Genetic aspects of ankylosing spondylitis

16
Genetic aspects of ankylosing spondylitis Muhammad A. Khan MD, FRCP Professor of Medicine Department of Medicine, Division of Rheumatology, Case Western Reserve University School of Medicine, MetroHealth Medical Center, Cleveland, Ohio, USA Edward J. Ball PhD Allogen Laboratories, The Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, Ohio, USA There is substantial evidence strongly favouring a direct role for HLA-B27 in genetic susceptibility to ankylosing spondylitis (AS) and related spondyloarthropathies (SpA), although the underlying molecular basis has yet to be identi®ed. HLA-B27 itself is a serologic speci®city that encompasses 26 dierent alleles that encode 24 dierent subtypes ± HLA-B*2701 to B*2725, with the exclusion of B*2722. [The B*2722 allele was deleted as an ocial WHO allele in April 2002, with a note that the reference cell has been shown to have the same sequence as B*2706. Thus, from now on, with this deletion of B*2722, there will be a ``hole'' among the HLA-B*2701 to B*2725 group of alleles]. The 24 HLA-B27 alleles (subtypes) seem to have evolved from the most widespread subtype, B*2705. Two B27 alleles have been reported to lack association with AS: B*2706 among Southeast Asian populations, and B*2709 among Sardinians. The distinction between the disease-associated subtypes and those that are not disease-associated may provide some clues to the actual role of HLA-B27 in disease pathogenesis. Genetic family studies in populations of European descent indicate that HLA-B27 contributes only 16 % of the total genetic risk for the disease. The genes in the Major Histocompatibility Complex (MHC) as a whole, that includes HLA-B27, account for about half of the genetic susceptibility for AS. This clearly indicates the presence of additional disease predisposing genes in the MHC region on chromosome 6, and genome-wide studies have identi®ed many areas of interest on other chromosomes that may contain additional disease predisposing genes. Additional studies emanating from the recent mapping of the human genome is expected to lead to better understanding of the genetic basis of these and other rheumatic diseases. Genetic counselling and the use of HLA-B27 typing as an aid to diagnosis are also reviewed. Key words: HLA-B27; ankylosing spondylitis; spondyloarthropathies; subtypes; alleles; poly- morphism; HLA-B*2705; genetic counselling. GENETICS DETERMINANTS IN ANKYLOSING SPONDYLITIS The genome-wide studies of ankylosing spondylitis (AS) families, as one would have expected from the known strong association with HLA-B27, have con®rmed that the Major Histocompatibility Complex (MHC) on chromosome 6 is important in AS 1521±6942/02/$ - see front matter * c 2002 Published by Elsevier Science Ltd. Best Practice & Research Clinical Rheumatology Vol. 16, No. 4, pp. 675±690, 2002 doi:10.1053/berh.2002.0243, available online at http://www.idealibrary.com on 12

Transcript of Genetic aspects of ankylosing spondylitis

������� ������ � ��� ����� ��� �����

�������� �� �� ��� ���

��������� �� ����������������� ��� � ��� � � � � ����������� ���� ������� ������� �� ���� �� ���� ��� � ������������� ��� ��� ������� ���������� �� � ���

������ �� ���� ��������� �� ���� ��� !�� ��������� �� � � "����� �� ���������� �� � ���

����� �� ���������� � ����� ����!�" �� ����! � ������ ���� ��� #$�%�&' � !����������(�������" �� �)"����! �(��"����� *�+, �� ������� �(��"��������(������ *+(�,� ������!���� �����"�! ��������� ����� ��� "�� �� �� �����-��� #$�%�&' ������ �� � ������!�� �(���-���"���� ����(����� &. ��/���� ������� ���� ����� &0 ��/���� ����"(�� 1 ���#$�%&'( ��$�%&%)� ���� ��� �2������ �� $�%&%%� 3��� $�%&%% ������ ��� ������� �� � �4���� 5#6 ������� �(��� &77&� ���� � ��� ���� ��� �������� ���� ��� ��� ���� �� �� � ��� ���� ��8���� ��$�%&'*� ����� ���� �� �� ���� ���� ������� �� $�%&%%� ����� ���� �� � 99����:: ���! ������#$�%&'( �� $�%&%) !���( �� �������;� ��� &0 #$�%�&' ������� *����"(��, ���� �� �� �� �� �� ���� ��� ���� �����(���� ����"(�� $�%&')� ��� �&' ������� �� � ��� ��(����� �����) ���������� ���� �+< $�%&'* ���! +�������� ���� (�(�������� �� $�%&'+ ���!+�������� ��� ��������� ������ ��� �������%���������� ����"(�� �� ����� ���� ��� ���������%���������� ��" (�� ��� ���� ����� �� ��� ������ ���� �� #$�%�&' � �������(����!������ =����� �����" ������� � (�(������� �� ����(�� ������ ������� ���� #$�%�&'���������� ��" >. ? �� ��� ����� !����� ���) ��� ��� �������� ��� !��� � ��� ��@��#�������(��������" ���(��2 *�#�, �� � ������ ���� ������� #$�%�&'� ������ ��� ����� ������ ��� !����� �����(�������" ��� �+� ���� ������" �������� ��� (������ �� ��������� �������(�����(���! !��� � ��� �#� ��!�� � ���������� .� �� !����%���� ������� �� ������-�� ��" ����� �� ������� � ����� ����������� ���� ��" ����� ��������� �������(�����(���! !���� ��������� ������� ������! ���� ��� ����� ��((�! �� ��� ����!���� �� �2(����� �� ���� �� ������ ���������! �� ��� !����� ����� �� ����� �� �������������� ��������� =����� ��������! �� ��� ��� �� #$�%�&' �"(�! �� � ��� �� ���!������� ���� �� ������

�� ����� #$�%�&'A �)"����! �(��"�����A �(��"��������(������A ����"(��A �������A (��"%���(����A ���#$�%&')A !����� ��������!�

�������� ������������ �� ���� !���� �"!��� ����

��� !����%���� ������� �� �)"����! �(��"����� *�+, ��������� �� �� ����� �� ��2(����� ���� ��� )�� ����! ���������� ���� #$�%�&'� �� � ��-���� ���� �����@�� #�������(��������" ���(��2 *�#�, � ���������� . �� ��(����� � �+

>B&>1.C0&D7&DE % ��� ���� ������ �� &77& ��������� �" ���� ��� +����� $���

���� �������� F �������� ������� ����������!"G��� >.� H�� 0� ((� .'B1.C7� &77&���<>7�>7BID�����&77&�7&0I� � ������� ���� �� ���(<DD��������������"���� �

#$

�� ���(����>1I ��� �#� ������� ��� ����� ���� �� ��� !����� ���������" ��� �+� ��������� �� ���J"!���� �� ��J"!���� ���� ������� ���� ��� ������� ���) �������������� #$�%�&' �� ������ ��" ����� *>.?,�>�0 ���� ��(���� ���� ��� !����� ���������� ��"�2��� ��"�� ��� �#� ����� K ��!�� ����� ��� !�� ��� #$�%�&' �� ������� *�� ���#$�%� �����, * �!��� >,� ��� ����� ��((�! �� ��� ���� !���� �� �2(����� ������ �� ������ ���������! �� ��� !����� ����� �� ����� �� ����� ������������������B

��� �#� ����� K ����%������� !��� � �� � *�K�� �� �K��,� ����� ��� �������0.�0 �� >>7 )�� ���(���� ��"� ��������� ���� #$�%�� ��� �� �������" � �� �� �(�����(������ �� �+�I #��� ��� � ����� ����" �� � +������ (�(������ ��� ���� ��������� ���8���" �� �K��%�0 � ��� #$�%�&'%�!��� � (������ ����� !������������ *L7 �� BI?� ���(���� ��",�. +��� � ��/����� ��� �� ����� �� � ���� ����+%���������� ���#$�%&') �� ��� �%�+%���������� ���#$�%&'+ ������� � ����(�(������� �� ���� ���! �&'%(����� � �+ (������ �� �&'%(����� � ������" ������������� ������� ��!!��� ���� ���� ��" ������� ��� (������ �� � ���������� ��� ���)��������(�������" ������ � ���� ��!��� �(��� ���� #$�%�&'� ��� ������ ���� � ����� ������� ��(���� ���� �� (������� �� ��� �+ ���(��� �� ��� �(����! MKKKK��������� #�������(��������" 5��)���(� �� �� ���� � +������ � ��" &77&�

������ ������� ������ *�H %�, -��� �����-�� �����!� ��� ������" �� �"�� ������������ �� � (��%�N�������" �"��)�� ���� (��"� � )�" ���� � ��� (����!����� ����" �������� �� �N�������" ���������'�L ���� �� ��(����J�� �" ��� ��(����� �

%��&�� #'=����� ��( �� ��� #$� ���(��2� ���� � ����� ��� ������ � ����� �� !��� ��((�� �� ��� �������� �� ���������� . ���� ��� ��������� � ��� ��2�� ��� ������ ����� ��� ��� ������� ��� ������!��������� (������ *�>7�., ����� ��� �#� ��!��� ��((�� �" ��� �#� +�8����! ����������B ����� (������ � �2(���� �� ��� �H D$� ��!�� �� (������� �" #�@��� �� #��������C ��� ������ � (�������� ��� (��"���(��� ���)���� �� ��������� � ��� ��2�� �� ���� ����� ��� ���� ��� ��������� ����� (���������� ���� ����� ��� ����B K� ������ �� ���� ���� ����� !��� ��� ���(���� �� �����(�� �2��� ��� ����� ����� ���� � ���� ��(����������

.'. �� �� �� �� �� �� ����

�����(����� �/���� �� �H %����)��� � ��" �N�������" ����� �� ���������� ��� �H �����" ������� �"�(����2� *$�� (�� �����" )�� �� �H %�, �� �"�(����2�%� *$�%�,A ����� !��� ������� ����� � '%)� ��!�� � ��� �#� ����� KKK ��!�� ������� &B7 )����������� �� ��� #$� � ������ �� >777 )� ��������� ���� ��� �#� ����� KK ����!��� ��� �H %� !�� �� ������" ����!�� ���� ���� ��� $� �� $�%�� �� �� �������� ���� (��"���(��� ������ ������! - � ��������������� *�H � �� �H �, �� �� ����(������� (��"���(������'�C

K����� ���"��� ������! � ��� ��!�� ��������� (��"���(���� *+H�, �� (�������I7L � ��� (������� ��!�� �� ��� �H !�� �� ��� ,�> ����� � ��� �"�(����2�*$�, !�� � �+ (������ ��� �� ���� � ���������� �� ������ ������>7�>> � ���!�����"��� �� #$� �&'%(����� � (������ �� ������� ��-���� ��� ���) �� ���������������� ��� ,�> ����� �� �+� ��� �� ������ � ���������� �� �+ ���� = ������ �� ����H � I7L���> ������ ���(���� �� #$� �&'�>& ��� �H �I7L (��"���(����������� �" ������ �� �� � !����� ���)�� ��� ������ ��)�� (��"���(����� �� ��)��" ���N���� �H (�������� ���! #$�%�&'%(����� � ���@����� ��� �H >D> !���"(� ���I7L �� ���������� ���� ��� �H (��������� ������� ��� (������ �� � ��!�� �H &������ *�H >D&, ������� � ��!��� �H (��������� ������! � �� �� �� ��!� �� ���� ��#$�%�&'%�!��� � �������� � ����� ����" ���"��� ��� ���8������ �� �H (�������!���"(�� ������ ��/���� (�(�������� �� �� ��!!���� ��� (������ �� � ����� �#������(�������" ����� � �+� ������! ������� ��� � ������ ���� �� ������" ��)�� �� ����� ���� �H (������� (��"���(����� ����� �� � ������ (�(��������>I

������ #$� ����� KK !��� �� � ���� ��� ��(�������A ��� �2��(��� �� ��� �����!!����� ���� #$�%��> ���(�����" �������� ��� ���) ��� �+ � ���� ��������������!� ����� ������� �� � ��!!����� ���� ��� ���� �� �� ������ �2(����� �" ��)�!�����8��������� ���� #$�%�&'�>0 ��� (������ �� #$�%��L � ���� ������� ��� ������� �� ������� ��� ���) ��� � ������ �� ���� ��� (������ �� ������ ������� �� $��!���� ���� ���� � ��� ����� KK ��!���>B�>. $��� ����� ����� ��� ���!��������������-�������� �� ���(���� �� � ���!� ����� �� �%�� �����" ��)�� ���%���������%���!�� (��"(�(���� �������� �� ��� ��������� (�� �����" ������ ��� ������������!�� -���������� ��� $�� ������� ����� (������� ���� ��� ����(������ �� ���������� � ����������"��� (�������� ���(��2 ���� ��!����� (������ ��� (�(����� �� �����J� ������������ �" #$� ����� K ���������� � ����� ����" �� >0. #$�%�&'%(����� ��/����� �����! (���� ����!�" ��!!���� ��� (������ �� � ����� �#� !�� ����(�����(���� �� �+ �� ����� �� (����� �� �� ��� ��� #$�%���> ����� � ��� �#������ KK ��!���>'

=����%���� ���� ��� ������� ��� �2����! ��� ���������� �� �%�#� !������ ���� � �� �� ��������� �� (���!����� ������� ���%(���� �� �����(��2 ��������� ������� !���"(�� ��� ���)��� �� ���!��" �8��� �(���! �����!���� ��� ���� !��������� ��� (�� ���� � ����� ��� ��������� �����(�������" !���� �� �2��(��� � !����%���� ����� �� ���%(��� �� �����(��� �%(��������� ��)�!� ���"��� �� >LB�������� ������! &BB �/����� �����! (���� ����!�" ��((���� ��� (������ ����������� *�%�#�, !�����%�����(�������" ������� � �+ �� (��� �� ����� (����������������& ��!��� � ����������� >(� &8� .(� C8� >78� >.8 �� >C8 ���� �����-������ ������ ������ � ����! �� 9��!!���� �: ��)�!� ���� �+� ��� �#� ��!������� ��� ��� �����-�� �� �����! ��� !������� ���(��� �� �����(�������"� ���� �� ����� $6� ����� �� >B.� ��� ����!��� �%�#� ��)�!� ���� � ���������� >.8*� ����� $6� ����� 0�',�

+������ ��� ������" �� ������" ��� 9�������� !���: �� ����� �� ���������������� ��!���� 5����%�����" ���������� ������� ��� ���� ���������� ���"�������� -.)' %�*�. !�� *�������8��� 0%�"���2"����,� ������� � ����������

=����� ��(���� �� �)"����! �(��"����� .''

&&8� �� �� ��� (��������� ���� ������� ���������� �� � ������ ��2� �� ���!� �" ����!�� ��" ������� �����(�������" �� �+�>L #��� ��� ��� ����� �� ���������� ������������� ��� �����(���� �" ��" ���) ��)�!����� �/-%�*� �� � ��� ������ ����" ���$6� ����� �((�����" ��� �� �2���� ���& � ����1������ ����" ��� ����������� ����) �� ���������� �� �+ ���� K$%. (������� (��"���(����� �� (������ �>'0�>C

� ��������! ����� ����" ��� ��!!����� ��� ����� ����� �� � ���) ������ ��� �+A �������� -���%��� ������� ����" � ������ ��" �������� ���) �� �� ���(�! �+ ������(���� �� �����!� ��� ������&7 ����� ������� �� � �� �����-�� ��" �+ ���������� ������"� �� �� ����� �� ���� �� ���� � ������ ��� M%����������%������!����� �/���� �� �� �2(��� ���� ��2 ����� K� �� ��!!����� ���� � (��"!��� ����� ������ �2(��� �� ���� � ��!��� �����(�������" ��������� � ��������&> ���� �� ��&& �� ��2����� ��=��������������� � �2� > �� ��� ����!� ����(��� *��, !��� ����� ��������� � ���������� M� � IC ��(���� ���� (������ ���� �+ �� I7B ������������ ���" ���� ���� ��� ��= ��(��� ��!��� � �+ (������ ��� ��!�-����"������� ��� ����� � ��� �������� #��� ��� ����� ��� � ��!�-��� ��/����� ���= ��(���� ������ #$�%�&'%(����� � �� %�!��� � (������� ���� ������� ������������ ��� M ���������� ������ � !����� �����(�������" ��!��� ��� �+� #��� ��� ���� (������� ���� ��� ������� ��= ��(���� �� ��� �� !��� (������! ��!� �� ��� ���������� ����� ��" (��" � ���� � ���� �+�

( �)*$+

+��� >C'I� #$�%�&' ��� ��� )�� ��� ��� ����! ���������� ���� �+�> O�� �� ���� ����" �������� �� � ��4�����" ��������� �� �� ��� ����� ��� ���� ������������ #��� ��� �" ��� ��� >CL7�� ��� #$�%�&' (����� ��� ��� (���-��� ��������%��������� ��"������� ��������� ���������� �� ��� !�� ������ ��8������� ��((�� �� ��� �#� ����� K ��!�� � ��� ����� ��� �� ���������� .�

#$� ����� K ��������� ���� �� #$�%�&' ��� ������������� ���������� ���(���� ����� #$�%�%������ ��(�� *��� ", ���� �%�� �����" ��)�� ���� �&%�����!������*��!�� ����,� ��� ��"������!��(��� ����" �� ����� ��������� �� ����� � �������������!�� �� ����" (�(���� ���!�� � � ����! ����� ������ �" ��� ��(�� > �� ��(�� &������ �� ��� ��� " �����&I1&B ���� ����! ����� ��� ��2 ����%(��)��� ����!���� �"��� ������� � �����!� ���� ����������� ��� ���� ����� �� ��� ����%����� �� ������� (�(����&.�&' * �!��� &,� ���"���(��� �������� �� ��� #$� �������� � �� �� ���� �������� �� ����� (��)��� �N���� ��� �(���-� (�(����� ���� ��� ����� ��(����������� ���� #$� ����� K ��������� �� � ��� ���� �� �� ���������� � ��!��*(�������" C �� >7 ���� ���� ��������, �� �� �� � ��8���� ������ �������������� ����� (��������� #$� ������ �� �����" �� ��������&L ��� ��� ����� ���� ���� �������� ����� ���� (�(����� ��� �������� �� �� �>� �& ���� ������! ���� ��� ���� ������� ���� ��� (�(����� ��� �%������� ������� �� �C � ��� ����� ��%������� (�(����� ��� �&�� �C (�(���� �������� ��� ��� ��� (����(�� ������ ��� �&'%���� (�(������

#$�%�&' �� � �����" �� &' ��/���� ������� *����� >, ������� �" ��������� ��8����������!"�&C #��� ��� �� ��� (����� ��8���� �� ��� ��" &0 ��/���� ������ (�����(������� ��� ����� ��� ��� ����� ��� ���� �� ���� ����� ��� ����� ������� *��&'7B&���&'7BI� ��&'7B0, ���� ��/�� ��" �" ����� ��������� ����� ��� ��&'>I ��/��� ������&'7B& ��" � ��� ������ ��!��� �� ��� !�� ���� �� �� (��� �� ��� �2(������(������A ���������� �� ��� ���� �������� ��� #$�%�&' �������� ������ �" ����� ���������� �� ���������

.'L �� �� �� �� �� �� ����

%��&�� $' ��(�����%����! (��)��� �� � #$� ����� K ��������� ��"������!��(��� ������� �� #$� ����� K��������� �� � �������� � ������ �� (��)��� *� �� , ����� ��� ����! ����� ���� ����������� ��� �������� ����%����� �� ��� ���� (�(�����&I1&L ��� ���� ���� �������� ��� ���� �>� �&� �I ���� ������! �� ������� ������� �� ��� (�(����� ��� (����(�� ������! �������� ��� (�(����� ���� �" #$�%�&' ��� �& ���C� ����� ��� ������������ �" ����! (��)��� � �� � ���(���� ��"�

��,�� #' +���"(�� �� #$�%�&'�

#$�%�&' �������

��&'7> ��&'>&��&'7& ��&'>I�

��&'7I ��&'>0��&'70 ��&'>B��&'7B&� ��&'>.��&'7BI� ��&'>'��&'7B0� ��&'>L��&'7. ��&'>C��&'7' ��&'&7��&'7L ��&'&>��&'7C ��&'&&��&'>7 ��&'&I��&'>> ��&'&0

��&'&B

�+��� ������ (����� �������#$�%�P&'&& ��� �4�����" ������� �� �� ����� ����"(����#$�%�&'�"5#6��(��� &�&77&� ��� ����� !� ���� ���� ��� ������������ ��� ��� ���� �� �� � ��� ���� ��8%���� �� �P&'7.�

=����� ��(���� �� �)"����! �(��"����� .'C

��� ������� �� ��� #$�%�&' �����" ��� � � ����((�! ��� �� (�(������ �� �� ��������! ��@����" �� ����� ���� (�(����� �� � ��!��� *��!� �, �� �& ���������� ����%���� �� ��� ��! -�� ���� � ��� � (��)�� �� ��� �&' ���������I71II ���! ����������� � �� �� � ��� �������� �� ��� � (��)�� ��� #��C� ���&0� =��0B �� �"�.'���� !������� ���� *=��� �, �� (������ 0B �� �"����� *�"�� �, �� (������ .' ��� ���������� ��� �& ��! (�������� �� ��� � (��)��� ���� � (��)��� ���� ��" ������"� ������������ �� �� ��8�� �� ��� #$�%�&' �����" �� #$�%�'I�I7�I0 #��� ��� �� �� ��)�� ���� ��&'>L �� � ������" ��������� ����"(� ��&'&I ��� ������� ���! ��� ����&' ����"(�� � ���)�! �"�.' *����� &,�&C ��� ���) �� �"�.' � ����� ��� ����"(�������� ��� � (��)��� �� �� ���� �2(����� �� ���!� ��� (�(����%����! (����������

��� (��)�� �� #$�%�&' �������� ���� ��� �����2" *�66#, ������� ������� *�C,�� ��� ���� (�(����A ��� �������� �������� � �� �� ��� �� (������� ''� L7� L>� C' ��>>.� 5���� ��� �&' �����" ����� (������� ��� ���� (��"���(��� ��� ����� � �� ��� ��� � (��)��� �������! � ������� �� ��� (�(����%����! (�������� �� �������"(���B ��� ����� ����! (��)��� ��� �� �������" (�(���� ����� (������� ����������� �����!� ��������� ���� (��)��� � �� �I7�I> ��� � ����� (�(���� ����!(�������� *�����, �� � (��������� ����"(� �((���� �� ��(����� ��� ��� �� ����(���-���" �� ��� ��� (�(����%����! (��)����

����������� �/��� ��� !�� ��� ��������! ��� �/���� �� ��� #$�%�&' ����"(�(��"���(����� �(� ������ �� ������� (�����(������� �� �����! ��� �/���� ����� ��8���� �������� � ��� (�(����%����! �(���-���" �� ��� ����������I71I. ���8������� ������ ������� �� �� ��� #$�%�&' ����"(�� ����" ���) ��� �� ���(��� ���������� ������� #$�%�&' ����"(�� (�� ��� ������� �� ��/���� �� ��� �� ������� ���)�� ������� ��� ���������� �� �������� ��/������ �� ��� ����"(�� (�� ��� ����� �� ����� �������� �� ������� (�����(�������

5���� ��" �� ��� �&' ������� ��������� �� � ��� ����" ��8������ ��� ��� ��*��&'7BI, �� � ���� ��������� ��8����! (�������� ��� �2� & �� �2� I� ����� ������� ����� ��� ��(�� > �� ��(�� & ������ �� ��� ��� " ����� ����� &�������J�� ��� (��"���(��� ���� ���� (������� ���� ��� ���� ���! ��� �&'����"(�� � ��� ��(�� > �� ��(�� & ������� ��&'7B *��&'7B&, �� ���� �� ����������� ��8���� �" ����� �� ��� ���� ���� �� �� ��� ���� (�� ���� ����"(� �� ������!�� �� �� ��� �������� ������ ���� ����� ��� ����� ����"(�� ��� ���� ���

��� #$�%�&' ����"(�� ��������� �� �� !���(�� �������! �� ��� ������� ������� �� ���� ���� ��/������ ���� ��� ����� ��&'7B ������ �� ���� � �!��� I� ��� ��@����" �� ��� ������� ��������� ��� ��/���� ���� ��&'7B � ��" �����(��%> �� ��(��%& ������ � ��������� !���( ���� ����" � ����� ������ ������ ��(��%> ����� ���� �� � ��!�� ���� ���� ��/���� ���� ��&'7B� �� ������"����� ���� �� �� �� � ���� ���� ��/������ � ��� ��(��%& ������ K� ��� �����!!����� ���� ����� ��&'70 �� ��!�� ���� ��&'7B ��� � ���� !� � ���� �� ��� ������������ ���� (���������" � ���� (�(������� ���� � �!��� I�

���! ��� #$�%�&'%(����� � (�(�������� ��&'7B �� ��� (�������� ����"(� ����� (�(������ !���(�� ��(������" ���! ������ ����(��� *�((��2������" C7?,�� ��� ��� � (�(������� �� ������ +������ �� H���� ������� *CC?,�&C�I01IL 6�(������� ���� �� �� �����" ��� ��&'7B& ������ ������� ��� ����� �"�"���� ����������&'7BI �� ��&'7B0� �� � ��" ���� ������" ��� ���������� #��� ��� ��������H�%����� �"(�! ������� ���� �� �� ������� ��� (��"���(��� �������� ���������!���� ����� �������� � ��-��� � �������� ���� �� ���� �� ���� ���!�� �� �������������� ��� ��&'7B&� ��&'7BI� ��&'7B0 �� ��&'>I ������� ��� (������ ��� ���������� �&' �������� �� ��� ���� ��������

.L7 �� �� �� �� �� �� ����

��,��$'

#$�%�&'

����"(���

������

��8����

���������

#$�%�&'

��(��%>�������

������

��������

#$�%�&'

��(��%&�������

������

��������

BC.I

.'.C

'7'>

'0''

L7L>

L&LI

C0CB

C'>7I

>>I

>>0

>>.

>I>

>0I

>B&

>B.

>.I

��&'7B

�"�

=��

�"�

���

$"�

���

��(

��(

���

$��

$��

��!

���

$��

��

G��

�"�

#��

��(

+��

���

G��

$��

=��

��&'>I

11

11

11

11

11

11

11

11

11

11

11

11

��&'7I

#��

11

11

11

11

11

11

11

11

11

11

11

1��&'>'

���

11

11

11

11

11

11

11

11

11

11

11

1��&'7>

11

11

11

�"�

��

1���

11

11

11

11

11

11

11

��&'7&

11

11

11

1��

K�����

11

11

11

11

11

11

11

��&'>.

11

1���

��

���

11

11

11

11

11

11

11

11

11

��&'7L

11

11

11

1+��

��

1��!

=�"

11

11

11

11

11

11

��&'>&

11

1���

��

���

1+��

��

1��!

=�"

11

11

11

11

11

11

��&'&I

1��

���

���

��

���

�"�

+��

11

11

11

11

11

11

11

11

��&'>L

11

+��

���

��

���

�"�

+��

��

1��!

=�"

11

11

11

11

1=��

11

��&'>7

11

11

11

11

11

11

11

11

11

11

1=��

11

��&'7C

11

11

11

11

11

11

11

11

11

#��

11

11

1��&'>0

11

11

11

11

11

11

1��(

���

$��

11

11

11

11

��&'>C

11

11

11

11

11

11

K��K��

��!

11

11

11

11

1��&'7'

11

11

11

11

11

11

11

+��

1#��

��

�"�

��!

11

11

��&'70

11

11

11

1+��

11

11

11

11

11

11

1=��

11

��&'>B

11

11

11

1+��

11

11

11

11

11

11

1=��

1���

��&'&B

11

11

11

1+��

11

11

11

11

11

11

1=��

��(

���

��&'7.

11

11

11

1+��

11

11

11

11

1��(

�"�

11

=��

11

��&'&&

11

11

11

1+��

11

11

11

11

1��(

�"�

11

=��

11

��&'&>

11

11

11

1+��

11

11

11

��!

11

��(

�"�

11

=��

11

��&'>>

11

11

11

1+��

11

11

11

+��

1#��

��

�"�

��!

11

11

��&'&0

11

11

11

1+��

11

11

11

+��

1#��

��

�"�

��!

+��

=��

11

��&'&7

11

11

11

1+��

11

11

11

11

#��

��

�"�

��!

1=��

11

#$�%��&'&&

���

�4�����"�������

�������������"(��

��#$�%�&'

�"5#6

��(���&�&77&���������!� ����

����

�����������

�������

�������

��

�� �

���������8����

����&'7.�

=����� ��(���� �� �)"����! �(��"����� .L>

#$�%��&'70 �� ��� (�������� ���� ����"(� �� �� ��" �� ��� (��!����� ��������� ��� ����� ���� �������� ��&'7.� ��&'>>� ��&'>B� ��&'&7 �� ��&'&> �����3&C�I0�IC�07;� ��&'7. ��� ��� ��(����� �� �� �� ���������� ���� �+ ���! +������������ (�(������� 30>10C;� ��� ������� ���������� ��&'70 ������ ��/��� ���� ��&'7. ���������� >>0��>>. � ��� ��(��%&����� *����� &,��������>>0 �� � �� �� � ���������� ��� � �� � (��)��� �� ������� >>. �� � �� �� � �������� �� ��� (��)���

#$�%��&'7C� � ���� ����"(� (�������" ���������� �� ��� K����� (�(������ � �������� �� +������� �� ��� ��" ����� #$�%�&' ����"(� ���� ����� �� �� �� �������������� �+ ���! ��� +��������B7�B> K� ��/��� ���� ��� �������%���������� ����"(���&'7B �" �� �! �������� �� (������ >>. *����� &,� ����� �� � �� �� � ��� ���������� ��� (��)�� �� ��� ����! ����� ���� ������������ ��� �%������� ������� �� ������� (�(������ ��� ���!�� � ��� (��)�� (��������" ������ ��� ��� ��/������ �(�(����� ���� �" ��� ��&'7. ����� ��&'70 ����"(��� �� ��&'7C �������&'7B�I0�07�B7�B>

��� ����� ����"(�� �� #$�%�&' �� � ������" ��� �� ����� ��������� �" ����������&C�IC�07� �� ���� �� �� ��������� ����� $��) �� ��(����� ������� ���������� �������� �� ��� ����"(��� ��(������" ��� ���� ������" ��������� ���� ��" �� ��� �����"�� ��� �����" �� ����� ����"(�� ������ ��� �� � (������� ���) �� ������� �����������

%��&�� -' �������� ���!�� �� ���#$%& �������� ��� ��/���� ������� �� ���#$%& ��� !���(�� �������! �� ������� ���� ������������ �� ��� ��(��%> �� ��(��%& ������ �� ��� (������ ������ �" ����� �������� ����������� ���������" ������ ��� (�(����%����! ����� �� ��� (����� ��������� ��� ������� ���� ����� ��������(����� �������� *��&'7B, ��� ���� � ��� �((�� !���(� �� ��� ������� ����� ������ (������ �������� ���� ��/������ ���� ��&'7B ��� ���� � ��� ����� ��)� ��� �������� !���( �� ������� �����(������ ���� �������� ��(��%& ������� ��� ������ ���� �������� ��(��%> ������ *�2��(� ��&'>L,� �� �����!������ !���( ���� �������� ��(��%> ����� ���� ��/��� ���� ��&'7B �" � ��!�� ���� ����� #$�%��&'&&��� �4�����" ������� �� �� �� ��� ����"(�� �� #$�%�&' �" 5#6 � �(��� &� &77&� ��� ����� !� � ������� ��� �������� ���� ��� ��� ���� �� �� � ��� ���� ��8���� �� ��&'7.::�

.L& �� �� �� �� �� �� ����

�.� ���,�� ��� � ( �)*$+ /�������� �� ������� ��.�������

�#� ����� K ��� " ����� �������� � ��� ���(������ ��������� *��, ���� �&%�����!������ �� (�(���� �� ���� � ������������ ���(��2� 5�� ����(����� �� ������� ������� ���� ���(��2 �� ����!�J�� �" ��� � ���� ����(��� �� ��L� � ������ ����������" � ��� �� �� �������� �" � ��������� ��� �� (������� ������! ��� (�(��������(����� *���,� ��(���� ������������ �� ��(B'� �������� ��" �������� �� �� ���(�(����%�����! ���(��2� 5���� ���� ������� �2(������ �� ����� K ��������� ��8����� �����" ��������� ������������ ���(��2� ��� ���� �� �������" ��/��� ������ ��/������������ #$�%�&' ��� � �����" �� ���� �����" �� � ����8���� �� ��� �"�.' ����������� ������ �������� �� ������� �����(����%��)�� ��� " ���� *#�, ��������B&�BI K���� ��� ��!!����� ���� ��� �������� �� �&' ��� " ���� ������ ����� �� � �� �� �������� (�����(������ � � ���� ���(���� �� ��� ���!� (��������� ������ ����� ����� K ���������BI ��� #$�%�&' ��������! � ��� �� �����!� � �� 9�������%(����� ���(���: �� �N���� ������������ ��!����! �� ���!�� � !�� �2(���������� ��" ������ ��� ������ �%���!� (��������� �/���� �� #$�%�&'�

������� �� ��B0 �� � ��!!������ � ��� ����� �� � ���� ������� �� #$� �������" �������� ���� ����� ���� � ����� (�(����%�����! �������� � ��� �� �� �������" ������ �������� �� ��� ������ #� ������� ����� ��� ���" ��!!��� ���� ���� (�(����%�����! �������� ��" �� � �� �� � ��%����!�! ������� �����(���� ���� �������� � ��� ��� ���� (��"�! � ��(����� ���� � ������! #$�%�&' ��������!� K������ �� �� ������� �� ����" �����! �� ��� ��� ���� ����"(�� �� #$�%�&' 1 ��&'>L�� ��&'&I 1 ������� ���" �� �� �� � ��� �"�.' ������� � ��� � (��)���

=� �� ��BB �� � ������� ���� 9�������%(����� ���(���: � ��� (���(����� �������������� ����� *����, �� ���� �� ��� �"� ��� N��� ��������� ����� *+ ��, ��+(� (������� =�� �2(������ (��-��� �� ����� ��� ������ ���� ���(���� �� ������� +(� �� ��� ���! � >>>L%!�� ���������"� H�� ��2(������"� ��� (��-��� �� �������� �� ���� ��" ��/���� ���� ����� �� +(� �� ����� ��� ������ �������(����!�"� ���� + ��� ��� (��-��� �� �� �� +(����� ������ �������� �� ��������� ���� ��!��" �2(������ !���� ������! (��������" ���������%�������! �H %� K$%>%�� K$%.� K$%L �� ���%>� ������ ����������� ���"��� �����-�� ��!��� �2(������ � +(�+ �� �� ����� !��� �����! (��������� ������� ���� ��� )�� �� �� ����������! � �� ������� (����� ���(���� 6� �� ��� �2(������ !��� ��� ����������" ����(��� �� � !��� ������� ��� �������! ������� (����� ���(���� �����-��!� (�� ��� (��������" � ����� ���� ������� (����� ���(��� ��!�� �������"�� �������! � � � � +(� (������� ���� �� ��B. ���� � ��!� �� �� �� ��������2(������ �� ���� ��� " ����� � ����"��� �� �+ (������� �� ���� �������������� (������ �� ���� ����"��� � ��� �"� ��� �� � ��( @��� �� � �+ (������

+������ �� ��������� � ����!��� ���� ���� ��!� �2(������ �� #$�%�&' ��!!��� ������L� ����� ����� ��� ��� �� ������ ��"���%���� �� ��L ��(��� ����� � ����� ����������� ��� ��� �� ���(��� �� ����������B' ��� ��(����� �� ��� ��L ��(��� ������ ����� ��L��(��� ����� ����� ����� ��������� ��������� � ����� ����� ��� (��������"�������� ���� (�(������� �2(�����! ��L ��(�� ��� �� ��L ���� ���� �����-�� �"N�� �"�������� ���(����� �� ��� ������� �� ������ ����� ����� ��L ��(��� ���������� ���) ��)� �����(��!��A ���" ������ �� � (������ ������� �� ���) � ���� �� � �������)���� ���" ��� � ������ (�(������ �2(�����! ��!� �� ��� �� ��>>�D������������� �� ��� �� ��0� ��L ��(��� ��>.>� �� ��� H ���� ���)�� H�%�>� ������ ����������J���� �� ����� ����� �� ��!���" ��������

��� ��������� � ���� ��� ����� �� �������� �" ����� �� ��� ����� �"���� �� ����(����� ���(�������� �������������� !�� N������� �(���� ���!�%(������!

=����� ��(���� �� �)"����! �(��"����� .LI

�������� ����� *��, ��� ������� � ���� � ��� ��(������� � ��� (����!������ �� �������� �� � ������� � #$�%�&'%�(���-� ������� � ���������� �� � ������BL ���� �� ��� ����������� ��@�!���� *������, ������ ��� ��� ������ ���(���� �� ��� ����� �� ���� ���� ����(���� ����" � �� � ���� ��%����������"��������� ������� ���� ������� ������� �� ��� ���!�%(������! ����� �((���� �� �� �� � ����8���� �� ��� ���������� ������ ��� (���������" ���� � �����8��� ���� �� �������� ������� ����� ���������!�� N��� ����� �� +(� � ���� ����� ������

������� �&��������

K� �� �� ������ ����� � � �����"� ���� ��� �� (���� �� �/����� ���� �+ �� ��������(��"��������(������� ���������� � �������� �����" ������" �� ��(������ � (��������� (�����" �+� ������� ���������� (��������� �N�������" ����� ������� �� ������ ����������� ��� �((��2������" C7? (���������" �� (�������! ��� #$�%�&' !�� �� �� ����� �� ����� *��(������" ������ ����(�� �2�������,� +��� � (����� ��" ��)< 95����� ��� ���) �� �" ������� �� ���(�! �+� �� �� �"���! �� ��� �� (�� �� ����Q:�

������� ��� ������ #$�%�&' ���� ��� �&'%(����� � �/����� (���� ����" � ���) ������ ��� > � 0 ��� �� ���(�! ��� ������� ������� �� ����! ����� ���������BC�.7 ������"��� � ��"�� ���� ��� #$�%�&' !�� � ���� � �����" ���� �� ���( ��� ��������������!� ��� ���) ����� �� �� ��!���� ���! ��� -��� ��� �� �/����� ����������(������" ��� ��� ������ �� ��" "��! �� ��� ���� �� ��� (��!��"�&7 ������������ ��� �� � �� �������� ��� #$�%�&' !�� ��� (������� �� �� �� �� ��������� ���) �� ������� ����� ����� �������� ���������� ���� �+ *���� �� (�������� ���N�������" ����� �������, ��� ��!��!���! � ��� �����"�BC�.> +�������"� �� ��� �+(����� ���� �� ����" #$�%�&' *>7? ���8���" � ������,� ��� ��� ���) �� ����������! ��� ������� ��" �� �� ��������� ����� !��� ��� �������� ���� �� (�������� ���N�������" ����� ������� ��� ��!��!���! � ��� �����"�

5��� �� ��� (����� ���� �+� ��� ��� � C7? ����� �� (�������! ��� #$�%�&' !�����)� ��� 8������< 9+����� K �� � ��� �" ������� ������ ��� ��� #$�%�&'� ������!� ���"��� ��"�(�������Q:� ��� ����� �� 9H�: ������� ���! ��� B7? �� ��� ������� ���� ����2(����� �� �� (����� �� ���� ��� L7? ��� �2(����� �� ����� ��/����� ����!����� ��������� ��������� ������ ��� �� ���������! �����! ������ ��� �������!<

*�, ��� )�����!� �� ��� #$�%�&' ������ � ��"�(������� ������� ���� �� (�� �����4���� ���) ���������� ������!� �� �� ��-� ��� (�(������ �� � ��!��� ���) ����+� �� �� �� ��" ������� (�������� ���� ��� ���� (��(��� ������� � �/���� ����� ��(�� ���� ��� �������" � ��������

*�, ����� �� ���� ��� ����� �� �������! � #$�%�&' ���!�� �� ��� ������� ���� ��"��((��(������" �/��� ��(��"��� �� ����������" ������ � �������

*�, 6� ������ � ��� �����! 9#$�%�&'%����: ���! ��� (����� �� ��� ������ ����(�� ������ �" ���� �� ��� ���� )���! ���� ��� ����� ��� #$�%�&'� ��� (������� ��� ������ ���� (�� ����� ����� ����" ����������"A �� �"�(���� ���������� �+ ��" !�� ���!�" ���������� �� ��� ���� ���� ��� ����� ��� �������� ��� !������� ��� ����� ��" !�� � ���! ���!����� ����� �� �+� � � ����!� �� �� ��� ����/����� �� ��((�� �� (������ � ����� !�� ������#$�%�&'�.& � � � �������������� ������" ������"��" ��/�� ��������" � ������ �� ��� ��������� ����� #$�%�&' ���� ������ ����� ��� ������� ����� �� ������� � ������� �� ������ ��������!����� �� ������ (������� ��(��"��� ��� ��" ������ ���� � ����������

5��� �� �������� ���(����������+������2��(���� ���(��"�(����*���)(�������/���, �� ��!� ���� ��� (���� ���(���� �� �� ��� �� �+ �� ����� #$�%�&'%����������

.L0 �� �� �� �� �� �� ����

�������Q K ���� �������� ��� (���� ������ (��� ��� �� ��� ������ ��� ��� �����:��"�(��������(�"������������������������������� ���((��(�����������J�#$�%�&'�"(�! �� � ��� �� ���!�����

��� ( �)*$+ ������� .�� �� ������� ��������0

� � ��������! ��@����" �� �+ (������ �� �� ������" ���!���� � ��� ����� ��������"� (�"����� �2������� �� M%��" -��!�� �� ��������� �� �� ��� #$�%�&'�"(�! ��� ������� ���!�����.& ��� )�����!� �� ��� (������ �� #$�%�&' �� �� ������ ���� �� � ��� �� ���!���� � ���� �((��(����� ������� ���������� ��� �� �������� )�(� � ��� ���� ��� (�� ����� �� #$�%�&' �� ��� ����!�� �� ��� �������������� �+ ��" ���)���" � ���� ����� �� ������ !���(��IB1IL �� �2��(��� � ���+����� �� (�(������ #$�%�&' �� (����� � �( �� CB? �� ��� (������ ���� (�����"�+� �� ���(���� �� L �� >&? � ��� !����� (�(������� ��� ���! ������%����������� �8�� ���� ����� ��� B7 �� I?� ���(���� ��"� ����� ��� �&' ���� ��� (�����" �+ �+����� ��� ��� LL1C&? �(���-���" �� CB? ������ ��"� ���! ������%������������ �(���-���" �� ��� �&' ���� �� C'? �� ��� ������ ��" �� B7?A �� � �!��� � ���� �� �� ������ ���( � ��������! ��� (���������" �� �+ � ���� ������ !���(� ����� � (����� � ��������� ����!�" ��((��� ��� (���������" �� ��������

��� � ����� ������� ��������� *(������� � ����, �� ��� �&' ���� ���� �� ��!���� �(�(������ !���(� ���� ��� !����� (�� ����� �� �&' �� "�� ����! ������������������ ��� �2��(��� ���! ��(���� *�&' (�� ������ >?� �� "��� LB? �+(������ (������ �&' *�CC? �(���-���" �� �LB? ������ ��",,� ��� � ����� ������������� �� �� �� ��!� ���! ��)���� �� K���� ������� �� � &B107? ���8���" �� �&' ���� !����� (�(������ *.71'B? �(���-���" �� �LB? ������ ��",� ��� (�� ����� ���&' ���! ��� ����������� (�(������� ����� ���� & �� .? � ��� !�����(�(������ *C01CL? �(���-���",� �� 07 �� LB? � �+ (������ *071LB? ������ ��",�

�+ �� ������� �������� �� ���� ����� � ��� ������ ���)�! #$�%�&' � ���(�(�������� ���������� � �!��� � ���� ������ ��� �&' ���� ��� �" ������� ���(�����"�2����� ��� (���������" �� ��� �������� ����� ��� � (����� � ���� ������ �" ������ ���� ����� ���� ��� (����� ��� ��� ������� ������� ��� #$�%�&' !�� �� (����� � ���!�-��� (������!� �� ��� ������" (�(������ �� ���!�� #��� ��� ��� ���� �� �������� ��� � (�"����� ��� ��������� ��� (����(��� �� (���������" ������! *��"�������"���, �� ���� �� ��" � � 9����%�(: ������� ���������.&�.I � �2��(�� �� ���� ��������� �� ��� ��� �������� ������ ������! ��� ����� ��������� ���� ����� �� � 071.7? ��)������� ���� ��� (����� ��� �+� �� "�� ���������� @��� M%��"� ��� ������ ������� ���� �8�� ���� ���!��� � �!��� � ���� ������ � ���� ������� ��������� ���� �������� �� �� �� ���� � �2�����! �+� ��(������" ���! ������ �����D������ !���(� ������ �"����� ������ &7 �� .7? �� (������ ���� �+ ���) ��� �&' !���

M%��" � ����� �� ������������� ��� ���� �%������� �������� �� �+� ��" �� ����"� �����" �� ����(���� ��(������" � ���������� �� ����� ���� ����" �������� �����������8����! �����" ���!�!� ���� �� �� ��� ���� (��������"� �"���� ��K� � ������ ��"����(�� #$�%�&' ���� �� ���( �� �����J� ��� ��������" � ���� ��������� ������!���� ��������� ��/��� �((�������" ���! ������ �����D������ !���(���� � !����� ����� ������ (������ � ���� ������� ������" �� (�"����� �2������� ����!�" ��!!��� �+���� ���������� M%��" -��!� ��� �8�� ����� ��� (������ �� � #$�%�&' ���� ��" �������� �������� �� ���!���� �� �+ �� �� ���� ���� ��!��� ��-���� *��� ��-������!���� ��8����� �����!��(��� ������������,� #$�%�&'%�"(�! ��" ���( ��� �(��������%�!���� ������ ��-� � (����� (������! ���� ����� � ������ �� ����� #$�%�&'%(����� �(������ ��� ����������!" ����������� ��(������" ��������� ������������������)������

=����� ��(���� �� �)"����! �(��"����� .LB

�"�(����� ������� �( �� 'B? �� #$�%�&'%(����� � ����� ������� � ����� (�������� ���( ���������� �+ �� � ������� �(��"��������(���"�.0�.B

���������� �� ���� ����� ������� ����� ���� ��� ������ >77? �(���-� �� >77?������ �� ��� �&' ���� ���� �� ����!�� �� �� � 9������:� 9���!�����:� 9��-������": ��9������!: ���� ��� �+ � (������ (������! ���� ���) (�� �� ���������� ����� ��� ������ �� ���( �� �����!���� ������ �+� ������ � ��������� �� ����� �(��"����%����(������� ������� ��� �� ����� �������� ��� ���������� ���� #$�%�&'� ������!� �������!�� �� ��� ���������� ����� ���! ����� ��������� ��/��������� ������ ���� ������� (�������" � ������� !������ K �������� )�����!� �� � (�����:� #$�%�&'������ �� ������� ���� �� �� ������� ���� � ����������! (��!����� ������!� ���(������ �� #$�%�&' � � (����� ���� ������ � ��������� �� ���������� ���� � ��!��� ���)������ �� ��� �� (����!�� @��� �"�(����� �� ���������� ������������ �� �(��"������#$�%�&'%(����� � �(��"��������(���" (������� � !������ ��� ���� ��)��" �� �� ��������� �!!��!����� ����� ������� � ������ ������������� �(��"������ ��( @��� � �� ������ ������ ����(����� (��� ����� ����)� �� ���" ��� �� �� � � "��!�� �!� ��������� ���� ��� #$�%�&'%�!��� � (�������..1.L

�!�� 1��!�

����� �� ���������� � ����� ����!�" �� ����! � ������ ���� ��� #$�%�&' � !����������(�������" �� �+� ���������! ����� >.? �� ��� ����� !����� ���) ��� ��� ��������#��� ��� ��� �����"�! ��������� ����� �� (�����(������ �� ������� ��� "�� �� �������-��� =����%���� ������ �� � �����-�� ����� ����������� ����� �� ���������� ��� ����� ��((�! �� ��� ���� !���� �� �2(����� �� ���� �� ���������������! �� ��� !����� ����� �� ����� �� ����� ��������� ��������� #$�%�&'������ �� � ������!���� �(���-���" ���� ����(����� &B ����"(�� #$�%��&'7> �� ��&'&B���� ��� (������� *(������, �� &' ��/���� �������� K� �� ��(����� �� � ����!��� ������� ��� ���� ����"(�� �� �&' ���� �� ��� �� ���������� ���� �+ �� ������� +(�� ��������� ���" ���� �" (���������� ���������� ���� ���� �� ��� ������� �������� ������� �� ����� ��������� +��� ������� ��� �� (�������� ���! ��� ������ �����D������ (�(������� �� � ������ !��!��(����� ��!��� �� ��� ������ ���� �� �2(����� ��(�� ��� ����� �� �� ��� �������� �� ������� ����������� 6� �� ��� ����!��� ��������� ����"�! ��� �&' ����"(�� �� �� ���� ��� �/���� �� ��� ��8���� �������� � ���(�(����%����! �(���-���" �� ��� ��������� +������ ���� �� ����� ��" �� � )�" ������� ���! �" (����� � ��������!��� (�(����*�,� ��� ��" ���� (�� ��� ���!�� �������� (����!��� ��������� ���� �� � ��� (��(�����

5��� ��� �!��! !����� ������� �� �������� ���� �+ � ������� ���� �� H������������ �� �� ��" ��)��" ���� ��� ����� !���� ������� #$�%�&'� ���� ��� � �� �� ��+ ���� ��� �� �����-��� ����� ��������� *�� �", ���� #$�%�&'� �� ��� ���"�N���� ������� �2(������ �� �������� ���� �� � �� �� �����-��� ���� ���� �������� ��" � ������� �� ���� �������� ���!���� �� �+ �� ����� �(��"�������(�������

"������� ����

� � � ��������! ��@����" �� �+ (������ �� �� ������" ���!���� � ��� ����� ��������"� (�"����� �2������� ��M%��" -��!�� �� ��������� �� �� ���#$�%�&' �"(�! ��� ������� ���!����

.L. �� �� �� �� �� �� ����

��� ���� � ��� �� ���(��� �� � �� �����(����� �((������� ����� �� ��������! ����2(������ �� ����� !���� �� ���������"� �� �� ��(��� ���� ��� (�� ���� �� ��������

����������/����

=��� +�((���� *��� �� ��,< �" � � ����!���� ���!��� ���� H������ K�������� �� #�����!��� >�6> ��0.&7L%7 � �� CI�L0.� 0� &7>� &� B>7>�

��%�������

>� �������� ��� #��� �� H������� � �� ��� �)"����! �(��"����� �� #$%�&'� ������ >C'IA #� C701C7'�P &� $� �� +#� ����� �� ������� + �� ��� 5����%!���� ������! � �)"����! �(��"�����< � ����� ��

�%�#� !�����%�����(�������" ����� ���� ��� 0����� ����� 1���� �� &77>A 23� C>.1C&.�P I� ������J%����� �� =�J���J +� $�(�J%G�J8��J � �� ��� #$�%�&' ���� ������ ��� �&'%������� ����� K

��(���"(�� ���������� �� �)"����! �(��"����� �����(�������"� ����� 2������� &777A 2#� >I>1>IC�P 0� ���� ��� ���" $=� ���=��!�� �� �� ��� +����(�������" �� �)"����! �(��"����� � ����< ��� �����

�� !���� #$�� �� ��� � ������� ����� � � 3 ������� �� >CC'A 45� >L&I1>L&L�P B� ��� �#� +�8����! ���������< ���(���� ��8���� �� !�� ��( �� � ���� ��@�� ��������(��%

������" ���(��2� ,����� >CCCA 45#� C&>1C&I�

�������. ������

� ����� �� ���������� � ����� ����!�" �� ����! � ������ ���� ��� #$�%�&' �!����� �����(�������" �� �)"����! �(��"����� *�+, �� ������� �(��"����%����(������ *+(�,� ��� ��� �����"�! ��������� ����� ��� "�� �� �� �����-��

� #$�%�&' ������ �� � ������!���� �(���-���" ���� ����(����� &' ��/���� ������� ��������� &B ��/���� ����"(�� 1 ���#$�%&'( �� $�%&%)� �" ��������� ��������� �������%���������� �� �%���������� ����"(����" (�� ��� ����� �� ��� ���������� �� #$�%�&' � (����!�����

� !����� �����" ������� ������� ������� ����#$�%�&' ���������� ��" ����� >.?�� ��� ����� !����� ���) ��� �+� �� ���� ��� !��� � ���������� . � �����@��#�������(��������" ���(��2 *�#�, �� � ������ ������! ���#$%& ������� ��������� ����� ���� �� ��� !����� ���������" ��� �+� ����� �� � ��� �� -� ������������ !��� � �� �� � (�����(������ �� �������

� #$�%�&' �"(�! �� �� �� ���� ���� �� � ��� �� ���!���� � ���� �((��(������������ ���������� ��� �� ������ �� )�(� � ��� ���� ��� !����� (�� ����� ��#$�%�&' �� ��� ����!�� �� ��� ���������������+ ��"���)���" � ���� ������� ������ (�(������ !���(�

� ��"�(������� ������� �� �+ (������ ������ �� �� ������ ��� #$�%�&'� ���� ����� ������� ��� ������ #$�%�&' ���� ��� �&'%(����� � �/����� (���� �� ���� ���( ��� ������� ������� �� ����! ����� ���������

� �� ��� �+ (����� ���� �� ����" #$�%�&' *>7? ���8���" � ������,� ��� ��� ���)�� ������� ���! ��� ���������" �� �� ��������� ����� !��� ��� �������� ������ (�������� �� �N�������" ����� ������� ��� ��!��!���! � ��� �����"

=����� ��(���� �� �)"����! �(��"����� .L'

.� �����%G����� $� G���� �� ����������� K �� ��� �K�� !�� ���(��� ��(��� (��"���(���� � (������ ����#$�%�&' (����� � �� �!��� � �)"����! �(��"����� ���� +������� 0����� ���������� &777A $+�&>CI1&>C'�

'� ��������� � F #����� �� �"��)�� !�� (��"���(����� ���� �� �� �(��"��������(������� ��������� � � � ���������� &77>A #-� &B71&B0�

L� �������� ��� 6�� $�� ����� �$ �� ��� � �����2�%������ ������ ���� ������ ������� �� �������-����� ��� ��� ,�� ��� ������� �� ����� ��� ��� >C'BA +$� I...1I..'�

C� #�@��� �# F #������� KG� KN���� �� �H %��(�� !�� (��"���(����� � �H %��(�� (�������� ���������� ����� 2������� &77>A 2$� >>C>1>>CC�

>7� G��@�� =�=�� � ��� $��� +�� � �"� =��� �� ��� ���������� ���!��� ��!�� (��"���(����� ����� ����� ������� ������ ��!�� � (������ ���� �)"����! �(��"������ ����� � � 3 ������� �� >CC>A -4�0L.10LC�

>>� G��@�� =�=�� ���)�� ��H� � �����) ��� �� ��� ���"���(����� �� ������ ������� ������%��(�� *�H %�, �� (������ �I7L � ������� �� �)"����! �(��"������ �� � ��� ��� 45��� ������ 2�������>CC0A 6+� 0B10'�

>&� ��=���" � 5��)�� �� +������) �� F ���� �� ��� �I7L (��"���(���� � ��� (������� ��!�� �� �������� ������� ������ !�� �� ���������� ���� �)"����! �(��"����� ���(���� �� #$� �&'� 0��������������� >CCCA $2� >>>71>>>.�

P>I� ������� �� $�������� � $� �� + �� ��� K���(����! ������� �� �H (��"���(����� ��-��� ��� (�������� � ����� �#� �����(�������" ����� � �)"����! �(��"������ 1���� ��� 2���� �� &777A #� 0>L10&&�

>0� ���� ��� ���" $=� ���)� � �� ��� ��� �/��� �� #$�%�� !��� � �����(�������" �� �� �� ����" ���)"����! �(��"������ ����� � � 3 ������� �� >CCLA 4#� 0.710.B�

P>B� +���%H���� �� ������%������� �� =������� � �� ��� ��� ���� �� #$� !��� � �������� �(��"��������%(���"< � ���(������ � ����" �� '7 �����(��2 ��������� ��� ����� � � &77&A 2#� &7>1&7.�

>.� ��)�"���"�� 5�� ��� +� G���� � �� ��� $��& (��"���(���� �� ���������� ���� �2����(��� ������� �#$�%�&' �!��� � �������� �� ��2��� �����J� (������ ���� �)"����! �(��"������ 0����� ���������� &777A $+� >LI1>LC�

>'� �� ����� ��� ����)�� �� K�� � �� ��� � ����� ��� � ����� ��@�� ��������(��������" ���(��2 *�#�, �(�����(������ �� �������� �)"����! �(��"����� *�+, *�������� R>>>.,� ����� � � 3 ������� �� &77>A 447�&��/���8� >>>>�

>L� ���� ��� ������� +� #�"�� � �� ��� ���"���(����� �� ��� �O�&�. !�� ������� �����(�������" ���)"����! �(��"������ ����� �������� 1���� �� &777A 6� >B.I1>B..�

>C� �������%������� ��� H���� �� ������ $ �� ��� K������)� . !�� (������� (��"���(���� �� ������������ ���� �)"����! �(��"������ 0����� ���������� &777A $+� >0.>1>0.I�

&7� ������ �� � ��� #����%������� K�� ��))��%+��"� �� �� ��� K������� ���) �� �� ���(�! �)"����!�(��"����� ���! -���%��� �������� ����� � � 3 ������� �� &777A 4-� &L>L1&L&&�

&>� #�"�� �� $� �� +#� ���� � �� ��� ��� M%���������� �� �����(�������" �� �)"����! �(��"������ ����� � �3 ������� �� &777A 4-� >IBI1>IBB�

&&� ���� � S���"��� �� K��� F #�)��� +� ���"���(��� ��= ��(���� �� ��� ����!� ����(��� !�� ���(���� ���� (������ ���� �)"����! �(��"������ ���������� 6�5��7 &777A -6� BI71BI&�

&I� �@��)�� ��� +�(�� ��� +������� � �� ��� +�������� �� ��� ���� ����� K ��������(��������" ���!��#$�%�&� ,����� >CL'A -$6� B7.1B>&�

&0� �@��)�� ��� +�(�� ��� +������� � �� ��� ��� �����! ���!� ����! ���� �� � ���� ����!���� ��!����� ����� K ��������(��������" ���!��� ,����� >CL'A -$6� B7.1B>&�

&B� ����� ��� =��!� ��� +�����!�� �$ F5���" ��� ��� ����� ��������� ��������� �� #$�%�&' �� &�>�T

��������� ��!!���� � !����� �������� ��� ��!�� (�(���� ����! �� �#�� ���� >CC&A +5� >7IB1>70L�&.� ������J)" �+� $�� 5+� ������ �� �� ��� K����-����� �� ���� (�(����� ���� �� (���-�� #$�%�&'�

,����� >CC>A -9-� I&.1I&C�&'� =������ ��� +�(�� ��� �@��)�� �� �� ��� +(���-���" (��)��� ��� ��� ���� ����� �� (�(���� ���!�� �

#$��.L� ,����� >CLCA -4$� .C&1.C.�&L� ��������� �� ����� �#� ������� �� F 5���� K�� ����!�! (����(��� ��� ��� ����!���� ��

(�(���� ���!�� �" �#� ����� K ���������� �� ���� >CC&A $9+� C&'1CI0�P&C� ������ ���� F �� ��� #$�%�&' (��"���(����� $�� 0 �� �� �� &77>A 23� I'L1IL&�I7� �� ���J K F $�U (�J �� ������ ��� #$�%�&' �� �����!������ �� �(��"��������(������� ������� �� � �

� ���������� &777A #$� &0L1&BI�I>� $���� ��� �������� �� ����� �� ��� ��������� �� �����(�� ����� (������� �� ��� (�(���� �(���-���" ��

#$�%�&' ����"(�� ��/��������" ���������� ���� �)"����! �(��"������ ����� � � 3 ������� �� >CCCA 4$�>C'B1>CLB�

I&� ��@� +� �(������ �� ���� +O �� ��� +��������� ���"��� �� � #$�%�&' (�(������ ������ �&'�� �����(��(������ �� ���� ���� ���!�� ����� � ��!�� (��"(�(���� ��!��� !������ (��"���(���� � #$�%�&'�0����� 2������� >CL'A #-6� LI>1LI.�

.LL �� �� �� �� �� �� ����

PII� +���� $� ��������� G� $���� ��� �� ���J K� ����� �� G�J8��J � F $�(�J �� ������ ��� ��� (�(������(�������� �� #$�%�&' ����"(�� ��/��������" ���������� �� �(��"��������(���" *��&'70 �� ��&'7.,��/�� �" �(���-� ���!�� �� ����� ����� (�������� 08 $ �8 ����8 &77& ����� >A 3�(�� ����� �� (���;���K�< >>L'B7'>�

PI0� ��!���� H+� ��$�" �$� �!����" ��� �� ��� #$�%�&' ��������! �� ���������� ���� �������������������� �����-�� ��� �������� *������J����, � ��� ���(������ ���������� 08 $ �8 �����&77& �(��� &.A 3�(�� ����� �� (���;� ��K�< >>C'L'LI�

IB� �� ��� S(����< ��� ����" ����"(�� �� #$�%�&'� ������� �� � � � ���������� &777A #$� &IB1&IL�PI.� �� ��� #$�%�&' �� ��� ����"(�� � ����� (�(�������� ������� �� � � � ���������� >CCBA +�

&.I1&.C�I'� =�J���J%����� +� �� ���J �G� =�J���J + �� ��� #$�%�&' (��"���(���� �� ��������� �����(�������"

�� �)"����! �(��"������ ! ���� ��� ���� >CC'A 46� >>.1>&I�IL� �� ��� � ��������� � �� ���< ��� �(��������!" �� #$�%�&' �� ���������� �(��"�������������� K

���� � F �����! � *���, ����������� � ���� (( >'1&'� 62����< 62���� S� �����" ������ >CCL�IC� �� ����� ��� ���� �� F �� ��� #$�%�&' �� !����� (�����(���! ������� � �(��"��������(�������

������� �� � � � ���������� &77>A #-� &.B1&'&�07� ����� �� �� ���J K� ��������� G F $�(�J �� ������ ��� $��!� �����! �� �%���� �(���(� �� ������

��!��� ������ #$�%�&' ����"(�� *��&'7& �� ��&'7B, ���������� ���� �(��"������������ ! ������� ���� &77>A BL� IB>1I.&�

0>� $�(�J%$����� �� +�@�������� � ����� H �� ��� #$�%�&' ����"(�� � ���� (������ ���� �)"����!�(��"�����< � ����� ��� �� ������������ ! ���� ��� ���� >CCBA 49� >.C1>'.�

0&� ����@���� �� H������ ��� ������� + �� ��� ������� �������� �� �(��"��������(���" � ������ ����� � K�������� �� � ��� ���������� >CCCA #3� 00&100B�

0I� =�J���J +� ������J%����� � F $�(�J%$����� �� K����!������� #$�%�&' �� �(��"��������(���"�������� �� � � � ���������� >CCCA ##� &B'1&.0�

00� H������ ��� ����@���� �� ������� + �� ��� #$�%�&' ����"(�� (����� ��" �� �!��� ��" �������������� �(��"��������(���"� 0����� ���������� >CC'A $4� >>>>1>>>0�

0B� �� ��� �� 5#� +�� � �� ��� �������� (������� � ���� �� #$�%��&'7. ��� �)"����! �(��"������ ! ������� ���� >CC'A 46� .'1.C�

0.� +������� �� #��� +� ����@���� � �� ��� � ����� ���� #$�%��&'7. �� �� (������� � �!�����(��"��������(���"� 0����� ���������� >CCCA $2� >BI01>BI.�

0'� =����� � ����� � F $�(�J �� ������ ��� $��) �� �����2"�%������� �"����� �����!������ ��� ��&'7.%���� (�(���� ��(������� ���� ����� �� ��&'70 �� ����� #$�%�&' ����"(�� ���������� �� �)"����!�(��"������ ! ���� ��� ���� >CC'A 46� &>B1&&>�

0L� =�����% �����J +� =�J���J +� ����� �� �� ��� H�� ���!��� ��!����! #$�%�&' �� �����" � ��� ����(�(������� ! ���� ��� ���� &77>A 93� &BC1&.&�

0C� 5����� � $�� �� V�� � �� ��� K����-����� �� � � �� #$�%��&'&& ������ ���� � ���(�� ����� ! ������� ���� &77>A 93� &.I1&.L�

B7� ������� ��� ������� $� �:����� � �� ��� +����(�������" �� �)"����! �(��"����� ���������� ���� ����%������� ������� �� (�(����� (������� �" ������ #$�%�&' ����"(��� 4������ 0����� 2�������>CC'A $+� I.L1I'I�

B>� �:����� �� ������� ��� �������� � �� ��� ���� ��� �� ������� >>. �� #$�%�&' � ��������!�����(�������" �� �)"����! �(��"������ 4������ 0����� 2������� >CCBA $9� I>CC1I&7>�

B&� ���� �$� 6:�����!�� ��� ��������� �� F ������ �� �����! ��!�< #$�%�&' �� ���� � � �� �&%�����!������%���� ��� " ���� ��������� ���������� 0����� 2������� >CCCA #2$� B70B1B70L�

BI� ������� ��� #$�%�&' ��������!< � ������� �� ��� �(��"��������(���" �������Q�������� ��� � ��!��� &777A 2� &&01&I7�

B0� ������� ��� ��$�" �$ F ��!���� H+� ��� ���� �� ��(��� �� ��� � #$�%�&' ��������!� ����� � � 3������� �� &77>A 44 7�&��/���8� �������� ����� .0B�

BB� =� �� ����)��%#���� �� ����� � �� ��� K� ����� � #$�%�&' ������ ���(������ ��������� �������(����� ���(��� � ��� �"� ��� ����� �� �(��"��������(���" (������Q ����� � � 3 ������� �� &77>A 447�&��/���8� �������� ����� .0.�

B.� ���� 5�� ��� ��� O� �# �� ��� ��� #$� ����� K ��� " ����%����"�! ����"��� 1 � (������� ���� ���� (����!����� �� �(��"��������(������� ����� � � 3 ������� �� &77>A 44 7�&��/���8� ������������� >>>7�

B'� ��" �� +�������� H� ������ �$ �� ��� ��(����� �� ��� ��L ��(��� ����� ��� �� ��L ��(��� ����� ���������� ��������� ��������� � #$�%�&' ����!��� ����� ����� � � 3 ������� �� &77>A 44 7�&��/���8��������� ����� .00�

BL� ��!���� =� #��8���� �� ���8��� � �� ��� ������� � ���!� (������! ���� *���, ������ � #$�%�&'����!��� ���� �� ���!� ��(���� �� �(���-� ��� #$�%�&' �2(������� ����� � � 3 ������� �� &77>A 447�&��/���8� �������� ����� BC7�

=����� ��(���� �� �)"����! �(��"����� .LC

BC� � ��� $��� +@ F � ��� #��@�� �� +(��"��������(������� �)"����! �(��"������ K ����" +�#����� �� F +���!� �� *���, 9�����:� !�5� ; ����������� .�� ��� (( >7IC1>7BI� ��������(���< 5�+������ ���(�"� &777�

.7� � ��� $��� +� F �� ��� ��� ���) �� �)"����! �(��"����� � #$�%�&' (����� � ��� ������<� ���((������ *���������,� 0����� ���������� >CL0A ##� '&'1'&L�

.>� �� ��� #$�%�&' (��"���(���� �� ���������� ���� ������� *���������,� 0����� ���������� &777A$+� >>>71>>>0�

.&� �� ��� �)"����! �(��"�����< ������� ��������� K ��((�� �# F ���((� �� *���, ����������� &���� (( $���< ����"%5����� >CCL�

.I� �� �� F �� �� ���!����� ���� �� #$�%�&' �����! � �)"����! �(��"����� �� ������:��"������ ������ 2������� ��� � �� >CL&A 62� '71'.�

.0� ������ �� #�����J%=����� �� �����J%=�������J � F �� �� ��� �"� � �� ���� � ����(��"��������(������� ������� � � ����� �� � �� ,��� ���� �� >CCLA $4� ''>1'L0�

.B� ���� �� ������ �� �� �� �� �� ��� S���!���� �(��"��������(���" � (������ (������! ���� �������� ������ 0����� ���������� &777A $+� &>CL1&&7&�

..� �� ��� ���� 5� F ����� K� ���(����� �� ������� �������� �� #$�%�&' (����� � �� �!��� �(������ ���� �)"����! �(��"������ ����� � � 3 ������� �� >C''A $5� C7C1C>&�

.'� �� �� F ����� K� ���!���� �� �)"����! �(��"������ K ���� �+ *���, -������ � �� � �������������� �� >� (( >0B1>0'� 6������ =��� �� +������� >CL0�

.L� ���� � F �����! � *���, !�� ����������� � ���� 62����< 62���� S� �����" ������ >CCL�

.C7 �� �� �� �� �� �� ����