_´.�<²�ð��2´.²S Í º�Êe�º_´Î����Ã�´.»�®W²�´.±�_´.�<²�ð��2´.²
±��eÃA¶�²Jº�²J�[�SµÄµ�·\º��´'Á�²e²�º\�SÝS®y¿Éº�¿iÃ[´<²h�0²JÝyÊ2�º�Êe�®�¿�´��eºe´¼µ�·g´<%¿�º�Ü�µi¿�ð�¿É®\�JÁy¿Éº\¹��J´.¿i²hº_´¼Ã% \¿�´.±\À Ñ »�®ypÃ[´<µ�·
Á�²2Êh�e³�Ã)²��Üp´.±�²#µÉ��Ê2÷%�Ü'²�Ú�¿iÝ�²�º�Ê2²mÜ.��6®�²�´�±�_´.��²hð��h´<²�²JÜ�Ü.¿ÄÊ2�eÊh·�¿�ºg´.±�¿iÃ^¿Äº�Ý�¿ÄÊ2�h´<¿É�º)�E��Ö � � ²�´<»�¿Û´D¿iÃAº�_´
÷�º�� gº�¿ÉÜ'Êe�º�Êe�®�¿�´Î�eºe´'�SÝ_®�¿Éº�¿iÃ[´.�.�2´.¿i�º��Ü!®y²)´.±��´Î�0²)ð��h´<²�ÊJ�³pµÉÝy²Jº_±��2º�Êe²Q´�±�²�²hÜ�Ü�¿iÊh�SÊ)·��Ü'¿Äº_Ü.µÄ¿�ð�¿É®\�2Á�¿Éº
À Ñ »�Á©·\¹��<²)Úp²hº_´.¿Äº_¶W¿É®Â®\³�º�¿�è���´<¿Ä�º\�J¶��e¿Éº�Ã[´'´�±�²�Êh±�¿Û®y²2�<¿iÊm�2ºS´.¿ÉÁ�pÝ©·\Ü.��A¿Äº�Ã�´��eº�ÊJ²_
ë6±�²�¹��<¿É®\�2�.·��ÁEç�²eÊ�´<¿ Úp²#�Ü&´.±�²�¹��<²eÃ0²�ºS´DÃ�´Î³�Ý_·� g��ÃC´<%ÊJ�®\¹�����²Q´� \W®��Ý_�©µÉ¿�´<¿Ä²eÃ��Ü!´��0²h��´.®�²2ºe´
®\�S¿Ûº_´¼²2ºS�2º�Ê2² \¿�´.±y¿Ûº�Üεi¿�ð�¿É®\�2Á�¿Éº\À Ñ »�Ü.�µÞµi� \¿ÉºS¶y�gÃ�´��eº�ÝS�e��Ý�¿Éº�Ý�³�Ê)´<¿i�ºÂ��²�¶�¿É®y²hº!¯�Ã�·_Ã<´<²h®\�2´.¿iÊ#¿ÉºSÜ�³�Ã�¿É�º�Ã
²hÚ�²h�[·�& \²J²2÷�Ã'� (g � »_Ú�²2�<ÃE³�Ã��º��<Ý�²h®Â�eº�Ýy¿Äº_Ü�³�Ã)¿Ä�º�Ã) SÓä��<²e_Ú�²2�<»�´Î±�²mÁ�²hº�²hÜ.¿�´D�ÜM�SÝ�Ý�¿ÉºS¶y®y²h´�±�_´.�<²�ð��h´<²x´<
¿Äº_Ü.µÄ¿�ð�¿�®\�eÁ� g�eÃA�SµÄÃ)%²�Ú��eµÄ³��h´<²2Ý&
HA
L author manuscript inserm
-00217374, version 1
Ö
�,T�N�bjH�V'N<I^T�VX`l| H2N.�DP�`!I
:�� �3A�;?�� $BC ÀÈÝ_³�µ�´'¹��h´<¿É²2ºe´<Ã����7�SØ#·�²�����ÃQ�µÞÝ � \¿Û´�±\�\Ý�¿É�J¶�º��ÃE¿ÞÃ^�Ü!À Ñ \²h�0²m��²eÊh��³�¿�´.²eÝ\Ü����´.±�²�Ã[´.³�Ý_·gÚ�¿É�
Sóy��±�²2³�®Â�2´¼�µi�¶�·�Ý�²J¹��J�[´�®�²2ºe´<Ã^¿Äº ¬ ���Jº�Ê�²© �ëA±�²�·� \²2�<²���²2ñ�³�¿É��²�Ý�´.yÜ�³�µÄÜ.¿Éµiµe´.±�²�ÊeµÄ¿Éº�¿iÊh�Sµ_¹��J�[´D�Ü&´.±�²
®��Ý�¿ÛÜ.¿i²2Ý Ð ²; � ��[÷%ÊJ��¿�´¼²2�<¿É��Ü.��'´.±�²#Ý�¿���¶�º�&Ã0¿iÃ��Ü'À Ñ �E�� � »��Jº�ÝÂ�2´DµÞ²��SÃ[´D�º�²��Ü!´�±�²�ÜÎ&µÄµi� \¿ÉºS¶
²hÚ�¿ÞÝ�²hº�ÊJ²eÃ,ÜÎ��D�eÊh´.¿�Ú�²�¿Äº_Ü.µÄ�2®\®Â�J´.¿i�º�»�¹��0²JÃ)²hºe´* \¿ ´.±�¿Éº�®y�ºS´�±�Ã,Á�²2ÜÎ��0²�¿Éº�ÊJµÉ³pÃ0¿i�ºp¯��gÃ0²2�.³�® ÏQ�[�<²2��Ê�´.¿�Ú�²
¹��0_´<²J¿Éº��<Ï,�QÅ � µi²�Ú�²2µS�eÁ��Ú�²Q´� \¿ÉÊe²Q´�±�²�³�¹�¹p²��Cµi¿É®�¿ ´'Ú��SµÛ³p²��Ü&´.±�²mº���.®Â�SµS���Jº_¶p²J»���¹��Ã�¿ ´<¿ÛÚ�²m®Â��¶�º�²�´.¿ÞÊ
��²2Ã��º_��º�ÊJ²g¿Û®Â�e¶�¿ÉºS¶%�Ü!´�±�²�Ã�¹�¿Éº�²g��CÃE��Ê��0��<¿Éµi¿Ä�eÊ'ç0�¿Éºe´<Ã0»��mÚ��©ÃEÊh³pµÛ�e��¿ÄèS²2Ý�²�ºS´�±�²JÃ)¿ ´<¿iÃAÁe·\¹�# \²��0��¸��¹�¹�µÞ²��
³�µ�´.�.�SÃ0�³�º�Ýg´<²2Ê2±Sº�¿iñS³p²9�E�©� � SÀÈÝ�Ý�¿ ´<¿i�ºS�Sµ�Êh�0¿�´¼²2��¿Ä��Ü���A¿Äº�ÊJµÉ³�Ã)¿i�º� \²���²x´.±�²�¹��0²2Ã�²�º�Ê2²#�ÜDÊ2µi¿Ûº�¿ÄÊ2��µiµ�·\��Ê�´.¿ÛÚ�²
�Jð�¿Ä�eµ�Ý�¿ÉÃ�²��SÃ0²e»���Ã�Ý�²�Ü.¿Ûº�²JÝÂÁ_·�� � �mÇm�2´�±\À Ñ ¸�¿ÞÃ)²h�eÃ�²�ÀgÊ)´<¿�Ú�¿�´j· Í º�Ý�²�ð �¼ÇmÀ Ñ ¸\À Í � �E��Ø � �Ü��9 ���J��»��Jº�ÝÂó �
�ÈÃ)ÊJ��0²��Ü�� �E���\Ü���6�hðp¿Û�Sµ_¹��S¿Éº)�[Ã�²2ÊJ�º�Ýy¿Û´.²2® �Ü&ÇmÀ Ñ ¸\À Í � SÀÈÝ©Ú��2º�Êe²JÝÂ����Ý�¿É�¶��.�e¹�±�¿ÄÊ�ÃE��Ê2�<���¿iµÄ¿i¿�´¼¿iÃ% g�©Ã
º�_´'®\�eº�Ý_�2´¼���·\Ü.��A¿Éº�ÊeµÛ³pÃ0¿i�º�¿Éº�´Î±�²#Ã<´.³�Ý_·�»�Á�³S´'¶��.�SÝ�¿ÉºS¶%�ÜDÃ���Ê2��p�.¿iµi¿Û�SÊ�ç<&¿Ûº_´¼Ã^�.�eÝ�¿i�¶����J¹�±�¿ÄÊ
��Á_º���[®\�SµÄ¿�´<¿Ä²eÃ^�º\��¹p²Jµ�Ú�¿iÊ>���¼���h·g´.�J÷p²�º�µi²JÃ)Ã6´�±��Jº�®y�ºS´�±�Ã,Á�²2ÜÎ��<²�¿Éº�ÊeµÛ³pÃ0¿i�º� g�SÃ,�<²eÊJ��0Ý�²�Ý�
¸�¿ÄÃ)²h�SÃ0²e��®y�Ý�¿ÛÜ�·�¿ÉºS¶y�eºe´<¿Û��±�²2³�®\�2´¼¿iÊ�ÝS��³�¶�Ã>�θgÓäÀm�Q¸�à � »&Ã�³�Ê2±Â��Ã�ÃE³�µÄ¹�±���ÃE��µÉ�Jèe¿Äº�²�»�®y²�´Î±�_´Î�0²�ð���´<²J»
±S·�Ý��ðS·�Ê2±�µi��0�ñS³p¿�º�²2»�¿Äº©´.�<�e��®Â³pÃ0Ê2³�µÉ�J�6¶p�µiÝ�»_´.±�¿Þ�µ�Ê2�®\¹p�³�º�Ý�»�Ê�·�Ê�µÉ�Ã0¹����¿Éº�»p¿�ºS´����hÚ�²2º��³�Ã,Á�¿É¹�±��Ã0¹�±��ºS�h´<²
±��eÝg´<ÂÁ�²#Ý�¿iÃ0Êe�ºe´<¿ÉºS³�²�ÝÂÜ���6�h´CµÉ²2��Ã�´XÙ� \²2²J÷�ÃAÁ�²hÜ.���²g¿Ûº�ÊJµÉ³�Ã0¿i�ºp e¸�&Ã��J¶p²2Ã��Ü Ð%Ñ À Í ¸�Ã,�Jº�Ý
Ê���¼´<¿iÊJ�Ã�´<²h�<&¿ÄÝ& �²��<²���²Jñ�³�¿Ä��²eÝg´.y�0²h®Â�S¿Ûº�Ã�´.�JÁ�µÞ²�Ü.��6�J´DµÉ²J�eÃ�´'Ù� \²e²h÷�ÃAÁ�²hÜ.��0²�¿Ûº�ÊJµÉ³�Ã)¿Ä�º�
À*º�²h¶��2´¼¿�Ú�²�¹��<²2¶�º��2º�Ê�·g´¼²eÃ[´D��²JÃE³�µ�´� g�SÃA��²�ñ_³�¿Ä�0²2Ý\Ü.��6º��º\®�²�º��¹��e³�ÃE��µ_Ü.²h®Â�SµÄ²�¹��h´<¿i²hºe´<ÃE»��Jº�Ý
Ê��º©´.�.�SÊJ²2¹_´<¿Ä�ºyÝS³��0¿Ûº�¶Â´Î±�²#Ã<´.³�Ý_·\¹�²h�0¿i�ÝÂ�Jº�Ý\Ü���AÃ0¿�ð�®y�ºS´�±�ÃA�JÜ�´.²2�'´.±�²#µÉ��Ã�´D¿ÉºSÜj³pÃE¿Þ�ºy�Ü'¿ÉºSÜ�µÞ¿�ð�¿É®Â�JÁ� g�SÃ
��²2ñS³p²2Ã�´.²eÝy�ÜM�SµÉµ�¹���´<¿Þ²�ºe´<Ã��Ü'Êh±�¿ÄµiÝSÁ�²h�2�0¿Äº_¶�¹��´.²2ºe´<¿Û�Sµd
Ò ð�ÊeµÛ³pÃ0¿i�ºyÊh�0¿�´¼²2�<¿É�g¿Éº�ÊJµÉ³�Ý�²Jݹ��<²�¶�ºS�eº�Ê)·�»�Á_��²��SÃ[´.Üβe²2Ý�¿Ûº�¶�»_Ú���ÊeÊJ¿ÉºS��´<¿i�º� \¿�´Î±Â�ȵi¿�Ú�²����¶��eº�¿iÃ�® ÝS³���¿ÉºS¶
´.±�²#µÉ�eÃ�´'®��º_´�±�»�¹��0²JÃ)²hº_´�¿�º�Ü�²eÊ)´<¿i�º���6�eºe·�²2¹�¿iÃ0�Ý�²��Ü'Ã�²��0¿Ä�³�Ã�¿ÉºSÜ.²2Ê�´¼¿i�º� \¿�´.±�¿Éº�´Î±�²#µ��SÃ[´'´�±���²�²�®��º©´.±�Ã�»
�©Ê�´<¿ Úp²m®Â��µi¿Û¶�º_��º�Ê)·� \¿�´.±�¿Éºg´�±�²�¹���²�Ú�¿i�³pÃAÜ.¿ Ú�²x·�²h�e�<Ã)»��SµÄÊe�±�pµ����Ý_�.³�¶y��Ý�Ý�¿ÄÊ�´.¿Þ�º�»�Ã)²)Ú�²2�<²�Ê2±S�0�º�¿iÊ
HA
L author manuscript inserm
-00217374, version 1
Ê��º�Ê��®y¿�´Î�eºe´DÝ�¿ÄÃ)²h�SÃ0²e»��eÝ�®�¿Ûº�¿ÄÃ�´��<��´<¿i�º��Ü'�2º�¿ÉºeÚ�²eÃ[´<¿É¶��h´<¿i�ºS�Sµ�Ý_��³�¶� \¿�´�±�¿Éºg´�±�²#µ��©Ã<´M´.±_��²2²m®y�ºe´.±�Ã�»���A�Ü
��º©·\÷�º�� gº�ë Ðg¬ ¿ÉºS±�¿�Á�¿ ´<��'´.±�²J�[�e¹S·�¿Éºg´�±�²m¹��SÃ[´��<Ã�³pÊh±\�SÃC´Î±���µi¿ÄÝ��®y¿iÝ�²2»p¿Ûº�Ü�µÞ¿�ð�¿É®Â�JÁ���C²�´.�Jº�²h�0ÊJ²�¹�´ �
� �/�"��4"!�;$B�� ?!C ë6±�¿ÄÃ^¹��<&Ã�¹p²JÊ�´<¿ÛÚ�²J»��[�eº�Ý��®�¿�該2Ý�»�®\³�µ�´¼¿iÊe²hºe´<²��0»�����·�²2�J�0»�Êe�®\¹����[�2´¼¿�Ú�²�Ã�´�³pÝ©·� g�©Ã
Ê��º�Ý�³�Ê�´<²JÝy¿Éº\��ÊeÊ2��<Ý_�eº�Êe² \¿ ´.±g´.±�²x¸�²eÊJµÉ�J����´<¿Ä�ºy�Ü&½�²�µÉÃ�¿�º�÷�¿��h�J��_Ù � �2º�Ýy¿Û´<Ã,�<²�Ú�¿iÃ0¿i�º)���J���&Ö � »��Jº�Ý& g��Ã
��¹�¹���_Ú�²�ÝÂÁe·g´.±�² Í º�Ã�´¼¿�´.³_´¼¿i�º���µ_�#²)Ú�¿Þ²; òÇ#��2��Ýy�Ü&´.±�²�À#®ÂÁ���p¿ÉÃ�²xÅ'�J�0ÆQ½��ÃE¹�¿Û´.�eµ �¼Ç#�³pµÄ�¶�º�²��ÎÇ#¿Þµiµ���º�Ê��³��[´¼»¬ ���Jº�ÊJ² � eÅ6�h´<¿Ä²2ºe´<Ã^²hº_´¼²2��²�Ý�´�±�²�Ã[´.³�Ýe·\�eÜO´<²h�A��²J�eÝ�¿ÉºS¶y�eº�ÝyÃ)¿Û¶�º�¿ÉºS¶y�Jºy¿Éº�Ü����®�²JÝyÊe�º�Ã)²hº_´'Ü.��.®% �Àm´!´.±�²
¿Äº�Ê�µ�³pÃ0¿i�ºgÚ�¿iÃ)¿ ´ �� \²e²h÷%� � »_´.±�²�·� \²���²��.�eº�Ý��®yµ ·\�eÜ�Ü.²JÊ�´¼²eÝ�´.´.±�²9(g���'´<�´.±�²��º��<Ý�²h®Â�eº�ݶ��<�³�¹�Ãh Í º
�©Ý�Ý�¿Û´<¿É�º�»W¹��2´.¿Þ²�ºS´.Ã�¿Éº�´.±�²#�º��.Ý�²�®\�2º�ݶ����³�¹� \²2�<²��<�2º�Ý��®�µ�·\�eµÞµi�Ê2�h´<²2Ý�´<y�<²2Ê�²2¿�Ú�²#��Dº��´
®�²�´Î±�_´���²�ð���´<²e _�x�2º�Ý��®�¿Éè2�J´.¿i�º� g�SÃ�Ê2²2ºe´.�.�SµÄ¿Éèe²�ÝÂÁe·g´.±�²#Êe���0Ý�¿ÉºS��´<¿ÉºS¶%Ê�²�ºe´<²h�A�2º�Ý®\�SÝ�²mÁe·\Ü��2ðp
��� /�� $ � "��?!�$ � � � �32 �?!C Àȵɵ�¹��2´.¿Þ²�ºS´.Ã7 \²2��²#Ã)Êh±�²JÝ_³pµÄ²eÝ�´¼W��²2Êe²J¿�Ú�²��ȵi��SÝ�¿ÉºS¶y�0²h¶�¿É®�²2º��Ü'¿ÉºSÜ.µÉ¿Ûð�¿Ä®Â�eÁ
Ê��º�Ã�¿ÉÃ�´<¿�º�¶%�Ü&´.±S�0²J²�¿ÉºSÜ�³�Ã)¿Ä�º�ÃA��´� \²J²2÷�ÃAÙ�»p�»��eº�Ý ���& �ë6±�²h�0²h�2Ü�´<²h�0»�¹��J´.¿i²hº_´¼Ã^¿Éº)(g¶��0�³�¹y�<²eÊ2²J¿�Ú�²eÝ
¿Äº_Ü.µÄ¿�ð�¿�®\�eÁ�¿�º�Ü�³pÃ0¿i�º�²�Ú�²��[·�� \²2²2÷�Ã)»�³�º_´.¿Þµ, \²e²h÷lÖeóp»� g±�²2�<²2��Ã,¹��h´<¿Ä²2ºe´<Ã^¿Éº��º���Ý�²J®Â�Jº�ݶ����³�¹���²eÊJ²e¿ Úp²JÝ
Ã0³�¹�¹pµÉ²2®�²hº_´����¼·�¿ÉºSÜ�³�Ã)¿Ä�º��º�µ�·\³�¹p�º\�0²JµÉ�2¹�Ã)²J»�³�¹Â´.� \²e²h÷lÖSÙ�»� \¿�´.±Â÷�²2²J¹�¿ÉºS¶y�#®y¿Éº�¿É®\³�® ¿Éºe´<²��.Ú���µ��Ü!Ù
\²�²�÷�Ã^Á�²�´� \²J²2º\ó%¿�º�Ü�³pÃ0¿i�º�Ã� ¬ ��A²2��Ê�±�¿ÉºSÜ�³�Ã�¿i�º�»&¿Ûº�Üεi¿�ð�¿É®\�2Á� g��Ã^�eÝS®y¿Äº�¿ÞÃ�´.²J��²eÝ�¿�ºS´����hÚ�²2º��³�ÃEµÛ·\�2´'�
Ã�´��eº�ÝS�e��Ý�Ý��ÃE²g�ÜDÖg®Â¶ ��÷�¶%¿Éº\ó&Ö��®�µ Ð ��Ïmµ��� Þ��+-»��Ú�²2�6�#ó��[±��³��6¹�²2�<¿i�Ý� �ë6±�²�Ý��Ã)²#�Ü'¿ÉºSÜ.µÄ¿�ðp¿Û®Â��Á& g��Ã
¿Äº�ÊJ��²2��Ã0²eÝ�´¼t�& ÞÖg®Â¶��j÷�¶y¹�²���¿Ûº�Üj³pÃ0¿i�ºy¿Äº�(g¶��0�³�¹p»�Ã[´.�J�[´<¿Ûº�¶yº�_´C²��J�0µi¿Ä²2�'´.±_�Jº� \²e²�÷�Ù���»�Ü.���´.±�pÃ0²
¹��2´<¿Ä²2ºe´<Ã,Á�²J¿Éº�¶%¿Ûº\�0²2µÄ�2¹pÃ0²��J´!´ \%Êe�º�Ã)²JÊ2³S´<¿ Ú�²xÚ�¿iÃ0¿�´<Ã) eáã¿�÷p²0 \¿iÃ0²e»�¿ÉºSÜ�³�ÃE¿Þ�ºyÝ��Ã�² g��Ã^¿Éº�Ê2�<²2��Ã)²JÝ�´<%�� nÖ
®\¶��j÷�¶%¿Äºy�º��[Ý�²h®Â��º�Ý\¶��0�³�¹p»�Ã�´����¼´<¿Ûº�¶yº�_´C²h�2�0µÞ¿É²2�'´.±S�2º� \¿�´.±g´�±�²mÜ��³��[´Î±y�º��[Ý�²h®\�eº�Ýy¿ÉºSÜ�³�Ã0¿i�º�»�¿ÉÜ!�<²eµÉ�J¹�Ã)²
�Ê�Ê�³��.�0²JÝÂ�SÃ�²��J�0µ�·\��Ã^� \²e²�÷pÃA�JÜ�´.²2�D�2º�¿ÉºSÜ�³�Ã�¿É�º� Í º�´.±�²m¶��0�³�¹y�<²JÊe²2¿ÛÚ�¿Äº_¶�®y²�´Î±�_´.�<²�ð���´<²J»�´�±�¿ÄÃQÝS�[³�¶� g��Ã
¶�¿�Úp²hº�����eµÞµ�·\�eÃA�gÃ�¿�º�¶�µi² \²2²J÷�µ�·�Ý��Ã)²e �À Ã�´Î�e�¼´<¿Äº_¶WÝ�pÃE²#�ÜMó& nÖg®\¶%�Ü!®�²�´�±�_´.��²�ð��h´<² g��Ã^¶�¿ÛÚ�²hº\Ù� \²e²h÷pÃ
Á�²�Ü.��<²x´.±�²mÜ.¿É��Ã�´D¿ÉºSÜ.µÄ¿�ð�¿É®Â��Áy¿Ûº�Üj³pÃE¿Þ�º�»��Jº�Ýg´.±�²Jºy¿Ûº�Êh�0²h�SÃ0²eÝ& \²J²�÷pµ ·\Á_·\óp OÖȮ¶�»�³�¹Â´.y��®\�2ð�¿É®\³�® Ý�pÃE²#�Ü
��ó! iÖg®\¶� \±�¿ÞÊ�±� g�eÃA´.yÁ�²#Ê2�ºS´.¿ÉºS³p²JÝ�´.±S�0�³�¶�±��³�´!´Î±�²�Ã[´.³�Ý_·�
HA
L author manuscript inserm
-00217374, version 1
�
� �? 2� � 3?� �� � � 1 ��� $B�.C Ñ ´��e��´<¿ÉºS¶y�h´C¿�º�Ê2µÉ³�Ã)¿Ä�º�»��SµÄµ�¹��h´<¿i²hºe´<Ã% \²2�<²���²2ñ�³�¿É��²�Ý�´.%Ê2��µiµ��º�Ê2²#²�Ú�²��.·� \²2²2÷��
²Jº�Ý\³�º_´¼¿iµ�Ê��®Â¹�µi²�´<¿Þ�ºy�Ü!´�±�²�Ã[´.³�Ýe·�»���Ü��<²e²2��´.pµÉµ��J³_´<�®\�2´.¿ÞÊ�¹�±��º�²�Ã)²h�[Ú�²2�<»��eº�Ý�´<y¹�²2�.Ü.���® ¶�³�¿ÞÝ�²JÝyÃ)²JµÉÜ��
²hÚ���µÉ³��2´.¿i�º\�SÃAÜ.�µiµÄ@ \Ã) ¬ ¿Û�0Ã[´<»�¹���´<¿Ä²2ºe´<ÃA¶��2Ú�²��#¹�pÃ0¿�´.¿�Ú�²g��Dº�²J¶��2´¼¿�Ú�²��eº�à \²h��´<´α�²�ÜÎ&µÄµi� \¿ÉºS¶%ñ�³�²eÃ[´<¿É�º�Ãh¯� Ã0¿Éº�Êe²Q´�±�²�µÛ�SÃ[´AÊJ�º�º�²JÊ�´.¿Þ�º�»�Ý�·��³Â´.±�¿ÉºS÷´.±S�h´�·_�³��AÝ�¿ÞÃE²J�eÃ�²�±S�eÃ���²2®\��¿Éº�²2ݳ�º�Ý�²2�AÊe�ºe´.�<&µ�� � »��2º�Ý � Ã0¿Éº�Êe²
´.±�²#µÉ�eÃ�´DÊJ�ºSº�²eÊ)´<¿i�º�»&Ý��·_�³Â´Î±�¿Éº�÷´αS�2´!·��³��CÝ�¿ÉÃ�²��SÃ0²m±���Ã,Á�²2²hº& \��<Ã)²hº�¿Ûº�¶�� � �ë6±�²�º�»�¹��2´¼¿i²hº_´.ÃA�eº�à \²h�0²JÝ
´<´α�² ¬ �0²hº�Ê2±�Ú�²2�<Ã)¿Ä�ºy�Ü&ÇxÀ Ñ ¸\À Í ÃEÊ���0²�ñS³�²eÃ[´<¿i�º�Ã)»�³�Ã)¿ÉºS¶ �����¼¹�&¿Ûº_´Xº_³�®�²h�0¿ÉÊJ�eµ��.�2´.¿Äº_¶WÃ)Êh�eµi²�Ã'� Ð � Ñ!� ¬ ¿ÉºS�Sµiµ ·�»_´.±�²�·�²2ºe´<²h�0²JÝÂ�eº����J�.¹��¿Éºe´ Ð � Ñ Ú��eµÄ³p²�ÊJ�����²�Ã�¹p�º�Ý�¿Ûº�¶Â´¼Â´.±�²�¿��D¶pµÉ�ÁS�Sµ�²JÃ�´¼¿É®Â�J´.²��Ü!¹��S¿�º��Ú�²h�
´.±�²#µÉ�eÃ�´� \²J²2÷& S�#²JµÉ�2¹�Ã)² g�eÃQÝ�²�Ü.¿Äº�²JÝÂ�SÃA��º�²2¶��2´.¿ÛÚ�²m�eº�à \²h��´<´�±�²�ÜοÉ�0Ã[´Dñ�³�²JÃ�´<¿Ä�º�»���º�Ý\��¹�pÃ0¿�´.¿ÛÚ�²
��º�à \²2�'´<´�±�²#Ã0²eÊ2�º�Ýyñ_³�²eÃ[´<¿É�º�»��eº�Ýy²e¿ ´.±�²2�6�Jºy¿Äº�ÊJ��²2��Ã)²#¿�ºgÇ#À Ñ ¸\À Í Ã�Ê2��0²#�Ü��Q� ���J��»p��6��ºy¿Ûº�Êh�0²h�eÃ�²�¿Éº
¶�µi�Á���µ�¹���¿Éº�Ã)ÊJ��0²��Ü �6ó �)����»��eÃ�Êe�®\¹��e�<²eÝ�´¼�´.±�²#µi� \²eÃ[´DÃ)ÊJ���²QÚ���µÉ³�²JÃQ²)Ú�²J�6�<²2�eÊJ±�²JÝÂÁS·g´�±��h´'¹��h´<¿i²hº©´<»
Ã�¿�º�Ê2²Q´.±�²�Ü.¿Û�0Ã�´D¿Ûº�Üεi¿�ð�¿É®\�2Á�¿ÉºSÜ�³�Ã�¿É�º� �*±�²hº�²�Ú�²��A�<²eµÛ�e¹�Ã�² g��Ã^Ý�²)´<²2Ê)´<²JÝ �DÙ� \²2²J÷�ÃA�2Ü�´<²h��´.±�²�µÄ�eÃ�´D¿ÉºSÜ�³�Ã�¿É�º
¿Äºy�º��[Ý�²2®Â�Jº�Ý\¶��<�³�¹�»�¹��2´¼¿i²�ºS´� g��Ã,³��.¶p²2Ýg´<tÊJ�º_´Î�SÊ)´'±�¿ÄÃC´.��²��h´<¿ÉºS¶%Êe²hºe´<²��'´<tÃ�Ê�±�²eÝS³�µi²m�eº�¿�º�Ü�³pÃ0¿i�º\�eÃ
Ã���ºÂ�©Ã,¹��Ã)Ã0¿ÉÁ�µÄ²_ SÀ g�J��º�¿ÉºS¶y®�²2Ã�Ã��e¶�² g�SÃ,��µiÃ0%Ã)²hº_´!´<g´.±�²Q´.�0²h��´<¿ÉºS¶%Ê�²�ºe´<²h�6´.y¹�µÉ��ºÂ�Jºy¿Äº_Ü�³�Ã0¿i�ºÂÜ.��
´.±S�2´X¹��2´¼¿i²�ºS´D_Úp²h��´.±�²mº�²)ð_´CÊJ�®y¿Äº_¶) \²e²�÷p
����� � � � �.?#" � !3?�� $BC Å'�2´.¿Þ²�ºS´DÃ[´.�2´�³�Ã' g�eÃA�SÃ0Ã)²JÃ0Ã)²JÝÂ�2´!´.±�²#�ÊeÊ��©ÃE¿Þ�ºy�ÜD²h�eÊ2±��Ü&´.±�²�Ü��µÞµi� \¿ÉºS¶ÂÚp¿ÄÃ)¿ ´<Ã6´<
´.±�²Q´.��²2�h´<¿Ûº�¶%ÊJ²2ºe´<²���¯�¿Éº�ÊJµÉ³�Ã�¿É�º)�� \²e²h÷%� � »� \²e²h÷pÃ,Ù�»��»��J��»��J�»��Jº�Ý%Ö�Ø\¿Éº\��µiµ_¶��0�³�¹�Ã0»p_´.±�²h�A¹�µÄ�2ºSº�²JÝ
¿Äº_Ü�³�Ã)¿Ä�ºgÚ�¿iÃ0¿�´.Ãã¿�º)(g¶��<�³�¹�»��eº�ÝÂ�SÝ�Ý�¿�´<¿Ä�º_��µ�¿Ûº�Ü�³pÃ0¿i�ºgÚp¿ÄÃ)¿ ´<Ã�Ý�²�´¼²2�[®�¿Éº�²eÝÂ��ÊeÊJ��0Ý�¿Äº_¶\´<W�<²eµÉ�J¹�Ã�²�¿Éº��º��
Ý�²2®\�2º�ݶ��0�³�¹!
ë6±�²�Ü.�µÞµÉ# \¿�º�¶%ÊJµi¿Éº�¿iÊh�eµ_Ú��e�<¿É�JÁ�µÄ²eÃ% \²h�0²#²�Ú��eµÉ³��2´.²�ÝÂ��´�²2�eÊh±gÚp¿ÄÃ)¿�´�¯�¹��h´<¿i²hº©´D¶�µi�ÁS�Sµ_��Ã)Ã0²eÃ0ÃE®�²hº_´D�Ü!¹���¿Éº
�h���J�.¹�p¿�ºS´ Ð � Ñ#� »�¹��2´.¿Þ²2ºe´'¶pµÉ�ÁS�eµ���Ã)Ã0²JÃ)Ã�®�²2ºe´D�ÜXÝ�¿iÃ�²���Ã)²m�eÊ�´¼¿�Ú�¿�´�·)�)���J��¹p�¿Éºe´ Ð � Ñ#� » ¬ ��²2º�Ê2±������[¹�p¿Ûº_´Ð � Ñ Úp²h�0Ã0¿i�º�ÃQ�Ü&ÇmÀ Ñ ¸\À Í »���º�ÝgÇm�2´�±\À Ñ ¸�¿ÞÃ)²h�eÃ�² ¬ ³�º�Ê)´<¿i�ºS�Sµ Í º�Ý�²�ð �ÎÇxÀ Ñ�¬&Í Ë �E�S� ��� »� �²J¿É¶�±e´<»Ñ Ê2±��Á�²h��´<²JÃ�´<»�Ü�¿Äº�¶�²h�0Ã0�¼´¼&��Ü.µi����´<²JÃ�´¼»&�Ê�Ê2¿É¹�³_´<��´<�� g��µiµ©´<²JÃ�´¼»&Êh±�²JÃ[´A²)ð�¹��2º�Ã0¿i�º�Ë�� ²eÃ[´<²���¶��0²hº� ÃQ²h�[·e´Î±��<&Ê)·S´.²
HA
L author manuscript inserm
-00217374, version 1
Ø
Ã�²2Ý�¿É®�²2ºe´��2´¼¿i�ºÂ�<��´<²�� ÒmÑ � � ¿Éº�´.±�²mÜ.¿��0Ã[´D±��³���»��Jº�Ý�Ã)²h��³�® Ï,�QÅ9µi²)Ú�²eµd �ë6±�²�Ã0±����´'Ü.���® � Ñ�¬�� ���±�²2�eµÛ´�±��
��²2µÉ�h´<²JÝyñ�³�²JÃ�´¼¿i�º�ºS�S¿Û�0² g��ÃA³pÃE²�Ý�´.y�SÃ0Ã)²JÃ0ÃQñ_³��SµÄ¿�´�·��Ü'µi¿ÉÜβ��2´ \²2²2÷�Ã^��»����»��2º�ÝtÖ�Ø �¼óp� �
ë6±�²�¹��<¿É®\�2�.·�²�º�ݹ��¿Éºe´� \��ÃC´.±�²�¹��0�¹p���´<¿i�ºy�Ü'¹���´<¿i²hºe´<Ã% \¿Û´�±y�#ó��,+ ¿�®\¹��<�Ú�²h®y²2ºe´'��²2Ã0¹��º�Ã0²
�©Ê2ÊJ��<Ý�¿Ûº�¶Â´¼�´.±�²#Ê2��¿Û´.²2�<¿É�g�Ü!´Î±�²�À Ñ Ã)²JÃ0ÃE®�²�ºS´D¿Éº\À�ºS÷_·�µi�Ã0¿ÉºS¶ Ñ ¹��º�Ý©·_µi¿�´.¿ÞÃ'�[À Ñ À Ñ���Í ºe´<²h��ºS�2´.¿i�º��eµ
� ��<÷�¿ÉºS¶%í��0�³�¹4�[À Ñ À Ñ ó��\��²eÃ�¹p�º�Ý�²h�0à � »���´� \²J²�÷{Ö�Ø���ó,� � SÀ�º\À Ñ À Ñ ó��Â�<²eÃ�¹p�º�Ý�²��� g�SÃ�Ý�²2Üοɺ�²eÝÂ��Ã,�
¹��2´<¿Ä²2ºe´DÃE±�� \¿ÉºS¶y�2´�µi²��©Ã<´Xóp�,+Õ¿Û®\¹���_Ú�²�®�²2ºe´'Ü��<�® Á���Ã)²Jµi¿Ûº�²��� \²e²h÷%� � �2º�ÝÂ�2º\�JÁ�Ã0&µÛ³�´.²#¿É®\¹��0_Ú�²2®�²�ºS´
Ü��<�® Á��eÃ�²2µÞ¿�º�²��Ü!�2´�µi²���Ã�´ã�m³�º�¿�´��.�º\�gÃ0Ê2��µi²��ÜX������� � »p¿�º�y�Ü&´.±�²�ÙyÜ.�µÞµÉ# \¿�º�¶yÀ Ñ À Ñ Ý��®\�e¿Éº�ÃJ¯
¹��2´<¿Ä²2ºe´ Ã,¶pµÞ�Á_�©µ_��Ã)Ã0²eÃ0ÃE®�²�ºS´D�Ü'Ý�¿ÄÃ)²h�SÃ0²��SÊ)´<¿ Úp¿ ´�·�»�¶�µi�ÁS�Sµ_��Ã)Ã0²eÃ0Ã0®y²hº_´D�Ü'¹��e¿Éº�»�ÇmÀ Ñ�¬&Í »���º�Ý�¿ÉºSÜ.µ��e®\®\��´<¿Ä�º
�.®y²h�eº��Ü&´.±�²x´� \y®y��<º�¿Äº_¶WÃ<´<¿ÄÜ�Ü�º�²eÃ0Ã)���0²JµÉ��´<²JÝ�ÇmÀ Ñ ¸\À Í Ã�Ê2���²�ñ_³p²JÃ[´<¿i�º�à � »��Jº�Ý\�2º\�2Á�Ã0²2º�Ê2²#�Ü
Ý�²�´<²h��¿i��<��´<¿i�º\Ü��<�® Á���Ã0²eµi¿Ûº�²mÁ©· �Xóp�,+ �eº�ÝÂÁ_· �ä�m³�º�¿�´D¿Éºg´�±�²�ÜÎ�³��[´�±�Ý��®Â��¿Éº�
Ñ ²JÊe�º�Ý��J�[·��³_´<ÊJ�®�²�®�²h�SÃ�³��0²JÃ^¿Äº�ÊJµÉ³�Ý�²eÝÂ��Ê2±�¿i²�Ú�²2®�²hº_´D�Ü&´.±�²mÀ Ñ À Ñ Ù��Â�0²JÃE¹��º�Ã0²9��ó�ó � »���º�Ý��Ü��
¹��e��´<¿É�eµS�0²h®y¿iÃ�Ã0¿i�º���ó6� � »��SÊ2ÊJ���Ý�¿Ûº�¶Â´¼yÀ Ñ À Ñ Ý�²�Ü.¿Éº�¿�´¼¿i�º& �ë6±�²mÀ Ñ À Ñ Ù��Â�0²JÃE¹��º�Ã0² g�SÃ�ÊJ�®\¹�³S´<²2Ýy¿ÄºÂ�
®\�eºSº�²2�AÃ0¿É®�¿iµÛ�e��´<´α��h´'³pÃ0²eÝÈ´<%ÊJ�®\¹�³S´<²x´.±�²�À Ñ À Ñ ó��Â�0²JÃE¹��º�Ã0²2»p²�ð�Ê2²h¹�´!´.±S�h´A¿ ´D��²Jñ�³�¿Ä��²eÝ
¿Ä®Â¹��0_Ú�²2®y²hº_´��Ü!Ùp�,+9»�¿Éº\��´CµÄ²2�eÃ�´Dy�Ü&´.±�²mÙyÀ Ñ À Ñ Ý��®Â�©¿�º�ÃE»# \¿ ´.±Â�#¹�pÃE¿Û´.¿�Ú�²�Êh±_��º_¶�²g�Ü!�h´AµÄ²2��Ã�´'ó
³�º�¿�´¼Ã'�<�ºÂ�ÈÃ)Êh�SµÉ²#�ÜX������� � ¿Ûºy²2��Ê2±�Ý��®\�S¿Ûº& SÀ�Á�Ã�²�º�Ê2²#�Ü6Ý�²�´<²h�0¿i��<��´<¿Ä�º�¿Ûº�´.±�²���²�®\�S¿Ûº�¿Ûº�¶%Ý��®Â�S¿Ûº� Â��Ã
��²2ñS³p¿��0²JÝÂ�eº�Ý& g�©Ã^Ý�²2Ü�¿Éº�²eÝ\�eÃAÜ.���´.±�²�À Ñ À Ñ ó��Â�0²JÃE¹��º�Ã0²_ eÅ'�e��´<¿��©µ_�0²h®y¿ÞÃEÃ�¿É�º\±_�©Ã,Á�²J²2ºyÝ�²2Ü�¿Äº�²�ÝÂ�eÃA�
Ú��eµÄ³�²��ÜDµÄ²eÃ0ÃC´.±S�eº\óy³�º�¿Û´<Ã'�.�º\�gÃ0Ê2��µi²#�Ü'������� � ¿Éº�²h�SÊ�±��Ü!´�±�²�ÙyÀ Ñ À Ñ Ý��®\�e¿Äº�Ã��[¹���´<¿i²hº_´ Ã,¶�µi�Á���µ
�©ÃEÃ�²2Ã0Ã0®y²hº_´¼»�¹��e¿Éº�»�ÇmÀ Ñ�¬&Í »���º�Ý�¿ÉºSÜ.µ��e®\®\��´<¿i�º �
��´Î±�²h�A�³_´.Ê��®y²m®y²2��ÃE³���²�Ã% \²h�0²�¿Ä®Â¹��0_Ú�²2®y²hº_´�¿�º�¿Éº�Ý�²�¹p²hº�Ý�²�ºe´CÊJ�®Â¹p�º�²2ºe´<Ã��ÜX´Î±�²�À Ñ À Ñ ��²eÃ�¹p�º�Ã)²
ÊJ��¿�´¼²2�<¿É�e»�´�±�²xÇmÀ Ñ ¸\À Í » Ñ�¬ �.��» Ñ Ê�±��Á�²��6´¼²eÃ[´<»�Ü.¿�º�¶�²h�0Ã0�¼´<��¼Ü.µÞ����´<²eÃ[´<»�Êh±�²JÃ�´D²)ð�¹��2º�ÃE¿Þ�ºyÃ�Ê2��0²J»��2º�Ý
�Ê�Ê2¿É¹�³�´.�¼´¼&� g�SµÄµ�®y²h�SÃ�³���²�®�²2ºe´<»��eÊJ³_´<²J�[¹�±S�SÃ0²���²��SÊ)´.�Jº_´.Ã�� ÒmÑ �*�Jº�Ý�Ï,�QÅ9µi²)Ú�²eµ � »�º�³�®\Á�²2�A�ÜD¿Ûº�Üεi¿�ð�¿É®\�2Á
¿Äº_Ü�³�Ã)¿Ä�º�ÃA�SÝ_®�¿Éº�¿iÃ[´<²h�0²2Ý\�2Ü�´<²h��´.±�²�µÞ��SÝ�¿ÉºS¶y��²�¶�¿É®y²hº�»�º�³�®\Á�²2�A�Ü!¹��h´<¿Ä²2ºe´<Ã,�<²eñ_³p¿Û�0¿Ûº�¶y�Jº�¿Éº�Ê2��²J�eÃ�²�¿Ûº�´.±�²
HA
L author manuscript inserm
-00217374, version 1
�
Ý�&Ã0²#�Ü'¿Äº_Ü.µÄ¿�ð�¿É®\�2Á�»��2º�Ý�´�±�²��J�0²h��³�º�Ý�²2�'´.±�²�Êh³��¼Ú�²2Ã��[À�Ô�Ïãà � �Üp´.±�²QÇmÀ Ñ ¸\À Í �Jº�ݶ�µi�ÁS�Sµ_¹���¿Éº�ÃEÊ����²eÃ
��²2Êe��<Ý�²JÝy�ºÂ�� \²J²h÷pµ ·\Á��eÃ�¿ÉÃQ�º\�J³�´.�®y�h´<¿ÉÊm¹�±��º�²�Ã0²2��Úp²h�<»&Êh�SµÄÊ2³�µÉ�h´<²JÝÂÜ����® \²e²h÷%��´.±S�0�³�¶�±� \²J²�÷lÖ�Ø�
� � 1A/ � ��2 �? ��9$ � ����� � C Å'�2´¼¿i²2ºe´<Ã7 \²��0²m®y�º�¿�´<���²2ÝÂÜ.��D�eÝ_Ú�²2�<Ã)²m��²J�eÊ)´<¿i�º�Ã)»��eº�Ý�Ú�¿�´.��µ_¹��J���J®y²h´.²2�<Ã^Ý�³���¿Äº_¶
²J�eÊh±y¿Äº_Ü�³�Ã)¿i�º�»��2º�ÝÂÜ.��C�º�²m±��³��D�eÜO´<²h� g�J�0Ý� �À�´�²��SÊh±gÚ�¿ÞÃ)¿ ´<»�¹���´<¿Ä²2ºe´<Ã% \²h�0²m�eÃ0÷�²JÝÂÜ.���Ã0¿iÝ�²m�eÜ�Ü.²JÊ�´.ÃA�eº�Ý
¹�²2�<¿É¹�±�²�����µ�Á�µi��Ý& g±�¿ ´<²#Ê2²eµÄµiÃ�Êe�³�ºS´.»�±�²�®��¶�µi�Á�¿Éº�µi²�Ú�²eµS�eº�ݹ�µÄ��´<²Jµi²�´¼Ã^Êe�³�º_´� \²h�0²#Ý�²�´¼²2�[®�¿Éº�²eÝ�
ÀÈÝ�Ý�¿�´¼¿i�º���µ_®��º�¿Û´.���¿ÉºS¶yÜ.��D¹���´<¿Ä²2ºe´<ÃA��²eÊJ²e¿ Úp¿Ûº�¶y®�²)´.±�_´.�<²�ð��2´¼²e»�Ê2�º�Ã)¿ÄÃ�´¼²eÝy�Ü!¹p²h�0¿Û¹�±�²h����µ�Á�µi��Ý& g±�¿ ´<²
Ê�²2µiµÄÃ�Êe�³�ºe´<»�±�²J®y�¶�µi�Á�¿ÛºyµÞ²�Ú�²2µS�eº�ݹpµ��J´.²eµÄ²�´.ÃãÊ2�³�ºe´� \²e²h÷�µÛ·\Ü.��A®��ºe´.±�»_´.±�²2º\®y�ºe´.±�µ�·�»��2º�Ý
ÊJ��²2�h´<¿Ûº�¿Ûº�²h®y¿É��»�Á�¿Äµi¿É�.³�Á�¿Éº�²2®�¿��S»�Ã0²2�.³�® �e®�¿Éº�_´.�[�eº�Ã0Ü�²2�.�SÃ0²2Ã�»��SµÛÁ�³�®�¿Éº�²2®�¿��©»��ºÂ�#®y�ºe´.±�µÛ·\Á_��Ã)¿ÞÃ�
� � � ��$B��� � 1 � ? � 1 � $B3$BC Ñ �e®Â¹�µi²�Ã0¿É該�Ý�²)´<²h��®y¿Äº_�h´<¿i�º� g�eÃ�Á_��Ã)²JÝy�ºy²h�J�0µi¿Ä²2��´.�<¿É��µiÃ^¿ÄºÂ¹���´<¿i²hº_´¼Ã% \¿Û´.±ÂÀ Ñ ����»
óp � SÅD� \²2�AÊh�SµÄÊ2³�µÄ��´<¿Ä�º�Ã�¿Éº�Ý�¿ÉÊJ��´<²JÝ�´.±S�2´'�ÈÃ���®Â¹�µi²�Ã0¿Éè�²g�Ü!ó��Ù�¹��h´<¿i²�ºS´.Ã�»� \¿�´�±�²eñ_³��Sµ_�©µÉµi�ÊJ��´<¿Ä�ºg´.4(g
��º�Ý��º��.Ý�²2®\�2º�Ý�»�¹��<�Ú�¿iÝ�²2Ý%Ø��,+ ¹p� \²2��´¼%Ý�²�´<²JÊ�´'�%�J��+ Ý�¿ÉÜ�Üβ2�<²2º�Ê2²#¿ÉºÂ��²2Ã0¹��º�Ã0²m����´<²J»��SÃ0ÃE³�®y¿Äº_¶��
��²2Ã0¹��º�Ã0²m����´<²#�Ü6Ö�,+ ¿�º)(g¶��<�³�¹y�Jº�ÝySÙ�+Õ¿Ûº��º���Ý�²�®\�eº�ݶ��<�³�¹�»��t����+ÕµÄ&Ã[´<��´<��[Ü�pµÄµi� \�[³�¹�����´<²J»
��º�Ý\³�Ã)¿Ûº�¶���ó��<ÃE¿ÞÝ�²eÝyÊh±�¿i��Ã0ñ_³��J�0²Q´.²eÃ[´� \¿ ´.±\�g�� Þ��Ö\Ã�¿�¶�º�¿ÉÜοiÊ2�Jº�Ê�²x´�±���²�Ã�±��µiÝ�
Àȵɵ�¹���´<¿i²hºe´<Ã% g±�� \²��0²#²�ºS�0�µÞµi²2Ý�¿Éº�´Î±�²#Ã<´.³�Ý_·� \²���²�¿Ûº�ÊJµÉ³�Ý�²eÝy¿Éº�¿�ºS´.²2ºe´<��´<��¼´���²��2´X�2º��eµ�·_Ã)²JÃ^�ÜD²hÜ�Ü�¿iÊh�SÊ)·
��º�Ý�Ã���Ü�²�´j·& �ë6±�²�µÛ�SÃ[´C�Á�Ã�²��.Ú��h´<¿i�º�Ê2�J�[�0¿Þ²2ÝÂÜ.�� g�2�0Ý\�2¹�¹�����SÊh±� g�SÃ,³�Ã)²JÝ�´<y±S�2º�Ý�µi²m®y¿iÃ0Ã�¿�º�¶%Ý_�h´.�_ �ë6±�²
ÀmÔ�ÏQÃQ�Ü&ÇxÀ Ñ ¸\À Í �2º�ݶ�µi�ÁS�SµS¹��S¿Ûº�Ã)ÊJ��<²��0²JÊe��0Ý�²2Ý��º\�9 \²J²2÷�µÛ·\Á_��Ã)¿ÞÃ^�º\�2³�´¼�®\�h´<¿ÉÊm¹�±��º�²�Ã0²2��Úp²h�0»
\²J��²#Êe�®Â¹�³�´.²eÝ\³�Ã0¿ÉºS¶y��´��<�2¹�²2èep¿ÄÝ��eµS��³�µi²e �(�³���µi¿�´�·��Ü'µi¿ÛÜ.² g��Ã^��Ã0Ã)²JÃ)Ã0²eÝy¿Ûºy²J�eÊ2±\¶����³�¹yÁS·�Ê2�®\¹�³_´<¿Ûº�¶y�
ñS³��eµÞ¿�´�·����SÝEç�³�Ã[´<²2Ý�´<¿Ä®y² \¿ ´.±��³_´DÃ�·S®Â¹�´¼�®yÃ��2º�Ý�´<_ð�¿ÉÊe¿ ´�·)� (g�.ë* \¿iÃ�´ � �eºS�Sµ ·�Ã0¿iÃ0»���Ã,¹��<²)Úp¿i�³�Ã)µ ·�Ý�²2Ã�Ê��0¿ÛÁ�²JÝ
��ó�Ùp»_ó!Ö � »� \¿�´.±�Ã0�®y²m®ypÝ�¿ÉÜοiÊh�2´.¿i�º�ÃC´<y��Ê2Ê��³�º_´XÜ.���´.±�²�Ã0¹�²JÊe¿�Ü.¿ÞÊ�¹�³���¹�pÃ0²��Ü&´�±�¿ÉÃãÃ<´.³�Ý©·p �*±S�2´.²hÚ�²h�6´�±�²
µÞ²�º�¶_´.±��Ü!Ü.�µiµÄ@ \��³�¹�»_´<¿É®�²�Ã�¹�²2º�Ý�¿�º�¶%¿�ºg´.±�²�Ã�´�³pÝ©·\Ü��<�® \²�²�÷ ����´.±S�0�³�¶�±� \²J²2÷lÖ�Ø g�SÃ^Ý�¿�Ú�¿iÝ�²JÝy¿Éºe´<
Ã�²�Ú�²2�.�SµS¹�pÃEÃ�¿�Á�µÉ²�±�²h�Sµ ´.±yÃ�´��2´¼²eÃh¯���¿ � ´.¿Ä®y² \¿�´�±��³_´CÃ[·�®\¹_´<�®�ÃA�2º�Ý�´.�ð�¿iÊ2¿Û´�·)��ë � Í�Ñ ë � »p¿d Þ²e �µÄ# Ý�¿iÃ0²��©ÃE²
Ã�·S®\¹_´<�®�Ã'�¼ÇxÀ Ñ ¸\À Í � � nÖS»#��óp � � Ë �[¿i¿ � Ý�¿ÞÃ)ÊJ�®ÂÜ.��[´��¼¸ Í)Ñ�� ��²JµÉ�2´¼²eÝ�´.y�eº�¿Ûº�Ü�³pÃ0¿i�º�»pÃ0²�´!´.%yÝ��h·�Ã)Ë ��¿i¿Ä¿ �
HA
L author manuscript inserm
-00217374, version 1
���
®��Ý�²h����´<²m��²�µ��e¹�Ã)²��Î� Ò á��©¯�& ÞÖ�5lÇmÀ Ñ ¸\À Í � Ö� nÖ � Ë �[¿�Ú � Ã)²h�0¿É�³�ÃA�0²JµÉ�J¹pÃE²��¼� Ò áCó'¯�Ö� OÖ 5lÇmÀ Ñ ¸\À Í �
�� nÖ � Ë �¼Ú � Úp²h�[·�Ã0²�Ú�²2��²m�0²JµÉ�2¹pÃ0²��¼� Ò á�p¯_ÇmÀ Ñ ¸\À Í � �& iÖ � SÅD²h�0ÊJ²2ºe´.�2¶�²��Ü&´.¿É®�²�Ã0¹�²hº_´D¿Äºy²h�SÊh±Â±�²2��µ�´.±�Ã<´.�h´<²
g�©Ã% \²J¿É¶�±S´.²eÝ\Á©·\�Jº\³�´.¿iµi¿ ´�·�ÊJ&²hÜ�Ü�¿iÊJ¿i²2ºe´��<Ý�²hº�_´<²JÝÂ�SÃA��Ô � »@ g±�¿iÊh±& g�©Ã,�J��Á�¿�´��<�2�0¿Þµ ·�Ý�²hÜ.¿�º�²2Ýg´<W��ÊJÊe�³�ºS´
Ü.��CÝ�¿ÉÃ�´.¿Éº�Ê�´�µi²�Ú�²2µÞÃ^�Ü'ñ�³��eµÞ¿�´�·��Ü'µi¿ÛÜ.²��0²JµÉ�h´<¿ Ú�²x´¼të � Í�Ñ ë �ÎÔ�ë � ÍhÑ ë��7� � »�¿Éºg´�±�²�±�²2��µ�´�±�Ã�´Î�2´.²eÃ6¸ ÍhÑ
��Ôg¸ Í)Ñ � �� i��Ö�»������ nÖ\¿ÛºyÊJ�eÃ�²��Ü!�SÝeÚ�²2��Ã�²�²)Úp²hºe´6�<²eµÛ�2´.²�Ý�´.´.±�²�¿ÉºSÜ�³�Ã)¿Ä�º � »_� Ò á#���¼Ôg� Ò ág�����& Ä��� � »
� Ò á�ó4�ÎÔg� Ò áCó�� �� Þ��Ö � »��eº�Ý�� Ò á,��¼Ôg� Ò á,�� �& iÖ�� � �ë6±�²9(g��ë* \¿iÃ[´� g��Ã^Êe�®\¹�³�´¼²eÝÂ��Ã,Ü.�µÞµÉ# \Ãh¯#(g�
ë* \¿ÞÃ�´�� ë � Í�Ñ ë��lÔg¸ ÍhÑ� ¸ ÍhÑ �lÔg� Ò á�� � � Ò á����lÔg� Ò áCó � � Ò áCó��lÔg� Ò áã � � Ò áã�
¸�¿ÉÜ�Ü�²J��²2º�ÊJ²eÃAÁ�²h´ \²e²hºÂ¶��0�³�¹�Ã7 \²2�<²x´<²JÃ�´¼²eÝÂÁe·�Ê�±�¿i�.Ã)ñ_³��e�<²x´<²JÃ�´���Êh�h´<²�¶p��0¿Û�Sµ�Ý_�2´Î� � »p�� Ñ ´.³�Ý�²hº©´ Ã
³�º�¹��S¿���²2Ý�´M´<²2Ã�´��[ºS³�®�²2�<¿iÊ2��µ�Ý��h´.� � SÀ<:öÚ��eµÉ³�² 5 �& Ä�&Ö g�eÃ�Êe�º�Ã)¿ÄÝ�²���²2ÝyÃ�¿�¶�º�¿ÉÜοiÊh�eºe´0 SÀgµiµ�Ã�´��J´.¿iÃ[´<¿iÊh�eµ
��º_��µ�·�Ã�¿iÃ7 \²��0²m¹�²2�.Ü.���®�²2Ý\³�Ã)¿Ûº�¶ Ñ À Ñ �� ¼� � Ñ À ÑyÍ º�Ã[´<¿ ´.³_´<²J»&Ï��2�[·_» Ð Ï �
HA
L author manuscript inserm
-00217374, version 1
���
G�H�I�KMLON�I
:�� �3A�;?�� $BC ��Ú�²2�.��µiµi»�ó�Ùp�\¹��2´¼¿i²�ºS´.Ã7 \¿�´.±\�2º\�SÊ)´<¿ Ú�²��hð�¿Ä�Sµ_À Ñ \²��0²#¿Éº�Ê2µÄ³�Ý�²JÝy¿Éºg´�±�²#Ã[´.³�Ý_·\Á�²�´� \²J²2º\�2¹��<¿iµ
��º�Ý��Ê�´.�Á�²��Aó������»���º�Ý\�[�eº�Ý��®�µ�·\��Ã)Ã0¿É¶�º�²eÝg´.y�0²JÊe²2¿ÛÚ�²#¿ÉºSÜ.µi¿ ðp¿Û®Â�eÁ\��Ã,�ÈÊe�ºe´<¿ÉºS³��³�Ã6´.��²2�h´.®�²�ºS´�� (g�»���ó�Ù
¹��2´<¿Ä²2ºe´<à � »���A�º�µÛ·\³�¹��º\��²eµÛ�e¹�Ã)²9�.�º��.Ý�²h®Â�eº�Ý�»C��ó�¹��h´<¿É²Jº©´<à � »��JÜ�´<²h�6�gÃ�´��eº�Ý��J�0Ý\µi��SÝ�¿Äº_¶��0²�¶p¿Û®�²2ºy�ÜX
¿Äº_Ü�³�Ã)¿Ä�º�Ã) Í º��º���Ý�²�®\�eº�ݶ��0�³�¹�»�¹��h´<¿É²Jº©´<Ã7 \²h�0²��.�eº�Ý��®yµÛ·\�eµiµÄpÊ��h´<²2Ýg´<W��²2ÊJ²e¿ Úp²�®�²)´.±��´���²�ð���´<²��[!�
¹��2´<¿Ä²2ºe´<à � ��Dº�_´7�.�óy¹���´<¿i²hºe´<à � ´�±��<�³�¶�±��³_´!´.±�²#Ã�´�³pÝe·�»�Ã<´.�J�[´¼¿Éº�¶yÙ) \²2²h÷pÃ,Á�²2ÜÎ��<²x´.±�²mÜ.¿��0Ã[´C¿Ûº�Ü�³pÃ0¿i�º��Ü
¿Äº_Ü.µÄ¿�ð�¿�®\�eÁ)� ¬ ¿É¶�³��<²W� � �Ï^±S�e�[��Ê�´¼²2��¿ÞÃ�´.¿ÞÊ2Ã��Üp´.±�²m¹��2´¼¿i²hº_´.Ã���´D²Jº©´.��·� \²2�<²x´�·S¹p¿ÄÊ2��µ��Ü!À Ñ �<ë6�2Á�µi²y� � »� \¿�´.±\�Jº
��¶�²9�.®y²h�2º�8 Ñ ¸ � �Ü!Ù6�e ÄÙ&8ä���e Þ�·_²2�2��ÃE»��\Ý�¿iÃ0²��©ÃE²#Ý�³����h´<¿Ä�º��Ü^�JÙ& Þ� 8 �& Ä�g·�²h�e�<Ã)»��Jº�ÝÂ�#®Â�.ç0��0¿ ´�·��Ü
®\�SµÄ²eÃ��[���+ � »�Á�²e¿Ûº�¶\½gáAÀg��Ç#ó��¹��Ã)¿�´¼¿�Ú�²9�EØ©��+ � »��eº�ݱS�2Ú�¿ÉºS¶y�SÝeÚ��eº�Êe²2Ý\�[�SÝ�¿i�¶��.�2¹�±�¿iÊ#Ã��©Ê��0�¿ÞµÉ¿i¿Û´.¿iÃ
�<���,+ � SÀ ®\�.ç0��0¿ ´�·��ÜX´Î±�²h® �.��,+ � ��µiÃ)y±S��ݹ���²hÚ�¿Þ�³�Ã)µ ·���²JÊe²J¿�Ú�²eÝ�¸gÓäÀ��Q¸�Ã0»�®y�Ã[´<µ�·�Ã�³pµÛ¹�±S�eÃ0�eµÉ�JèS¿Ûº�²
�<���,+ � »���A®�²�´.±�_´.�<²�ð��2´.²�����+ � »��eº�Ý& \²���²��0²JÊ2²�¿�Ú�¿ÉºS¶%Ã[´.�2Á�µÉ²gÝ��Ã)²��Ü Ð%Ñ À Í ¸ �h´C¿�º�Ê2µÉ³�Ã)¿Ä�º)��Øeó#+ �
ë6±�²�·\±��eÝ\�eÊ�´¼¿�Ú�²��2ð�¿É��µ�Ý�¿ÞÃE²J�eÃ0²e»��SÃ�Ã�±�� gº\Áe·\��¶pµÄ�ÁS�SµS�eÃ�ÃE²�ÃEÃ0®y²hºe´C�Ü'Ý�¿ÉÃ�²��©ÃE²m�SÊ)´<¿ Ú�¿ ´�·��Ü'�& Ù&87�S Ä�»��
Ã�Ê2���²��Ü!ÇmÀ Ñ ¸\À Í �Ü'� Éó�87�e ÄÙ�»��gÃ)ÊJ���²#�Ü!�hðp¿Û�SµS¹��S¿Ûºy�ºgÇmÀ Ñ ¸\À Í �Ü'�� Þ 8ä�e Þ��»��Jº ÒmÑ �*�Ü'SÙ& Þ 8
ó�& Ä®\®y»��Jº�ÝÂ�ÈÏ,�QÅ�Ú��SµÛ³p²��Ü'��>8{ó�Ùp OÖȮ¶ ��áQ �ë6±�²x´Î�0²��J´�®�²2ºe´'¶����³�¹�Ã% \²J��² y²Jµiµ_®\�h´<Ê�±�²2Ý& \¿Û´�±
��²�¶��e��Ýg´<tÊh±��J����Ê�´.²J��¿iÃ[´<¿iÊJÃA�2´D¿Ûº�ÊJµÉ³�Ã�¿É�º��.ë6�eÁ�µi²y� �
Àgµiµe´.±�²�¹��h´<¿É²2ºe´<Ã7 g±�W±��eÝ\Á�²�²�º�¿Éº�ÊeµÛ³pÝ�²JÝ�»�²�ð�Ê2²2¹S´D�»��<²eÊ2²�¿ Ú�²2ÝÂ�J´DµÉ²J�eÃ�´Q�#¿ÉºSÜ�³�Ã0¿i�º��Ü'¿ÉºSÜ.µÉ¿Ûð�¿Ä®Â�JÁ�»
��º�Ý\��®\�[ç0���¿�´�·��Ü&´�±�²�® �[��ó + � Êe�®\¹�µi²)´<²2Ýg´.±�²#�º�²J�¼·�²2�J��´.��¿��Sµi S�#²��©ÃE�º�Ã,ÜÎ��CÝ�¿iÃ0Êe�ºS´.¿ÉºS³��h´<¿É�º\�2�0²
Ã0³�®\®Â�J�0¿Éè�²JÝy¿Éº ¬ ¿É¶�³���²y��»��2º�Ý& \²h�0² \²Jµiµ_Á��eµÄ�2º�Ê2²JÝÂÁ�²)´� \²J²2º�´Î�0²h�2´�®�²2ºe´'¶��<�³�¹�Ã� �ë6±�²#�Ú�²2�.�SµÄµ��[�2´¼²��Ü
\²�²�÷�µ�·�Ê2�ºSº�²JÊ�´<¿Þ�º�Ã6´<´.±�²��J³�´.�®Â�h´<¿ÉÊm¹�±��º�²�Ã0²2��Úp²h��´.±S�0�³�¶�±��³�´!´.±�²�Ã�´Î³pÝ©·� g��ÃxØ�Ø +Õ�Ü&´.±�²
´.±�²e��<²�´¼¿iÊ��©µ�Êe�ºSº�²JÊ)´<¿i�º�ÃQ²�ð�¹p²JÊ�´.²�ÝÂ�eÊJÊe��0Ý�¿ÉºS¶Â´<%¿�ºS´.²2ºe´<��´<��¼´���²��2´X�2º��eµ�·_Ã)²JÃ� Í ºy�º���Ý�²h®Â��º�Ý\¶��0�³�¹�»����J�
¹��2´<¿Ä²2ºe´<Ã,�<²eÊJ²2¿�Ú�²2Ý �Q�#¿ÉºSÜ�³�Ã�¿É�º ��à � �Ü'¿Ûº�Ü�µÞ¿�ð�¿É®Â�JÁ\�eÜO´<²h�6´�±�²gµÄ���Ý�¿ÉºS¶y��²�¶p¿Û®y²Jº�»�Á�²2ÊJ�2³�Ã)²��ÜM�0²2µÄ�2¹pÃ0²
Ý�²�´<²JÊ�´<²JÝÂÁ_·\�J³_´<�®\�2´¼¿iÊ�¹�±��º�²#Ã0²��[Ú�²2�<»���²eÃ�³�µ�´<¿�º�¶%¿ÛºÂÙpSó%�º��.Ý�²�®\�eº�Ýy¿ÉºSÜ�³�ÃE¿Þ�º�Ã) �ë,±�²#Ý�²eµÛ�2·\Á�²�´ \²�²�º
Ý�²eÊJ¿iÃ0¿i�ºÂ��º�Ý�²�ð�²2Ê2³S´<¿É�º��Ü'�º���Ý�²�®\�eº�Ýy¿ÉºSÜ�³�Ã)¿Ä�º� g�eÃAÙ& ÞyÝS�2·�Ã��º\�hÚp²h�[�e¶�²e»��Jº�Ý � �yÝS��·�Ã�¿Éº����,+ �Ü
HA
L author manuscript inserm
-00217374, version 1
��ó
ÊJ�eÃ0²eÃ) Í ºg´.±�¿iÃ,¶��0�³�¹�»��º�µ�·�y�Ü6Ø�Ög¹��h´<¿i²�ºe´<Ã���� nÖ + � g±�%Êe�®\¹�µÞ²�´<²JÝ�´.±�²�Ã�´.³�Ý©·�Ý�¿Äݺ�_´'�0²Jñ_³p¿É�<²��º��
Ý�²2®\�2º�Ýy¿�º�Ü�³pÃ0¿i�º\Á�²JÊ���³�Ã)²#�Ü!�0²JµÉ�J¹pÃE²���� \¿ ´.±��³S´<»��2º�ÝÂó� \¿ ´.±Â®�²�´.±��´��0²)ð��h´<² �
����� � � ��C À�´ \²2²2÷{Ö�Ø�»�����Üx��ó�Ùy¹��h´<¿Ä²2ºe´<Ã'�.�&Ö.+ � ¿Éºg´.±�²9(g¶��0�³�¹) y²h��²�À Ñ À Ñ óp���0²JÃE¹��º�Ý�²2��Ã�»
Ê��®Â¹��e��²�Ý& \¿ ´.±%ÖS��Ü^��ó�¹��h´<¿Ä²2ºe´<Ã'�[Ù�,+ � ¿Éºg´.±�²��º��[Ý�²h®Â�Jº�Ý\¶��0�³�¹4��: 5 �� i������� � ��ë6�JÁ�µÄ²�ó � Ñ ¿É¶�º�¿�Ü.¿iÊh�eºe´<µ ·\®y���²m¹���´<¿Ä²2ºe´<Ã7 \²��0²m�eµÞÃEyÀ Ñ À Ñ Ù��\�0²2Ã0¹��º�Ý�²2�<Ã)»��Jº�ÝÂÜj³pµ�Ü.¿ÞµÉµi²JÝÂÀ Ñ À Ñ Ê���¿ ´<²h�0¿Û�gÜ���A¹��J�[´<¿Û�Sµ
��²�®�¿iÃ0Ã)¿Ä�º�¿Ûº�(\¶��<�³�¹Â´.±S�Jºy¿Éº��º��.Ý�²h®Â�eº�ݶ��0�³�¹ ��ë6�eÁ�µi²�ó � Í º�´.±�²�µÄ��´�´<²h�6¶��<�³�¹�»�¹��<�¹���[´.¿Þ�º�Ã��Ü
À Ñ À Ñ ó���»��2º�ÝÂÀ Ñ À Ñ Ùp�g�0²2Ã0¹��º�Ý�²2�<Ã)»��Jº�Ýy�ÜM¹���´<¿Ä²2ºe´<Ã^¿ÄºÂ¹��2�[´¼¿É�SµS��²2®�¿iÃ0Ã)¿Ä�º& \²h�0²�º�_´CÃ0¿É¶�º�¿ÉÜ.¿ÄÊ2�Jº_´¼µ�·
Ý�¿ÉÜ�Ü�²J��²2ºe´'Á�²�´� \²J²2º\¹��h´<¿i²hº©´<Ã7 g±�y�<²2Ê�²2¿�Ú�²eÝ\®y²)´.±�_´.�0²�ð��2´¼²e»��eº�Ý�´Î±��Ã)² g±�tÝ�¿iݺ��´���ë6�JÁ�µÞ²�ó � SÀ ÃE³�Á��
¶��0�³�¹y�JºS�Sµ�·�Ã0¿iÃA�0²JÃ�´���¿iÊ�´<²JÝ�´<¹��h´<¿i²hºe´<Ã% g±�yÜ�³�µÉÜ.¿Äµiµi²JÝ�´.±�²�®��Ý�¿ÛÜ.¿i²2Ý Ð ²; � ��[÷%ÊJ��¿�´¼²2�<¿É��·�¿Þ²eµÉÝ�²JÝyÃ0¿É®�¿iµÉ�J�
��²2Ã0³�µ�´¼Ã'�[º��´DÃ�±�� gº �
Ç#²eÃ0¿iÝ�²eÃ,À Ñ À Ñ ÊJ��¿�´¼²2�<¿É�e»p¿Ûº_´.²Jº©´<¿Ä�º���´.p�δ.�<²2�h´'�eºS�Sµ ·�Ã0¿iÃ��Ü!®�&Ã[´D�´�±�²��CÃ)²JÊe�º�Ý��2�.·�Ê��0¿ ´<²h�0¿É��»��2´� \²J²2÷
Ö�Ø�»�Ý�¿iÃ0¹�µÉ�h·�²eÝ\�gÃ0¿É¶�º�¿�Ü.¿ÞÊ��eºe´<µ ·\Á�²)´�´.²2�D��²�Ã�¹p�º�Ã�²�¿Éº)(g�´�±��2º�¿Éº��º���Ý�²2®\�Jº�Ý\¶����³�¹�»@ g±�²h�0²��©ÃC´Î±�²h�0² g��Ã,º�
Ã�´��2´¼¿iÃ[´<¿iÊh�SµÉµÛ·�ÃE¿Ä¶�º�¿ÛÜ.¿iÊh�eºe´DÝ�¿ÛÜ�Ü�²2�<²2º�Êe²�Á�²)´� \²2²JºÂ¹��2´.¿i²hº_´¼Ã% \¿Û´.±Â�Jº�Ý& \¿ ´.±��³S´'®�²�´�±��´��0²)ð��h´<²�¿Ûºy�º���Ý�²h®\�eº�Ý
¶��0�³�¹4�.ë6�eÁ�µi²� � SÀ ¶��0²��J´.²2�C¿�º�Ê��0²h�SÃ0²�¿Äº& \²J¿É¶�±S´'Á�²�´ \²�²�º�¿Éº�ÊeµÛ³pÃE¿Þ�ºÂ�eº�Ý& \²J²2÷lÖ�Ø� g�SÃA�eµÞÃEyº�_´.¿iÊe²JÝy¿Éº
(gg´.±_��ºy¿Ûºy�º��[Ý�²h®\�eº�ݶ��0�³�¹)��ë6�eÁ�µi²# �
ë6±�²mÀ�Ô�ÏQÃ��Ü!´�±�² \²2²J÷�µ�·gÇmÀ Ñ ¸\À Í �eº�ݶpµÄ�ÁS��µ�¹���¿ÉºyÃ�Ê2���²2»���²JÊe��0Ý�²2Ýg´.±_���³�¶�±��³S´!´.±�²�Ã�´�³pÝ©·
�º\�e³S´<�®Â�2´¼¿iÊ�¹�±��º�²�Ã�²��.Ú�²J�* \²h�0²�µi� \²h�A¿Äº�(g�´.±S�eº�¿Ûºy�º��[Ý�²h®Â��º�Ý\¶��0�³�¹)��� nÖ98ä�e nØ�Ú�Ã� SÙp Äó&8�óp ¼��»�:
� �� Þ����Ù&ËS��º�Ý\Ù& Þ� 87�� nØ�Ú�Ã� SÙ! Ä 8 ó& ��J».: � �& Ä��ó�»��0²JÃE¹�²eÊ)´<¿ Ú�²2µ�· � Í º�Ê2�ºS´�����Ã�´¼»�´Î±��Ã0²�À�Ô�ÏQÃ7 \²h�0²�º��´
Ý�¿ÉÜ�Ü�²J��²2ºe´'Á�²�´� \²J²2º\¹��h´<¿i²hº©´<Ã7 \¿�´Î±Â�eº�Ý& \¿Û´.±��³�´X®y²)´.±��´Î�0²�ð��2´¼²g¿�º��º��.Ý�²h®Â�eº�ݶ��0�³�¹ �[Ù& Äó&8 ó& ��QÚ�Ã� SÙp Éó�8
ó�»�: � �� Þ��Ö�Ë��Jº�ÝÂÙ! Ä 8 ó! ÛóÂÚpÃ) SÙ! iÖ�8�ó! ���»;: � �� Þ�X�J»��<²eÃ�¹�²eÊ)´<¿ Ú�²2µÛ· �
À�Ü�´¼²2��´.±�²�µÞ��SÝ�¿ÉºS¶y�<²2¶�¿É®y²hº�»��#¶��0²h�2´¼²2�6ºS³�®\Á�²h���Ü'¿ÉºSÜ.µÄ¿�ðp¿Û®\�eÁy¿Ûº�Üj³pÃ0¿i�º�Ã' \²���²���Ý_®�¿Éº�¿iÃ�´¼²2��²�Ýy¿�º
(g\¶����³�¹�»_´.±_��ºy¿Ûºy�º���Ý�²h®\�eº�ݶ����³�¹�»_´.±S�0�³�¶�±��³�´!´.±�²�Ã�´�³pÝe·\¹�²2�<¿i�Ý��EÖ� nØ98�óp Éó\Ú�Ã) �� nÖ98 ó& Þ�»;: 5
HA
L author manuscript inserm
-00217374, version 1
��
�� Þ�����X� � �[ë6��Á�µÞ²�Ù � Ð tÝ�¿ÉÜ�Ü�²J��²2º�ÊJ²g¿�º�¿ÉºSÜ�³�Ã�¿É�º�Ã,º�³�®\Á�²2�* g��Ã^�Á�Ã)²h�[Ú�²2Ý�¿Éºy�º��[Ý�²h®\�2º�ݶ��0�³�¹p»�Á�²�´ \²e²hº
¹��2´<¿Ä²2ºe´<Ã% \¿ ´.±Â�Jº�Ý� \¿�´�±��³_´'®�²�´�±�_´.��²hð��h´<²9�<� Þ 8{ó! Ä��Ú�Ã� �� Þ� 8 ó& Þ�»;: � �� Þ�Ø � �[ëA�2Á�µi²mÙ � SÀ#ºy¿Äº�ÊJ��²2��Ã)²
¿Äºy¿ÉºSÜεi¿�ð�¿É®\�2Á�Ý��Ã0²�´.%�� nÖg®\¶ �Î÷�¶y¹p²h�A¿ÉºSÜ�³�Ã)¿Ä�º�»�Á�²JÊ2�J³�Ã�²��Ü'¿Éº�Ã0³�Ü�Ü.¿ÄÊe¿É²Jº©´X�0²2Ã0¹��º�ÃE²�»� g�eÃ^�<²eñS³�¿É�<²eÝÂÜÎ��C
¹��2´<¿Ä²2ºe´<Ã^²h�SÊh±y¿Éº)(g���Ù! iØ�+ � �Jº�Ý�¿Éºy�º��[Ý�²h®\�2º�Ý��¼Ù! ���+ � ¶��0�³�¹pÃ'�3: � �� Þ��� � �.ë,�JÁ�µi²�Ù � Í ºg´�±�²#µÉ�h´�´.²2�
¶��0�³�¹�»�óW�Ü&´Î±�²m¹��2´¼¿i²�ºS´.Ã7 \²2�<²g�ºÂ®�²�´.±��´��0²)ð��2´.²��.� Þ�+ � »���º�Ý\Ù� \²���²�º��´��[& iÖ�+ � �3: � �� ÉÙ'� � �.ë,�JÁ�µi²
Ù �
� � ��� � ��C ë6±�²mº�³�®\Á�²2�A�Ü'¹���´<¿i²hºe´<Ã^²hð�¹�²2�<¿i²�º�Ê2¿Äº_¶��SÝ©Ú�²2�<Ã)²#²�Ú�²�ºe´� g�eÃAó��SØ ��Ø�Ø� i�+ � »# \¿ ´.±��³_´DÝ�¿ÛÜ�Ü.²���²�º�Êe²
Á�²�´� \²J²hºÂ¶��<�³�¹�Ãh Ñ ¿�ðS´�·���Ã0¿�ðWÃ)²h�0¿Ä�³�Ã^²)Úp²hº_´¼Ã^pÊ2Êh³��.�0²2Ý�¿ÉºtÖ©�¹��h´<¿É²2ºe´<Ã0»�¿Éº�ÊeµÉ³�Ý�¿ÉºS¶ ��ÃE³�Ý�Ý�²�º�Ý�²h��´.±�»
�J´�´.�<¿ÉÁS³�´.²eÝ�´¼%µi¿É÷�²Jµ�·\®g·�pÊ��e�<Ý�¿Û�Sµ�¿ÉºSÜ��J�0Ê)´<¿É�º�»�¿Éº�´Î±�²#�º��.Ý�²2®\�2º�ݶ����³�¹y�0²JÊe²J¿�Ú�¿ÉºS¶y®�²�´.±��´��0²)ð��h´<²2»���º�Ý\ó
Ã��µi¿ÄÝyÊ2�Jº�Ê�²��0Ã����#¿Ûºg´.±�²�(g¶��<�³�¹�»��eº�Ý �#¿Äº�´.±�²��º��[Ý�²2®\�2º�ݶ��0�³�¹� \¿�´Î±Â®%²)´.±�_´.��²hð��J´.² � �ë,±�²h�0² \²h�0²#
ÊJ�eÃ0²eÃ��ÜDÃE²J��¿i�³�ÃQ¿Ûº�Ü�²�Ê�´<¿Ä�º�¿Ûº�´.±�²9(g\�eº�ÝÂÙ%¿Éºg´�±�²��º���Ý�²J®Â�Jº�ݶ����³�¹�Ã>�.¹��2´¼¿i²hº_´.Ã� \¿ ´.±�»��2º�Ý � \¿Û´.±��³�´
®�²�´Î±�_´���²�ð���´<² � ��´.±�²��Aº��º��[Ã�²��0¿Ä�³�Ã�¿ÉºSÜ.²2Ê�´¼¿i�º�ÃA�JÜ�Ü�²eÊ)´<²2Ý�Ã)¿Û¶�º�¿ÄÜ�¿iÊh�eºe´<µ ·\®����²m¹���´<¿Ä²2ºe´<Ã^¿Äº�(g�»_´.±_��ºy¿Ûºy�º��
Ý�²2®\�2º�ݶ��0�³�¹4�EÖ©�� Þ�,+ �;$BC ÙpÖ� iÖ�+öË0: � �& Ä�� � »��2º�Ý�´�±�²2¿É�C_Úp²h����µiµ_Ü��<²2ñ�³�²2º�Ê�·� g�©Ã^¿Éº�Êh�0²h�SÃ0²eÝy¿Ûº�(g�»��SÃ
Ê��®Â¹��e��²�Ý�´.%�º��.Ý�²h®Â�eº�ݶ��0�³�¹ �[®y²h�eº�8 Ñ ¸{¯!�S ÛÙp� 8ä�e nØ�Ö �;$BC �� OØ© 87�S ó�ó&Ë0: � �� Þ���� � »� y¿ ´.±��³�´
Ý�¿ÉÜ�Ü�²J��²2º�Êe²m��²�µ��2´¼²eÝ�´¼W®�²�´Î±�_´���²�ð���´<²#¿Éºe´.�2÷�²_ Ð _´.�2Á�µ ·�»_´.±�²h�0² g�SÃAº�%Ê��SÃ0²#�Ü'µÛ·S®Â¹�±��®\�e»�´�³�Á�²h�0Êh³pµÉpÃ0¿iÃ^��
�¹�¹���[´.³�º�¿iÃ[´<¿iÊ#¿�º�Ü�²eÊ)´<¿i�º� S�#²���Ê�´¼¿i�º�´<%¿ÉºSÜ�³�Ã)¿Ä�º� g�eÃAº��´¼¿iÊJ²eÝy¿Éº\��¶���²2�h´<²h�A¹��<�¹���[´.¿i�º��Ü!¹��2´¼¿i²hº_´.Ãã¿�º)(g
¶��0�³�¹�»_´.±S�eº�¿Ûºy�º���Ý�²h®Â��º�Ý\¶��0�³�¹4�.ë6�eÁ�µi²mÙ � »�ÁS³�´!´.±�²�¹��0�¹p���´<¿i�ºy�ÜD¿Ûº�Üj³pÃE¿Þ�º�ÃãÊ2�®\¹pµÉ¿ÞÊ��2´¼²eÝ& \¿ ´.±
��²��SÊ)´<¿Ä�º�Ã7 g�eÃ^º�_´CÝ�¿ÄÜ�Ü.²h�0²�ºS´'Á�²�´ \²�²�º\Á��´Î±Â¶��<�³�¹�Ãh Í ºÂ´Î±�²g�º��<Ý�²2®\�2º�ݶ��<�³�¹�»_´.±�²2�<² g�©Ã,º�
Ã�´��2´¼¿iÃ[´<¿iÊh�SµÉµÛ·�ÃE¿Ä¶�º�¿ÛÜ.¿iÊh�eºe´DÝ�¿ÛÜ�Ü�²2�<²2º�Êe²J»�²e¿ ´.±�²2�C¿Éºg´�±�²m¹��0�¹����´<¿Ä�º��Ü!¹��h´<¿É²2ºe´<Ã0»�º���C¿Éºg´.±�²m¹��0�¹p���´<¿i�º��Ü
¿Äº_Ü�³�Ã)¿Ä�º�Ã�Êe�®\¹�µi¿iÊh�h´<²2Ý& \¿Û´.±Â�<²2��Ê�´.¿i�º�Ã^Á�²)´� \²2²JºÂ¹��2´.¿i²hº_´¼Ã% \¿Û´.±Â�Jº�Ý& \¿ ´.±��³�´'®�²�´�±��´��0²)ð��h´<²9�.ë6�eÁ�µi²�Ù �
HA
L author manuscript inserm
-00217374, version 1
��Ù
������� �$ ��C Å�²2��Ê�²�ºS´��e¶�²��Ü!´.¿É®�²�Ã�¹p²hº�Ý�¿ÉºS¶%¿Éºg´�±�²#ë � Í)Ñ ëöÃ�´��2´¼² g�SÃA±�¿É¶�±�²��C¿Éºg´.±�²�(g¶����³�¹Â´�±��2º�¿Éºg´�±�²
�º��[Ý�²h®\�eº�ݶ��0�³�¹4� ¬ ¿É¶�³��<²�ó � Þë6±�²9(g��ë* \¿iÃ[´'Ú��eµÄ³�² g�©Ã^Ã0¿É¶�º�¿ÉÜοiÊ���º©´<µ ·\¶��<²2��´<²h�A¿Äº�´.±�²9(g\¶��0�³�¹g´.±S�eºy¿Äº
´.±�²#�º��.Ý�²�®\�eº�ݶ����³�¹4���!�S Ä� 89Ø� Ä��ÚpÃQØS�� Þ 87��ó! iÖ�Ë0: � �� Þ���� �
HA
L author manuscript inserm
-00217374, version 1
��Ö
z�bjI0v2K'I0I)bjP_V
¸�²eÃ�¹�¿�´<²Q´�±�²�¶���²��2´�²�Ü�ÜοiÊ2��Ê�·��Ü'¿ÉºSÜ.µÄ¿�ð�¿É®Â�JÁg´<�´.�<²2�h´'À Ñ »�¿�´X±_�©Ã,º�_´'·�²)´6Á�²J²2º�Ã�±�� gº�´.±S�h´'´�±�²
´.�<²2�h´.®y²hº_´X®y�ÝS�Sµi¿ ´�·\��²eÊJ�®Â®�²�º�Ý�²JÝÂÜ.���´.±�¿iÃ�Ý_�<³�¶y�SÃA�gÃ[´.�Jº�ÝS�2�0Ý��Ü'Ê2�J�0²2»p¿i i²e ��2º�¿Éº�Ý_³pÊ)´<¿É�º\��²2¶�¿É®�²�º
Ê��º�Ã�¿ÉÃ�´<¿�º�¶%�Ü'y¿Äº_Ü�³�Ã)¿Ä�º�Ã��ÜAÖg®Â¶ ��÷�¶%�Ü'¿ÉºSÜ.µi¿ ðp¿Û®Â��Á�»�Ü��µÞµi� \²eÝÂÁe·�¿ÉºSÜ�³�Ã0¿i�º�Ã^²)Úp²h�[·��´¼lØ� \²e²h÷�Ã)»
g���[���Jºe´<²2Ýg´.±�²�Á�²JÃ�´D²hÜ�Ü.¿ÄÊ2�eÊh· �.Ã��JÜ.²�´�·\���h´<¿ÄX Í º�ÊJ�ºeÚ�²2º�¿i²hº�ÊJ²���Ã)Ã0pÊ2¿É�h´<²JÝ�´<%¿�º�Ü�µi¿�ð�¿É®\�JÁ�´.±�²2�.�e¹_·�¿Äº�ÊJµÉ³�Ý�²
Ã0�2Ü.²)´�·�ÊJ�º�ÊJ²2�[º�»�Ý�¿iÃ0Êe�®\Ü.��[´'�<²eµÛ�2´.²�Ý�´.%¿ÉºSÜ�³�Ã�¿i�º\¹��0�ÊJ²eÝ_³��<²e»��Jº�ÝyÊJ�Ã�´��ÜX´Î±�²Q´��0²h�2´�®�²2ºe´���óp� � �ëA±�¿iÃ�¿ÉÃ
g±S·�¿ ´C¿ÄÃ^�Ü!®��Ã�´D¿Äº©´<²h�0²JÃ[´�´¼%²�ð��e®y¿Ûº�² g±�¿iÊ�±�Ý�pÃ0²��eº�Ý �.��A��·_´Î±S® �ÜD¿�º�Ü�µi¿Ûð�¿Ä®Â�JÁy¿Äº_Ü�³�Ã)¿Ä�º�ÃA�eÜ�Ü.���Ý
�¹�´¼¿É®\�Sµ©´Î�0²��J´�®�²2ºe´!´<%²��SÊh±\¹���´<¿Ä²2ºe´0 Ñ ²�Ú�²h���eµ�Ã[´.³�Ý�¿i²eÃA±S��Ú�²�²)Ú���µÉ³��J´.²eÝ�´Î±�²#²�Ü�ÜοiÊ��©Ê�·��Ü'���<²eÝS³�Êe²JÝy¿ÉºSÜ�³�Ã�¿É�º
Ý�&Ã0²#�Ü'\®Â¶ ��÷�¶W¿ÉºSÜ.µi¿ ð�¿�®\�eÁ�»��SÝS®y¿Éº�¿iÃ[´<²h�0²JÝÂ�SÃA�gÃ[´.�2º�Ý_�e�<Ýyµi���Ý�¿Ûº�¶y�<²2¶�¿Ä®y²hº�»�ÜÎ&µÄµi� \²eÝÂÁe·\�0²J��¿Ûº�Üj³pÃE¿Þ�º�Ã
²hÚ�²h�[·%Ø� \²J²2÷�Ã)»���Ã,�0²JÊe�®\®y²Jº�Ý�²eÝ�´¼�´.�<²2�h´!�#À ��ó!Ø����� � S�#²JÝ_³pÊJ²eÝy¿Ûº�Ü�µÞ¿�ð�¿É®Â�JÁ�Ý�pÃE²#Êe�³�µÞÝÂ�eÝ�²Jñ�³��h´<²Jµ�·
Ê��º©´.�<pµ_�gÃ0³�Á�Ã)²)´D�Ü!¹��J´.¿i²hº_´¼Ã>��ó!Ø���p� � »�Á_³S´C¿�º��º�²#�Ü&´Î±�²#Ã<´.³�Ý�¿É²�ÃC´Î±�²�Ý��ÃE�J¶p²��Ü'¿Äº_Ü.µÞ¿ ð�¿�®\�eÁ\�2º�Ý �.��'´.±�²
Ü��<²eñS³�²2º�Ê�·��Ü'¿Äº_Ü�³�Ã)¿Ä�º�ÃA±S�SÝ�´.yÁ�²�¿Éº�Êh�0²��©ÃE²�Ý�´.y®\�S¿�ºS´��S¿Ûº�ÃE³�Ü�ÜοiÊJ¿i²2ºe´D²2ÜjÜ.¿ÉÊ2��Ê�·�»�Ã�´�±��h´!´.±�²2�<² g�SÃAº�y�0²��©µ
¶��S¿Éº\��´M´.±�²#²2º�Ýy�Ü'Ü�pµÉµÞ� ³�¹p»��eÃ�Êe�®\¹��e�<²eÝ�´¼y�gÃ�´.�Jº�Ý��2��ÝÂ��²J¶�¿É®�²�º)�.�� � ¬ ³��¼´.±�²2�.®���0²2»p¿ÛºÂº��º�²g�Ü
´.±��Ã�²�Ã[´.³�Ý�¿Ä²eÃ7 g�eÃ,´Î±�²#µÉ# \�[Ý��Ã0²#¿ÉºSÜ.µi¿ ð�¿�®\�eÁ�Ê2�®\¹��J�0²2Ýg´<W�ÈÃ[´.�2º�Ý_�e�<ÝÂ�0²h¶�¿É®�²hº�»�Ã)´α��h´'Á�²JÃ)¿ÄÝ�²2Ã
µÞ� \²2��¿Äº_¶\´.±�²#Êe�Ã[´C�Ü&´.��²J��´.®�²�ºS´.»_´.±�²2�<²�¿iÃAº�y¹��0_Ú�²2ºÂ��Ý©Ú��2ºe´.�J¶p²2»p²J¿�´�±�²��C¿Éº�´¼²2�.®yÃQ�ÜX²2Ü�Ü.¿ÄÊ2��Ê�·���AÃ0�2Ü.²)´�·�»
�Ü'�<²eÝ_³�Êe¿Ûº�¶Â´Î±�²�Ý��Ã)²#�Ü6¿Ûº�Üεi¿�ð�¿É®\�2Á�
Í º\À Ñ »�¹p²h�0ÊJ²2¹_´¼¿i�ºÂÁS·g´�±�²�¹��J´.¿i²hº_´'±�¿É®�Ã0²eµÉÜ'�ÜM®Â��ç<��AÝ�¿ÞÃ)²h�eÃ�²�Ã[·�®Â¹S´<�®yÃ�»�¿O IJ_ SÜj�2´<¿�¶�³�²2»�¹���¿Éº\�2º�Ý
Ã�´.¿ÉÜ�Üjº�²eÃ0Ã)»�¿iÃ�Ê2�º�Ã)¿ÄÝ�²���²2ÝÂ��Ã^�mÚ�²h�[·\¶�&�Ýy¿Äº�Ý�¿iÊh�2´.��A�Ü'Ý�¿ÄÃ)²h�SÃ0²��©Ê�´<¿ Úp¿ ´�·� Ñ ²2µÄÜ.�¼�SÝS®y¿Äº�¿ÞÃ<´<²h�0²JÝ
ñS³p²2Ã�´.¿i�º�ºS�e¿É��²2Ã�»�Ã�³pÊh±\�SÃC´Î±�²QÇmÀ Ñ ¸\À Í �e�<²��<�³�´.¿Éº�²eµ ·\³pÃ0²eÝ�´.%²�Ú���µÉ³��J´.²��Jº©´<¿Þ�[ë Ðg¬ ´.±�²J�[�e¹S·�²�Ü�Ü.¿ÄÊ2��Ê�·)���ó �
ë6±�³�Ã�»�Ê2�º�ÃE¿ÞÝ�²2�<¿ÉºS¶Â´.±�²����J¹p¿ÄÝÂ÷p¿�º�²�´<¿ÄÊeÃ��ÜD²�Ü�ÜβeÊ�´��Ü'¿Äº_Üεi¿�ð�¿É®\�2Á��ºÂ¹���´<¿i²hºe´<Ã^Ã�·S®\¹_´<�®�Ã)»��eº�Ýy¿�´¼Ã,±�¿�¶�±
Ú��2�<¿É�eÁ�¿iµÄ¿�´�·\�h´'¹��h´<¿É²2ºe´ ÃãµÉ²�Ú�²Jµi»�Á�_´.±�Ý_³��0¿ÉºS¶Â´.±�²�¿Äº�ÝS³pÊ�´<¿Ä�ºÂ¹�±_�©ÃE²#�Üp´.��²2�h´.®�²�ºe´D�2º�ÝyÝ�³��0¿Ûº�¶y�<²eµÛ�e¹�Ã0²e»� \²
��²��SÃ0�º�²2Ý�´.±S�h´C¿ ´CÊJ�³pµÉÝÂÁ�²�Á�²2º�²hÜ.¿iÊ2¿Ä�eµe´<W��Ý��J¹�´D¿�ºS´.²2��Ú���µiÃAÁ�²�´ \²e²hº�¿ÉºSÜ�³�Ã)¿Ä�º�Ã6´<y¹��h´<¿i²hº_´.Ã�Ã�·©®Â¹�´¼�®yÃ�»
HA
L author manuscript inserm
-00217374, version 1
��
�<��´.±�²h�6´�±��Jºg´<W®��Ý�¿ÄÜ�·g´�±�²#Ý��Ã�²���Ý�®y¿Ûº�¿ÄÃ�´¼²2��²�ݹ�²2�C¿�º�Ü�³pÃ0¿i�º)��Ø�»&�© � �ë6±�¿iÃ�Êe�³�µiÝy�Ü�Ü.²h��´.±�²��SÝeÚ��eºe´.�2¶�²��Ü
�©ÝEç�³�Ã<´<¿Äº_¶\´.±�²m�e®��³�º_´��Ü'¿ÉºSÜ.µi¿ ðp¿Û®Â�eÁ�Ý�²�µÉ¿�Ú�²2�<²eÝ�»_´<�´Î±�²#²�ð��eÊ)´D��²eñS³�¿É��²�®�²�ºS´D�ÜD²���Ê2±\¹��2´¼¿i²hº_´� �ëAy�eÊJ±�¿Þ²�Ú�²
´.±�¿iÃA¶����µi»� \²�Ã�²�´'�#�0²h®y�´.²#ÃE³��.Ú�²)·�Ã�·_Ã�´.²J® ÁS�eÃ�²2Ý��º�´� \%¿Éº�Ý�¿ÞÊ2��´<��<ÃQ�Ü'Ý�¿iÃ)²h��Ã)²���Ê�´¼¿�Ú�¿�´�·�»�¿O Þ²e �¶�µi�ÁS�Sµ
¹��S¿Éº�»��eº�Ý�ÇmÀ Ñ ¸\À Í »� g±�¿ÄÊ2±Â��µiµi� \²JݳpÃ6´<yÝ�²)´<²2Ê�´X�eÃ�²2�J�0µ�·\��Ã,¹�&Ã0Ã)¿ÛÁ�µÄ²��9 \���ÃE²hº�¿Ûº�¶W�Ü'Ý�¿ÉÃ�²��©ÃE²m�SÊ)´<¿ Ú�¿ ´�·�
Ï�³�´.���Ü�Ü&Ú��SµÛ³p²JÃ% g±�¿ÉÊ2±� \²h�0²�³�Ã)²JÝ�´<%¿ÉÝ�²hºe´<¿ÉÜO·\�#�0²2µÄ�2¹pÃ0²e»��J�0²xÚ�²2��·�Ã)¿Ä®y¿ÄµÉ�J�6´.´.±��Ã)²���²2ÊJ²2ºe´<µ ·\��²2Êe�¶�º�¿ÛèS²JÝ
�©ÃC´Î±�²�®�¿Ûº�¿Û®Â³�® Êeµi¿Ûº�¿ÄÊ2��µiµ ·y�<²2µÞ²�Ú��2ºS´Dµi²)Ú�²�µ��ÜDÊ�±��2ºS¶p²#�Ü&´.±�²eÃ0²��³�´.Ê��®y²eÃA®�²��SÃ�³��0²2Ã��.� � ¬ ³��[´�±�²��<®y��<²e»
´.±�²#Ý�²2µÉ�h·\Á�²�´ \²�²�º�Ý�²�´<²JÊ)´<¿i�ºy�Ü'�#��²eµÛ�e¹�Ã)²J»��eº�ÝÂ�eÝ�®�¿Éº�¿iÃ[´.�.�2´.¿i�º��Ü'�º���Ý�²2®\�Jº�Ý\¿Éº�Üεi¿ ð�¿É®\�2Á�¿ÉºSÜ�³�Ã0¿i�º� g�SÃ
��²�®\�e�.÷��eÁ�µ�·�Ã�±���.´.»p¿d Þ²e �Ù%ÝS��·�Ã��ºÂ�JÚ�²h���J¶p²© �ëA±S³�Ã�»�ÃE³�¿Û´��eÁ�µi²#Ê2�º�Ý�¿�´¼¿i�º�Ã7 \²���²���Ê2±�¿i²�Ú�²2Ýg´<W��Ã0Ã)²JÃ)Ã6´.±�²
�©Ý©Ú��eºe´.�2¶�²��Ü!��Ý��2¹S´<¿ÉºS¶Â´.±�²��[·e´.±S® �Ü'¿ÉºSÜ�³�Ã�¿É�º�ÃC´<%²h�SÊ�±\¹��J´.¿i²hº_´<
Å'�0²)Úp¿Ä�³�Ã% \��.÷y±S�SÝyÃ�±�� gºg´.±S��´D�<²eµ���¹�Ã)²#�Ê2ÊJ³����<²eݳ�¹��ºy¿Ûº�Üεi¿�ð�¿É®\�2Á�Ý�¿iÃ�Ê2�ºS´.¿ÉºS³��h´<¿É�º�¿�º\®ypÃ[´<»�¿ÉÜ
º�_´'��µiµi»�À Ñ ¹��2´.¿Þ²2ºe´<Ã'�E��óp»&�S � Í º�Ý�²J²eÝ�»�¿Äº�´.±�²�¹��0²JÃ)²hº_´DÃ[´.³�Ý_·_»_´.±�²QÚ���Ã�´'®\�.ç0��0¿�´j·��Ü!¹��2´.¿Þ²�ºS´.Ã�¿Éºy�º��
Ý�²2®\�2º�ݶ��0�³�¹y�0²Jñ_³p¿Û�0²JÝÂ�2´Dµi²h�SÃ[´D�º�²��SÝ�Ý�¿�´¼¿i�º���µ�¿�º�Ü�³pÃ0¿i�º\�2Ü�´<²h��´.±�²#µi��SÝ�¿Äº_¶��0²�¶�¿É®�²�º�»�Á_³�´�Ý_³��<¿ÉºS¶Â´.±�²
Ã0�2®�²�¹�²2�<¿i�Ýy�Ü&´<¿�®�²e»_´.±�²�ºS³�®\Á�²����Ü'¿Äº_Ü�³�Ã)¿Ä�º�Ã7 g�SÃA��²eÝS³�Êe²JÝÂÁS·\Ù��,+ ¿Éºg´�±�¿iÃA¶����³�¹�»��SÃ^ÊJ�®Â¹��e��²JÝ�´<
´.±�²�(g¶����³�¹p SÀgÊeÊJ���Ý�¿Éº�¶�µ�·�»_´.±�²�¹��<�¹p��[´.¿Þ�ºy�Ü'¹��h´<¿i²hº_´¼Ã^²�ð�¹�²2��¿Þ²�º�Ê2¿ÉºS¶y��²��SÊ)´<¿Ä�ºg´.%¿ÉºSÜ�³�Ã�¿É�º�»��eº�Ý�´.±�²
�<��´<²#�Ü!º��º���Ã0²2�<¿i�³pÃ�¿ÉºSÜ�²eÊ)´<¿i�³�Ã�²�Ú�²2ºe´<Ã7 \²��0²gÖ�Ö +-»��2º�ÝÂÙ6�� nÖ.+ÕµÄ# \²��C¿Éº�´Î±�²#�º��.Ý�²2®\�2º�ݶ��<�³�¹�»�´�±��2º�¿Éº
´.±�²�(g¶����³�¹�»��0²JÃE¹�²�Ê�´<¿ Úp²Jµ�·� Ò Ú�²�ºg´.±��³�¶�±�»_´.±�²m����´<²#�Ü'Ã)²h�0¿Ä�³�Ã,�©Ý©Ú�²2�<Ã)²�²)Úp²hºe´<Ã0»&¿Ûº�ÊJµÉ³�Ý�¿ÉºS¶%¿Éº�Ü�²eÊ)´<¿É�º�Ã0»
��6´Î±�²#_Ú�²J�[�SµÄµ�Ü���²2ñ�³�²�º�Ê�·��Ü!��Ý_Ú�²h�0Ã0²�²hÚ�²Jº©´<Ã7 \²h�0²�º�_´CÃ0¿É¶�º�¿�Ü.¿ÄÊ2�Jº_´.µÛ·�Ý�¿ÉÜ�Üβ2��²Jº©´XÁ�²)´� \²2²hºÂ¶��<�³�¹�Ãh
À ®\�[ç0��AÜοɺ�Ý�¿�º�¶%�Ü&´.±�¿iÃ�Ã[´.³�Ý_·� g��ÃC´.±�²���²�®\�e�.÷��2Á�µi²#ÃE³�¹�²2�<¿i��0¿ ´�·��Ü6¿Ûº�Üεi¿�ð�¿É®\�2Á\¶�¿ÛÚ�²JºÂ�h´DÜ�¿�ð�²eÝ
¿Äº©´<²h�[Ú��Sµ�_Úp²h�A�º��.Ý�²h®Â�eº�ÝÂ�<²2¶�¿É®y²hº& �ë6±�¿ÉÃA�0²JÃE³�µ�´D¿ÉºeÚ�&µ Úp²JÝÂ�SµÄµ�¹��J���J®y²h´.²2�<Ã^Ã�´.³�Ý�¿i²2Ý\�eÜO´<²h���º�²x·�²��J���Ü
´.�<²2�h´.®y²hº_´¼»�²�ð�Êe²h¹_´DÜ���A¹�±©·�Ã0¿iÊh�Sµ Ñ�¬ �[��Ê2�®\¹p�º�²2ºe´<»�¿Éº�Ê2µÉ³�Ý�¿�º�¶Â´�±�²�Üj�0²2ñ�³�²�º�Ê�·��Ü!�<²eÃ�¹p�º�Ý�²��0ÃA³�Ã�¿�º�¶
À Ñ À Ñ ÊJ��¿�´<²h�0¿Û�S»�¹�±S·�Ã)¿ÄÊ2��µ�²�ð��e®�¿Ûº��h´<¿É�º�´¼²eÃ[´<Ã0»��Jº�ÝÂÁ�¿Ä&µÄ�¶�¿iÊh�Sµ_®\�J��÷�²2�<Ã��Ü'¿Äº_ÜεÉ�e®\®Â�h´<¿Ä�º� eÇ#²�´ \²e²hº��
¶��0�³�¹�Ã�Ý�¿ÄÜ�Ü�²2�<²2º�Êe² g��Ã��Á�Ã0²2��Úp²Jݺ��´D�º�µ ·\�J´!´.±�²�²hº�Ýy�Ü&´.±�²#Ã�´�³pÝe·�»�Á_³�´X�eµiÃ0%�º�´Î±�² \²J²2÷�µ�·�²�Ú��SµÛ³��h´<¿É�º
�ÜDÊh�0¿ ´<²��0¿Ä�e»_´.±�²��<�e¿iÃ0²g�Ü g±�¿ÉÊJ±& g��Ã,³pÃ0²JÝ�´<ÂÚ��SµÉ¿ÞÝ_�2´¼²���²eµÛ�e¹�ÃE²#¿O Þ²© SÇmÀ Ñ ¸\À Í »��Jº�Ý\¶�µi�ÁS�SµS�e¹�¹��0²2Ê�¿��2´¼¿i�º��Ü
HA
L author manuscript inserm
-00217374, version 1
���
¹��S¿Éº� �ë6±�¿ÄÃQÃ�³�¶�¶�²eÃ[´<ÃC´Î±��h´'¹��h´<¿É²2ºe´<ÃAÜ��e¿ÞµÉ²eÝg´.y¹����¹p²h�0µ ·�¿iÝ�²hº©´<¿ÄÜO·\�0²JµÉ�J¹pÃE²JÃQ��CÝ�²eµi¿ÛÁ�²h���h´<²2µÛ·�Ý�²JµÉ�2·�²JÝ�´.±�²e¿Û�
º�_´.¿ÉÜ.¿ÄÊ2�h´<¿É�º�»�¹���²�Ã�³�®\�JÁ�µÛ·g´<W®�¿Ûº�¿Û®y¿Éè�²�´�±�²�¿Ûº�ÊJ�º_Ú�²hº�¿i²hº�Êe²��Ü'¿Äº_Ü�³�Ã)¿Ä�º�Ãh �*±_�h´<²�Ú�²h��´.±�²���²h�SÃ0�º�»_´.±�²2�<²
g�©Ã,�#¹��0�¶��0²2Ã�Ã0¿�Ú�²�Ý�¿ Úp²h��¶�²hº�ÊJ²��Ü&´�±�² \²J²2÷�µÛ·gÇmÀ Ñ ¸\À Í Á�²�´� \²J²2º)(gÂ�2º�Ýy�º���Ý�²J®Â�Jº�ݶ����³�¹�Ã^�Ú�²��
�º�²x·�²J�2� ��Ý_�2´Î��º�_´DÃE±�� gº � »���²eÃ�³�µ�´<¿�º�¶%¿ÛºÂ�#����´.±�²2�D¹�p��6�0²JÃE¹��º�Ã0²��<��´<²#¿�ºg´.±�²��º��<Ý�²h®Â�eº�ݶ��<�³�¹y�h´!´.±�²
²Jº�Ý��Ü&´.±�²�´��0¿Û�Sµi �� ²�³�Ã0²eÝ�´Î±�²9(g�.ë7 \¿ÉÃ�´'®y²)´.±�&Ý�»��SÃA�2º\�2´�´<²h®\¹�´!´<%²2Ã[´<¿É®\��´<²m��ÁS�SµÛ�eº�Êe²�Á�²)´� \²2²Jº�´Î±�²
�©Ý©Ú��eºe´.�2¶�²��Ü'ÃE¹��2��¿�º�¶%¿ÉºSÜ�³pÃ0¿i�º�Ã,�Jº�Ý�´Î±�²#Ý�¿iÃ���Ý_Ú���º©´.�J¶�²#�ÜM��²eÝS³pÊ2²JÝy²2ÜjÜ.¿iÊh�eÊ�·_»���Ã0Ã)�Êe¿Û�2´.²�Ý& \¿�´�±��º��
Ý�²2®\�2º�Ýy¿�º�Ü�³pÃ0¿i�º�Ã� �ë6±�¿ÉÃãÊ���µiÊ2³�µÉ��´<¿Ä�ºÂ��µiµÄ@ \²Jݳ�ÃA´.%Êe�º�ÊeµÛ³pÝ�²x´<´α�²�Ã�³�¹p²��0¿Ä���¿�´�·��ÜX¿ÉºSÜ.µi¿ ð�¿�®\�eÁ\¶�¿�Ú�²hºÂ�J´
Ü.¿ ðp²JÝy¿Éºe´<²h�[Ú��Sµi Ð _´<²0 \��[´�±S·�»�¹��h´<¿É²2ºe´<Ã�¿Éºg´�±�²#�º���Ý�²2®\�Jº�Ýg¶����³�¹%Ã�¹p²hº_´'��µÉ®��Ã�´!´� \¿ÄÊe²m�eÃA®Â³pÊh±g´<¿�®�²
_Ú�²��<�eµiµÞ»�¿ÉºyÃ0²2�<¿i�³�Ã^���Ú�²2��·�Ã)²)Úp²h�0²��<²eµÛ�e¹�Ã�²�Ã[´.�h´<²2»_´.±S�eºg´�±��Ã)²�¿Ûºg´.±�²�(g¶��<�³�¹&
Óà²�´.±��´��0²)ð��h´<²���C�´Î±�²J�A¿É®\®Â³�º�&Ã�³�¹�¹��0²JÃ)Ã0¿�Ú�²x´.±�²2�.�e¹�¿Þ²2Ã�»�Ã�³pÊh±\�SÃ,�Jèe�h´.±�¿i�¹��0¿Ûº�²J»��2�0²m���³�´¼¿Éº�²eµ�·
Ê��®ÂÁ�¿Éº�²eÝ�´¼%¿ÉºSÜ.µi¿ ð�¿�®\�eÁ\Ü����´Î±�²x´Î�0²h�2´�®�²2ºe´C�Ü'Ý�¿iÃ�²���Ã)²JÃ�ÃE³�ÊJ±Â��ÃC�xÀ �eº�ÝyÏ^�0�±Sº Ã^Ý�¿ÄÃ)²h�SÃ0²e»��0²JÃ�³pµ ´<¿Äº_¶W¿ÉºÂ�
¶��0²h�2´.²2�C²�Ü�Ü.¿ÄÊ2��Ê�·�»�Á�²2Êh�e³�Ã�²��Ü!�©Ý�Ý�¿Û´<¿É�ºS�eµ�²hÜ�Ü�¿iÊJ�eÊ)·��ºg´�±�²�Ý�¿iÃ0²2�eÃ�²2»���º�Ý �.��A¹���²�Ú�²2ºe´<¿Ä�º��Ü'¿É®\®\³�º�¿Ûèe�h´<¿É�º
��¶���¿Éº�Ã�´D¿ÉºSÜ.µÄ¿�ð�¿É®\�eÁyÊh±�¿É®�²��0¿ÞÊ��Jº_´.¿ÄÁ��Ý_·)�E��Ùp»S�Ù � �ë6±S³pÃ0»@ \²m�eµiÃ0´<²JÃ�´.²�Ý�´�±�²���Ý_Ú��Jº_´Î�e¶�²#�Ü'�eÝ�Ý�¿�º�¶
®�²�´Î±�_´���²�ð���´<²Q´.%¿ÉºSÜ.µi¿ ðp¿Û®Â�eÁ\Ü���6À Ñ ´.��²J��´.®�²�ºe´0 �íg¿�Ú�²2ºg´�±���´X®y²�´Î±�_´.�<²�ð���´<²m�eµÞ�º�²�¿ÞÃ,º�_´C²�Ü�ÜοiÊh�SÊ2¿Þ�³pÃC´¼
´.�<²2�h´'À Ñ »�²)Úp²hºÂ�J´DÝ�pÃ0²���Ã^±�¿É¶�±\�eÃ�ó��®\¶ � \²2²2÷ �E��Ö�»S!Ö � »@ \²#Ê�±��ÃE²��Jº�¿Éºe´<²���®�²JÝ�¿É�h´<²�Ý�&Ã0²��Ü
®�²�´Î±�_´���²�ð���´<² g±�¿ÞÊ�±� g�SÃA¹��0�¶��0²2Ã�Ã0¿�Ú�²eµ�·\�<²2�eÊh±�²JÝ�»p¿Ûºy���Ý�²h��´<y®�¿Éº�¿É®�¿�èS²Q´�±�²��<¿iÃ�÷%�ÜXÃ)¿ÄÝ�²2��²hÜ�Ü�²�Ê�´DÝ�³�²x´<
´.±�¿iÃ�Ý_�<³�¶4�.� � »� g±�¿ÉµÞ²x´.��·�¿Ûº�¶\´.y¹��0²)Úp²hº_´�¿É®Â®\³�º�¿ÉèJ�2´¼¿i�ºÂ��º�Ý\�0²���Ê�´¼¿i�º�´<%¿ÉºSÜ.µÄ¿�ð�¿É®\�2Á� g±�¿iÊh±\�2�0²#�Ü�´<²�º
�©ÃEÃ��Ê2¿Ä��´<²JÝ& \¿�´.±\�gµÄ&Ã0Ã��ÜX²�Ü�Ü.¿ÄÊ2��Ê�·)����&��p� � S½�²�º�Ê2²J»���Ý_Ú�²���ÃE²��[²�Ú�²hº_´¼Ã' \²���²�º�_´C¿�º�Ê��0²h��Ã)²JÝÂ�e®��º_¶
¹��2´<¿Ä²2ºe´<ÃC´Î�e÷�¿ÉºS¶y®�²�´Î±��´���²�ð���´<²e ¬ ³��.´�±�²h��®����²�»_´.±�²h�0² g�SÃ,�m´��0²hº�Ýg´.# g�2�0Ý�Ã,Ü.²0 \²h�A��²2��Ê)´<¿i�º�Ã,´.%¿ÉºSÜ�³�Ã�¿É�º�Ã
¿Äº�´Î±�²�¶��0�³�¹\´.�0²��h´<²JÝ& \¿�´.±\®y²)´.±�_´.�0²�ð��2´¼²e»���ÃQÊ2�®\¹��J�0²2Ýg´<�´Î±�²#�º��<Ý�²2®\�2º�ݶ��<�³�¹� \¿�´Î±��³S´
®�²�´Î±�_´���²�ð���´<²J»@ g±�¿iÊh±�Ê2�³�µiÝ�¿�º�Ý�¿iÊh�2´.²Q´.±S�2´'��Ý�Ý�¿�´¼¿i�ºy�Ü!®�²�´.±��´��0²)ð��2´.²m�SÊ)´.³��SµÄµ�·\¹���²�Ú�²�ºe´<²eÝ\¿É®\®Â³�º�¿ÉèJ��´<¿Þ�º
��¶���¿Éº�Ã�´D¿ÉºSÜ.µÄ¿�ð�¿É®\�eÁ�»�Á�³_´M´.±�²#Ý�¿�Ü�Üβ2�<²2º�Êe² g��Ã,º�_´DÃ�´Î�2´.¿ÞÃ<´<¿ÞÊ��SµÄµ�·�Ã0¿É¶�º�¿ÉÜοiÊ���º©´0 Ð ²)Úp²h�[´Î±�²Jµi²2Ã�Ã0»�²2Ü�Ü.¿iÊh�SÊ)·� g�eÃ
º�_´D¿É®\¹��0_Ú�²eÝ\Á©·g´.±�²#Êe�®ÂÁ�¿ÉºS�2´¼¿i�º� \¿�´.±Â®�²)´.±�_´.�<²�ð��2´¼²e»��eÃpç[³pÝS¶�²eÝy²J¿�´Î±�²h�A�ºyÝ�¿iÃ0²2�eÃ0²m¹��2���J®�²�´.²2�<Ã���C�º
HA
L author manuscript inserm
-00217374, version 1
��Ø
´.±�²mº�³�®\Á�²2�A�ÜX�º���Ý�²�®\�eº�Ýy¿ÉºSÜ�³�Ã�¿É�º�Ã,��²2ñS³p¿��0²JÝÂÁS·\¹��2´¼¿i²�ºS´.Ãh �ë6±�³�Ã0»p¿�ºg´.±�¿iÃ�Ã�´�³pÝe·�»pÊ2�®\Á�¿Ûº��h´<¿É�º��Ü
®�²�´Î±�_´���²�ð���´<²m�2º�Ýy¿�º�Ü�µi¿Ûð�¿Ä®Â�JÁ¹��0_Úp¿ÄÝ�²Jݺ�tÝ�²h®��º�Ã[´.�[��Á�µÞ²�Á�²2º�²2Ü�¿Û´� Ñ ³�Ê2±\º�²�¶��h´<¿�Ú�²��<²eÃ�³pµ ´AÊJ�³pµÄÝ
±�� \²�Ú�²��DÁ�²#²�ð�¹pµÛ�S¿Éº�²2Ý\Á_·\�gµÛ�SÊh÷%�Ü!¹�# \²��'´<%Ý�²h®y�º�Ã�´��<��´<²m�gµi¿Û®y¿Û´<²2Ýy²hÜ�Ü.¿ÄÊ2�eÊh·��Ü!®y²h´�±��´Î�0²)ð��h´<²2»�Ã�¿Éº�Ê2²
´.±�²#ÃE�J®Â¹�µi²�Ã�¿�èS² g�eÃAº�_´X¹���¿É®\�J�0¿iµ ·�Ý�²�´<²h��®�¿�º�²2Ý�´<y�Jº�à \²h�6´�±�¿iÃ�ñ�³�²JÃ�´.¿Þ�º&
HA
L author manuscript inserm
-00217374, version 1
���
¡�v���V'Pe«yLdHe`!r�H�alH2V!N�I
� ²m�eÊJ÷�º�� \µÞ²2ÝS¶p²x´�±�²�ÊJ�º_´Î�0¿ÉÁS³_´<¿i�º��Ü&´.±�²�Ü.�µÞµi� \¿ÉºS¶%¿ÉºeÚp²JÃ[´<¿É¶��h´<��0Ã6´<y¹��h´<¿i²�ºe´<Ã�²2ºS��pµÛ®y²2ºe´�¯e¸\� Ò½��³_Ú�²2ºS�J¶p²2µ �¼á��®\®y² � Ëe¸\�Aë Ñ ÊJ±_��²�Ú�²2�.Á�²2÷�²��¼Ç#��0Ý�²��e³Sð � Ëe¸\�6Å ¬ �J�0Ý�²eµÉµÞ�º�²9��À�®�¿i²hº�à � Ëe¸\�CÏ��A�e�.º�¿ ´<Ã�÷�·��á�²x½\�hÚ��<² � Ë_¸\� Ò á�²JÃE¹�²�ÃEÃ0�e¿ÞµÉµi²JÃ>�����0µÄÆ2�2º�à � Ëe¸\�Aë×ë6±��®\��Ã'� Ñ �S¿�ºS´.� Ò ´<¿Ä²2ºSº�² � Ë_¸\�'Å�½�¿iµÉµÞ¿iñ_³�¿Éº��.Ïm��[Á�²2¿ÞµÒ Ã�Ã0�ºSº�²eà � Ëe¸\�Aí ¬ �SµÛ¶��2�0�º�²��¼Ç#�Á�¿Û¶�ºe· � Ëe¸\�6ÓßÀȵiÊ��©µ��2·)��ÅC�¿�´.¿Þ²��0à � Ëe¸\�'Å9íg�³�¹�¿iµÞµÉ²���ëA�³���à � ËS¸\�6æ ¬Óä��¿iµiµÄ²2Ü�²J�¼´ ��¸�¿ ç0�º � Ëe¸\� Ñ Óä�e��´<¿Ûº��º)�¼á6·��º � ËS¸\��� ë6�<ê�Ú�²eÃ��Îáã¿Û®��¶�²2à � ËS¸\�6æ Ñ ¿ÉÁ�¿iµi¿Û��� Ñ ´.�[�©Ã�Á��³���¶ � � ²´.±S�eºS÷´¼ Ñ Êh±�²2�<¿ÉºS¶p�ÎÅCµÄ�³�¶�±\Ü.���´.±�²�Ã0³�¹�¹�µÛ·��Ü&´.±�²�Ã�´Î³pÝ©·�ÝS��³�¶p»��Jº�ÝÂÜÎ��D¹��0_Ú�¿iÝ�¿ÉºS¶yÜ.¿ÉºS�Jº�ÊJ¿É�eµ�Ã�³�¹�¹���[´!´<´.±�²#Ã�´�³pÝe·�µi�¶�¿ÞÃ<´<¿ÞÊ©
HA
L author manuscript inserm
-00217374, version 1
ó��
G�HJR.He]hH�VDvJHeI
�� Çm�0²hÁ��Jº�Ó* SÀ#º�÷_·_µi�Ã)¿ÉºS¶%Ã�¹p�º�Ý_·�¿�´¼¿iÃ� Í º!¯e�m�e÷�²2µ_� Ò »_Ç#�¹�² Ò ëA»p²2Ý�¿�´<��0Ã) �Ïm�ºSº� Ã�Ê2³��<��²2ºe´!´.±�²2�.�e¹S·ó������ _Å'±�¿iµÄ�eÝ�²JµÉ¹�±�¿É��¯ Ñ �J³�º�Ý�²2�<Ã Ò µÄÃ)²)Úp¿Ä²2�0Ë�ó������ S¹! !���J��Ù�����
óp Çm�0²hÁ��Jº�Óà» Ñ �©¿iÝ�� Ð �J±S�Sµ©��»_½\³�¶�_´Dæ�ÅD»�Óà¿ÄÊe²Jµi¿É���#¿iÊh±��J�0ÝÂÏ� ¬ �e®�¿Éµi¿Ä�eµS�eº�ݶp²�º�²�´¼¿iÊ���ÃE¹�²eÊ)´<Ã^�ÜÃ0¹��º�Ý©·�µi����¼´.±S�0�¹��2´�±S·� _�x±�²h³�® ¸�¿iÃ�ÏQµi¿Éº Ð ��[´�±\À�® ó������ËÄó��!¯iÖ���Ö©���_Ù!
� Ï^±���<³�ÃAÀ�Óà»_Ç#p�º�²JºÂÀÈ»_Óì¿Þ²2Ý�²2®Â�m½ Ñ »_Ú��Jº�Ý�²��'á�¿Éº�Ý�²hº Ñ Ò ®\¹�µi_·�®�²�ºe´D¹�²h�0Ã�¹p²2Êh´.¿�Ú�²eÃ��ܹ��2´<¿Ä²2ºe´<Ã% \¿ ´.±Â�Jº�÷S·�µÉpÃ0¿ÉºS¶%ÃE¹��º�Ý©·_µi¿�´.¿ÞÃ� �À�ºSºg�m±�²h³�® ¸�¿iÃAó����_ópËÞX��¯Ä��������
Ùp Ï^±���<³�ÃAÀ�Óà»_Óà¿i²2Ý�²h®\��½ Ñ »�Ç#��º�²hº\Àg»_Ú��Jºg¸�²2��á,¿Éº�Ý�²2º Ñ (g³���µi¿�´�·��Ü'µi¿ÛÜ.²��Jº�Ý� \���÷y¿Äº¹��2´<¿Ä²2ºe´<Ã% \¿ ´.±Â�<±�²h³�®\��´<�¿iÝ\�2�[´Î±��<¿�´.¿ÞÃ,�eº�ÝÂ�Jº�÷S·�µÉpÃ0¿ÉºS¶%ÃE¹��º�Ý©·_µi¿�´.¿ÞÃ^�Ü� \��.÷p¿�º�¶y�2¶p²e SÀ�º�º��x±�²J³�® ¸�¿ÄÃó������ËiSó'¯����J��Ø���ØSÙ&
Ö� Çm�e�.÷�±S�2® Ð »_ï\�º_¶\ï��g»pëA²�ºSº��Jº_´XÀg» ¬ �.�eÃ�²��AÀÈ»_½�²�º�Ã0�� Ò »_ï\²e²hº��JºÂÀmÓà»�²�´'��µO �ë6±�²m³�º�®�²)´º�²2²JÝÂÜ.��D�eºe´<¿É�¼´.³�®y�³��Dº�²eÊ����ÃE¿ÞÃ,Ü���Ê�´.��7���eºe´<¿Ä��ë Ðg¬ � ´Î±�²2�[��¹_·�¿Éº\�2º�÷_·�µÞ�Ã)¿ÉºS¶%Ã�¹p�º�Ý_·�µi¿�´¼¿iÃ) _�x±�²h³�®\��´<�µi�¶S·� ��ð�Ü.���Ý � ó�����Ö�ËÉÙ�Ù'¯��Jó�������Ø!�e
� Óä�2÷pÃ[·�®y� �·_Ê2± �ìÅ�»_Çm�0²hÁ��Jº�Óà»_Çm���J³�º\æ� SÀ#º�÷S·�µÄpÃE¿Äº_¶WÃE¹��º�Ý©·�µÞ¿�´.¿iÃA�Jº�ÝyÊh³��[��²�ºe´CÝ�¿iÃ0²2��Ã)²J�Ê��º©´.�<pµÉµi¿Äº_¶��2¶p²hº_´¼Ã2¯�Ý�´.±�²�·� \���÷��^Ç#²�Ã<´MÅ6�.��Ê�´!�#²eÃ�ÏQµi¿Ûºg�m±�²h³�®Â�h´<�µ_óp���_ó!Ë���p¯i!�J���.��&
�� Çm���J³�ºÂæ�»_Ç#�<²2ÁS�2ºgÓà»_Ó7��÷�Ã�·©®y� �·�Êh± �ìÅA �ëA±�²��<�2¹�·\ÜÎ��D�2º�÷_·�µi�Ã�¿�º�¶%Ã�¹p�º�Ý_·�µi¿ ´<¿iÃh¯_º�² ´.�<²2�h´.®y²hº_´X®y�ÝS�Sµi¿ ´<¿É²eÃ) SÇ#²JÃ�´!Å'�<�eÊ�´M�#²2ÃãÏQµÉ¿Äº��m±�²�³�®Â�J´.pµ_ó����Só&Ë��J!¯Ä�!�J�EÖp�e
Ø� Çm�0²hÁ��Jº�Óà»_å�¿É¶�º��º Ò »�Ïmµ��e³�Ý�²2¹�¿i²h����²QÅC»_¸�²�Ú��2³�Ê2±�²eµÉµÞ²xå�»�� ²2º�Ý�µÞ¿ÉºS¶Â¸�»_áã²2Ã�¹p²JÃ)Ã��S¿Äµiµi²JÃ Ò »p²)´'�Sµi Ò Ü�Ü.¿ÄÊ2��Ê�·��Ü'¿ÉºSÜ.µÄ¿�ð�¿É®\�eÁy¿Ûº\�0²�Ü��.�SÊ)´<��[·\�Jº_÷�·_µi�Ã)¿Ûº�¶%Ã�¹��º�Ý©·�µi¿ ´<¿iÃh¯S�0²2Ã0³�µ�´¼Ã^�Ü!�ÈÃ)¿ ðp��®y�ºe´�±%�¹�²2º��[µÉ��Á�²Jµ�Ã[´.³�Ýe·& �x±�²h³�®\�2´.pµÉ�¶_·)� ��ð�Ü.��<Ý � ó����_ópËÉÙ'��¯��Jó&ØS����Ö�
HA
L author manuscript inserm
-00217374, version 1
ó'�
�� Çm���J³�ºÂæ�»_Ç#�.�eº�Ý©´'æ�»_á�¿iÃ�´.¿ÉºS¶yæ�» ��¿ÉºS÷yÀÈ»�Àȵ ´<²hº��È»�íg�µiÝ�²2� � »�²)´D�eµn �ë6�0²��J´�®�²2ºe´D�Ü'�eÊ�´¼¿�Ú�²��º_÷S·�µÉpÃ0¿ÉºS¶%ÃE¹��º�Ý©·_µi¿�´.¿ÞÃ% \¿�´.±�¿Ûº�Ü�µÞ¿�ð�¿É®Â�JÁp¯����.�eº�Ý��®�¿ÉÃ�²2ÝyÊ��º©´.�<pµÉµi²�Ý®³�µ�´.¿ÞÊ2²2ºe´.�<²x´.�<¿É��µO eá��2º�Êe²)´ó����_ópËi�Ö��&¯����eØ��������
���& Ú��JºyÝ�²2��½�²J¿ ç0Ý�²x¸�»�¸�¿ ç<÷�®\�eº�ÃCÇ#»píg²h³�Ã)²hº�Ã6ÅD» Ñ ¿Ä²2¹�²h�Aæ�»_¸�² � ��Ý_·gï\»�� ¿Äµiµi¿É�J®�ÃE�ºgÅD»�²�´'��µO Ò Ü�Ü.¿ÄÊ2��Ê�·\��º�Ý�ÃE�JÜ.²�´�·��Ü'¿Äº_Ü.µÞ¿ ð�¿�®\�eÁ�¿ÉºÂ¹���´<¿Þ²�ºe´<Ã7 \¿�´�±\�eºS÷�·�µi�Ã0¿ÉºS¶%Ã0¹��º�Ýe·�µÉ¿�´<¿ÄÃ2¯S�0²JÃ�³pµ�´.Ã��ÜM���.�eº�Ý��®y¿Éè�²JÝ�»¹�µÉ�SÊJ²�Á����ÊJ�º_´����µiµi²JÝ�´.��¿Ä�eµ#��À Ñ!Ñ�Ò �#ë � SÀ��[´Î±��<¿�´.¿iÃ6�m±�²�³�® ó�����Ö�ËnÖeó'¯iÖ�Ø�ó����!�S
���S Çm���J³�ºÂæ�»_Ç#�J���eµÞ¿��e÷��à �W»_Çm���Jº�Ý_´'æ�»�á,¿iÃ[´<¿�º�¶yæ�» �ã¿�º�÷yÀg»�Àȵ�´.²Jº��#»�²h´'�eµn eÅA²h�0Ã0¿iÃ[´<²hº_´DÊJµi¿Éº�¿iÊh�eµ��²2Ã0¹��º�Ã0²Q´<�´Î±�²m�2ºS´.¿i�.ë Ðg¬ ���Sµ�¹�±S�#�eºe´<¿�Á��Ý©·�¿ÉºSÜ.µi¿ ðp¿Û®Â��Áy¿Éº\¹��h´<¿i²hºe´<Ã% \¿�´Î±Â��º_÷�·_µi�Ã0¿ÉºS¶%ÃE¹��º�Ý©·�µÄ¿�´<¿ÄÃ^�Ú�²2�A·�²h�2��Ã� S�m±�²2³�®Â�h´<�µi�¶�·)����ð�Ü����Ý � ó����&Ö�ËÄÙ�ÙM¯i������.&
��ó! Çm�e�.�SµÄ¿É�2÷p�Ã*��»�á�¿ÄÃ�´<¿Ûº�¶yæ�»_Ç#�[�Jº�Ýe´'æh» �,¿ÉºS÷yÀ\»�ÀgµÛ´.²2ºg�#»_Çm³���®y²JÃ�´<²h�Aíg»p²)´'�Sµi �ÏQµÄ¿Éº�¿iÊ2��µ_��²2Ã0¹��º�Ã0²Q´<Ý�¿iÃ)ÊJ�º_´¼¿ÉºS³���´<¿Ä�ºy�Ü!��º©´<¿Ä��ë Ðg¬ ´.±�²h���J¹�·�¿�º\¹��h´<¿É²2ºe´<Ã7 \¿�´�±\�eºS÷_·�µi�Ã0¿ÉºS¶%Ã0¹��º�Ý©·�µÉ¿Û´<¿ÉÃA�eÜO´<²h���·�²h�e�<Ã^�ÜÊ��º©´<¿Äº_³��³�ÃC´.�<²2�h´.®y²hºe´� \¿ ´.±�¿ÉºSÜ.µÉ¿Ûð�¿Ä®Â�JÁ& SÀ#�[´�±���¿�´¼¿iÃ6�#²eÃ�ë6±�²h�6ó�����Ö�ËÞ�&¯Û�mÙp����[Ù�Ùp
��& íg&Ã0Ã�²2ÊQá�»�½�²�ºS�eºSÜ�Ü!Àmá�»�Çm��²JÁ_�JºgÓì»�å�¿Û¶�º��º Ò »pÏQµÉ�J³�Ý�²h¹�¿i²h���0²QÅD»_¸�²�Ú��2³pÊh±�²JµiµÄ²xå�»p²�´X�Sµd Ïã�ºe´<¿Ûº�³��h´<¿i�º��Ü&´.�0²h��´.®�²hº_´� \¿�´Î±y¿Äº_Ü.µÞ¿ ð�¿�®\�eÁ�¿ÉºÂ�JºS÷�·�µi�Ã�¿�º�¶%Ã�¹��º�Ýe·�µÉ¿�´<¿ÄÃ2¯Sóp��·S���¹�²2º\Ü�pµÄµi� \�[³�¹! �x±�²h³�®\�2´.pµÉ�¶_·)� ��ð�Ü.��<Ý � ó������ËÉÙpÖp¯iØ�ÖS�&¯Þ_ó!
��Ù! Óä�e¿Éº�¿_� Ð »_Çx�0²2²�Ý©Ú�²eµiÝ ¬ ÏQ»_ïÈ�SµÉÝ�²hº\æE�#» Ñ ®�pµÉ²2º\æ Ñ »_¸\��Ú�¿ÉÃ6¸%»_Óä��Ê�Ü��J�0µÉ�Jº�²�æ�¸�»�²�´'��µO ë6±�²��<�2¹�²2³_´<¿ÄÊ�²2Ü�ÜοiÊh�SÊ�·��Ü'®\³�µ�´¼¿É¹�µÞ²�¿Éºe´.�.�2Ú�²�º��³�ÃQ¿Ûº�Üj³pÃE¿Þ�º�Ã��Ü!�2ºS´.¿i��´�³�®���6º�²eÊh�0�Ã)¿ÄÃ,Ü���Ê�´¼��D�eµÉ¹�±��®��º��Ê�µÉ�ºS�eµ��Jºe´<¿ÉÁ��Ý_·�Ê2�®yÁ�¿Éº�²JÝ& \¿�´.±�µÉ# \�.Ý��ÃE² \²e²h÷pµ ·\®�²�´�±�_´.��²hð��h´<²�¿ÄºÂ�.±�²h³�®\�2´.p¿ÄÝÂ�e��´.±_��¿�´.¿iÃ) À#�[´�±���¿Û´<¿ÉÃ6�#±�²h³�® ������Ø�ËÛÙ6�S¯��eÖ�ÖSó��[��
��Ö� Ï^±�²hº\æh»_á�¿Ä³%ÏQ»_á�¿ÄºÂæJ eÓì²)´.±�_´.�0²)ð��J´.²�Ü.��A�JºS÷�·�µi�Ã0¿Éº�¶%Ã�¹��º�Ýe·�µÉ¿�´<¿ÄÃ� �Ïã&Êh±S���2º�²x¸\�h´.�2Á��eÃ0² Ñ ·_Ã�´��²�Úyó�����p¯iÏ,¸����_Ù!Öeó�Ù!
HA
L author manuscript inserm
-00217374, version 1
ó�ó
��& Ú��JºyÝ�²2��á,¿Éº�Ý�²�º Ñ »�å\�eµÄ÷�²hº�ÁS³���¶\½\Àg»�ÏQ��´<ÃAÀÂ Ò Ú��eµÄ³��h´<¿i�ºy�ÜDÝ�¿É�2¶�º��Ã[´<¿iÊ#Ê��0¿ ´<²h�0¿É��ÜÎ��D�2º�÷_·�µÞ�Ã)¿ÉºS¶Ã0¹��º�Ý©·�µi¿Û´.¿iÃJ¯_À ¹����¹��Ã0�eµ�ÜÎ��A®y�Ý�¿ÉÜ.¿ÄÊ2��´<¿Ä�ºy�Ü&´.±�² Ð ²; � ��[÷%ÊJ��¿�´<²h�0¿Û�� SÀ��.´�±��<¿�´¼¿iÃC�x±�²h³�® ���&ØeÙpËÉó��!¯Ä�X�J�Ø�
���& ¸ À�¶�pÃ[´<¿Éº�ÂÓ7ÀÈ» Ñ �S¿ÄÝ�� Ð ��±_�©µ©�#»_½\�SÊJñ_³��J�0Ý��¼Ç#�³�Ý�²h�AÏã»�Çm�.�SÃ0Ã)²h³��6æ�á,»�¸��³�¶��eÝ��Ã6Óà»_Çm�0²hÁ��JºÓ* SÀÈÃ)Ã0²eÃ0ÃE®�²�ºS´D�Ü!¹p²h�0¿Û¹�±�²h����µ�²�ºe´.±�²eÃ0¿�´<¿ÄÃ^¿Äº�´.±�²�Ã0¹��º�Ý©·�µÉ�J�[´.±S�0�¹��2´�±�¿É²eÃAÁe·\³pµ ´.�.�SÃ0�º��¶��.�e¹�±©·�Ê��®ÂÁ�¿Éº�²eÝ \¿Û´�±\¹p� \²2�AÝ��¹�¹�µi²h�h¯S�gÊh�0�Ã)Ã0��Ã0²eÊ)´<¿i�ºS�Sµ�Ã[´.³�Ý_·� SÀ��[´.±S�<¿�´<¿ÄÃ,�m±�²�³�® óp����&ËÛÙ!Ø�¯OÖeó���[��
��Ø� í��e�.�0²�´�´ Ñ »�æ�²hº�÷�¿Éº�Ã)�º�ëA»�ï�²�ºSº�²JÝ©·\á�íg»��*±�¿�´¼²eµi�Êh÷½�»pí��e¿iÃ�Ü.��0ÝgÅD»�Ï^�SµÄ¿Éº\À �Àòº�² �J¹�¹��<���Ê�±´<%Ý�²�Ü.¿Éº�¿ÉºS¶%Ý�¿iÃ)²h��Ã)²�Ã�´��2´Î³�ÃQ¿Ûº\�eºS÷_·�µÉpÃ0¿ÉºS¶%ÃE¹��º�Ýe·�µÄ¿�´¼¿iÃ2¯e´.±�²xÇm�h´.±ÂÀ#º�÷S·�µi�Ã)¿Ûº�¶ Ñ ¹��º�Ý©·�µÉ¿Û´<¿ÉÃ,¸�¿ÄÃ)²h�SÃ0²ÀÈÊ�´.¿ÛÚ�¿Û´�· Í º�Ý�²)ð! SæA�m±�²h³�®\�2´.pµX�����_ÙpËÉó'��¯Ûó�ó&ØS��.�X�S
���& Ï^�SµÄ¿Éº\Àg»�íg�2�.�0²)´�´ Ñ »��*±�¿Û´.²eµÄ&Êh÷½�»_ï�²2ºSº�²JÝ©·gáãíg»#� ½�²��#æh»_Óä��µiµi��0¿Ä²xÅC»�²)´6��µO SÀ º�²0 �e¹�¹��0��eÊJ±´<%Ý�²�Ü.¿Éº�¿ÉºS¶yÜ�³�º�Ê�´.¿i�º��eµ��JÁ�¿iµi¿ ´�·�¿Éº\�2ºS÷�·�µi�Ã�¿�º�¶%Ã�¹p�º�Ý_·�µi¿ ´<¿iÃh¯©´.±�²�Ý�²)Ú�²eµi�¹�®y²2ºe´D�Ü&´Î±�²xÇx��´.±\À�ºS÷�·�µi�Ã�¿�º�¶Ñ ¹p�º�Ý_·_µi¿ ´<¿Þà ¬ ³�º�Ê�´<¿i�ºS�Sµ Í º�Ý�²�ðp SæA�#±�²h³�®\��´<�µ!�����_Ù!Ë ó6�S¯Éó�ó&Ø!���EÖ�
ó��& �*�2��²�æ Ò »�æ0�) Þ» Ñ ±�²��<Á��³��.º�²gÏ,¸% �ë6±�²QÓ<� Ñ ���<¿ ´<²h® Ã�±���.´.�[ÜÎ��.® ±�²2��µ�´�±�ÃE³��[Ú�²�·)� Ñ�¬ �.� � Í Ïã�º�ÊJ²2¹_´.³��eµ�Üj���2®�²; \���÷��2º�Ýy¿�´<²h® Ã0²eµÄ²eÊ)´<¿É�º� eÓà²eÝyÏ^�J�0²W������ópËi��&¯ÄÙ�����0ØS�
ó'�S À�º�Ý�²h�0Ã0�º\æ0æh»_Çm�e�<�º�íg»�Ú��eº�Ý�²h�6½�²2¿ ç�Ý�²Q¸�» ¬ ²eµÄÃ)�ºg¸�ëA»�¸��³�¶���Ý��ÃCÓ* SÀ�º�÷_·�µÞ�Ã)¿Ûº�¶%Ã�¹p�º�Ý_·�µi¿ ´<¿iÃ�©ÃEÃ�²2Ã0Ã0®y²hº_´'¶��0�³�¹y¹���²eµÄ¿É®�¿ÉºS�e��·�Ý�²�Ü.¿Ûº�¿ ´<¿i�º��Ü'ÃE±���¼´<��´<²��<® ¿Û®Â¹��<_Úp²h®y²Jº©´�¿ÉºÂ�Jº�÷S·�µi�Ã�¿ÉºS¶%Ã�¹p�º�Ý_·_µi¿ ´<¿ÞÃ� À#�[´�±���¿Û´<¿ÉÃ6�#±�²h³�® óp���!�SËÛÙ�Ù!¯��eØS�����Ø��
ó�ó! Ú��JºyÝ�²2��½�²J¿ ç0Ý�²x¸�»�¸��³�¶���Ý�pÃCÓà»_¸\�hÚp¿ÄÃ,æ�»�� ²2¿ÞÃE®\�2ºgÓ×½�»_Ó7��÷�Ã[·�®y� �·�ÊJ± � »_Çm�<�2³�ºÂæ�»�²�´'��µO À Ñ Ã)²JÃ)Ã�®�²2ºe´D¿Éº\À�º�÷_·�µi�Ã�¿�º�¶ Ñ ¹��º�Ý©·�µÄ¿�´<¿ÄÃ Í ºe´<²h��ºS�2´.¿Þ�º���µ � ��[÷�¿ÉºS¶%í��0�³�¹ � Ñ ¹��º�Ý©·�µÄ¿�´<¿ÉÃAÀgÃ�Ã0&ÊJ¿É�h´<¿i�ºy�ÜÀ#®y²J��¿iÊh����²2Êe�®\®�²�º�Ý_�2´¼¿i�º�ÃAÜ���AÊJ�º�ÝS³pÊ�´<¿Ûº�¶%ÊJµi¿Ûº�¿ÄÊ2��µ_´��0¿Û�SµÄÃQ¿�º\�eºS÷_·�µÄ&Ã0¿ÉºS¶%Ã0¹��º�Ý©·�µÉ¿Û´.¿iÃh SÀ��[´Î±��<¿�´.¿iÃ6�m±�²�³�®ó�����Ö�ËOÖ�ó'¯Ä&ØS��<�_Ù!
HA
L author manuscript inserm
-00217374, version 1
ó�
ó�& Çm���J³�ºÂæ�»_Ç#�.�eº�Ý©´'æ�»_á�¿iÃ�´.¿ÉºS¶yæ�» ��¿ÉºS÷yÀÈ»�Àȵ ´<²hº��È»_Çm³���®�²2Ã�´.²2�Cíg»�²�´'��µO eáã�ºS¶p�δ<²h��® ²2Ü�Ü.¿ÞÊ��SÊ)·\�Jº�ÝÃ0�2Ü.²)´�·��Ü'¿ÉºSÜ.µi¿ ðp¿Û®\�eÁy¿Ûºg´.±�²Q´.�0²h��´.®�²�ºS´D�Ü'�2ºS÷�·�µÞ�Ã)¿Ûº�¶%Ã�¹��º�Ý©·�µi¿ ´<¿iÃh¯_��ºy�¹�²2º�»��Á�Ã)²h�[Ú��h´<¿i�ºS�SµÉ»p²)ð_´<²hº�Ã0¿i�ºÃ�´�³pÝe·��Ü��m´�±���²e²J��®y�ºe´.±�»��<�2º�Ý��®�¿Éèe²�Ý�»�¹�µÉ��Ê2²JÁ���<Ê2�ºe´.��pµÉµÞ²2Ý�´.�<¿É�Sµi SÀg��´.±_��¿ ´<¿iÃ6�m±�²2³�® ó������ËÄÙ&Ø�¯Éó�ó�ó�Ù��<��
ó�Ù! á�²�ÚS·gå�»�ÅD��0Êh±�²2���#»_¸W²JµÉ�2ÁS�e�.�0² ¬ »�á�²h¹p��[��¿i²��'Óà»�Ï^�eè�¿Éº�Ç�»�Ïx±�²)Ú��<²�´ Ñ Ò Ú��eµÄ³��2´¼¿ÉºS¶Â´.�0²h��´.®�²�ºS´Ã�´����h´<²h¶p¿É²eÃ�¿ÛºyÊ2±S�0�º�¿iÊ#µ�·S®\¹�±��Ê�·e´<¿ÄÊ�µi²2³�÷�²2®�¿Û��¯_³�Ã)²#�Ü'ñ�³��SµÄ¿�´�·����SÝ0ç�³�Ã�´.²eÝyÃ�³���Ú�¿�Ú��Sµ_�eºS��µ�·�Ã�¿iÃ) SæmÏQµÄ¿ÉºÒ ¹p¿ÄÝ�²h®y¿i�µSóp���!�SËiÖSÙ!¯Þ�_Ù�����ÖSÙ&
ópÖ� ÅD���Ê2±�²2�'�#»_á�²hÚ_·gå�» ¬ ²���®\�Jº�ÝÂæ�ÅD»�ïg�h´<Ã��e±�¿É�2º Ñ »pÏ^±�²�Ú���²h´ Ñ »��m��Ú��e³�Ý�ÅA Ò Ú��Sµ�³��h´<¿Ûº�¶y±�¿É¶�±yÝ��Ã0²´.±�²2�.�J¹�·�¿Éº�Ó ³pµ ´<¿É¹�µi²xÓ×·�²Jµi�®\��¯S³�Ã)²#�ÜDñ_³��©µÉ¿�´�·_�[�eÝ0ç�³�Ã�´.²eÝ�Ã�³���Úp¿ Ú���µ_��º_��µ�·�Ã0¿iÃ) #(�³��eµ_á,¿ÉÜ�²Q�#²eÃAó����Só&Ë�����¯Ä�X�����
ó�& ë6³�ÁS�eÊ2± ¬ »�Å'±S�e® ëA» Ñ ÷��®�Ã<Ú�pµÉµ�æ ¬ »_Óà¿Û÷�÷�²JµiÃ)²hºgï\»_ÇDç���.º�²JÁ��²��g»_�x��Ú��2³pÝ�Å�»�²�´'��µO Ñ ´.�JÁ�¿Äµi¿�´�·��Ü´.±�²m¹���´<¿Ä²2ºe´'�SÊJÊ2²J¹_´.�JÁ�µÄ²�Ã�·©®Â¹�´¼�®Â�2´<¿ÄÊ�Ã�´��2´¼²��Ú�²2��´¼¿É®y²#¿Éº��³_´<ÊJ�®�²�Êh�0¿ ´<²��0¿Ä�g¿ÛºÂ�eºS÷�·�µÞ�ÃE¿Äº_¶WÃE¹��º�Ý©·�µÄ¿�´<¿ÉÃh À#�[´�±���¿Û´<¿ÉÃ6�#±�²h³�® óp����&ËiÖ�Ö�¯Þ������.�
ó��& Çm�0� gºgÓäÀ SÀgºe´.¿ÉÁ��Ý©·g´.�<²2�h´.®y²hº_´¼Ã^�Ü'¿ÉºSÜ�µÄ�e®Â®\�h´<��¼·��2��´.±S�0¿�´¼¿iÃ) �Ï^³�����Óà²JÝyÏ^±�²�® ó����&Ö�Ë��hó!¯Äó���Ù����
ópØ� Ï^±�²h�0�³SÚp¿Û® Ò ÅD» ��¿Éºe´.èJ�2�<�eÃ Ò »_Ç��÷p¿©ïgÀÈ»�Óö�³S´<ÃE�¹p�³�µi�Ã,½gÓä»�Óä�2º��³�Ã0ÃE�J÷p¿ÄÃCÓ Ð Í º�Ü�µi¿�ð�¿É®\�JÁ´.±�²2�.�J¹�·\Ü���6¹��J´.¿i²hº_´¼Ã' \¿ ´.±\��Ê�´.¿�Ú�²m�eº�ÝÂ�0²hÜ��[�SÊ)´<��[·�Ã�¹��º�Ý©·�µÄ��J�[´�±����¹��h´.±�¿i²JÃ,�2´M´.±�²#Ý��Ã0²��Ü'®\¶ ��÷�¶'¯_�#ó����®��º_´Î±y�¹�²Jº�´Î�0²��h´.®�²�ºS´� �æQÏQµÞ¿�ºg�#±�²h³�®\��´<�µSóp���_Ù!Ëj���&¯¼��_óp��Ø�
ó��& æh�¿iÃ6� Ð »_áã²J²2Ý�²h�6æ�»�íg¿ÉÁSÁÂÀÈ»&í��JÜ�Ü�º�²�·gï�»_Óä�SÊ�¶��0²h¶p��6Àg» Ñ �®�²2��Ú�¿ÞµiµÉ²�Óö»&²)´'�Sµi _á,� \��Ý��Ã�²¿Äº_Ü.µÄ¿�ð�¿�®\�eÁg´��0²h�2´�®�²2ºe´'Ü.��D�eºS÷_·�µi�Ã0¿ÉºS¶%ÃE¹��º�Ýe·�µÄ¿�´<¿ÄÃ)�.��ÊJµi¿Éº�¿iÊh�eµiµÛ·����eº�ÝyÊ��Ã<´<�<²�Ü�ÜβeÊ�´<¿ Úp²e e�m±�²�³�®\��´<�µÞ�¶_·� ��ð�Ü.���Ý � ó������ËÉÙpÖp¯��SÖS���.�&
��& ï\²e²Jµi¿Ûº�¶ Ñ »#�gà g��µiÝÂÀg»_�#³�ÃEÃ�²2µÞµ_À Ñ »_Óä�J÷�Ã�·©®y# �·�Ê2± �7Å� eÅ'�0�Ã�¹p²JÊ�´.¿ÛÚ�²#�Á�Ã0²2��Ú��h´<¿i�ºS�Sµ_�Jº���µ�·�Ã�¿ÉÃ�Ü!´Î±�²�²hÜ�Ü�¿ÞÊ��SÊ)·\�eº�ÝyÃ0�2Ü.²)´�·��Ü'µi� \��Ý��Ã)²���®\¶ �j÷�¶ � ¿ÉºSÜ.µi¿ ð�¿�®\�eÁ�¿Éº\�2ºS÷�·�µi�Ã�¿�º�¶%Ã�¹��º�Ý©·�µÉ¿Û´<¿ÉÃJ¯_Ù��¼·�²2�J�Ü.�µÞµÉ# g³�¹p �æA�m±�²2³�®\�2´¼�µ�ó������ËÞ�&¯nÖ�Ö�Ø©��X��
HA
L author manuscript inserm
-00217374, version 1
ó�Ù
!�S Ñ ¿iÝ�¿É�0�¹��³�µÞ�ÃCÅD»�ïg�<¿�´<¿Û÷p�ÃC½g¸�» Ñ ¿Û�e÷�÷���ÅD»_Óä�2®��³�µÉ�J÷�¿_Óà»_ï\�³��<�³�®\�eµi¿e½�»�å��³�Ý��³��0¿ÄÃ,ï�»�²�´D��µO á,@ }Ý��ÃE²g�ÜX¿ÉºSÜ.µÉ¿�ð�¿É®\�eÁ�¿ÉÃ�¿ÉºS�SÝ�²eñ_³��2´.²#¿ÉºÂ®��Ã�´X¹��2´¼¿i²2ºe´<Ã% \¿ ´.±�Ã�¹p�º�Ý_·�µÄ�2�[´Î±��<�¹���´.±�¿i²JÃ� �Ïãµi¿Éº Ò ð�¹�x±�²h³�®\�2´.pµ_ó�����Ö�ËÄó�!¯dÖ!������
Só! Çm���J³�ºÂæ�»_ÅD±S�2® ëA» Ñ ¿i²�¹�²2�6æ�»�¸\��Ú�¿ÉÃAæh»_Ú��2º�Ý�²J��á�¿Äº�Ý�²2º Ñ »_¸��³�¶��SÝ�&Ã6Óä»p²�´X�SµO Í º_´.²J�[º���´<¿Ä�ºS��µÀ Ñ À Ñ Ê��º�Ã0²�º�Ã�³pÃ^Ã[´.�h´<²�®�²2ºe´'Ü.���´.±�²m³pÃE²#�ÜM�2ºS´.¿i�¼´Î³�®��³��6º�²2Êh�0�Ã)¿ÄÃ^Üj�SÊ�´<��D�e¶�²hº_´¼Ã^¿ÄºÂ¹��2´.¿i²Jº©´<Ã7 \¿ ´.±��º_÷S·�µÉpÃ0¿ÉºS¶%ÃE¹��º�Ý©·_µi¿�´.¿ÞÃ� SÀ�ºSºg�m±�²h³�® ¸�¿iÃAó������ËÞ_ó'¯iØ!�J���[ó�Ù!
�& Å'�2ÚS· Ñ »_Çm�0�¹�±_· Ñ »�Ï^�©µÉ¿Éº\ÀÂ Ò Ã[´.�2Á�µi¿ÞÃ�±�®y²hºe´C�Ü&´.±�²�®�¿Éº�¿É®Â³�® ÊJµi¿Éº�¿iÊh�SµÄµ�·�¿É®\¹���[´.�Jºe´AÝ�¿ÉÜ�Ü.²h�0²hº�ÊJ²Ü.��'´.±�²�Á��h´.±\�2ºS÷�·�µi�Ã�¿�º�¶%Ã�¹p�º�Ý_·�µi¿ ´<¿iÃ^¿Ûº�Ý�¿iÊJ²eÃh¯_�#¹���pÃ�¹�²eÊ)´<¿�Ú�²�Ã[´.³�Ý_·� Sæ^�m±�²�³�®\�h´<�µ_óp����Ö�ËÄ�ó!¯nØS���EÖ�
SÙ! å�²2�.®y²e¿Û�0² Ñ » Ð �®\�Jº�Óà»_Ú��Jº\ÀgÃ)Ã0Ê2±�²#íg»_Ç���²h�[´ ¬ »�¸ ½\��²�º�Ã^íg»_�m³�´Î¶p²2²J�¼´<Ã6Å'æ2 �ë6±�²#²2Ü�Ü.²eÊ)´<¿ Úp¿Ûº�²JÃ)Ã�ÜDÊJ�º�ÊJ�®�¿ ´.�2ºS´D¿É®\®Â³�º�pÃ�³�¹�¹��0²2Ã0Ã�¿�Ú�²x´.±�²��<�2¹�·g´¼tÃ0³�¹�¹���²eÃ0ÃAÜ.���®\��´<¿i�º��Ü!�eºe´<¿ÉÁ��Ý�¿Ä²eÃ6´.%¿ÉºSÜ.µi¿ ðp¿Û®Â�eÁ�¿ÉºÊJ���±�º Ã�Ý�¿iÃ�²���Ã)²e �í�³_´'óp�����&
�Ö� ½\�S¿ÛÁ�²Jµ©½�»�Çm�[��º�Ý_´M½�ÏQ» Ñ �º_¶ Í ½�»_Çm���Jº�Ýe´'Àg»_áã¿ÄÃ�´¼¿ÉºS¶yæh»_�m³pÝ� g�SµÄ²e¿ ´'Óä»p²)´'�Sµi Ð %²hÜ�Ü�¿iÊh�SÊ)·��ÜÃ0³�Á�Ê2³S´.�2º�²e�³pÃA®y²)´.±�_´.�0²)ð��J´.²�¿ÄºÂ��Ê�´.¿ÛÚp²��JºS÷�·�µi�Ã�¿�º�¶%Ã�¹��º�Ýe·�µÉ¿�´<¿ÄÃQ�'�t�J� \²e²�÷�ÃQ�¹�²JºyµÛ�eÁ�²2µ_´Î�0¿É��µO SÀ�ºSº�x±�²h³�® ¸�¿ÞÃ,ó�������ËÞ�!¯�Ù6�����[ó'�e
�& ïg�0²h®�²2�6æ�Ó* �Ïm�®ÂÁ�¿ÉºS�2´¼¿i�º�´.±�²2�.�e¹S·� \¿�´�±\Á�¿Ä&µÄ�¶�¿iÊm�2¶p²hºe´<Ã^¿Éº\�.±�²h³�®\�2´.p¿ÉÝ\�e�¼´.±S�0¿Û´.¿iÃh¯�¹�²��0¿ÞµÉÃA�eº�ݹ��0�®�¿iÃ)²e SÀ��[´Î±��<¿�´<¿ÄÃC�#±�²�³�® ������Ø�ËÛÙ6�©¯¼�eÖ�Ù!ØS�EÖp�e
��& À�·�ÁS��·�Ïm»#��è�²eµ Ñ »�Àm·SÁS�2·�Ï� e¸�²2®��º�Ã�´.�.�2´.¿i�º��ÜDÃ�¹p²2ÊJ¿ÉÜ.¿ÄÊ��eºe´<¿ÛÁ��Ý�¿Þ²eÃ,�J¶��©¿Éº�Ã<´C¿Ûº�Üεi¿�ð�¿É®\�2Á�¿Éº�Ý_³pÊJ²eÝÝS³���¿Äº_¶\´.�0²��h´.®�²�ºS´D�Ü'��¹��h´<¿i²hºe´* \¿ ´.±\�2º�÷_·�µÉpÃ0¿ÉºS¶%ÃE¹��º�Ýe·�µi¿�´¼¿iÃ) _�m±�²2³�®Â�h´<�µ Í º©´Dó������ËÄó�&¯ÉÙ�����EØ©��
�Ø� Ý�²xå\�<¿i²JÃCÓ×ï\» �*pµÛÁ�¿Ûº�÷%í�æ�» Ñ ´��e¹�²eµ Ñ �g»&Ý�²�í��0�_´ Ò �#»_¸�¿ ç.÷�®\�2º�ÃCÇmÀÈ»�À��e�<Ý�²hº�áCÀg»p²�´'�©µd Í º�²hÜ�Ü.¿ÄÊ2�eÊh·��Ü'¿ÉºSÜ.µi¿ ðp¿Û®Â�eÁ�¿ÛºÂ�eºS÷S·�µÞ�ÃE¿Äº_¶WÃE¹��º�Ý©·�µÄ¿�´<¿ÉÃ�¿iÃ�Êe��.�0²2µÄ�2´.²eÝ� \¿ ´.±\�2ºS´.¿ÉÁ�pÝ©·\Ü.��.®Â�J´.¿i�ºp SÀ�º�º�x±�²h³�® ¸�¿ÞÃ,ó�������ËÞ�!¯Î�����[Ùp
HA
L author manuscript inserm
-00217374, version 1
ópÖ
��& � �µÉÁ�¿ÉºS÷%í�æh»_å�¿ÞÃCÓà»_á�²J®yà � »_å��ÃE÷�³�·�µ_À Ò »�Ý�²�í��0�_´ Ò » Ð ³��.®y�±��2®�²eÝ�Óäë�»�²)´6��µO ¸�²hÚ�²Jµi�¹�®�²�ºe´C�Ü!�eºe´<¿Ä¿ÉºSÜ.µi¿ ðp¿Û®Â�eÁ\�Jº_´.¿ÄÁ�pÝ�¿Þ²2ÃA�eº�ÝÂ�<²eµÉ�h´<¿É�º�Ã�±�¿�¹\´<tÊJµi¿Éº�¿iÊh�SµS��²eÃ�¹p�º�Ã)²#¿Éº\¹��h´<¿i²�ºe´<Ã7 \¿�´.±�<±�²h³�®\��´<�¿iÝ\�2�[´Î±��<¿�´<¿ÄÃ� SÀ��.´�±��<¿�´¼¿iÃC�x±�²h³�® ó������ËOÖ�Ù'¯Ä�����J�0Ö�
HA
L author manuscript inserm
-00217374, version 1
���
������� ��� ��������������������� � �!�"�$#�%� ���&�'�)(+*",.-��/� �!�10"���$�/�2�30���45(6���!#70�8�9:,&� �;���/� <=��0>�2?���#�(�-6@
ACB D�EGF"HJILK�E:F
MONPK1Q)K1R�STH�Q)UWVTS)U3R XYE[Z]\J^P_:` a b3b:XYE[Z]\J^�c>` dfe6gGhiXYEGZ=B"^:` djekgmlnXYE[Z=B6\J`
djK�b3H1V�o/E:p�q�X)rs` tPc[X)uPv>` t:v[X)uPu>` v:w[X'x\y` _�v[X)u"_:`
a�z:H1o/{>H�K1Q V _O\|q _C}~\y^q c _O\|q c�}�\�wiq c _P^+q u�}�\�wiq t _�w�}�tiq B
� U!V�H�K�V�H$F��PQ)KyS)U3p�E�o/{>H�K1Q V \J_+q B�}~\�wiq v \�viq!\O}�tiq c \�B�q _C}�\P\�q!\ \�ciq�x�}�u
� � a[h��$^�u���p:V;U STU��PH1o|r�� x>w x\ uPt x>c
�:K�R�Q)p>U3b3U�U�S)U!V�o�r�� uPB x�^ x>c x\
� U!V)S)p"Q�{ p>����H�Q)U5�:NPH�Q)K1b>K�Q!S�N:Q)U�S)U!V�o/E:p�q�X)rs` uPc[X)vPt>` x|^LX)BPu>` c:B[X)v7x|` _�B[X)uPv>`
� U!V)S)p"Q�{ p>���"�:H�U�S)U!V�o/E:p�q�X)rs` cPc[X�^�u>` _�c[X)cPv>` ^�c[X)cPu>` ^�w[X)cPc>`
� U!V)S)p"Q�{ p>����V�p>Q)U3K�V�U!V�o/E:p�q�X)rs` ^�w[XJ\�B>` \�c[XJ\P\y` t[XJ\�v"` _LX)u"`
� U!V)S)p"Q�{ p>����� � o�EPp�q�X)rs` \J^LXJ\�w>` \y^LXJ\�w>` B[XJ\�w"` B[XJ\�w>`
�Cb�p���K�b���K�U5E�X3�[���:` B�q t�}~\|q t B�q u�}�\�q�x B�q B�}n^q w B�q t�}~\|q B
� KJS)U3HJE|S � V�z:b3p���K1b>K�V�V�H1V�V�ILHJE|S+X3�����:` u�q _C}=^+q t u�q v�}�\�q v u�q c�}�\�q _ u�q u�}~\|q B
��a&� � a � B�q ^C}~\|q v B�q ^C}�\�q c B�q c�}�\�q c B�qY\O}~\|q _
��a&�:��� v�q _C}n^ v�q x�}�\�q t v�q B�}�\�q t B�q w�}~\|q x
�:�h)c:B��PN>{:V�U3R�K1b"R�p�I[��p�E:HJE|S cPc�}¡u c6\O}�u c:w�}�B c"^C}¡u
�:�h)c:B�ILHJE�S)K1b>R�p�I[��p�EPHJE|S c"_C}~\�w cPB�}�\�w c:v�}�t cPu�}~\:\
¢ �P��XYI[IL` cPu�}=^�v c"^C}n^O\ ck\O}n^�c cPc�}~\�t
M�� � b�HJ�PH�b:XYI[z>£ � ` cPc�}=^�u ^�t�}n^O\ ^ix�}n^P^ ck\O}=^:^
¤ H�U5z>N|SXY¥>z:` uPc�}~\�B uPc�}�\J_ uPc�}�\J_ uPc�}~\�c
�:RJNPp���H�QPS)H1V)SX�RJIL` ^+q ^C}~\|q v ^+q v�}�\�q v ^+q B�}�\�q u ^+q c�}~\|q _
��U5E>zPH�Q V�h3S)p:h��)b3p>p>QX�RJIL` ^ix�}~\�v cPw�}�\�B ^�t�}�\�u ck\O}~\�B
D�R�R�U��P�|S h3STp:hY¦�K1b3b:X�RJIL` B�q ^C}�B�q t B�qY\O}¡Biq u B�q c�}¡Biq v v�q t�}�u�q w
MONPH1V)S�HJ§P��K�E�V�U3p�ELX�RJIL` c�q B�}~\|q t c�q v�}�\�q t c�q B�}�\�q�x c�q _C}=^+q w¨i©:ªy«'¬)�®J¯6°1¬T±W¬�² ³1´�² « µT®�¬ ´y¶�·¸µ ¹ º1¬�»�µT±W¬P¼$¬'µ)³O½¿¾JÀ$Á�Â�Ã6»3®�µT®�² »W®�² «'µ ¹ ¹ Ä6»!² Å�³1² Æ3² «'µ)³�®JÇy¬)®�¯2¬'¬)³1È5Å�±!Ã�º�6´�² Æ3Æ3¬)±!¬T³1« ¬P¯2µ�»�Æ3Ã�º�³1´Æ�Ã;±|µ)³�ÄÇyµ�»!¬'¹ ² ³1¬�«)°1µT±Wµ'«)®�¬T±W²�»W®�² «PÇ�Ä«)°1² È�»YÉJº1µ)±!¬P®�¬�»W®�Ê�«'µ)®�¬'Å�Ã�±!² µ'¹�´�µT®�µ�Ë3¶�Ã�±>¾J®�º1´�¬T³�®�Ì »�®y®�¬�»3®�Ê5³�º�¼$¬)±!² « µ ¹¸´�µ)®�µ�Ë!ÁTÍ�Î�À=Ïв ³1Æ3¹ µ)¼�¼$µ)®�Ã;±�ÄiÇyÃ�¯2¬'¹�´�²�»!¬'µ�»Y¬�ÑÂOÒ6¾OÏ�³�º�¼$¬)±!² « µ'¹�±!µ)®�² ³1Å�»Y« µ'¹ ¬�Ñ�Î�Ó2¾�À+ÓÍ1ÏÔÎ+µ)®�°�µ)³�Õ¸Ä;¹ Ãy»Y² ³1Å6»WyÃ�³1´�Ä�¹ ² ®�²�»�µ'«)®�² ·�² ®�IJ ³1´¸¬)ª�Ñ;Î�ÓO¾JÖ�Í1Ï�ε)®�°�µ)³�Õ�Ä�¹ Ãy»Y² ³1Å6»WyÃ�³1´�Ä�¹ ² ®�²�»Æ5º�³1«)®�² Ã�³1µ ¹¸² ³1´�¬Tª�ÑJ¾JÖ1È�×JØOÏ¿»W°1Ã�±3®�Æ�Ã;±�¼$È3×JØ1Ñ�©�¾JÒLÏЬ)±3Ä�®�°�±!Ã�«)Ä�®�¬�»Y¬ ´�² ¼$¬)³�®�µT®�² Ã�³O±!µ)®�¬�Ñ�Ù7Ò�Ú¿ÏÐÙC±!¬ µ «T®�² ·¸¬P�±!Ã�®�¬ ² ³|Ñ�Û[Ü"Ýnϼ$¬)®�°1Ã;®�±W¬Tªyµ)®�¬¸Á ÁÞkÜ>°1¬P³�º�¼�Çy¬T±|Ã�Æ/yµ)®�² ¬)³�®�»�¬ ·�µ'¹ º1µT®�¬ ´² ³�¬ µ'«)°�Å�±!Ã�º�¯2µ�»7ß�ß�à�¶�ß�ß�á1¶�à¸â|¶�µT³1´�à�ã�¶�±W¬�»3J¬ «)®�² ·�¬'¹ Ä�Áä7Ò+µ'´�² øÅ�±!µ)�°1² «�»!µ'«)±!Ã�² ¹ ² ² ®�² »�øÆ1µ)®�¹ ¬ µ�»W®JÇy² ¹ µ)®�¬T±!µ ¹�Å�±!µ'´�¬PÍ�Í1Ã�±�º�³1² ¹ µ)®�¬T±!µ ¹�Å�±!µ'´�¬PÍ�Í5ÍåÁ Ü"°1¬P³�º�¼�Çy¬)±�Ã�Æ�Jµ)®�² ¬)³�®�»�¬'·�µ ¹ º1µ)®�¬'´+² ³�¬ µ «T°æÅ;±WÃ;º�+¯Oµ�»ß�ß�ã�¶�ß�ß�ß�¶�à¸ç�µ)³1´6àJè1¶'±!¬�»3y¬'«)®�² ·�¬ ¹ Ä�Á
HA
L author manuscript inserm
-00217374, version 1
��
��������
��� � ��� � � �������� ��� ���� � ��� ���� ��������� ������ ��� � � �� �!"!" ���� ��� � �#%$� ���� &��� � '�(� �� ���� � )
� )� �������* $�� �+,
- ��� �� ��������� ��
!"!" ���� ��� �
. /( �01�2+
3 � )� �&���
!**( �01�4+
56
3 � )� �&���
789 )( �0/�+
3 �� �&���
789 :( �0/1+
56
!"!"�;
<=> ?@A
@B> CBA
DEGFEEEH
I@> CEA
=H> @HA
E FIC
!"!" 2;
B=> @HA
=?> =EA
E FEEE<
H@> ICA
II> =BA
E FH@
� ���� �* ��&� ��� �
=C> I?A
<> ?A
DEGFEEEH
=> @A
B> HEA
E F=I
,J �* '������� �� '&# ���( K+ � �������� ����� ��� � � �������� ��� �L!"!"0!" ����&���� �! �� $* �� � " � ��%$*� �� �( ���� ��� ��� ����
7 ��� ���� �� M�*����� � �!"!"N ��� � O � '���� � ��� �+
65 ��* '��� �� ��&� ���#%$��� )�P'���� ���
HA
L author manuscript inserm
-00217374, version 1
��
��������
�*� �� ��*���#� * � ��* ���� ��� ��� �� �� � &� ��* '�� �� ���� �� �# $� ���� &��� � '�(� �� ���� � )� )� �������* $�� �+,
���� � ����
� B>�� HICA
� � �� ����
���>�� HI=A
� B������� �� ����
� �
��� �� ����
��� �>�� BIA
� �� ����
��� �>�� BHA
��� �����
��� � � �
��! �� �""�""����#�$����> %&'A�
= FH(IGF)
�H FC(I FB
DE FEEEH
�H F=(IGF?
�H FB (I FB
E FC=
*� "��"��+��,� � -! -$��� ���> %&'A�
= F=(IGF<�
I FE (I FC
EGFEEE=
�IGFH(IGFC
�I F< (I FB
E F=)
.�'*� /
�IGF< (IGFC
�H F?(I FE
DE FEEEH
�H F)(H F)
�H FB (I FH
E F@?
.�' 0/
�IGFC(IGF=
�H FI (I FE
DE FEEEH
�H FE (H F<
�H F@(I FE
E FI=
' 0 �=B $1 -"� +�� +�$�����
BGFE (<GFH
@F?
() FH
E F)@
@F)
() F=
@F?
() FE
E F<=
' 0 �=B��� �� +�$�����
? F)(HEGFI
C F)(<GFC
E FEI
@F)
(HEGFE
= F< () F)
E FI<
2'&>A
�H) FB (IC F< �HE FC(H?F)
EGFEE=
�<GFH(H?F?
�HHF?
(H?F<
E FC=
�&3> 45 6A
�IEGFI (I@FC�
) FH(I) FE
EGFEEEC
�BGF?(=E FB
�<GFC(I@FH
E F@<
7 �� 41 �>8 4A
IGFC(C FB
EGF< (C FI
EGFEE<
E F< (= F<
EGF< (C F@
E F<<
' +1 �! ��� �"�> +A
EGFB (H FH
EGF=(H F@
E FEB
E FI (H F@
EGF=(H F@
E FBB
0���4�� ��� �#����> +A
�BGF?(HE F?�
IGF< (HCF@
E FEI
�H FB (H@F)
�C FI (H=FE
E F=I
� ++� $ �� ��� �9���> +A
�H FC(= F=
E (C FC
EGFEEB
E FH(@FE
�E FI (= F)
E F?E
�1 �"� �:$��"� ��> +A
EGF?(H FB
EGF?(H F?
E F<B
E F?(H F?
EGF?(H F?
E F<EHA
L author manuscript inserm
-00217374, version 1
��
�� �� ��"������('*GF' ��3 ��� ��� "���� ��1 �� "# ���� �"+�� $�����# �1 �"� �� -4�� �$"F%
&' ����� +������ �4"+�� ��.�'*� / . ��1 ��8 -��"���4
"$��� -�� �� "�+�� ,� � -���� �:�.�' 0/ . ��1 ��8 -��"���4"$��� -�� �� "# ��+���������� �:�' 0 �=B "1 ���# �� �=B �2'& ��-�1 ��+ -� �"��������� ����� �
�
�&3 � ���+�� ,�$��� �� � F��
���� ��1 ����:�� �F
�� ,�� ��"� �� �������! -"� �� ���� "�� �"� F
HA
L author manuscript inserm
-00217374, version 1
4;
��������
� ��*� M� &�#� �� '�� ��,(� �� ���� � )� )� �������*%$�� �+
8 ���� &��� � '�
� ���&�� ��
. /( �01�2+
3 � )� �&���
!**( �01�4+
5
3 � )� �&���
789 )( �0/�+
3 �� �&���
789 :( /1+
5
� �� '�� ��� �� � ������ 1;�&
���
�"�
@F)
(IGFI
= F@(IGF=
DE FEEEH6
= F?(I FB
= F=(I FE
EGF=)6
- ����� ��� � �� '�� �
-��*��� ��� �������� ���
( K+
H)> HC F@A
)>BGF@A
DEGFEC�
B>< F?A
I> =F=A
EGFI?�
-��*��� ��� � �� '�� �� �&���K
�"�
IGF)() F?
H FC(@F?
E FHI6
H F)(B FC
E F< (@FE
EGF=?6
� ��� ��� ���P'� �� � � ������� �� �� '�� �
� ��� ��
& �� �� ( K+
B> CF)A
B> CF<A
E F<<�
C> B F@A
I> =F=A
EGFCH�
,789 0&��� � �� M�� �
65 ��* '��� �� ��&� ���#%$�� '� ���� ��� ���
�
5 ��* '��� �� ��&� ���#%$��� )�P'���� ���
HA
L author manuscript inserm
-00217374, version 1
���
������� ���������������
������� ������������ "!$#&%(')�+*,%-!$��."/10)��23!$�$2546!$/7*6/80+� *6#90 �:*7 $%-23;�!$�*6%(�<"� *,%(!"��.$���� ��<"#�=�0�/�!$4�>"�+*,%?0���*,25@BA$!
;C!$#�>ED-0F*,0) G*6A�0GH"IJ@�0�0�KL2,*6<E NM&!"4�%(�46D?%POE%(#��)=B*6A$0)/Q��>M�46!$/����KM"D?!R2S%?�:TL2S>"!$�E NM�DU%P*6%-2 V�W�@�!9A:<"�� /X0� �����
46!$/6*�MEYQ230FZE0��[>"� *,%-0 �N*,25@�0 /X0\%(��%P*]%(�D?DPM&0 �$/,!^D?D-0) "."_9!$4�@�A$!$#` $%- ��$!$*�/,0�;)0�% Za0b�)�9%?�:4c<E2d%?!a�&!$4�21*c<R NM
#&0� �%-;+� *,%-!$�"Ve�<$�� $/10C ����� 9230FZa0+��*cM&230FZE0���>$��*]%-0 �:*62f;�!$#�>"D-0 *60� G*gA�0B2,*6<E NM�>"/,!E*]!";�!"DhV"iR%jO:*cM:YQ46!$<$/k>"�+*,%?0���*,2
�%-2d;)!$�:*]%(�<R0� B*6A$0�28*g<R NM�."l"m�=�0�; ��<E2S0�!a4n�� :ZE0 /X2d0�0FZE0���*,2X.��+��=�0�; ��<R2X0\!"4�D(�C; Ko!a4p0+4c46%?;��C;+M�.$���� �l�q
=E0�; ��<E2d0\!$4n>R0+/X2X!$����D/X0+�N2S!"��2r!$/5��!$�&;�!$#�>"D-%(�)��;�0�V
������� ��s"�$tk0 /X;�0)�N*6�)T"0B!$4R*,%P#&0\2X>"0��� $%?�:TL%(�G*6A�0�28*c<R �M�4c/1!$#u@�0�0 Kv�)wG*6A/X!$<�T"A�@�0)0�KxH�I."��;);�!$/X �%(�T�*,!
AE0+�CDP*6A&2Q*6�+*6<E2r%(�B*6A�0blo%?�:46D?%POE%(#���=�#��%(��*60������;)0bT"/,!a<�>"2)y$!$�EYQ "0 #��C�$ &%(�4c<"2X%-!$�"2X."!"/5%(�4c<E2S%U!$�"25�+*k4c%jO"0C
%?�N*,0 /QZ��D�zQ{B_$|XV"W7}�~3iRW�y$DU!$@� �%-2X0+�N2S0��;d*,%PZE%P*�M&z]����i$����~5���^V-H|X�:�B~3i�y" �%-2X;�!$#�46!$/]*k/,0�DP�)*60� G*]!9���
%?�:4c<E2d%?!a�"�����f�\�Ny:#&!R $0 /1�+*,0�/X0)D(��>E2d0�z1�aV�HB�o�\��i$���b~���H$V�H�|3�����r��l�y�2d0 /X%-!$<E2�/X0)D(�)>R2X0\zSH�VhHJ�x����i$����~
��m"V�H�|d��z]Z�|��b�5���^y�ZR0 /QM&2X0+ZE0�/,0b/X0)D(�)>R2S0�z]����i$���b~���m^V-H|SV
HA
L author manuscript inserm
-00217374, version 1
���������� ��� ������
��������� � �� �
��������� � ���� ���
����� �
����� �
Week 4
Week 10
����� �!#"$ %!'&! �()+*, - *, . *, /
0 "$ %! &! �()1 /
0 "$ %!'&! �()�2" 34�5�("4
6.7 89:;#<2�=% 5> 5?@
A.9("(%CBD54
9�7 8E:;#<2�=% 5> 5?@
/.("(% BD54
9-7 //:;#<2�=% 5> 5?@
/A ("(%CBD54
Week 58
FG#HIJJKG ILM
NJKHOIPQR HKQOIPOS TU
NQGVKHOKKVKPMS WU
WG#HIJJKG ILM
S JKHOIPQR HKQOIPOU
WG#HIJJKG ILM
S QG VKHOKKVKPMU
XYGZ O[IPMZP LKG
M HKQM \KPM
NWF QG VKHOKKVKPM O
N]R Q[^ I_ K__Z [Q[`
NYJKHOIPQR HKQOIPOba
IHPIP[I\JRZ QP[K
W]GZ O[IPMZP LKG
M HKQM \KPM
NFQGVKHOKKVKPM O
NTR Q[^ I_ K__Z [Q[`
NcJKHOIPQR HKQOIPOba
IHPIP[I\JRZ QP[K
XdGZ O[IPMZP LKG
M HKQM \KPM
NcQG VKHOKKVKPM O
NFR Q[^ I_ K__Z [Q[`
NeJKHOIPQR
HKQOIPObaIHPIP
[I\JRZ QP[K
Week 0
HA
L author manuscript inserm
-00217374, version 1