Hij.2006-1 "NBC" - Journalagent

T.C.SAĞLIK BAKANLIĞI

REFİK SAYDAM HIFZISSIHHA MERKEZİ BAŞKANLIĞI

TÜRK HiJYEN VE

DENEYSEL BiYOLOJi D E R G i S i

CİLT 6 3 6 3 V O L U MSAYI 1 , 2 , 3 1 , 2 , 3 N U M B E RYIL 2 0 0 6 2 0 0 6 Y E A R

ISSN 0377 - 9777

N B CÖ Z E L S A Y I S I

T.C.SAĞLIK BAKANLIĞI

REFİK SAYDAM HIFZISSIHHA MERKEZİ BAŞKANLIĞI

TÜRK HİJYENVE

DENEYSEL BİYOLOJİDERGİSİ

Yı l: 2006 C i l t : 63 N o : 1,2,3

Year: 2006 V o l: 63 N o: 1,2,3

TURKISH BULLETIN OF HYGIENE AND EXPERIMENTAL BIOLOGY

ISSN 0377 - 9777

TÜRK HİJYEN V E

DENEYSEL BİYOLOJİDERGİSİ

Sahibi : Refik Saydam Hıfzıssıhha Merkezi Başkanlığı adınaBaşkan Doç. Dr. Mustafa ERTEK

YAYIN KURULU

E R YAYIN KURULU

TEKNİK KURUL

REFİK SAYDAM HIFZISSIHHA MERKEZİ BAŞKANLIĞIYayın ve Dokümantasyon Müdürlüğü

Ankara -TÜRKİYESenede üç defa çıkar

The bulletin is issued three times a year

Ayşegül TAYLAN ÖZKAN Selçuk KILIÇ

Canan BAYAR Alper AKÇALICahit BABÜR Bekir ÇELEBİ

Arsun ESMER Serpil TURHAN

Nilgün OTO GEÇİM Ayşe PEKER ÖZKAN

Pınar ÜNALSibel KARACA

Nesrin KARACASaime ŞAHİNÖZ

Sühendan ADIGÜZEL

E d i t ö rEditör Yardımcısı Editör YardımcısıViroloji ve Yabancı Dil Bölüm EditörüMikrobiyoloji Bölüm EditörüZoonotik Hastalıklar Bölüm EditörüÇevre Sağlığı Bölüm EditörüBiyokimya Bölüm EditörüToksikoloji Bölüm EditörüHalk Sağlığı Bölüm EditörüGıda ve Beslenme Bölüm EditörüTürk Dili Bölüm EditörüTürk Dili Bölüm EditörüBiyoistatistik ve Halk Sağlığı Bölüm EditörüFarmakoloji ve Yabancı Dil Bölüm Editörü

Murat DUMANMurat BAYRAM

Hüseyin GÖLZeynep KÖSEOĞLU

Şükran ADALINahit BÖKE

Ekrem ÖZDEMİR

Tasarım - Dizgi KoordinatörüBilişim KoordinatörüDağıtım ve Arşiv Koordinatörüİletişim ve Halkla İlişkiler Koordinatörüİletişim ve Halkla İlişkiler KoordinatörüYazışma KoordinatörüBasın ve Tanıtım Koordinatörü

Ayşegül GÖZALANDemet KURTOĞLUHülya ÇETİNKAYA

E R E d i t ö r üE R E d i t ö r üE R Sekreteri

Yazı İnceleme Kurulu

Edi tor ia l Board

* Yazı İnceleme Kurulu listesi, son bir yıl içinde yazı gönderilen danışmanların adlarını içermektedir.

AKAY M.Turan Prof.Dr. H.Ü. Fen Fak. Biyoloji BölümüAKDUR Recep Prof.Dr. A.Ü. Tıp Fak.Halk Sağlığı A.B.D.ALAEDDİNOĞLU Gürdal Prof.Dr. ODTÜ Biyoloji BölümüALKAN Nevzat Doç. Dr. İ.Ü.Tıp Fak. Adli Tıp A.B.D.ALPAN Reha Prof.Dr. H.Ü. Tıp Fak. Biyoistatistik A.B.D.ASLAN Dilek Doç.Dr. H.Ü. Tıp Fak. Halk Sağlığı A.B.D.AYDIN Ahmet Doç.Dr. GATA Toksikoloji BölümüAYGÜN Remzi Prof. Dr. G.Ü.Tıp Fak. Halk Sağlığı A.B.D.BABÜR Cahit Mik.Uzm.Dr. R.S.H.M.B. Salgın Hast.Arş.Müd.BAYAR Canan Bio.Dr. R.S.H.M.B. Biyolojik Ürün.Kont. ve Arş.Lab.Şef.BAYDAR Terken Doç. Dr. H.Ü. Eczacılık FakültesiBUMİN M.Ali Prof.Dr. G.Ü. Tıp Fak. Halk Sağlığı A.B.D.BURGAZ Sema Prof.Dr. G.Ü. Farmasotik Toksikoloji BölümüCAN EKE Benay Prof. Dr. A.Ü. Eczacılık FakültesiCAN TÜRK Güral Doç. Dr. A.Ü. Tıp Fak. Adli Tıp A.B.D. ÇETİNKAYA Salih Yrd.Doç.Dr. Cumhuriyet Ü. Tıp Fak.Biokimya A.B.D.ÇÖKMÜŞ Cumhur Prof.Dr. A.Ü. Fen Fak. Biyoloji Böl.ÇÖPLÜ Nilay Doç.Dr R.S.H.M.B. Salgın Hast. Arş. Md.ERTEM M.Melikşah Doç.Dr. Dicle Ü. Tıp Fak. Halk Sağlığı A.B.D.ERTEK Mustafa Doç.Dr. Refik Saydam Hıfzıssıhha Merkezi BaşkanlığıESEN Berrin Uzm.Dr. R.S.H.M.B. Salgın Hast. Arş. Md.GÖNENÇ Bahadır Prof.Dr. A.Ü. Veteriner Fakültesi Parazitoloji A.B.D.GÜNAYDIN Murat Prof.Dr. 19 Mayıs Ü. Tıp Fak.Mik. ve Klinik Mik. A.B.D.GÜR Deniz Prof.Dr. H.Ü. Tıp Fak. Çocuk Hast. Klinik Mik. Lab.İKİNCİOĞULLARI Didem Farm.Dr R.S.H.M.B. Zehir Danışma MerkeziKILIÇ Nil Banu Doç.Dr. Çukurova Ü. Tıp Fak. Balcalı Has.KILIÇ Selçuk Mik.Uzm.Dr. R.S.H.M.B. Salgın Hast.Arş.Müd.KOÇAK Aytaç Doç. Dr. Ege Üniv. Tıp Fak. Adli Tıp A.B.D.LEVENT Belkıs Uzm.Dr. R.S.H.M.B. Salgın Hast. Arş. Md.OK Ülgen Zeki Prof.Dr. Manisa Tıp Fakültesi Parazitoloji A.B.D.ONUR Mehmet Ali Doç.Dr. H.Ü. Fen Fak.Biyoloji BölümüSEZGİN Emel Prof.Dr. A.Ü. Ziraat Fak. Süt Tekn. ŞAHİN Gönül Prof.Dr. H . Ü . E c z.Fak. Farmasötik Toksikoloji A.B.D.ŞAHİNÖZ Saime Yrd.Doç.Dr. S.B. Tedavi Hizmetleri Gn.Müd.TÜRKBEY Emel Farm.Dr. R.S.H.M.B. Ulusal Zehir Danışma MerkeziUS Dürdal Prof.Dr. H.Ü. Tıp Fak. Mik. ve Klinik Mik. A.B.D.VAİZOĞLU Songül Doç.Dr. H.Ü. Tıp Fak. Halk Sağlığı A.B.D.YEŞİLYURT Canan Bil.Uzm.Kim.Müh R.S.H.M.B. Çevre Sağ. Arş. Md.YILDIZ Hamza Bil.Uzm.Kim.Müh. R.S.H.M.B. Çevre Sağ. Arş. Md.YILMAZ Işık Mik.Uzm. R.S.H.M.B. Gıda ve Bes.Arş.Müd.ZARAKOLU Pınar Doç.Dr. H.Ü. Tıp Fak. İç Hast. A.B.D. İnf.Hast.Ünit.

1- Başlık sayfasında makale başlığı, İngilizce başlık, kısa başlık,yazar adları, çalıştığı kurumlara ait birimler, yazışma işini üstlenenyazarın açık adresi, telefon numaraları (sabit ve cep), elektronikposta adresi belirtilmelidir:

a) Yazının başlığı kısa olmalı ve büyük harfle yazılmalıdır.b) Sayfa başlarına konan kısa başlık 40 karakteri geçmemelidir.c) Akademik unvan kullanılmadan meslek unvanı belirtilebilir.d ) Makale birden fazla yazar tarafından yazılmış ise , aynı yerdeç a l ı ş a n yazarların soyadları sonuna aynı miktarda yıldız konur.

e ) Çalışma bilimsel bir kuruluş ve/veya fon ile desteklenmişsedipnot olarak belirtilmelidir.

f ) Makale, kongre/sempozyumda sunulmuşsa mutlaka sunum türüile birlikte belirtilmelidir.

2- Yazılardaki terimler mümkün olduğunca Türkçe ve Latince olmalı,dilimize yerleşmiş kelimelere yer verilmeli ve Türk Dil Kurumu'nungüncel sözlüğü kullanılmalıdır. Öz Türkçe'ye özen gösterilmeli veTürkçe kaynak kullanımına önem verilmelidir.

3- Metin içinde geçen Latince mikroorganizma isimleri ilkkullanıldığında tam ve açık yazılmalı, daha sonraki kullanımdakısaltılarak verilmelidir. Mikroorganizmaların orijinal Latince isim-leri italik yazılmalıdır: Pseudomonas aeruginosa, P.aeruginosagibi. Yazıda sadece cins adı geçen cümlelerde stafilokok,streptokok gibi dilimize yerleşmiş cins adları Türkçe olarakyazılabilir. Antibiyotik isimleri dil bütünlüğü açısından okunduğugibi yazılmalıdır. Antibiyotik isimleri uluslararası standartlarauygun olarak kısaltılmalıdır.

4- Yazılar bir zorunluluk olmadıkça "miş'li geçmiş" zaman edilgen kipile yazılmalıdır.

5- A4 kağıtların yalnız bir yüzü kullanılmalı, kenarlardan 3'er cmboşluk bırakılmalıdır. 12 punto Times New Roman yazı karakterikullanılmalı, 2 satır aralığı (double space) bulunmalıdır.

6- Metinlerin tamamı 3,5" diskete veya CD'ye kopyalanmış olarak vebasılmış üç nüsha ile bir zarf içinde gönderilmelidir. İliştirilen birüst yazıda metnin tüm yazarlarca okunduğu ve onaylandığı,yazıların yayına kabul edilmesi halinde telif hakkının dergiyedevredileceği belirtilmelidir.

7- Yayımlanmış gereçleri yeniden basmak veya deney konusu olaninsanların fotoğraflarını kullanmak için alınan izinler, insanlarüzerinde ilaç kullanarak yapılan klinik araştırmalarda ilgili "KurumEtik Kurul Onayı" ve gönüllülerden yazılı bilgilendirme ile oluralındığına dair belgeler birlikte gönderilmelidir.

8- Makale yazımında dikkat edilecek hususlar şunlardır:a) Araştırma yazıları; Türkçe Özet, İngilizce Özet, Giriş, Gereç veYöntem, Bulgular, Tartışma ve Kaynaklar bölümlerindenoluşmalıdır. Bu bölümler, sola yaslanacak şekilde büyükharflerle kalın yazılmalıdır. İngilizce makalelerde Türkçe Başlık veÖzet bulunmalıdır.Türkçe Özet: Amaç, Yöntem, Bulgular ve Tartışma altbaşlıklarından oluşmalıdır (yapılandırılmış özet) ve en az 100,en fazla 250 sözcük içermelidir.İngilizce Özet (Abstract): Başlığı İngilizce olmalı, Türkçe Özet b ö l ü -münde belirtilenleri birebir karşılayacak şekilde yapılandırılmalıdır.Anahtar Sözcükler: Türkçe ve İngilizce Özetlerin altındaverilmelidir. Anahtar kelime sayısı 3-8 arasında olmalı ve IndexMedicus Medical Subject Headings'de (MeSH) yer alan sözcüklerkullanılmalıdır. G i r i ş : Araştırmanın amacı,benzer çalışmalarla ilgili literatürbilgisi kısaca sunulmalı ve iki sayfayı aşmamalıdır. Gereç ve Yöntem: Araştırmanın gerçekleştirildiği kuruluş ve t a r i hb e l i r t i l m e l i , araştırmada kullanılan araç, gereç ve yöntem açıkçasunulmalıdır.B u l g u l a r : Sadece elde edilen bulgular açık bir şekilde belirtilmelidir.

T a r t ı ş m a : Bu bölümde, araştırmanın sonunda elde edilenbulgular, diğer araştırıcıl arın bulgularıyla karşılaştırılmalıdır.Araştırıcı, kendi yorumlarını bu bölümde aktarmalıdır. T e ş e k k ü r : Gerekli görülüyorsa Kaynaklar bölümünden hemen öncebelirtilmelidir.K a y n a k l a r : Metnin içinde geçiş sırasına göre numara-l a n d ı r ı l m a l ı d ı r . Numaralar, parantez içinde cümle sonlarındaverilmelidir. Kaynakların yazılımı mutlaka aşağıdaki örneklereuygun olmalıdır:

Kaynak bir dergi ise: Yazar(lar)ın Soyadı Adının baş harf(ler)i (altıveya daha az yazar varsa hepsi yazılmalıdır; yazar sayısı yedi veya dahaçoksa yalnız ilk üçünü yazıp et al. "ve arkadaşları" eklenmelidir) Makaleninbaşlığı, Derginin Index Medicus'a uygun kısaltılmış ismi, Yıl; Cilt (Sayı): İlkve son sayfa numarası.

• Standart Dergi makalesi için örnek: Demirci M, Ünlü M, Şahin Ü. ACase of Hydatid Lung Cyst Diagnosed by Kinyoun Staining of B r o n c o -A lv e o l a r Fluid. Türkiye Parazitoloji Dergisi, 2001; 25 (3): 234-5.• Yazarı verilmemiş makale için örnek: Anonymous. Coffee drinkinga n d c a n c e r of the panceras (Editorial). Br. Med J 1981; 283: 628.• Dergi eki için örnek: Frumin AM, Nussbaum J, Esposito M. Functinalasplenia: demonstration of splenic activity by bone marrow scan(Abstract). Blood 1979; 54(Suppl 1): 26a.Kaynak bir kitap ise: Yazar(lar)ın Soyadı Adının baş harf(ler)i. Kitabın

A d ı . Kaçıncı basım olduğu. Basım yeri: Yayınevi, Basım yılı.• Örnek: Eisen HN. Immunology: an Introduction to Molecular andCellular Principles of the Immun Response. 5th ed. New York:Harper and Row, 1974: 406.Kaynak kitabın bir bölümü ise: Bölüm yazar(lar)ın Soyadı

A d ı n ı n başharf(ler)i. Bölüm başlığı. In: Editör(ler)in Soyadı Adınınb a ş h a r f ( l e r ) i ed/eds. Kitabın Adı. Kaçıncı baskı olduğu. Basım yeri:Yayınevi, Basım yılı: Bölümün ilk ve son sayfa numarası.

• Örnek: Weinstein L. Swarts MN. Pathogenic properties of invadingmicroorganisms. In: Sodeman WA Jr, Sodeman WA, eds. PathologicPhysiol ogy: Mechanism of Disease. Phidelphia. WB Saunders, 1974: 457-72.Kaynak bir web adresi ise: Web adresi, bilgiye ulaşılan tarih belirtilmelidir.

Şekil ve Tablolar: Her tablo (şekil, grafik, fotoğraf) ayrı birs a y f a y a basılmalı, alt ve üst çizgiler ve gerektiğinde ara sütunçizgileri içermelidir. Tablolar, "Tablo 1." şeklinde numara-landırılmalı ve tablo başlığı tablo üst çizgisinin üstüneyazılmalıdır. Açıklayıcı bilgiye başlıkta değ il dipnotta yerverilmeli, uygun simgeler (*,+,++, v.b.) kullanı lmalıdır.Fotoğraflar "jpeg" formatında olmalıdır. Baskı kalitesininartırılması için gerekli olduğu durumlarda fotoğrafların orijinalhalleri talep edilebilir. Maksimum 127x173 mm ebadında,k a l i t e l i , parlak kağıda basılmış olan fotoğrafların arkasınamakale başlığı ve şekil numarası yazılıp ayrı bir zarf içindeyazıya eklenmelidir.

b) Derleme türü yazılarda yazar sayısı ikiden fazla olmamalı veyazar daha önce bu konuda çalışma ve yayın yapmış olmalıdır.D e r l e m e l e r d e İ n g i l i z c e özet, İngilizce ve Türkçe anahtarsözcükler bulunmalıdır.

c ) Olgu sunumlarında Türkçe ve İngilizce başlık ve özet, anahtars ö z c ü k l e r yer almalı, giriş, olgu ve tartışma bölümleri bulunmalıdır.Olgu sunumlarında metin yedi sayfayı, kaynak sayısı 20'yiaşmamalıdır.

d ) Daha önce yayımlanmış yazılara eleştiri getirmek, katkıda bulunmakya da bilim haberi niteliği taşıyacak bilgilerin iletilmesi amacıylayazılan yazılar, Yayın Kurulu'nun inceleme ve değerlendirmesininardından "Editöre Mektup" bölümünde yayınlanır. Bu yazılarınbir sayfayı aşmaması ve en fazla beş kaynakla desteklenmesigerekmektedir.

9- Bu kurallara uygun olmayan metinler kabul edilmez.10- Yazarlar teslim ettikleri yazının bir kopyasını saklamalıdır.1 1 - Yazılar aşağıdaki adrese gönderilmeli veya elden teslim e d i l m e l i d i r .

T Ü R K H İ J Y E N V E D E N E Y S E L B İY O L O J İ D E R G İS İ Y A Z I M K U R A L L A R I

REFİK SAYDAM HIFZISSIHHA MERKEZİ BAŞKANLIĞITürk Hijyen ve Deneysel Biyoloji Dergisi

06100 Sıhhiye - ANKARATel: 0 (312) 458 23 64 Faks: 0 (312) 458 24 08 e-posta: [email protected]

Dergide yayınlanmak üzere gönderilen yazılarda aşağıdaki kurallar aranır:

YAZAR İÇ İN MAKALE KONTROL L İSTES İ

TÜRK HİJYEN VE DENEYSEL BİYOLOJİ DERGİSİ YAYIN İLKELERİ

1- Türk Hijyen ve Deneysel Biyoloji Dergisi, Refik Saydam Hıfzıssıhha Merkezi Başkanlığı yayın organıdır.2- Dergide Mikrobiyoloji, İmmünoloji, Farmakoloji, Toksikoloji, Parazitoloji. Entomoloji, Biyokimya, Gıda Güvenliği,

Çevre Sağlığı, Halk Sağlığı, Epidemiyoloji, Patoloji, Fizyopatoloji, Molekuler Biyoloji ve Genetik ile ilgilialanlardaki özgün araştırma, olgu sunumu ve derleme türündeki makaleler yayımlanır.

3- Dergi dört ayda bir çıkar ve üç sayıda bir cilt tamamlanır.4- Dergide, daha önce başka yerde yayınlanmamış ve yayınlanmak üzere başka bir dergide inceleme aşamasında

olmayan makaleler yayımlanır.5- Dergi Yayın Kurulu ve Bilimsel Danışma Kurulu tarafından uygun görülen yazılar, konu ile ilgili üç Bilimsel

Danışma Kurulu Üyesinden ikisinin olumlu görüşü alındığında yayımlanmaya hak kazanır. Bu kurulların, yazınıniçeriğini değiştirmeyen her türlü düzeltme ve kısaltmaları yapma yetkileri vardır.

6- Yazıların bilimsel ve hukuki sorumluluğu yazarlarına aittir.7- Dergide yayınlanan yazıların yayın hakkı Türk Hijyen ve Deneysel Biyoloji Dergisi'ne aittir. Yazarlara telif ücreti

ödenmez.

Makalenin yayınlanması ile ilgili dilekçe yazıldı.Bütün yazarlarca isim sırasına göre imzalanmış telif hakkı devir formu eksiksiz olarak dolduruldu.Özetler, tablolar, kaynaklar vb. dahil olmak üzere metnin tamamı çift aralıklı yazıldı.12 punto ya da 3 mm boyutunda Times New Roman karakteri ile yazıldı.Metin sayfanın yalnız bir yüzüne yazılarak her bir kenardan 3 er cm boşluk bırakıldı.Yazar isimleri açık olarak yazıldı.Her yazarın bağlı bulunduğu kurum adı, yazar adının yanına numara verilerek başlık sayfasında belirtildi.Yazışmalardan sorumlu yazarın adı, adresi, telefon-faks numaraları ve e-posta adresi verildi.Türkçe ve İngilizce başlıklar ile kısa başlık yazıldı.Türkçe ve İngilizce özetlerin kelime sayısı (<250) kontrol edildi.Türkçe ve İngilizce anahtar kelimeler (MeSH’e uygun) verildi.Tüm kısaltmalar gözden geçiri ldi ve standart olmayan kısaltmalar düzeltildi.Metin içinde geçen orijinal Latince mikroorganizma isimleri italik olarak yazıldı.Tablolar yazım kurallarına uygun olarak ve her biri ayrı bir sayfada verildi.Kimyasal formüller ve grafikler (siyah-beyaz / pattern) yazım kurallarına uygun olarak ve her biri ayrıbir sayfada olacak şekilde hazırlandı.Fotoğraf boyutları maksimum 127x173 mm olup, arkasına makale başlığı ve şekil numaraları yazıldı.Kaynaklar cümle sonlarında parantez içinde ve metin içinde kullanım sırasına göre ardışık sıralandı.Kaynaklar, makale sonunda metin içinde verildiği sırada listelendi.Kaynaklar gözden geçirildi ve tüm yazar adları, ifade ve noktalamalar yazım kurallarına uygun hale getirildi.Makale üç kopya olacak şekilde hazırlandı ve disket / CD’ye kopyalandı.

Ayrıca aşağıda belirtilen maddeleri dikkate alınız:Etik kurul onayı alındı.Bilimsel kuruluş ve/veya fon desteği belirtildi.Kongre/Sempozyumda sunumu ve sunum türü belirtildi.

Ö N S Ö Z

Yüzyıllardır olduğu gibi günümüzde de, ne yazık ki dünyada giderek artan bir silahlanma yarışı sürüpgitmektedir. Özellikle kitle imha silahları (KİS) olarak bilinen nükleer, biyolojik ve kimyasal (NBC) silahlar, insanlığıngeleceğini tehdit eden en ciddi problemlerden birisi haline gelmiştir.

Gelişen teknoloji, bu silahların çeşitliliğinin artmasına, yaygınlaşmasına, insanlık ve çevre için büyük tehlikelerinoluşmasına neden olmuştur. NBC silahları özellikle terörist faaliyetlerde maliyetinin çok düşük olması ve etkisinindiğer konvansiyonel silahlardan daha fazla olması nedeniyle tercih edilmekte ve güçsüz devletlerin elindekontrolsüz bir güç kaynağı, güçlü devletlerin elinde ise büyük bir tehdit oluşmasına neden olmaktadır.

Barışın sağlanabi lmesi için uluslararası kuruluşlar tarafından çalışmalar yapılmasına, antlaşmalardüzenlenmesine rağmen savaşları önlemek mümkün olamamaktadır. Günümüzde savaşlar sadece cephelerdeyapılmamakta, savaşan ülkeler asker ve sivil olarak top yekun bu acımasız, yok edici kavganın içinde yeralmaktadır. Uluslararası anlaşmalarla NBC silahlarının yapılması, kullanılması ve yayılması önlenmeye çalışılsada, maalesef bu konuda başarılı olunamamıştır.

İnsanlık için bir felaket oluşturan bu silahların yapılması ve kullanılması mutlaka engellenmelidir. Ülkeler biryandan mevcut sağlık problemleri ile uğraşırken bir yandan da bu tehlikelerden korunma ve tedavi yöntemlerinigeliştirmeye çalışmaktadır. Ülkemizin stratejik konumu göze alındığında da bu silahların etki ve tedavilerininbilinmesi, hangi durumlarda ne tür tedbirler alınması gerektiği son derece önemlidir.

Başkanlığımız, koruyucu hekimlik açısından halkımızın sağlığını korumak ve bu konuda gerekli tedbirlerialmakla görevlidir. Bu kapsamda halkımızın ve sağlık personelinin kitle imha silahlarına karşı korunma, savunmave önlem alma konularında bilinçlendirilmesini görev kabul etmekte, bu amaçla eğitim ve yayın faaliyetlerinisürdürmektedir. Daha önce yayınlamış olduğumuz “Kimyasal Silahlar: Etkileri ve Korunma Önlemleri veKimyasal Savaş Ajanlarına Karşı Tıbbi Savunma El Kitabı” nın yanı sıra dergimizin bu sayısında da NBCsilahları ile ilgili makale derleme ve araştırmalara yer vermiş ve bu konudaki yayınlarımıza bir yenisini daha eklemişbulunmaktayız.

Bu yayınlarımızın tüm sağlık personelimize ve halkımıza yararlı olacağı inancındayım.

Savaşların olmadığı, huzurlu barış dolu bir dünya dileklerimle saygılar sunarım.

Doç. Dr. Mustafa ERTEKBaşkan

E d i t ö r’ d e n

Refik Saydam Hıfzıssıhha Merkezi Başkanlığı, 1928 yılında Merkez Hıfzıssıhha Müessesesi Teşkiline DairKanun’la kurulmuş ve “umumi ve içtimai hıfzıssıhhaya ve sair mevzulara ait konferanslar tertip etmek ve neşriyatyapmakla mükellef” kılınmıştır. Sağlık Bakanlığının tek araştırma-geliştirme kuruluşu olan Başkanlığımız, TürkHijyen ve Deneysel Biyoloji Dergisi’ni yayınlayarak yasal görevlerinden birisini yerine getirmektedir. Dergimiz birçok yönden özellikli bir konumdadır; başlangıcı Cumhuriyet’in ilk yıllarına dayanmaktadır ve sağlık alanındakesintisiz yayın yapan en uzun ömürlü bir kaç bilimsel dergiden birisidir.

Nisan 2006’da derginin sahibi olan Refik Saydam Hıfzıssıhha Merkezi Başkanı Doç. Dr. Mustafa ERTEKtarafından dergi editörü ve kurulları yenilenerek, 69 yıllık derginin hak ettiği konuma ulaştırılması görevi tevdiedilmiştir. Bu amaçla çalışmalara başlayan Genel Kurul, dergide kapsamlı bir değişikliğe gitmeden önce eksiksayıların tamamlanması, 2006 yılında normal yayın periyodunun yakalanması ve 2007 yılından itibaren de dergininiçerik, işleyiş ve dizayn olarak yepyeni bir görünümle okuyucuya sunulması kararlarını almıştır. Bir yıllık süreçtebelirlenen hedeflere büyük ölçüde ulaşılarak, 2004-2005 yıllarına ait sayılar birleşik halde yayımlanmış ve2006 yılı 63. cilt ise “NBC özel sayısı” olarak düzenlenmiştir.

Değişim sürecine giren dergide eğitim faaliyetlerine de ağırlık verilerek kurul üyelerinin pratik ve teorikdonanımlarının arttırılmasına çalışılmıştır. Ayrıca dergide kullanılan formlar revize edilmiş, web sayfası düzenlenerekderginin 2000 yılından sonraki sayıları PDF formatında kullanıcıların hizmetine sunulmuştur. Sayın Hüseyin GÖLtarafından 1938-2005 yıllarında dergide yer alan makalelere ve yazarlara ulaşımı kolaylaştırmak amacıyla “TürkHijyen ve Deneysel Biyoloji Dergisi Makaleler Bibliyografyası” hazırlanmıştır ve Başkanlığımızca bastırılarak yurtiçive yurtdışına dağıtımı yapılmıştır. Bibliyografyanın CD olarak düzenlenmesi ve derginin web sayfasında yer almasıiçin de çalışmalar sürdürülmektedir.

2007 yılında online makale kabul sisteminin kurulması, derginin çağdaş bir anlayışla okuyucularının karşısınaçıkması ve yeniden Türk Tıp Dizini’ne girmesi planlanmaktadır. Bu sayımızdan itibaren “Epidemiyoloji Raporu”nundergimizle birlikte dağıtılacağını, böylelikle bulaşıcı hastalıkların sürveyansı konusundaki güncel bilgileriizleyebileceğinizi söylemekten gurur duymaktayız.

Doğaldır ki; hiç bir başarıya tek başına ulaşılması mümkün değildir. Bir yıllık süreç içerisinde aldığımızyolda Başkanımız Sayın Doç. Dr. Mustafa ERTEK’in bize olan inancının ve desteğinin büyük rolü bulunmaktadır.Gerek Yayın Kurulunda, gerekse Teknik Kurulda görev alan arkadaşlarımız da halihazırda yapmaktaoldukları işlerin yanısıra böylesi bir çalışmayı büyük bir özveriyle üstlenmişlerdir. Derginin basımında ise SağlıkBakanlığı Ana-Çocuk Sağlığı ve Aile Planlaması Genel Müdürlüğü Matbaası çalışanlarının büyük emeğigeçmiştir. Türk Tıp Dizini Kurulu Başkanı Sayın Doç. Dr. Orhan YILMAZ ve Sayın Yard. Doç. Dr. Tevfik PINAR ‘ında yeniden yapılanma sürecinde önemli katkıları olmuştur. Ayrıca makalelerinin yayınlanması talebiyle bizebaşvuran yazarlarımıza ve bu makalelerin danışmanlığını hiç bir karşılık beklemeksizin yapan değerli bilimseldanışma kurulu üyelerine de şükran borçluyuz.

Cumhuriyet ile yaşıt olan dergimizi bilimsel arenaya yeniden kazandırmak, ulusal ve uluslararası dizinlerdeedindiği saygınlığı sürdürmek ve bu konumunu daha da güçlendirmek için bilimsel çalışmalarınızı, her türlü katkı veönerilerinizi bekliyoruz.

Türk Hijyen ve Deneysel Biyoloji Dergisi Yayın Kurulu ve Teknik Kurulu adına, Derginin ilk sayılarından itibarenemeği geçen herkese teşekkür eder, saygılar sunarız.

Dr. Ayşegül TAYLAN ÖZKANE d i t ö r

Y A Z A R L A R I N D İK K A T İN E

Türk Hijyen ve Deneysel Biyoloji Dergisi’nin yeniden yapılanması nedeniyle, 2007 yılından itibaren geçerliolmak üzere bazı değişiklikler yapılmıştır. Yazarlarımız için “yazar dilekçe formatı, telif hakkı devir formu” örnekleriderginin arka sayfalarında sunulmuştur. Yazarlarımızın 2007 yılından itibaren makale gönderirken “yeni yazımkuralları ve yayın ilkelerine” göre yazılarını hazırlamaları son derece önemlidir. Her türlü soru, öneri ve şikayetleriniziçin Türk Hijyen ve Deneysel Biyoloji Dergisi İletişim ve Halkla İlişkiler Koordinatörleri ile irtibata geçebilir ve bilgialabilirsiniz.

İ L E T İ Ş İM

Refik Saydam Hıfzıssıhha Merkezi Başkanlığı Türk Hijyen ve Deneysel Biyoloji Dergisi

Cemal Gürsel Caddesi No: 1806100 Sıhhiye / ANKARA

Tel : + 90 0312 458 23 64 Fax : + 90 0312 458 24 08e-posta : [email protected] : www.rshm.gov.tr

DERLEMELER

1. Selçuk KILIÇBiyolojik silahlar ve biyoterörizm

2. Selçuk KILIÇ Biyolojik silah olarak bakteriler: “Kategori A ajanlar”

3. Selçuk KILIÇ, Cahit B A B Ü RBiyolojik silah olarak bakteriler: “Kategori B ajanlar”

4 . Yavuz UYAR, Alper AKÇALIBiyolojik silah olarak viral ajanlar

5. Ümit ÇİMLİ AKSOY, Ayşegül TAYLAN ÖZKANBiyolojik silah olarak paraziter ajanlar

6. Selçuk KILIÇBiyolojik silah olarak toksinler

7. Metin DEMİR, Mustafa ÖZER, Mehmet ÇETİNBiyolojik ve kimyasal terör karşısında toplum sağlığı cevabının planlanması

8. Mehmet BAYSALLAR, Levent KENARBiyoterörizm ve dekontaminasyon yönetimi

9. Sermet SEZİGEN, Turan KARAYILANOĞLUKimyasal savaş ajanlarının solunum sistemine etkileri ve tedavi yaklaşımları

10. Harun TUĞCU, Yıldıray ZEYFEOĞLU, Mehmet TONGAR, Mesut ORTATATLI, Mükerrem SAFALIKimyasal ajanlara bağlı ölümlerde otopsi güvenliği

11. Cansın ARDANükleer silahlar ve radyasyon

12. Özge ÖNCÜL, Demet YUMUŞAKTehlikeli Materyallerin Güvenli Taşınması

ARAŞTIRMALAR

13. Kamil KUCA, Jiri KABAL, Daniel JUN, Martina HRABINOVA, Jiri KASSAYeni geliştirilen K027 ve K048 oksimlerinin In vitro reaktivasyon potensi

14. Jiri KASSA, Gabriela KUNESOVA, Kamil KUCATabunla zehirlenen sıçanlarda yeni geliştirilen oksimlerin nöroprotektif etkilerinin trimedoksim ile bir karşılaştırılması

OLGU SUNUMU

15. Turan KARAYILANOĞLU, Levent KENAR, Mesut ORTATATLI, Ali ÖZTUNAŞarbon şüpheli pakete NBC laboratuvarlarının yaklaşımı: olgu sunumu

1 - 20

2 1- 4 6

47 - 66

67 - 78

79 - 84

85 - 106

107 - 114

115 - 128

129 - 134

135 - 138

139 - 144

145 - 150

151 - 156

157 - 164

165 - 169

İ Ç İ N D E K İ L E R

REVIEWS

1. Selçuk KILIÇ Biological weapons and bioterrorism

2. Selçuk KILIÇBacteria as agents of biological weapons: “Category A agents”

3. Selçuk KILIÇ, Cahit B A B Ü RBacteria as agents of biological weapons: “Category B a g e n t s “

4 . Yavuz UYAR, Alper AKÇALI Viral agents as biological weapons

5. Ümit ÇİMLİ AKSOY, Ayşegül TAYLAN ÖZKANParasites as biological weapons

6. Selçuk KILIÇToxins as agents of biological weapons

7. Metin DEMİR, Mustafa ÖZER, Mehmet ÇETİNPlanning of public health response to biological and chemical terrorism threats

8. Mehmet BAYSALLAR, Levent KENARBioterrorism and decontamination management

9. Sermet SEZİGEN, Turan KARAYILANOĞLURespiratory system effects of chemical warfare agents and treatment approaches

10. Harun TUĞCU, Yıldıray ZEYFEOĞLU, Mehmet TONGAR, Mesut ORTATATLI, Mükerrem SAFALIAutopsy safety on fatalities related to chemical agenst

11. Cansın ARDAEffects of nuclear weapons and radiation

12. Özge ÖNCÜL, Demet YUMUŞAKSafety shiping of dangerous goods

RESEARCH ARTICLES

13. Kamil KUCA, Jiri KABAL, Daniel JUN, Martina HRABINOVA, Jiri KASSAIn vitro reactivation potency of newly developed oximes K027 and K048

14. Jiri KASSA, Gabriela KUNESOVA, Kamil KUCAA comparison of neuroprotective effects of newly developed oximes with trimedoxime in tabun-poisoned rats

CASE REPORT

15. Turan KARAYILANOĞLU, Levent KENAR, Mesut ORTATATLI, Ali ÖZTUNAThe approac of NBC laboratory to anthrax suspected package: case report

1 - 20

2 1- 4 6

47 - 66

67 - 78

79 - 84

85 - 106

107 - 114

115 - 128

129 - 134

135 - 138

139 - 144

145 - 150

151 - 156

157 - 164

165 - 169

C O N T E N T S

GİRİŞİnsanlık tarihi boyunca devletler ve toplumlar,

diğer devletler veya toplumlar üzerinde üstünlüksağlamak amacıyla zamanın teknolojik o l a-naklarını kullanmışlardır. 20.yy’daki bilim veteknolojideki gelişime kadar savaşlarda kullanılansilahlar patlayıcı madde bazlı iken, kimya, fizik vemikrobiyoloji alanındaki hızlı ilerlemeye bağlı olarak kimyasal, biyolojik ve nükleer silahlargeliştirilmiştir. Günümüzde klasik olarak askeri silahlar, patlayıcı bazlı (konvansiyonel) silahlar ve

kitle imha silahları (KİS) olarak iki ana gruptaincelenmektedir (1). Tek bir kitle imha silahı bileyüksek patlama gücüne sahip yüzlerce, hattabinlerce konvansiyonel silahtan daha fazla tahripgücüne sahiptir.

KİS genellikle, kimyasal, biyolojik ve nükleersilahlar ile bunları taşıma kabiliyeti olan füzeleriiçeren bir tanımlamadır. KİS yapı ve etkileriaçısından; nükleer, biyolojik ve kimyasal silahlar(NBC) olarak üç kategoriye ayrılmaktadır.

Cilt 63, No 1,2,3 S : 1 - 20Türk Hij Den Biyol Derg 2006

BİYOLOJİK SİLAHLAR ve BİYOTERÖRİZM

Selçuk KILIÇ1

ÖZET

Eylül 2001 tarihinde ABD’deki terörist saldırıdan sonra, tüm dünyada dikkatler biyolojik savaş ajanlarına vebiyoterörizm üzerine yoğunlaşmıştır. Biyolojik savaş veya biyoterörizm, mikroorganizmalar ve mikrobiyal, bitkiselveya hayvansal kökenli toksinlerin insan, hayvan ve bitkilerde hastalık oluşturmak ve ölüme neden olarak toplumdapanik ve afet yaratmak amacıyla kasıtlı kullanımıdır. Biyolojik savaş ajanlarının terörist saldırılarda kullanılması, buajanların kolay elde edilebilmeleri ve düşük maliyetle büyük miktarlarda üretilebilmeleri, genel güvenlik sistemlerincesaptanamamaları ve kolayca taşınabilmelerine bağlanabilir. Bu derlemede, biyolojik savaş ve biyoterörizmkavramları, biyolojik silah ajanlarının özellikleri, tarih içerisindeki gelişimi, uluslararası konvansiyonlar, kullanılanajanların özellikleri ve biyolojik saldırı durumunda epidemiyolojik yaklaşım ve biyolojik savunmanın bileşenleriirdelenmiştir. Anahtar Kelimeler: Biyolojik silahlar, biyoterörizm

BIOLOGICAL WEAPONS AND BIOTERRORISM

SUMMARY

Since the terrorist attack on the United States in September 2001, attention has been focused on the threat ofbiological warfare and bioterrorism all over the world. Biological warfare or biological terrorism is the intentional useof microorganisms, and toxins, generally of microbial, plant or animal origin to produce disease and death in humans,livestock and crops, leading to disaster and panic in the community. The attraction of biological warfare agents foruse in terroristic attacks is attributed to easy access to a wide range of disease-producing biological agents, to theirlow production costs, to their non-detection by routine security systems, and to their easy transportation from oneplace to another. This review examines concept and history of biological war and bioterrorism, internationalconventions, agents of bioterrorism and their specifications, epidemiology of bioterrorist threat, and components ofbiological defence. Key Words: Biological weapons, bioterrorism

1Refik Saydam Hıfzıssıhha Merkezi Başkanlığı, Salgın Hast. Arş. Müd., Ankara, Yazışma Adresi: Uzm.Dr.Selçuk KILIÇ, R.S.Hıfzıssıhha Merk.B a şk . ,Salgın Hast. Arş .M ü d., Bakteriyel Zoonozlar Araş.L a b.Cemal Gürsel Cad. No:18, Sıhhiye - AnkaraTel: +90 312 458 21 69 Fax: +90 312 458 24 08 e-posta: [email protected]

VOL 63, NO 1,2,3 2006 1

D E R L E M E

Eskiye kıyasla daha kolay elde edilebildikleri içinradyolojik maddelerin terörist faaliyetlerdekullanılma olasılıkları artmıştır. Böyle bir durumdaoluşturacakları hastalık ve ölüm oranlarınınyüksekliği nedeniyle radyolojik maddelerKİS içerisinde değerlendirilmeye başlanmıştır.

Biyolojik silahlar daha geniş etki potansiyelinesahip olmaları, etkilerinin kalıcı ve giderek artanözellik göstermesi, diğer kitle imha silahlarınagöre daha kolay ve ucuza elde edilebilmelerive kullanım kolaylığı gibi özellikleri nedeniylediğer KİS’dan ayrılmaktadır (2). Klasik olarak,“Biyolojik Silahlar” sadece yaşayan canlılara kitle-sel zarar veren organizmalar (bakteri, riketsiya,virüs, mantar ve parazit) ile bitki, hayvan veyamikroorganizmalar tara-fından üretilen toksinlerolarak tanımlanmaktadır (3).

B i y o t e r ö r i z m i s e kişiler, gruplar veyahükümetler tarafından gerek ideolojik, gereksepolitik veya finansal kazanç sağlamak amacıylahastalık yaratıcı mikroorganizma veya ürünlerinin(biyolojik silahların) insanlarda, hayvanlarda vebitkilerde hastalık oluşturmak ve/veya ölüme ne-den olmak amacıyla açık veya gizli şekildeyayılması şeklinde tanımlanabilir. Bu tanımdany o l a çıkarak askeri yapılanmaları hedef alansaldırılar "biyolojik savaş", sivil halkı hedefalan saldırılar ise "biyoterörizm" olarak kabuledilmektedir (4, 6).

BİYOLOJİK SİLAH AJANLARIKonvansiyonel, nükleer ve kimyasal silahlar

gibi diğer KİS ile karşılaştırıldığında biyolojiksilahların çeşitliliği onları diğerlerinden ayıranen önemli özelliği oluşturmaktadır. Bulaşıcılığıyüksek, kolay ve hızlı üretilebilen, aşı ve tedavisikullanıcı tarafından kendi yandaşlarına kolaylıklauygulanabilen hemen hemen tüm mikroorganiz-malar biyolojik saldırı amaçlı kullanılabilir (1, 3, 6).

Biyolojik silahlar, mikroorganizmalar, biyolojikolarak elde edilmiş maddeler (Biologically derivedbioactive substances-BDBS) ve yapay olarakdizayn edilmiş biyolojik maddeleri taklit edenmaddeler olmak üzere üç grupta incelenebilir.Mikroorganizmalar; hedef konağı enfekte edenve çoğalarak hastalık oluşturan veya doğada

patojen olmayan ancak genetik olarak patojeniteözelliği kazandırılmış organizmalardır. Biyolojikolarak elde edilmiş maddeler ise; hedef konaktahastalık veya ölüme neden olan, ç o ğ u n l u k l amikrobiyal orijinli metabolizma ürünleri (toksinler,hormonlar, nöropeptid ve sitokinler) olaraktanımlanabilir. Üçüncü grupta ise; laboratuvarlar-da çeşitli biyolojik işlemler sonucunda sadecebelli hedeflere veya hücre tipine yönelik geliştiril-miş yapay maddeler yer almaktadır (2, 6-8). Tablo1’de potansiyel biyolojik savaş ajan gruplarıverilmiştir.

Günümüzde Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ),Birleşmiş Milletler (BM), Kuzey Atlantik İttifakıÖrgütü (NATO) ve Biyolojik Silahlar Konvansiy-onu gibi kuruluşlara göre 43 mikroorganizma(15 bakteri, 24 virüs, 2 mantar ve 2 parazit)biyolojik silah olarak geliştirilme ve kullanılmapotansiyeline sahiptir (9, 10). Biyolojik silahüretimi amacıyla üzerinde çalışıldığı tespit edilen,biyolojik silah olarak kullanılan veya kullanılmapotansiyeline sahip olan önemli mikroorga-nizmalar ve toksinleri, ABD Hastalık Kontrol veÖnleme Merkezi (CDC) tarafından yayılım vekullanım kolaylığı, o l u ş turacağı hastalık veölüm sayısının şiddeti ve kullanılma olasılığınadayanarak üç bölümde kategorize edilmiştir(Tablo 2) (11).

CDC’nin biyolojik silahlara yönelik bu kate-gorizasyonunda yer alan biyolojik silah ajan-larından 10 tanesi, ABD Askeri EnfeksiyonHastalıkları Tıbbi Araştırma Enstitüsü (USAMRIID)tarafından:

• Aerosol yolla enfeksiyon oluşturma potan-siyeline sahip olmaları,

KILIÇ S.

TÜRK HİJ DEN BİYOL DERGİSİ2

Tablo 1. Potansiyel biyolojik silah/savaş ajanı grupları

Bakteri, Riketsiya, Klamydia, Parazit, Mantar ve VirüslerMikrobiyal toksinlerHayvansal toksinler

Bitki ve deniz yosunu kaynaklı toksinlerYılan ve örümcek zehirleri

Nöropeptidler

• Aerosol yolla salındığında çevresel koşul-lara dirençli olmaları,

• Çoğu toplumların bu etkenler tarafındanoluşturan enfeksiyonlara duyarlı olmaları,

• Yüksek morbiteye ve/veya orta düzeydemortaliteye neden olmaları,

• Bazı etkenlerin insandan insana bulaşarak,ikincil ve üçüncül olgulara neden olması,

• Bu etkenlerin neden olduğu enfeksiyonlarınözellikle gelişmiş ülkelerde nadir görülmesinedeniyle, tanı ve/veya tedavisindeki sorunlar,

• Teknolojik gelişime bağlı olarak bazı özel-liklerin (çevresel koşullara ve antibiyotiklere

daha dirençli suşların geliştirilmesi vb.) kazan-dırılma olasılığı gibi kriterler göz önüne alınarake n yüksek risk grubun d a olarak kabul edil-mektedir.

Bu grupta yer alan ajanlar; B . a n t h r a c i s,Brucella sp., Y.pestis, C.burnetii, F. tularensis,Variola major (çiçek), viral ensefalit, viralhemorajik ateş, botulizm toksini ve Stafilokoksikenterotoksin B'dir (12). Ancak bu geniş listelereyer almayan bazı parazit (Ascaris sp. ve Giardialamblia vb), toksin ve bitkilere yönelik ajanlarınında biyolojik silah olarak kullanılma olasılığı gözardı edilmemelidir (3).


VOL 63, NO 1,2,3 2006 3

Tablo 2. CDC’nin biyolojik silah ajanları sınıflandırması (11)

Kategori Ajanlar Özellikleri• Variola major (Smallpox, çiçek) Ulusal Güvenlik açısından yüksek risk oluşturan• Bacillus anthracis (şarbon) biyolojik ajanlar• Yersinia pestis (veba) • Ortamda kolayca yayılabilmesi ve insandan insana • Clostridium botulinum toksini bulaşma özelliği ile ikicil-üçünçül vakaların gelişmesi • Francisella tularensis (tularemi) • Yüksek mortalite ve halk sağlığını tehdit potansiyeli

A • filovirüs • Halk arasında panik ve sosyal karışıklıklara neden olması• Ebola hemorajik ateşi • Halk sağlığı açısından özel hazırlıklar gerektirmesi• Marburg hemorajik ateşi

• Arenavirüs• Lassa• Junin vb.

Coxiella burnetti (Q humması) İkincil öneme sahip ajanlar:• Brucella sp. • Orta dereceli yayılım.• Burkholderia mallei• Alpha virüs • Orta düzeyde morbidite ve düşük. mortalite

• -Venezuella ensefalomiyeliti• -Doğu- Batı equine ensefalomiyeliti • Spesifik CDC tanı kriterleri ile surveyans sisteminin

B • Ricin toksini geliştirilmesine ihtiyaç.• Clostridium perfringens toksin• Staphylococcus enterotoksin B• Salmonella spp• Shigella dysenteriae• Eschericia coli O157:H7• Vibrio cholerae• Criptosporidium parvum

• Nipah virüs • Kolay elde edilebilir olması• Hanta virüs • Üretimi ve yayılımının kolay olması

C • Tickborne hemorajik ateş virüsü • Yüksek morbidite ve mortalite potansiyeli • Tickborne ensefalit virüsü • Yüksek Halk sağlığını tehdit potansiyeli• Sarı humma virüsü• Çoğul ilaç dirençli tüberküloz

1980’li yıllardan sonraki biyoteknolojikgelişmeler ve genetik mühendisliği uygulamalarısonucunda;

1 . Rekombinant DNA tekniği ile patojenmikroorganizmaların virülansının artırılması,çevresel koşullara ve/veya antibiyotiklere dirençlisuşların geliştirilmesi,

2. Toksinlerden daha güçlü, lethal dozu dahadüşük toksinlerin üretilmesi,

3. Hastalık oluşturmayan bakterilere genetikmanipülasyon ile patojenite kazandırılması veyabu bakterilerden kobra, akrep ve örümcek toksin-leri üreten zehirli bakterilerin geliştirilmesi,

4. Patojen mikroorganizmaların ve toksinlerindış çeperinin laboratuvar şartlarında özelmaddelerle kaplanması veya kapsüllenmesi ileolumsuz meteorolojik koşullarda kullanılması,

5. Konak dışı yaşama özelliği olmayan virüs-lerin etkilerinin ve ömürlerinin arttırılması içinmikrokapsülleme yöntemine tabi tutulması ileklasik biyolojik silah konseptinde değişiklikolmuştur (8, 13).

Biyolojik silahların hedefleri canlı organiz-malar, yaşam ve hububat üretim alanlarıdır.Temel olarak insan (asker veya sivil halk), lojistikamaçlı hayvan ve bitkilerde hastalık oluşturmak,su-gıda kaynaklarının kullanımının engellenmesive ordu veya halk tarafından boşaltılmasıamacıyla toprağın kirletilmesi gibi tüm saldırılarbu kapsam içerisinde yer almaktadır (2, 10, 13 ).

Biyolojik-kimyasal silah geliştirme proğramıyürüten ülke sayısı 1960’lı yıllarda dört iken,1990’lı yıllarda 11’e yükselmiştir. Günümüzdeen az 17 devletin biyolojik-kimyasal geliştirmeproğramı yürüttüğüne dair güçlü kanıtlar bulun-maktadır. Buradaki en önemli özellik, biyolojiksilah proğramlarının “savunma proğramı” adıaltında sürdürülüyor olmasıdır. Biyolojik silahlarınb a z ı sorunlar yüzünden savaş alanlarındakullanılamadığı bilinmektedir. Çeşitli mikroorga-nizmalar veya biyolojik silah özelliği kazandırılmışetkenler savaşlarda olmasa da, bireysel veyagruplar tarafından terör olaylarında kullanıl-mışlardır (2, 1 0 , 14 , 15). Bilinen (duyurulan)biyoterörizm saldırıları, daha çok söylenti tarzındaveya toplumsal panik yaratma amacıyla devletler

tarafından açıklanan bilgilere dayanmaktadır.20.yy’da 100’den fazla yasa dışı biyolojik ajankullanımı bildirilmiştir. Bunlardan 19’u devlet dışıorganizasyonlar tarafından gerçekleştirilmişolup, çok azı gerçek bir biyoterörizm olgusudur(14). Ancak, açıklanmamış biyolojik saldırılarve girişimlerin olabileceğini de akılda tutmakgereklidir.

Biyolojik Silahların Kullanım YollarıBiyolojik ajanların kullanımı temel olarak üç

yolla olmaktadır:1. Su veya gıdalar aracılığıyla, 2. Enfekte vektörler ve3. Aerosol formda (inhalasyon yolu ile).Günümüzde gelişmiş ülkelerdeki su sistem-

lerinin filtrasyon-purifikasyon özelliği ve işlemdengeçirilen su miktarının fazlalığı (binlerce ton/gün)nedeniyle çok miktarda biyolojik ajana ihtiyaçduyulduğundan s u k a y n a k l ı biyolojik saldırılardaha sınırlıdır (16-18). Biyolojik silahların suve gıdalar aracılıyla kullanılması durumundagelişecek hastalıkların morbiditelerini n y ü k s e k(kapasite düşürücü ajanlar), m o r t a l i t e l e r i n i ndüşük olması bu ajanların tercih edilmemesineetki eden diğer bir faktördür.

Enfekte vektörler aracığı ile kullanım ise,bulaştırıcılık oranın düşük ve salınımı n g ü çolması gibi nedenlerle pek tercih edilmemektedir(2, 6, 10).

Biyolojik silahların daha etkili olması i ç i netkenin aerosol formda olması gereklidir. Çünkü,aerosol formdaki biyolojik silah ajanları, dahageniş bir alanda yayılmakta ve solunum ilealveollere kadar ulaşarak, burada birikmektedir.Et k e n al v e o l e r d e n sistemik dolaşıma geçerekhedef doku ve organlara yayılmaktadır. Vücudundoğal anatomik ve fizyolojik savunma mekaniz-m a l a r ı y l a , solunum yolların d a f i l t r a s y o n v emukosilier aktivite ile büyük partiküller akciğerlereulaşmadan tutunmaktadır. Nazal filtrasyon ile10 µm çapından daha büyük partiküller tutulmak-ta iken, trakea-bronşial ağacın mukosilierörtüsünde 2-10 µm boyutundakiler %90 oranındatutulurlar. Daha küçük partiküllerin (0.5-2 µ mçapındaki) büyük bir kısmı alveol kanallarına ve

KILIÇ S.


alveollere ulaşarak yer çekiminin etkisiyle buralar-da depo edilirler. Bu bölgedeki alveoler makrofa-jlar ve alveol epitelinin savunma mekanizmasıylauzaklaştırılabilirler. Genel olarak, 5 µm çapındandaha küçük partiküller alveollere kadar ula-şabilme potansiyeline sahiptirler. Diğer yandan,0.5 µm çapından daha küçük partiküller alveollerekadar ulaşmasına karşın, buralarda yeterli miktar-larda birikemezler. Ayrıca, küçük çaplı partiküllerhavada daha kısa süreyle asılı kalırlar ve çevreselkoşullara nispeten daha dayanıksızdırlar (19).Örneğin, B.anthracis sporlarının tipik partikül çapı2-6 µm (Bir insan saç telinin çapı ise 70 µm’dir)o l d u ğ u n d a n kolayca alveollere ulaşabilir (20).Bir mikroorganizmayı veya toksin molekülünüaerosol forma dönüştürmek için enfektif dozdakimiktarının sentetik veya doğal taşıyıcı partiküllereabsorbe edilmesi gereklidir. Bu aerolizasyon işle-minde kullanılan partiküller ülkeden ülkeye veyalaboratuvara göre farklılık göstermektedir. Bu par-tiküllerin saptanması biyolojik silahın neredeüretildiği hakkında bilgi verebilir. Sonuç olarak,yüksek mortalite ve morbiteye neden olmasıve hedef kitlelere yönelik uygulanma kolaylığınedeniyle biyolojik silahların kullanılmasında ençok tercih edilen yol aerosol formdur (6, 7, 9, 13).

Biyolojik Silahları Atma Araçları Aerosol şeklinde hazırlanmış biyolojik

silahlar, çok basit ekipmalardan oldukça karmaşıks i s t e m l e r e kadar değişen yollarla o r t a m averilebilirler. En basit sistemler arasında, uçak,helikopter, gemi veya otomobil, kamyonet gibiaraçlara monte edilen veya sırtta taşınabilenilaçlama aparatları gibi sprey tankları bulunmak-t a d ı r. Ayrıca, aerosol formdaki biyolojik silahajanlarının, kalabalık merkezlerde liyofilize bakterii ç e r e n a m p u l l e rl e a t ı ld ı ğ ı v eya m e k t u p l abile gönderildiği saptanmıştır. Bunlara ek olaraktopçu sistemleri de bu grup içerisinde yer alır( 1 , 3 , 7 , 9 , 1 5 , 1 6 ).

Karmaşık sistemler ise, füze ve savaş uçak-ları gibi askeri savaş muhimmatlarıdır. Bunlariçerisinde en uygun olanları aerosol püskürtmetekniğini kullanan düşük hızlı ve alçaktan uçanuçaklar (özellikle insansız uçaklar) ile cruise gibi

füzelerdir. Örneğin, botilinum toksini ile yüklenmişbir SCUD füzesi, uygun sistem ve meteorolojikkoşullarda atıld ı ğ ı n d a 3700 km2’lik bir alanatoksini dağıtabilir. Bu etki aynı şekilde kulla-nılacak olan kimyasal silah sarine göre 16 katdaha yüksektir. Aerosol yolla biyolojik ajanlarıortama salınarak etkili olabilmesi için ideal mete-orolojik koşullar gereklidir. Bu ajanlar ş i d d e t l irüzgar, yağmur ve direk güneş ışınlarına maruzk a l d ı ğ ı n d a a z a l m ak t a d ı r . Uygulama hatasınabağlı olarak kullanıcının zarar görmesi de sözkonusudur (2, 6, 17, 21).

Biyolojik silahların çok çeşitli olması, hangia j a n ı n kullanılacağının önceden bilinememesi,kullanıldıklarında kolayca tanımlanamamaları,kimyasal silahlarda olduğu gibi hemen belirtivermemeleri nedeniyle olay mahallinin biline-memesi ile kuluçka süresi gibi nedenlerle ilkolguların belirli bir zaman sonra saptanmaları,benzer hastalık tablosu nedeniyle hangi ajanınk u l l a n ı l d ı ğ ı n ın saptanmasındaki zorluklar ile obölgede doğal bir salgın olabileceği ihtimali gibietmenler bir biyolojik saldırının saptanmasınıönemli ölçüde güçleştirmektedir (3, 13,17, 22, 23).

BİY O L O JİK SİL A H A J A NL A RINI N T A R İ H Ç E S İBiyolojik ajanların silah olarak kullanılması

tahmin edildiğinden daha eski bir geçmişedayanmaktadır. Bu ajanların kullanımına ait eneski veriler MÖ 6. yüzyıla dayanmaktadır.Biyolojik savaşın bilinen en eski örneği,Asurlular tarafından düşmanların içme suyu içinkullandıkları kuyu ve rezervuarları insan vehayvan ölüleri ile kirletilmesidir. Aynı dönemlerde,Asyalılar da düşmanın su kaynaklarını zehirlemekiçin Rye ergot alkolodilerini (çavdar mahmuzu)kullanmışlardır (14, 24).

Güney Amerika yerlileri tarafından çeşitlibitkilerden ve hayvanlardan elde edilen biyolojiktoksinlerin, mızrak ve okların uçlarına sürülerekkullanılması ile aynı şekilde okların dışkıya ya daçürümüş ete batırılarak kullanılması da biyolojiksavaşın ilk örnekleri olarak kabul edilebilir (25).Yazılı belge olmasına karşın, Yunan ve Romaİmparatorluğu dönemlerinde de biyolojik silahlarınk u l l anıldığı bilinmektedir (26). Tarihsel olarak


VOL 63, NO 1,2,3 2006 5

kayıtlı biyolojik silah kullanımları Tablo 3’deverilmiştir (14,16,27-31).

I. Dünya Savaşı'nda Almanya, geliştirdiğibiyolojik silahları düşman birliklerinin lojistikolanaklarını ve süvari birliklerini savaş dışıbırakmak amacıyla kullanmıştır. Fransız ordu-suna gönderilecek olan süvari atlarını Burkholde -ria mallei (ruam hastalığı etkeni) ve Romanya'danRusya'ya gönderilecek olan koyun ve sığırlarıise B . a n t h r a c i s ile sabotaj amacıyla e n f e k t eetmişlerdir. Benzeri sabotajları, ABD, İspanyave Arjantin’den Fransa’ya gönderilecek koyun,sığır ve atlara gerçekleştirdiklerine dair belgelerde bulunmaktadır (1, 7, 26, 29).

I. Dünya Savaşını takiben biyoteknolojidekigelişmelere paralel olarak Belçika, İngiltere,Kanada, Fransa, Hollanda, İtalya, Polonya,Macaristan ve Sovyetler Birliği gibi ülkeler biyo-lojik silah geliştirme proğramlarına başlamışladır(1, 27).

İngiltere ve Kanada’nın Biyolojik SilahProgramı

1930’lu yıllarda başlayan Birleşik Kr a l l ı kBiyolojik Silah Programı, temel olarak hayvanve bitkisel mahsulleri yok etmek üzerine yoğun-laşmıştır. Kanada’da özellikle sığır vebası etkeniüzerinde çalışmalar yürütülmüştür. ABD ilebirlikte insanlar üzerinde kullanılmak üzereB.anthracis üretilmiştir. İngiltere’de B.anthracis ‘li5000 sığır küspesi kalıbı hazırlanmış ancakkullanılmamıştır (1,14,26). 1942 yılında İskoç-ya’nın batı kıyılarındaki Gruinard adasındaşarbon basilinin k u l l a n ı l d ı ğ ı çok sayıdadeneme yapılmıştır. Ada üzerine tahminen 4x104

spor bırakılmış ve düzenli aralıklarla sporlarıntoprakta kalıcılığı kontrol edilmiştir. 36 yıl boyun-ca ada topraklarında sporlar varlığını sürdür-müştür. Adanın dekontamine edilmesine 1979yılında başlanmış ve iki milyon ton deniz suyu ile280 ton formaldehit karışımı kullanıldıktan sonra

KILIÇ S.


Tablo 3. 20.yy’la kadar biyolojik saldırıların tarihçesi (14,16, 27-31)

TARİH BİYOLOJİK SALDIRIMÖ 184 Hannibal ve Yunan Kralı Eumenes arasındaki deniz savaşında, Hannibal’ın denizcileri tarafından

Yunan gemi güvertelerine içi zehirli yılanlarla dolu testilerin atılması.MS 1155 Kral Barborosa tarafından İtalya Tortona’daki su kaynaklarının insan cesetleriyle kirletmesiMS 1346 Tatar ordusunun günümüzde Ukrayna sınırlarında yer alan Feodossia (Kaffa) kentini kuşatmaları

esnasında mancınıkla vebadan ölmüş insan ve hayvan cesetleri atması. Takip eden yıllarda veba gemilerdeki fareler aracılığı ile Avrupa kıtasına taşınmış ve 1348-52 yılları arasında epidemi oluşturarak 25-30 milyon insanın ölümüne neden olmuştur .

MS 1495 İspanyollar tarafından Napoli’de Fransızlara lepralı hasta kanı ile karıştırılmış şarapların verilmesi.MS 1500’ler İspanyol Kaşif Pizarro’ n u n Orta ve Güney Amerika’da yerlilere çiçek virüsüyle kontamine kıyafetleri vermesi.MS 1650 Polonya ordusu tarafından kuduz köpek salyası içeren kürelerin düşman birliklerine atılması.MS 1710 Rus ordusu tarafından Estonya’da İsveçlilere karşı vebalı cesetlerin kullanılması.MS 1763 Kuzey Amerika’da İngiliz ve Fransızlar arasındaki savaşta F r a n sa tarafında yer alan K ı z ı l d e r il i l e r e ,

Kuzey Amerika’daki İngiliz Kuvvetlerinin komutanı olan Sir Jeffrey Amherst tarafından çiçek hastalarınınyattığı hastaneden alı n a n kontamine battaniyeler ve mendillerin dağıtılması. Bu uygulamadan ilham alan kaptan Ecuyer 1763'de çiçek virusu ile enfekte mendil ve battaniyeler hediye ettiği Ohio Vadisi yerli-lerinde büyük bir epidemi çıkmasını sağlamıştır. Bu epidemi daha önce çiçek virusuyla hiç karşılaş-mamış ve immunolojik açıdan tamamen korunmasız durumdaki yerli kabilelerde büyük kayıplara neden olmuş ve %90'a varan ölümler görülmüştür.

MS 1797 Napolyon İtalya seferinde kuşattığı Mantua Şehrinde yaşayanlara sıtma hastalığı bulaştırmaya çalışmıştır.MS 1800’ler Kuzey Amerika’da beyaz yerleşimcilerin yerli halka çiçek ya da kızamık nedeniyle ölmüş kişilerin

battaniyelerini dağıtması.MS 1862 Amerikan İç Savaşı sırasında çiçek ve sarı humma virüsü içeren kıyafetlerin dağıtılması.

ancak 1987 yılında tam anlamıyla temizlenebil-miştir (32). Bu program ile ayrıca botilinum toksi-ni, Salmonella sp. ve Y.pestis üzerinde çalışmalarda yürütülmüştür. (1, 7, 25).

Japonya’nın Biyolojik Silah ProgramıJaponya, 1932-45 yılları arasında işgal

ettiği Mançurya’da Dr. Shiro Ishii ve Dr.KitasanoMisaji komutasında biyolojik ve kimyasal silahçalışmalarını yürütmüştür. Biyolojik silahgeliştirme programının ana yürütücüsü olan 731nolu ünit, 150 bina ve 5 uydu kamptan oluşankomplekste 3000 bilim adamı ve teknisyendenoluşan bir kadroyla iki aşamadan oluşan birbiyolojik silah geliştirme projesi uygulamıştır(1, 14, 27, 33). İlk aşamada, 1932-39 yıllarıarasında bölge hapishanesindeki mahkumlarüzerinde B . a n t h r a c i s, Neisseria meningitidis,Shigella sp., V.cholerae, Y.pestis, B.mallei,Brucella sp., C.tetani, Corynebacterium diphteriaeve kanamalı ateş etkenleri ile deneyler yapıl-mıştır. Bu deneyler sonucunda 13 yılda yaklaşık10.000 mahkumu n hayatını kaybettiği tahminedilmektedir. Mahkumlar üzerinde denenenbakterilerin biyolojik silaha dönüştürülmesiyle halküzerinde kullanıldığı ikinci aşamaya geçilmiştir(25, 29, 33). Çin'deki 11 kentin içme suyu kay-nakları Salmonella sp., Shigella sp. ve V.choleraeile kontamine edilmiştir. Ayrıca, evlerin içinespreylerle B.anthracis sporları püskürtülmüş veY.pestis taşıyan pireler (her atakta yaklaşık 15milyon) uçaklarla şehirlerin üzerine bırakılmıştır.Ünit 100 adı verilen diğer askeri birim ise bitki,hayvan ve insanlar üzerinde zoonoz etkenlerinikullanmıştır. Japon ordusunun yeterince hazırlıklı,eğitimli ve donanımlı olmaması nedeniyle1941 yılında Changteh kentine yapılan saldırısonrasında çoğu koleradan olmak üzere 10.000Japon askeri hastalanmış ve 1700'ü ölmüştür(2, 10, 27, 33). Çin’de ise küçük çaplı bir kolera vetifüs salgını gelişmiştir. Bu olay II. Dünya Savaşıöncesi ve sırasında Japon ordusunun biyolojiksilah üretimi ve kullanımında yeterince deneyimlio l m a d ı ğ ı n ı göstermektedir. Savaş sonundaSovyetler Birliği tarafından esir alınan JaponBiyolojik silah geliştirme programı yürütücüleri

savaş suçları mahkemesinde yargılanm ı şv e büyük çaplı 12 deney yürüttüklerini kabuletmişlerdir. ABD, deneylerin teknik, içerik vesonuçları kendilerinde saklı kalmak şartıyla bukişileri ülkesine almıştır (1, 2, 27).

Almanya’nın Biyolojik Silah ProgramıII. Dünya Savaşı sırasında Nazi toplama

kamplarındaki mahkumlar üzerinde R i c k e t s i aprowazekii, Ricketsia mooseri, Hepatit A virüsüve Plasmodium sp. ile deneyler yapılmıştır.Bu araştırmalardaki temel amaç, biyolojik silahuygulaması değil, bu etkenlerin patogenezinina n l a ş ı l m a s ı , Riketsiyal enfeksiyonlara karşıaşı bulunması ve sulfonamid tedavisinin geliş-tirilmesiydi (2, 25, 27). Savaş sırasında dezen-feksiyon ve aeresoller üzerine de bazı merkez-lerde çalışmalar yürütülmüştür. B.anthracis sporuile Y.pestis’in kurutulmuş saman, tahıl sapları veipek iplikler üzerindeki canlılığı, F . t u l a r e n s i s’ i nenfekte hayvan dokularından izolasyonu, bakteriiçeren yağ emulsiyonlarından suda çözünebilenözel paketler üretilmesi ve B.anthracis sporlarıiçeren suda çözünebilen maddelerin diş macunutüpleri içerisine yerleştirilmesi gibi araştırmalaryapılmıştır (2).

Sovyetler Birliği’nin Biyolojik Silah Progr a m ıS o vyet biyolojik silah geliştirme progr a m ı

1 9 2 0’ l i yılların ortasında başlamıştır. 1930-40y ı l l a rı arasında Kızıl Ordu BakteriyolojiEnstitüsünde C.perfringes, C.tetani, C.botilinumve Y.pestis ile bu ajanların uçak ve top güllelerineyerleştirilmesi üzerine çalışmalar yürütülmüştür(14, 26). II. Dünya Savaşı sırasında biyolojiksilah olarak tifüs ve Y . p e s t i s’in uçaklardanatılması için sistem geliştirilmiştir. 1951’ d eKore Savaşı sırasında ABD’nin biyolojik silahkullanıldığı yönündeki şüpheler s o n u c un d aSovyetler Birliğinde, tüm ülkeye dağılmış hızlısalgın incelemeye yönelik bulaşıcı hastalıklarenstitüleri ile bunlara bağlı yerel laboratuvarlarve epidemiyolojik araştırma ekipleri kurulmuştur( 1 ) .

Sovyetler Birliği Savunma Bakanlığı, Sağlık,Tarım Bakanlığı, KGB ve Bilimler Akademisi


VOL 63, NO 1,2,3 2006 7

tarafından çok geniş kapsamlı “Biyopreparat”adı verilen bir biyolojik silah geliştirme programıyürütülmüştür. Biopreparat programının enönemli amaçları, biyoteknolojik yöntemler kulla-narak biyolojik ajanların virulanslarının artırılmasıv e antibiyotiklere direnç kazandırılması, b uajanların depolanması sırasında canlılık veaerosol formunun korunmasını ile “kimerik” orga-nizmalar yaratılmasıdır.

Biopreparat programı ile biyolojik ajanlarınçevresel koşullara ve antibiyotiklere karşı dirençlisuşları geliştirilmiştir. Örneğin, tedavi ve kemo-praflakside kullanılabilecek tüm antibiyotiklerekarşı dirençli B.anthracis suşlarının geliştirildiğiyönünde bulgular vardır. Biyoteknoloji ile farklıkaynaklardan istenilen özellikler bir araya geti-rilerek, süper organizmaların (Kimerik organiz-malar) yaratılmasına çalışılmıştır. SözgelimiÇiçek virüsü ile Venezuella beygir ensefalitvirüsünün genomlarının birleştirilmesiyle oluştu-rulan veepox adı verilen kimerik bir organizmayaratılmıştır. Bu şekilde zaten mortalitesi yüksekolan çiçek hastalığına bir de ensefalit klinik tablo-sunun eklenmesiyle mortalitenin daha da artmasısağlanmıştır (1, 8). Aynı şekilde Ebola virüsününgenomunun bir bölümü İnfluenza virüsüne ente-gre edilmiştir.

1970-1980 yılları arasında en az altıaraştırma laboratuvarı ve beş üretim tesisinde55.000 bilim adamı ve teknisyenin görev aldığıtahmin edilmektedir (8, 10, 11, 27). 20-30 sivil veaskeri laboratuvarda 25.000-32.000 teknikpersonelin yer aldığı bu proğram ile 40,000 m3 tonbiyolojik ajan üretilerek depolanmış ve çoğu silahhaline getirilmiştir. Bu merkezlerden birisi olan ve4000 personelin çalıştığı Novosibirsk Koltsovo’da-ki laboratuvarda, çiçek, Ebola, Marburg ve diğerkanamalı ateş virüsleri üretilmiştir (26, 3 0 ) .Biyopreperat proğramı ile B.anthracis, F.tularen -s i s, Y . p e s t i s, Brucella sp., Tifüs, C . b u r n e t i i,B.mallei, Botilinum toksini, Çiçek, Ebola, Marburgve diğer kanamalı ateş virüsleri üretilerek silahhaline getirilmiştir. Bu ajanların bazıları AralDe n i z i’ndeki Vozrozhdeniye Adasında testedilmiştir. Biyopreparat programı ile üretilen çiçekvirüsü kıtalararası balistik füze ve bombalara

yüklenmiştir (8, 30). 1992 yılında Biyopreparat progr a m ı n

sonlandırılması ve yaşanan sistem değişikliğ in e d e n i y l e güvenlik önlemlerini n azaldığı buaskeri ve sivil laboratuvarlar ile üretim tesis-lerinden kaçaklar olduğu şeklinde bilgiler mev-cuttur. Ayrıca, bu programda görev alan bilimadamları biyolojik silah geliştirme bilgi v ed e n e y i m l e r i n i şimdi başka ülkelerde devletadına veya farklı organizasyonlar adına kullan-maktadırlar (8).

1979'da eski Sovyetler Birliği'ndeki SverdlovskKenti’ndeki 19 nolu askeri üsteki mikrobiyolojilaboratuvarının filtresinin değiştirilmemesi nede-niyle havaya karışan şarbon sporları 50 km çaplıbir alana yayılmıştır. Tarihte bilinen bu en büyükakciğer şarbonu salgınında 79 kişi hastalanmış,64’ü ölmüş ve 17 kişide ise deri şarbonugelişmiştir. Gerçek hasta ve ölü sayısının resmiolarak açıklanan bu sayıdan çok daha yüksekolduğu iddia edilmektedir. 1980 yılında kontaminehayvan ve etlere bağlı o l d u ğ u açıklanan busalgının, biyolojik silah üretimi sırasındaki sızıntısonucu geliştiği 1992’de Boris Yeltsin tarafındanitiraf edilmiştir. Laboratuvardan açığa çıkan sızıntımiktarının bir gramdan daha az olduğu tahminedilmektedir. Olguların tümünün 4 km çapındakibir alanda yaşayanlar olduğu ve hastalığınbaşlangıç zamanının 4-45 gün arasında değiş-tiği bildirilmiştir. İlk ölümlerin 4-6 gün içerisindegörülmesi ve ölüm nedenlerinin otopsi ile saptan-ması, akciğer şarbonunun yüksek oranda mortalseyrettiğini göstermektedir. Şarbon sporlarınınrenksiz, kokusuz ve görünmez olması nedeniyle50 km’lik bir alana yayıldığı ve takiben bu alan-daki hayvanlarda da şarbon geliştiği gözlenmiştir(10, 14, 25, 29, 34).

ABD’nin Biyolojik Silah ProgramıABD 1943 yılında saldırı amaçlı biyolojik

silah programını Camp Detrick Maryland'dekimerkezde başlatmıştır. Bu proğram ile B . a n t h r a c i s,botulinum toxin, F . t u l a r e n s i s, Brucella suis,C . b u r n e t i i, Stafilokoksik enterotoksin B, sarıhumma ve Venezuelan beygir ensesefalit viruslarıgibi biyolojik ajanlar üretilmiştir (26, 27).

KILIÇ S.


II. Dünya Savaşında şarbon sporlarıyla dolu5000 bomba üretilmiş, bunlar savaş sonrasındailaç endüstrisinde kullanılmıştır. 1954 yılındaBrucella suis, 1960 yılında Francisella tularensisABD Silahlı Kuvvetleri tarafından silah halinegetirilmiş ve füze başlıklarına yerleştirilmişlerdir.Biyojik silah üretim proğramının en üst düzeyeyükseldiği 1950-60 yılları arasında 3400 bilimadamı ve teknisyen görev almıştır (1, 2 1 ) .Bitkilere yönelik olarak Pyricularia oryzae v ePuccinia graminis isimli ajanlar geliştirilmiş ancaksilah haline getirilmemiştir (1).

1950’li yılların başında Amerikan ordusutarafından biyolojik bir silahı taklit amacıylaSan Fransisco ş e h rine Serratia marcescensisimli bakteri yayılmıştır. Normalde solunumyoluyla bulaşarak hastalık yapmayan bubakterinin kullanılmasındaki amaç, gerçek birbiyolojik silahın kullanılması halinde meteorolojikkoşulların etkisinin araştırılmasıdır. 1970 yılındaThe Washington Post gazetesi tarafındanyayımlanıncaya kadar halktan gizlenen budenemeden sonra şehirde S.marcescens’e bağlınozokomiyal üriner sistem infeksiyonu salgınıolmuş ve Stanford Üniversitesi hastanesinde birhasta endokardit nedeniyle yaşamını yitirmiştir.Bu salgının ordunun yaptığı denemeyle olanilgisi hala netlik kazanmamıştır. Ancak, CDCtarafından ABD’de görülen 100 S.marcescensvakasının hiçbirisinde ordu tarafından kullanılan8UK suşunun saptanmadığı bildirilmiştir (2, 7, 21,27). Bu çalışmaların en önemlisi şarbon sporununsalınımını simüle etmek amacıyla 1966 yılındaNew York metro istasyonunun havalandırmas i s t e m i nden patojen olmayan B . g l o b i g i i‘ n i nkullanılmasıdır. Bu deneyin sonucunda birmilyondan fazla insanın etkene maruz kaldığıgözlenmiştir (2, 26, 29).

1955'te, insanların biyolojik silahlara olandayanıklığını ölçme, aşı ve tedavi geliştirmeamacıyla asker ve sivil gönüllülerin üzerindeçeşitli deneyler başlatılmıştır. 1956 yılında sağlıksisteminin Sarı humma hastalığını ve hastalar-daki etkilerin i tanımlama kapasitesini d e ğ e r-lendirmek amacıyla, bu virüs ile enfekte sineklerFlorida’da belli bölgelere bırakılmıştır (21, 27).

1969 yılında Başkan Nixon tarafından saldırıamaçlı biyolojik silah üretim proğramı tek taraflıolarak sonlandırılmıştır. 1949-1969 yılları arasın-daki 20 yıllık süreçte toplam 249 yerleşimalanında biyolojik ajanların kullanıldığı çalışmalaryapılmıştır. 1943-1969 arasında süren bu çalış-malar sırasında 456 laboratuvar personeli hasta-lanmış ve ikisi şarbondan olmak üzere üç kişiölmüştür. Kore Savaşında Kuzey Kore'ye,Sovyetler Birliği’ne ve Çin'e karşı biyolojik silahkullanmakla suçlanan ABD biyolojik silahlarasahip olduğunu, fakat bunları kullanmadığınıuluslararası alanda deklare etmiştir (1, 7, 14, 21,26, 27, 35).

Güney Afrika Cumhuriyeti’nin BiyolojikSilah Programı

Irkçı Güney Afrika Cumhuriyeti, 1980-1993yılları arasında “Sahil Projesi” kod adlı biyolojiksilah proğramını yürütmüştür. Bu proğramile öncelikle B . a n t h r a c i s ve daha az orandaV . c h o l e r a e, C . p e r f i r i n g e s, Y . p e s t i s, Salmonella sp.ile botilusmus toksini üretilmiştir. Bu proğramınen önemli özelliği genetik mühendislik ilegünümüzde kullanılan şarbon aşısının koruyucuözellik göstermediği B . a n t h r a c i s s u ş u n u ng e l i ş t i r i l me s i d i r. Ayrıca, biyolojik silahlarıngeleneksel saptama sistemleri tarafındana l g ı l a n m a s ı ve tanımlanmasını önlemek ama-cıyla modifiye edilmel e r i ve özel bir paketsistemine sahip olmalarıdır. Bir diğer önemlinokta ise; C.perfringens’in epsilon toksin salgıla-tan genin i n izole edilerek E . c o l i b a k t e r i s i n i ngenomuna entegre edilmesidir. Böylece, toksinindaha kolay ve daha fazla miktarda üretilmesimümkün olmaktadır (1, 25).

Şarbon sporları G. Afrika’da rejim mualiflerinekarşı bireysel saldırılarda, V . c h o l e r a e i s eNamibya ve diğer bölgelerdeki özgürlük savaş-çılarına karşı kullanılmıştır (26). Gen modifikas-yonu ve paketleme tekniğinin kullanıldığı buproğramın günümüzdeki durumu ve üretilmişolan biyolojik silah ajanlarının akibeti bilinme-mektedir. Ancak bu program ile üretilen biyolojikürünlerin bazı grupların eline geçtiği yönündeistihbarat verileri bulunmaktadır (1, 25).


VOL 63, NO 1,2,3 2006 9

Irak’ın Biyolojik Silah Programı1974 yılında Al Hazen’de başlayan Irak’ın

biyolojik silah geliştirmeye yönelik çalışmalarındailk olarak C.botilinum, B.anthracis ve influenzavirüsleri çalışılmıştır (5,26). 1986 yılındakiBM Özel Komisyonu’nun (UNSCOM) incelemeleririsin, trikotesen mikotoksin ve aflatoksin gibiçeşitli toksinlerin üretildiğini göstermektedir. 1990yılından itibaren virüsler ile genetik manipülas-yonları içerecek şekilde program genişletilmiştir.1991 yılındaki Körfez Savaşı sonrasındaki BMincelemeleri, savaşta kullanılmamış olmakla bir-likte, Irak'ın elinde şarbon dahil bir çok biyolojiksilah türünün (Botilinum toksin ve aflatoksin gibi)kullanıma hazır bekletildiğini ortaya koymuştur( 1 , 1 0 , 1 4 , 2 5 ) .

Irak tarafından 8400 lt B.anthracis (spor /hüc-re sayısı 109/ml), 19 000 lt botulinum toksini ( p o t e n-si bilinmemekte), 3400 lt Clostridium perfringenssporu, 2200 lt aflatoksin ve 10 lt risin toksinininstoklandığı deklare edilmiştir. 6000 lt B.anthracissporu 50 bomba ve beş füzeye, 12000 lt botuli-num toksini 100 bomba ve 16 füzeye ve miktarıbilinmeyen aflatoksin yedi bomba ve dört füzeyeyerleştirilmiştir (36). Aflatoksinin biyolojik silaholarak kullanılmasına yönelik bir veri olmamasınarağmen, kanserojen olması nedeniyle sivilhalk üzerinde panik havası yaratmak amacıylaüretildiği öne sürülmektedir. Daha önemlisiise; aflatoksinin daha tehlikeli bazı biyolojikajanları kaplamak amacıyla kullanıldığı yönündekiiddiaların varlığıdır (37).

Ulusal Programlar Dışındaki BiyoteröristSaldırılar veya Girişimler

Yakın tarihte devlet dışı biyolojik silahgeliştirme çalışmaları ve bazı etkenlerinkullanımına ait örnekler bulunmaktadır. 1960yıllarda Japonya’daki hastanelerde bir mikro-biyolog tarafından gerçekleştirilen birkaçgıda kaynaklı tifo ve dizanteri salgını saptanmıştır(38).

1978 yılında BBC’de çalışan Bulgar yazarGeorgi Markov, Bulgar Gizli Servisi tarafındanplanlanan bir suikastte, şemsiye ucuna yerleştiril-miş ricin toksini içeren misketin bacağına enjekte

edilmesiyle hayatını kaybetmiştir. Aynı yıl Paris’tebaşka bir Bulgar muhalife de benzer bir suikastgirişiminde bulunulmuştur (10, 27, 39).

1980'de Almanya'da Baader Meinhoff terörörgütünün kullandığı bir evde, C l o s t r i d i u mbotulinum kültürleri bulunmuştur (1). 1984 Eylülayında ABD Dallas Oregon'da yerel seçiminsonuçlarını etkilemek amacıyla Rajneesh tarikatıtarafından bölgedeki on restoranın salatabarlarına Salmonella typhimurium k a r ı ş t ı r ı l m a ksuretiyle 751 kişi zehirlenmiştir (40).

1995 yılında Japonya'da Tokyo metro istas-yonunda sarin gazıyla yapılan saldırının sorum-lusu olan “Yüce Gerçek” (Aum Shinirikyo)tarikatı, Tokyo'nun çeşitli kesimlerinde en azsekiz defa şarbon ve botulizm toksini ile saldırılargerçekleştirmiş, ancak bilinmeyen nedenlerle busaldırılarda herhangi bir hastalık oluşmamıştır.Yüce Gerçek tarikatının elinde bunları püskürt-mek için sprey tanklarıyla donatılmış küçükuçaklarının bile bulunduğu; Ebola virusunu getirt-mek üzere bazı grup üyelerini 1992'deki salgınsırasında Zaire'ye yolladığı ortaya çıkmıştır(1, 7, 14, 41).

ABD’de 11 Eylül 2001 tarihinde DünyaTicaret merkezi ve Pentagon’a yapılan teröristsaldırılardan bir hafta sonra bir medya kuruluşuyöneticisine içinde şarbon tozu bulunan bir mek-tup gönderilmiştir. Ekim ve Kasım ayları içerisindeSenato üyeleri, Dışişleri Bakanlığı, AnayasaMahkemesi ve diğer kuruluşlara da benzermektuplar yollanmıştır. ABD’de 11’i akciğer ve11’i deri şarbonu olmak üzere toplam 22 olgugörülmüş, akciğer şarbonu görülen 11 olgununbeşi yaşamını yitirmiştir. Mektupların postayaverildiği tesislerdeki bazı çalışanlar ile şüpheliposta materyallerini n açıldığı yerlerde çalışan28 kişide serolojik olarak B . a n t h r a c i s’e karşıantikor geliştiği bildirilmiştir. Merkezi hava-landırma sistemi nedeniyle mektupların postayaverildiği ve işlendiği posta merkezi çalışanları ilemektupların açıldığı ortamda bulunan yüzlercekişi etkene karşı aşılanmıştır. Başta postamerkezi çalışanları ile dağıtım işinde görevli olan-lar olmak üzere 32.000 kişiye kemoproflaksibaşlanmış ve bunlardan 5.000 kişiye 60 gün

KILIÇ S.


süreyle uygulanmıştır (41). Ondan fazla bina geçi-ci olarak kapatılmıştır. Binaların arındırma işlem-leri şarbon sporu içeren mektupların postayaverildiği iki posta işletmesinden birisinde 125milyon $ ve Senato binasında ise 13 milyon $’amal olmuştur. Bu arada Kenya, Pakistan veArjantin’deki değişik adreslere gönderilen bazımektupların içinde de şarbon sporları bulunmuş,ancak şimdiye kadar ABD dışından şarbonayakalanan bir kişi bildirilmemiştir (42). ABD’dekiposta kaynaklı biyoterörizm faaliyetinde kullanılandört mektubun içinde bulunan B . a n t h r a c i ssporlarının ABD Hayvan Hastalıkları Kültür Kolek-siyonuna kayıtlı olan bir suşa (Ames) ait olduğu,aşı çalışmalarında kullanılmak üzere çeşitlimerkezlere gönderildiği ve mektup zarflarınakonan toz materyalin içinde taşıyıcı partiküllerebağlanmamış sporlar olduğu yönünde henüzdoğrulanmamış bilgiler bulunmaktadır. Aynıdönemde, ABD’den Litvanya’daki ABD Elçiliğinegönderilen bir diplomatik pakette şarbon sporlarısaptanmıştır. Bu paketin, Dışişleri Bakanlığındaçapraz kontaminasyona uğradığı tahmin edil-mektedir. Yeni Zellanda’daki ABD Büyükelçiliği’nesiyanür içeren bir mektup ve İngiltere’deki poli-t i k a c ı l a r a okaliptüs yağı şeklinde gizlenmişsodyum hidroksit içeren paketler postalanmıştır.

Biyolojik Silahların Kontrolü Girişimleri veUluslararası Hukuk

Biyolojik maddelerin silah olarak kullanımınıengellemek amacıyla ilk girişimler 19.yy sonundabaşlamıştır. 1899 tarihinde “zehir ve zehirlisilahların kullanımını” yasaklamak amacıylaDan Hague’da “karadaki savaşlarda yasalarve gelenekler” isimli bir konferans düzenlenmiştir.Bu konferans ile kimya bilimindeki ilerlemeyebağlı olarak yeni kimyasal silahların geliştirilmesive kullanımının engellenmesi amaçlanmış vesonuç bildirgesi 24 ülke tarafından (ABD veİngiltere hariç) imzalanmıştır. Bu konferansınikincisi 1907 yılında yapılmıştır (2).

I. Dünya Savaşı sırasında özellikle kimyasalsilahlar (zehirli gazlar) askeri hedeflere karşıyaygın olarak kullanılmıştır. Ancak dünyada busilahların kullanılmasına karşı önemli bir tepki

oluşmuş ve kimyasal-biyolojik silahları vesavaşlar sırasında kullanımını engellemek üzere1925'te Cenevre Protokolü i m z a l a n m ı ş t ı r .Cenevre Protokolünde stratejik olarak biyolojiksilahların (i) kullanımı, (ii) geliştirilmesi, (iii)üretilmesi ve stoklanmasının uluslararasıdüzeyde yasaklanması hedeflenmiştir (1,10,14,43). Bu protokol ile savaşlarda kimyasal vebiyolojik ajanların kullanımı yasaklanmasınarağmen, özellikle biyolojik silahların araştırılması,üretilmesi ve stoklanmasına bir sınır konula-mamış ve doğal olarak, protokolu imzalayanülkelerden bazıları çalışmalarına yine devametmişlerdir. ABD ise Cenevre Protokolünüimzalamamıştır (25).

II. Dünya Savaşı ve sonrasındaki soğuksavaş ortamı biyolojik silahlanma çabalarınıgündemde tutmuş ve Cenova protokolü buanlamda başarısız olmuştur. 1970 yılında DünyaSağlık Örgütü, çeşitli biyolojik silah ajanlarınkullanılması durumunda oluşabilecek hastalık,ölüm ve ekonomik kayıplar üzerine bir raporyayınlamıştır (44). Bu raporu takiben 1972 yılındauluslararası planda biyolojik ve toksik silahlarıngeliştirilmesini, üretilmesini, bulundurulmasını,stoklanmasını ve başka ülkelere transferiniyasaklayan Biyolojik Silahlar Konvansiyonu(BSK-BWC) anlaşma metni oluşturulmuştur.1972 protokolü, 143 ülke tarafından imzalanmışve daha sonra 18 ülkenin de katılmasıyla 1975'teyürürlüğe girmiştir. (5, 45). BM tarafından yürü-tülen denetleme ve yaptırım mekanizmasınınetkin olmaması her iki sözleşmenin de zayıfyönleri olarak görülmektedir. BSK'nın savunmaamaçlı biyolojik silah araştırmalarına u y g u nolduğu şeklinde yorumlanması da başka birsorun yaratmaktadır (2, 43). Ayrıca, bu sözleş-meler sadece imzalayan ülkeler için bağlayıcıo l d u ğ u n d a n biyoterörizm riskini engelleyeme-m e k t e d i r. Günümüzde uluslararası K i m y a s a lSilahları Yasaklama Örgütü olmasına rağmen,biyolojik silahlar için benzer bir yapılanmanınb u l u n m a m a s ı büyük bir eksiklik olarak kabuledilmektedir (2).

Uzun yıllardır biyolojik ve t oksik silahlarınkontrolü bu silahların üretimi, stoklanması ve


VOL 63, NO 1,2,3 2006 11

kullanımını önleyebilmek için uluslararası plat-formda toplantılar yapılmaktadır. Bu alandaki songelişmeler çiçek konusuna odaklanmıştır. Sonçiçek vakası 1977 yılında Somali’de görülmüş ve1980 yılında hastalığın eradike edildiği deklareedilmiştir. 1999 yılındaki Cenevre toplantısında,WHO tarafından dünyadaki tüm çiçek virusu stok-larının 2002’ye kadar yok edilmesi kararıalınmasına rağmen, 2002 yılındaki toplantıdabunun gerçekleşmediği saptanmıştır. Çiçekvirüsünün tümüyle yok edilip edilmemesi üzerineaçığa çıkan tartışmalar sonunda, WHO, birisiRusya (Vector Facility, Novosibirsk), diğeri deABD’de (CDC, Atlanta) olmak üzere dünyada ikimerkezde bu stokların tutulmasını ve 2005 yılınakadar da diğer ülkelerdeki tüm stokların yokedilmesini karar altına almıştır (46, 47).

BİY O L O JİK SİL A H A J A N L A RINI N Ö Z E L LİK L E RİBiyolojik silah olarak mikroorganizmaların

kullanılmasının avantajları (2, 6, 7, 10-13, 44):1. Etki alanının geniş olması: Biyolojik silah

ajanları uygun meteorolojik koşullar ile çok genişalana yayılabilmektedir.

2. Kolay ve büyük miktarlarda üretile-bilmeleri ve depolanabilmesi,

3. Düşük maliyetle üretim: Bir km2’d e k ikişilerin %50’sini etkileyen doz (LD50) bazalınarak maliyet hesaplandığında, konvansiyonelsilahlar 2000 $, nükleer silahlar 800 $, kimyasalsilahlar 600 $, biyolojik silahlar 1 $’ a m a lolmaktadır (B . a n t h r a c i s örneği). Bu nedenlebiyolojik silahların “Fakirin Atom Bombası” olaraktanımlanması yanlış değildir.

4. Kullanımların kolay olması ve kullanılıpkullanılmadıklarına karar vermenin zorluğu:Zirai ilaçlama uçağı, helikopter, tekne veyakamyonet gibi kolaylıkla bulunabilen araçlarayerleştirilebilen sprey cihazları ile biyoterörizmamacıyla ortama kolayca verilebilirler. Biyolojiksilah ajanları aerosol şeklinde ortama verildiğinde,renksiz, kokusuz, tatsız olması ve mikroskopikboyutu (ideal olarak, 1-5 µm çapında) nedeniylefarkedilemezler. Bu özellikleriyle solunum yoluylaakciğerlerin en uç bölgelerine hızla ulaşabilirler.Etkilerinin ancak kuluçka süresinin sonunda

görülmesi nedeniyle etkene maruz kalanlar,semptomlar ortaya çıkana kadar hedefolduklarının farkına bile varamazlar ve bu aradasalgın yayılmış olur.

5. Yüksek hastalık ve/veya ölüme nedenolma potansiyeli: Az miktarının dahi büyük kitlelerietkilemesi ve oldukça fazla sayıda insandahastalık ve/veya ölüme neden olabilmesi, biyolojikajanların en önemli özellikleridir.

6. Dış ortam koşullarına dirençlilik: Örneğinşarbon sporunun toprakta 40 yıldan dahauzun süre kalabilmesi, C.burnetii’nin dış ortamkoşullarına oldukça dirençli olması gibi.

7. Bazı etkenlerin insandan insanabulaşması: Örneğin veba, çiçek, kanamalı ateşgibi biyolojik silah ajanları insandan insanabulaşarak salgın oluşturabilir. Böylece silahınhedef aldığı kitleden çok daha büyük bir kitleyietkilemesi mümkün olmaktadır (kullanıldıkçaçoğalan başka bir silah yoktur).

8. Üretimlerinde antibiyotik, aşı, gıda veyem üretim teknikleri gibi genel teknolojininkullanılması nedeniyle üretimlerinin ve kamufla-jının çok kolay olması,

9. Kitleler üzerinde panik etkisi yaratmasıve sağlık sisteminde çökmeye neden olmasısayılabilir.

1 9 6 0’ l ı yılların sonl a r ı nda biyolojik silahajanlarının genel etkileri, yayılımları ve etkilerininkarşılaştırılması üzerine ilk hesaplamalaryapılmıştır. DSÖ'ye bağlı bir uzman komitesininyaptığı tahminlere göre, 5 milyon nüfusa sahip birşehre, uçaktan 50 kg şarbon sporunun aerosolhalinde atılması halinde, 250.000 kişide enfeksi-yon gelişeceği ve bunlardan 100.000 kişinintedavi dahi edilemeden öleceği hesaplanmıştır(44).

1993 yılında Amerikan Kongresi TeknolojiDeğerlendirme Komitesi tarafından hazırlananraporda ise, Washington D.C. Bölgesinde, rüzgaryönünde 100 kg. aeresol şeklindeki şarbonsporunun yayılmasını takiben 130.000 ile3.000.000 arasında değişen sayıda ölümgözleneceği ve bu etkinin bir hidrojen bombasınınyaratacağı etkiye eşit veya üzerinde olduğuöngörülmüştür (48). Bir kg B.anthracis sporunun

KILIÇ S.


10 milyon nüfuslu bir kent üzerinde salınmasınınantibiyotik proflaksisine rağmen 100.000 kişininölümüne neden olacağı tahmin edilmektedir (49).50 kg’lık biyolojik silah ajanının 500.000 nüfuslubir kentin üzerinde 2 km boyunca bir uçaktarafından salınması sonucu gelişecek hastalık,ölüm ve rüzgarla etkenin taşınma özellikleriTablo 4’de verilmiştir (27).

Patojen ajanların arazideki kalıcılığı saatler-den günlere kadar (sporlar yıllarca kalabilir),toksinlerin kalıcılığı ise günlerden haftalara kadardeğişebilir. Biyolojik silah ajanlarının rüzgaraltıtehlike bölgesi alanı ise 500 km2'ye kadar çıkabilir.

CDC tarafından geliştirilen ekonomik modelegöre ise; biyolojik saldırıya maruz kalan heryüz bin kişi için 478 milyon (Brucella sp.kullanım senaryosu) ile 26.2 milyar dolarlıkbir bütçe kaynağı gerekmektedir (şarbon kullanımsenaryosu) (50).

Biyolojik silah potansiyeline sahip birçok ajanolmasına karşın, b u n l a r ı n kullanımını sınırlandıranbazı faktörler de vardır. Bu faktörler kısaca şuşekilde sıralanabilir:

1) Elde edilebilirlik: Antraks vb ajanlarıneldesi kısmen daha kolayken, dünyada doğalolarak sadece belirli bölgelerde gözlenen Ebolaile yeryüzünden eradike edilmiş ve sadece bellilaboratuvarlarda bulunduğu bilinen çiçek virüsü-nün eldesi çok daha zordur.

2) E t k i n l i k : Kullanım amacına göre ajanyüksek mortaliteye sahip olmalı veya hedefpopülasyonda büyük oranda etkinlik kaybına

neden olabilmelidir. Kullanılacak ajanın dahaetkili olması, bireyden bireye bulaşma özelliğinebağlıdır. Ayrıca ajanın yayılımında bir arakonağaihtiyaç duymamalıdır.

3) Üretim, taşıma, silah haline getirilme(yükleme) ve kullanım aşamalarında çalışan-ları koruma güçlüğü: Bazı biyolojik silah ajan-larının üretimi için biyogüvenlik düzeyi (BGD)3 ve 4 laboratuvar olanaklarına ihtiyaç vardır.Ayrıca, Özellikle BGD 4’de çalışacak yetişmişteknik personel ve üretim-toplama aşamalarıesnasında kalite kontrolü sağlamanın z o r l u ğ ugibi problemler de söz konusudur. Yetersiz şart-larda çalışıldığı veya biyogüvenlik uygulamalarınau y u l m a d ı ğ ı zaman çevresel kontaminasyongelişim olasılığı Sverdlosk’ta olduğu gibi çokyüksektir.

4) Depolanma koşulları: Biyolojik silahajanları, etkilerini koruyabilmeleri için özel koşullaraltında saklanmalıdır. Ayrıca, biyolojik ajantaşıma sistemlerinin yüklenmiş ve kullanıma hazırhalde o l m a s ı, kullanım zorluğu yaratmaktadır.Saldırı sırasında savaş başlıklarının depolardanalınıp, hemen roket-füze sistemlerine monteedilebilmesi gereklidir.

5) Biyolojik ajanların dağılım özellikleri:Biyolojik savaş ve biyoterörizmde geniş kitlelerüzerinde daha büyük hasar oluşturmak içinkullanılacak ajanların aerosol formuna dönüş-türülebilmesi zorunludur. Etken aerosol içerisindestabil kalabilmeli ve akciğerde en uç noktalaraulaşabilmesi için 1-5 µm partikül büyüklüğündeolmalıdır. Gıda ve su kaynakları da bu tipsaldırılar için uygun görülmesine rağmen,g ü n ü m ü z d ek i gelişmiş su filtrasyon sistemlerinedeniyle aerosol yolla görülen aynı etkiyi oluştur-mak için çok daha büyük miktarlara gereksinimduyulmaktadır. Kimyasal ajanlarda olduğu gibid e r id e n temas y o l u y l a enfeksiyon yaratı lm a s ımümkün değildir. Bu durumda, eğer biyolojik ajandoğru bir şekilde tespit edilebilirse, buna karşısavunma kimyasal ajanlara karşı savunmadandaha kolaydır (Tablo 5).

6) Etkin salınım düzenekleri ve çevreselfaktörler: Çoğu biyolojik silah ajanı UV ışık vekurulukta yok olmaktadır. Anthrax sporları, bazı


VOL 63, NO 1,2,3 2006

Tablo 4. Biyolojik ajanların etkilerinin karşılaştırılması(27)

Biyolojik Ajan Rüzgarla taşınma Ölü Etkilenen mesafesi (Km) sayısı nüfus

Rift Vadisi ateşi 1 400 35,000Kene kaynaklı ensefalit 1 9,500 35,000Tifüs 5 19,000 85,000Brucella sp. (Bruselloz) 10 500 125,000C.burnetii (Q humması) >20 150 125,000F.tularensis (Tularemi) >20 30,000 125,000B.anthracis (Şarbon) >20 95,000 125,000

13

toksinler gibi kuru ajanlar kalıcı olmalarınarağmen, birçok biyolojik ajanın etkisi zamanlaçok çabuk azalır. Aerosol formda salınım için,uygun meteorolojik koşullara ihtiyaç vardır.Yağmur, şiddetli rüzgar, direkt güneş ışını partikülbüyüklüğüne bağlı olarak ajanın e t k i n l i -ğinin % 90-99 oranında azalmasına neden ola-b i l m e k t e d i r .

7) Bağışıklama ve/veya tedavi problemleri:Biyolojik silahların geliştirilmesi ve kullanımındaaşı ve/veya tedavisinin bilinmesi en önemli faktör-lerden birisidir. Bilinen bir aşısı ve/veya tedavisiolmayan etkenler şüphesiz en tehlikeli silahlarıdoğuracaktır (3, 6, 7, 13, 17, 39).

Biyolojik si l a h l a r ı n d i ğ e r olumsuz yönleriarasında, uygun olmayan meteorolojik koşullarveya salınım durumunda kendisini kullananlarazarar verebilmesi; dağılımının ve etkilerininönceden tahmin edilememesi ve uzun süredoğada k a l ar a k çevresel kirlenmeye neden olmasıs a y ı l a b i l i r .

Biyolojik silah olarak virüslerin (i) üretilme vedepolanmaları için daha yüksek teknolojiye gerekolması, (ii) hücre içi yaşam özelliği nedeniyleçoğunun dış ortama dayanıksız olması, (iii)kullanıcı açısından yayılımlarını kontrol etmeninzorluğu ve (iv) bazılarına karşı etkili bir aşıve tedavi bulunmaması gibi olumsuz yanlarımevcuttur (10, 21, 41).

Bütün bu kriterler göz önüne alındığındabiyolojik ajan olarak B . a n t h r a c i s, F . t u l a r e n s i s,

Y . p e s t i s, C . b u r n e t i i ve çiçek virusü ön planaçıkmaktadır. Diğer taraftan, genetik manipülas-yonlarla geliştirilen daha virülan süper mikroorga-nizmalar veya antibiyotiklere dirençli suşlar gibiyeni sorunlarda b u l u n m a k t a d ı r. Savaş aracıolarak kullanımı zor gibi görünse de bu ajanlar,temel amacı moral ve politik değerleri bir kenaraiterek toplumda korku ve panik yaratmakolan biyoterörizm için oldukça kullanışlı silahlardır( 3 9 , 4 5 ) .

BİYOTERÖRİZMİN EPİDEMİYOLOJİSİGenel olarak biyolojik silah kavramı, askeri bir

yaklaşım gibi değerlendirilmektedir. Biyolojiksavaşa yönelik olarak bağışıklama (Şarbonve çiçek), savunmaya yönelik olarak NBCeğitimi, erken tanımlama sistemlerinin geliştiril-mesi, yaygınlaştırılması ve koruyucu ekipmanihtiyacının sağlanması ile teyakkuz durumundaolmak gibi askeri hazırlık ve yapılanmalar sözkonusudur. Ancak, biyoterörizm için sadeceaskerler risk grubunu oluşturmazlar. Ayrıca,son yirmi yılda gelişen olaylar dikkate alındığındasivil halkın bu saldırılara maruz kalma riskigiderek artmaktadır (51).

Biyoterörist saldırıların üstesinden gelebilmekiçin sağlık çalışanlarının temel epidemiyolojik bilgive donanıma sahip olması gereklidir. Bir bölgedegörülen salgının biyoterörist saldırılara bağlıolarak mı yoksa doğal yolla mı geliştiğinin ayırıcıtanısı en önemli sorundur. Aerosol formundakibiyolojik silah ajanlarının görünmez, renksiz vekokusuz olması ve su-gıda kaynaklı saldırılarıngizli gerçekleştirilmesi nedeniyle bu ayırımıyapmak oldukça zordur. Herhangi bir küçükveya geniş çaplı salgının biyoterörist saldırınedeniyle olup olmadığının belirlenmesi içinyapılacak ilk incelemeler zaman alıcı olmamalıdır( 1 0 , 13, 17, 5 2 ).

Bir bölgedeki salgın durumdaki olasılıklar:• Bölgede bilinen endemik bir hastalığa bağlı

ani gelişen bir salgın mı ?• O bölgede yeni veya yeniden önem k a z a-

nan bir enfeksiyon etkenine bağlı bir salgın mı ?• Laboratuvar kaynaklı bir kaza mı ?• Bir biyolojik silah ajanının salınımı mı ?

KILIÇ S.

TÜRK HİJ DEN BİYOL DERGİSİ

Tablo 5. İdeal koşullar altında biyolojik silah ajanlarınoptimal dağılımı (17)

Enfektif Doz: < 100 partikül/organizmaCanlılık ve virülansında azalma olmamalıEtkenin konsantrasyonu: 1010/mlOptimal hava koşulları*

• Orta dereceli hava akımı,• Uygun nem• Saatte 20 km hızla sabit esen rüzgar

Gece yarısı 100 m yukarıdan aşağıya ve rüzgar yönünde salınım5 lt/km hızla 50 km yayılımEtkenin en az % 10’unun aerosol şeklinde ve <5µm çapında olması* Yağmur; 5 µm çapındaki partikülerin % 99’unu ve 3µm çapındakilerin ise%90’ını yok etmektedir.

14

Epidemiyolojik inceleme bu olasılıkları ayırtetmez, ancak ayırımında yardımcı olabilir.Özellikle başlangıçta olguların sayısı çok azise, etkeni veya olağan dışı şeylerin oluşumunusaptamak çok zor olabilir. Bunun çözümü mevcutsurveyans sisteminin güçlendirilmesi veya send-romik surveyans uygulanmasıdır. Sadece olağandışı hasta sayısı değil, örneğin tek bir akciğerşarbonu gibi özellikli olgular da sistemi uyarmalıdır( 3 5 , 5 1 ) .

Etkisi hemen gözlenen kimyasal silahlarınaksine, biyolojik ajanlara bağlı ilk olgular etkenininkübasyon süresine bağlı olarak birkaç gün veyahafta içinde görülecektir (Şekil 1).

Biyolojik ajan kullanıldığına dair herhangibir veri yoksa, ilk olguların görülmesine kadargeçen süre (inkübasyon süresi), sağlık sistemininkontrolü dışında gelişen bir dönemdir (48, 51).Temas edenlerde klinik belirtiler görülmesiyletanı ve müdahale evresi başlamış olacaktır.Sağlık sistemin kontrolünde olan bu evrelerde,surveyans ve bildirim sistemi, biyolojik saldırılarakarşı anahtar savunma mekanizmasıdır. Etkili,hızlı ve güvenilir bir surveyans ve bildirim sistemi,etkenin bulaşması ve olgu sayısının arttığılag süresinin azaltılmasında ana işleve sahiptir.Acil durumlara yerinde yanıt vermek için, işleyenpratik acil durum hazırlık planlarının varlığı daesastır. Müdahale süresince, farklı kurum vekuruluşlar arasında eşgüdümlü ve hızlı birişbirliğinin yürütülmesi hastalığın yayılımınıazatlamak için gereklidir. Acil durum planları vekurumlar arası planlamalar biyolojik saldırıya ver-ilen yanıtta gereksiz gecikme ve hataların ortadankaldırılmasına yardımcı olacaktır (3, 9)

Potansiyel bir biyolojik saldırıya karşı temelepidemiyolojik yaklaşım, diğer standart epidemi-yolojik yaklaşıml a rdan farklı değildir. Birinciaşamada, laboratuvar ve klinik veriler/bulgularile salgının olup olmadığı saptanmaya çalışılır.Hızlı bir şeklide, vaka tanımı yapılarak, olgu sayısıve atak hızı belirlenmelidir. Bu tanımlar yapılırkendoğru vakaların ve vaka sayısının yakalanmasıiçin mutlaka objektif kriterler kullanılmalıdır. İkinciaşamada ise, tahmin edilen olgu sayısı öncekiyıllardaki sayılar/oranlar ile karşılaştırılarak

normalden sapma olup olmadığı bulunmalıdır.Vaka tanımı yapılıp atak hızı belirlendikten sonrasalgının yer, zaman, ve etkilenen k i ş il e r g i b igeleneksel bilgileri kolayca karakterize edilebilir(22, 51, 53).

Zaman ve olgu sayısına yönelik verilerepidemiyolojik eğriden hesaplanabilir. Hastalıkpaterni, doğal veya biyolojik saldırı ayırımındaöncelikli bir faktördür. İnsandan insana veyavektör aracılığıyla bulaşan doğal enfeksiyonlarabağlı salgınlardaki hasta sayısının artışı, genel-likle temas eden duyarlı populasyonun azalmasıve bağışıklık gelişimiyle birlikte a z a l m a k t a d ı r .Biyolojik saldırı durumunda ise büyük bir olasılıklapopulasyondaki herkes aynı anda etkenle temasedecektir. Sonuçta, fizyolojik ve temas farklarınarağmen, saatler veya günler içinde hızlı bir tepeyapan “baskılanmış” bir epidemiyolojik eğri eldeedilecektir. Eğer, biyolojik silah ajanı insandani n s a n a d a bulaşıyorsa, birinci tepeden sonrai k i n c i b i r tepe oluşumu görülecektir. Ancak,biyoterörist saldırıda beklenen epidemiyolojikeğri, diğer noktasal kaynaklı temaslarda görülen(örneğin gıda kaynaklı salgınlar) eğriye benzer


VOL 63, NO 1,2,3 2006

Şekil 1. Bulaşıcı hastalığın zamana bağlı olgu sayısı vetanı, müdahale zamanları

15

Bulaşıcı olmayan hastalık

Kuluçka dönemi Müdahale dönemiTeşhis Süresi

Müdahale önlemleriSaldırının farkedilmesi

Gecikme Zamanı

Biyolojik Saldırıİlk olguların hastalığı yaymaya başlaması

İlk olgularda klinik semptomların açığa çıkışı

Z a m a nE k s e n i

olduğu için, bu durum biyolojik saldırı için,patognomonik değildir (Şekil 2)(51, 53, 54).

Eğer özel bir grup etkilenmişse, epidemi-yolojik eğri temas zamanını gösterecektir.B u veriden yararlanarak, inkübasyon süresihesaplanabilir ve böylece potansiyel etkentanımlanabilir. Eğer, inkübasyon süresi alışıla-gelmişden çok daha kısa ise; bu durum yükseki n o kü l a s y o n dozuna bağlı olabilir. İnkübasyonsüresinin hesaplanması, etkenin insandan insanabulaşımını da saptamaya yardımcıdır (51).

Aşamalı epidemiyolojik eğri doğal noktakaynaklı salgınlarda da görülebildiğinden biyolojiksaldırının gelişip gelişmediğine karar verebilmekiçin bazı ek özellikler araştırılmalıdır. Ancak buipuçların hiçbirisi tek başına biyolojik saldırınınvarlığını kanıtlamaya yeterli değildir (22, 51, 54).

E p i d e mi y olojik açıdan biyolojik sa l d ı r ıgöstergeleri;

1. Çok şiddetli hastalık tablosu; akciğerşarbonu veya akciğer vebası, tifoidal tularemi,ruam, kanamalı ateş, tifüs gibi olağanüstütehlikeli hastalıklar,

2. Zoonotik hastalık salgınları veya ekzotikenfeksiyonların görülmesi,

3. Yeryüzünden eradike edilmiş çiçekhastalığının görülmesi,

4. Bu coğrafyada görülmeyen bir enfeksiyonhastalığı veya endemik olmayan bir bölgede aynıayda çok sayıda vaka görülmesi,

5. Farklı hastalıklara ait birden çok anibaşlayan salgın,

6. Enfeksiyonun normal bulaşma dönemidışında görülmesi,

7. O bölgede bulunmayan bir vektörlebulaşan hastalığın görülmesi,

8. Aynı hastalığın veya semptomlarıngörüldüğü birçok vakanın varlığı; bir toplulukta anibaşlayan ve çok sayıda bireyi etkileyen enterit,pnömoni vb. hastalıklar.

9. Yaş grubuna uygun olmayan hastalıklarıngörülmesi,

10. Alışılmadık yollarla maruz kalınan has-talık; örneğin botilinum veya Stafilokok ente-rotoksin B gibi toksin hastalıklarının aerosol yolile oluşması (Sverdlosk örneği),

11. Nedeni bilinmeyen ani ölümlerin varlığı, 1 2 . Belirli bölgelerde bulunanlarda yüksek atak

hızının varlığı (Örneğin etken kapalı bir alanaverilmişse bina içerisinde yüksek atak hızı veyadış ortama salınmışsa bina içindekilerde düşükatak hızının saptanması),

13. Belirli bir meslek grubunda hastalık g ö-r ü l m e s i (Posta çalışanları, devlet memurları vb. ) ,

1 4 . Potansiyel bir saldırının istihbaratı veya biyo-lojik ajanın salınıma dair direkt kanıtların varlığıolabilir (10, 39, 51, 52).

Yukarıda sayılan göstergelerin bir veyabirkaçının varlığında bile biyolojik saldırınınolduğunu söylemek kolay değildir. Örneğin 1984Oregon Salmonella salgınının saptanması birkaçayı almıştır (40).

Laboratuvar açısından biyolojik saldırıgöstergeleri:

1. Nadir görülen veya hiç görülmeyenmikroorganizmaların neden olduğu salgındanetken izolasyonu,

2. Olağan dışı direnç paterni gösteren suşlarile salgın gelişimi,

3. Normal olarak belli bir vektör ile bulaşanbir mikroorganizmanın, vektörü olmadan yayıl-ması,

4. Belli bir coğrafik bölgede ya da mevsimdealışılmamış bir mikroorganizmanın veya toksininsaptanması,

KILIÇ S.


Şekil 2. Doğal ve biyolojik saldırıya bağlı gelişensalgınların epidemiyolojik eğrileri

Biyolojik Saldırıdurumunda salgın

Doğal Salgın

Zaman

16

5. Farklı zaman ve yerlerden elde edilenedilen organizmaların aynı genetik tipte olması.

Çoğu biyolojik silah ajanının nadir görülenenfeksiyonlar olu ş t u rması nedeniyle, ö z e l l i k l eilk olguların tanısında sorunlar yaşanacak vegeç tanı konulacaktır. Bu durum özellikleinsandan insana bulaşan etkenlerle o l u ş a nenfeksiyonların daha da hızlı yayılması anlamınagelecektir. Ayrıca, çoğu biyolojik silah ajanınınoluşturduğu semptomlar spesifik değildir. Böyledurumlarda sendromik surveyans uygulanmasısalgının daha erken tanımlanmasını sağlayabilir( 2 2 , 2 3 , 3 9 ) .

Mevsimsel veya coğrafi olarak olağan dışıe n f e k s i y o nlar saptanması, salgının doğalolmadığının bir göstergesi olabilir. Biyolojik saldırıgenellikle tüm olguların tek bir zaman periyodun-d a kümelendiği noktasal salgın şeklindedir.Bu özellik, gıda kaynaklı salgınlar dışında diğerenfeksiyon hastalıklarında görülmemesinerağmen, bioterörist saldırı için patognomikdeğildir. Akciğerde şarbon, veba veya tularemigibi atipik klinik formların belirli bir bölgedekipopulasyonda yüksek oranda görülürken,bu bölge dışındaki insanlarda az veya hiçgörülmemesi biyolojik saldırı lehine bir bulgudur.Eğer birkaç noktada ani başlayan salgınlarsöz konusu ise, bu büyük olasılıkla biyolojiksaldırıya bağlıdır (17, 51).

BİY OT E R Ö R İ Z M D E S A V U N M A VE KORUNMABiyolojik silah ajanlarının hangisinin ne

zaman kullanılacağının bilinmemesi, bazı ajanlarakarşı aşı gibi koruyucu önlemlerin uygulanmasınıda imkansız kılmaktadır. Günümüzde yalnızcaşarbon, çiçek ve veba aşıları lisanslı olaraküretilmektedir. Bu etkenlerin dışında, botilinumtoksini, tularemi, Q humması (Avusturalya’dakullanılan bir aşıdır) ve beygir ensefalitlerine karşıaşı geliştirme çalışmaları devam etmektedir.Bu nedenle oldukça geniş bir biyolojik silah listesiiçinde yalnızca üç etkene karşı aşı ile bağışıklamamümkündür (55). Biyolojik saldırı sonrasındaetkene maruz kalan populasyona aşı uygulansabile antikor yanıtı gelişene kadar geçen süredekemoproflaksi uygulanmalıdır. Biyolojik saldırıdan

sonra bazı ajanlara karşı antibiyotik proflaksisiuygulanabilirse de genetik olarak bu ilaçlara karşıdirençli hale getirilmiş ajanların olabileceği de gözönünde bulundurulmalıdır (5, 16, 41).

Etkili bir savunma için, saldırı olmadan öncebelli organizasyonların rasyonel ve ekonomikbir şekilde düzenlenmeleri ve eğitilmeleri gerekir.CDC, biyolojik silahlara karşı savunma strate-j i l e r in i beş ana başlık altında sınıflandırmıştır(11, 50, 53, 54, 56):

I. Hazırlık ve önlemeII. Saptama ve gözetim (ilk olgular, otopsi)III. Etkenin özelliklerini tanımlamaIV. Koruyucu yöntemlerin geliştirilmesiV. İletişim ağının sağlıklı çalışmasıHazırlık ve önleme; ne zaman ve nereden

geleceği tahmin edilemeyen biyoterörist saldı-rılara %100 hazırlıklı olmanın olanağı yoktur.Fakat, hangi biyolojik ajanın karşı tarafınelinde olduğunu bilmek, bu ajanlara karşı tanı,tedavi ve korunma açısından hazırlık yapmaolanağı sağlayacaktır. Bu amaçla, yerel düzeydesağlık kurumları arasında biyoterörizme (tüm KİSkarşı) karşı plan ve protokollerin geliştirilmesi(hastanelerin acil durum planlarının yeni geliş-melere uygun olarak yenilenmesi, acil servis önüarındırma sistemlerinin kurulması, hastaların veşüpheli temaslıların izolasyonu veya karantinauygulanmasına yönelik planlama, kemoproflaksi,aşı, otopsi ve diğer koruyucu önlemler vb), sağlıkpersonelinin KİS’e yönelik olarak sürekli eğitimiile bu nlara yönelik rehberlerin ve uygulamas t a n d a r t l a r ın ı n h a z ı r l a n m ası ve yayınlanmas ıgereklidir (11).

Araştırma ve saptama; Biyolojik saldırılardakullanılabilecek etkenlerle oluşabilecek hasta-lıklara yönelik ulusal ve bölgesel düzeydesürveyans sisteminin veya sendromik s u r v e-yansın oluşturulması, potansiyel biyolojik silahajanlarına yönelik vaka tanımlarının hazırlan-ması, şüpheli vakaların titizlikle araştırılması veşüpheli ölümlerde otopsi uygulamasını içermek-tedir.

Tanı koyma ve nitelendirme; Biyolojik silahajanlarının hızlı ve doğru olarak tanımlanması içinyüksek kapasiteli, gelişmiş bir ulusal referans


VOL 63, NO 1,2,3 2006 17

laboratuvarının kurulması, ulusal laboratuvarlarıntanı olanaklarına göre kategorize edild i ğ i b i rlaboratuvar ağının oluşturulması (kim, nasıl tanıkoyacak; hangi laboratuvarlar hangi düzeydetest yapacaklar) ve laboratuvar ağı içerisindeverilerin sağlıklı paylaşımı için bilgisayar ağınınkurulmasıdır.

Müdahale ve ya n ı t ; Hastanelerin aktiveedilmesi, epidemiyolojik araştırma, hastalarıntıbbi tedavisi, izolasyon, karantina, şüphelitemaslı kişilerin ilaçla korunması, aktif veyapasif bağışıklama, dekontaminasyon önlemlerinina l ı n m a s ı v e ilgili birimlerin koordinasyonununve lojistik desteğinin sağlanmasıdır.

İletişim; Ulusal ve bölgesel düzeyde ilgilibirimler arasında hızlı ve etkin bir iletişimağının oluşturulması, kesin ya da şüpheli saldırıdurumlarında paniğe meydan vermeden halkınbilgilendirilmesi ile biyolojik ve kimyasal teröristsaldırılara karşı halkın bili n ç l e n d i r i l m e s i n isağlayan bir web sitesi hazırlanmasıdır.

Ulusal düzeyde i ş b i r l i ğ i v e k oo r d i n a sy ons a ğ l a n a r a k , kurumsal bazdaki hazırlıklaryukarıdaki basamak ve esaslara göre planlanmalıve yürütülmelidir. Böylesi bir strateji ve planlamaolası kaybı en az düzeye indireceği gibi panikhavasını da önleyecek ve organize bir yanıtverilmesini sağlayacaktır.

Biyolojik silah ajanlarına karşı korunma,bireysel ve toplu korunma olmak üzere ikibölümde incelenebilir. “Biyolojik silahlarlayapılan saldırılara karşı kişisel korunmadaen etkin yol koruyucu giysi ve maske kullanmaktır”.

Biyolojik silah ajanlarının aerosol formdakullanılma potansiyeli nedeniyle deriden konağagirişi genellikle mümkün değildir, ancak konjoktivave mukozal yüzeyler de etkenin giriş kapısı ola-bilir. Savaş ortamında aerosol yolla yapılan birbiyolojik atakta, yüzü ve gözü tümüyle kapatanmaskeler, solunan havayı adsorbsiyon kapasitesiyüksek bir karbon filtresinden süzerek, 1-10 µ'lukpartikülleri tutmaktadır. Özellikle ajanın ciltletemasını önlemek için kişisel koruyucu elbisekullanılmalıdır. B u e l b i s el e r tipine göre belliderecelerde koruma sağlamaktadır (Tablo 6).Biyolojik silahların aksine kimyasal silahların çoğunormal kumaştan kolaylıkla geçebild i ğ i n d e n ,koruyucu elbisenin dış yüzü yağa dirençli, ko-laylıkla arındırma işlemi yapılabilecek pamuk vesentetik karışımı olan butil kauçuktan, iç yüzeyiise, aktif kömür partiküllerinden oluşan bir filtretabakasından imal edilmektedir. NBC koruyucuelbiseler, yoğun bir gaz ortamında en az altı saatk o r unma sağlayabilmektedir. Bütün teknolojikgelişmelere rağmen, sabunlu su ile vücudun veellerin yıkanması, halen oldukça geçerli birkorunma yöntemidir.

Uygun, güvenli ve yeterli havalandırma vefiltre sistemlerinin kurulu olduğu sığınaklar,askerler kadar sivil halk için de toplu korun-ma alanlarıdır. Sığınakların olmadığı yerlerdeevin bir odasını sığınak olarak hazırlamak,pencere ve kapı çerçevelerini kalın bantlarlabantlamak, naylon örtü ile kaplamak suretiyledışarıdan sızmayı önlemek gibi tedbirler dealınabilir (9).

KILIÇ S.


Tablo 6. NBC olaylarında kullanılacak kişisel korunma teçhizatları ve korunma düzeyleri

Düzeyi Hangi Durum ? ÖzellikleriSeviye A En üst düzeyde koruma sağlar, çok yüksek “Hava geçirmeyen kıyafet".

konsantrasyonda toksik-kimyasal ajan Tam bir kimyasal koruma sağlayan; uygulanması durumunda kullanılır. pozitif basınçlı solunum cihazı,

kimyasal geçirmeyen çift katlı eldiven ve çizme vardır.Seviye B Deri ile temas tehlikesinin az olduğu Hava geçirmezlik dışında, A seviyesindeki

durumlarda kullanılır, gibi tam bir solunum koruması.Seviye C Ajanın havadaki konsantrasyonu çok Yüzü koruyan maske, kimyasal geçirmeyen

düşükse kullanılır. eldiven ve çizmesi olan kıyafet.Seviye D Kimyasal atak tehlikesi olmayan durumda Solunum koruması yoktur, latex eldiven ve mukozal

kullanılır. yüzeylerle teması engelleyecek gözlük ve maske.

18

Biyolojik a j a n l a r ı n sivil hedeflere yönelikkullanımında, olay yerinde çalışacak görevliler velaboratuvar çalışanları için s e ç i l e c e k kişisel k o r u n-ma techizatları çalışma koşullarına u y g u no lm al ı d ı r. Biyolojik savaş veya biyolojik saldırıdurumunda, besin ve su kaynakları zincirinin debiyolojik ajan açısından izlenmesi gereklidir (9).

Biyolojik saldırı sonrasında gelişen salgındaenfeksiyon zincirin kırılması ve duyarlı populas-yonun sayısının azaltılması amacıyla proflaktikönlemlere başvurulmalıdır. Bu amaçla, ilk planda“maruziyet-temas proflaksisi” uygulanmalıdır.Temas proflaksisi, enfeksiyon kaynağının (yanihastaların) izolasyonu ve hastalarla yakın temasiçinde olan sağlıklı bireylerini n k a r a n t i n aya a l ı n m a s ıişlemlerini içermektedir. Ek olarak, h a s t an ı n e n f e k t eç ı k a r t ı l a r ın ı n kontamine eşyalarınn ı n a r ı n d ı r ı l m a s ı -d e z e n f eksiyonu, ölü defin işlemleri ile enfektehayvanların imhası s a ğ l a n m a l ı d ı r (22, 41).

Açık veya tanımlanmış bir biyolojik saldırınınvarlığında etkene maruz kalanlar ile insandani n s a nabulaşan biyolojik silah ajanlarını n v a r l ı ğ ı n d ahastalarla temas eden sağlıklı bireyler ve laboratu-var çalışanlarına dispozisyon proflaksisi uygulan-abilir. Bu uygulama, kullanılan/kullanılma olasılığıolan biyolojik silah ajanına göre maruziyet öncesive sonrasında kemoproflaksi ve/veya aşı ile aktif vepasif bağışıklama (temas sonrası) işlemlerini

kapsamaktadır. Ancak kemoprolaksi sadecebakteriyel ajanlara yöneliktir. Günümüzde aşı ilebağışıklama, lisanslı olarak üretilmesi nedeniylea n c a k şarbon, çiçek, veba ve botilinum toksininekarşı mümkündür. Tularemiye karşı sadecel a b o r a t uvar çalışanlarına uygulana n canlı attenüeaşı, Avustrulya’da Q hummasına karşı risk grubunauygulanan aşı ile deneysel olarak beygir ensafalitaşıları bulunmasına rağmen, tedarik edilmel e r ioldukça güçtür. Temas edenlere aşı uygulansa daantikor yanıtının geç oluşması ve koruyucu antikord ü z eyinin sağlanması için tekrarlayan dozlaraihtiyaç olması nedeniyle aynı zamanda kemo-proflaksi de uygulanmalıdır. Bir diğer önemli prob-lem ise, veba ve t u l a r e m in i n ağır formlarına karşıa ş ı l a r ı n koruyuculuğunun düşük olmasıdır (10, 1 1 , 5 5 ) .

Sonuç olarak; KİS’ e karşı tümüyle hazırlıkl ıolma olasılığı yoktur. Ancak biyolojik saldırılarakarşı etlili bir mücadele için; NBC alanında m u l t i-disipliner bir yapılanmanın oluşturulması, k u r u m l a rarası işbirliği ile acil durum planlarının yaratılması,biyolojik silah ajanlarına yönelik epidemiyolojikhazırlık planlarını n geliştirilmesi, ulusal laboratuvarağının kurulması, sağlık personeline eğitimv e r i l m e s i v e toplumun acil durumlar konusundaeğitilmesi gelecekte önümüzde duran en önemlig ö r e v l e r d i r .


VOL 63, NO 1,2,3 2006

KAYNAKLAR

1 . Lietenberg M. Biological weapons in the twentieth century: a review and analysis. Crit Rev Microbiol 2001; 27(4): 267-320.2. Prevention of a Biological and Toxin Arms Race and the Responsibility of Scientists. Eds. Geissler E, Haynes RH.Akademie-Verlag Berlin 1991. 3. Kortepeter MG, Parker GW. Potential biological weapons threats. Emerg Infect Dis 1999; 5: 523-7. 4. Dolev E: Bioterrorism and how to cope with it. Clin. Dermatol. 2002; 20: 343-5. 5. Hillemann MR. Overwiew: cause and prevention in biowarfare and bioterrorism. Vaccine 2002; 20: 3055-67.6. Spencer RC, Wilcox MH. Agents of biological warfare. Rev Med Microbiol 1993; 4: 138-43.7 . Von Lubitz KJE Dag. Bioterrorism: Field Guide to Disease Identification and Initial Patient Management. Taylor & Francis 2 0 0 5 .8. Alibek K, Handelman S. Biohazard. Random House, New York, USA. 1999. 9. Public health response to biological and chemical weapons: WHO guidance. 200410. USAMRIID’s Medical Aspects of Chemical and Biological Warfare.ed. Eds: Sidell FR, Takafuji ET, Franz DR.Borden Institute, Washington D.C 1997: 415-66.1 1 . Anonymous. Biological and Chemical Terrorism: Strategic Plan for Preparedness and Response. Recommendationsof the CDC Strategic Planning Workgroup. MMWR. 2000; 49: RR-412. USAMRIID’s Medical Management of Biological Causalties Handbook.4rd ed. 2001.13. Bellamy RJ, Freedman AR. Bioterrorism. Q J Med 2001; 94: 227-34.

19

KILIÇ S.


14. Atlas RA. Bioterrorism before and after September 11. Crit Rev Microbiol 2001; 4: 355–79.15. Henderson DA. The looming threat of bioterrorism. Science 1999; 283: 1279–82.16. Atlas RM. The medical threat of biological weapons. Critical Rev Microbiol 1998; 3: 157-68. 17. Spencer RC, Lightfood NF. Preparedness and Response to Bioterrorism. J Infect 2001; 43: 104-10.18. Burrows WD, Renner SE. Biological warfare agents as threats to potable water. Environ Health Perspect. 1999December; 107(12): 975–84.19. Storch GA. Respiratory System. In: Scjaechter M, Medoff G, Eisentein BL eds. Mechanisms of MicrobialDisease. 2nd ed.Williams &Wilkins 1993: 675-95.20. http://www.3m.com/us/home_leisure/filtrete/anthrax_qa.pdf. Erişim: 19 Aralık 2006.2 1 . Secret Agents: The Menace of Emerging Infections. Ed: Madeline Drexler. Joseph Henry Press Washington, D.C 2002.22. Khan AS, Morse S, Lillebridge S. Public-health preparedness for biological terrorism in the USA. The Lancet2000; 356: 1179-82. 23. Henderson DA. Bioterrorism as a public health threat. Emerg Infect Dis, 1998; 4: 488-92. 24. Mayor A. Dirty tricks in ancient warfare. Quarter J Mil His 1997: 32-37.25. Wheelis M. A short history of biological warfare and weapons. Eds: Chevrier MJ, Chomiczewski K, Dando MR,Garrique H, Granasztoi G, Pearson GS. The implementation of legally binding measures to strengthen thebiological and toxin weapons convention. Springer Netherlands, 2004: 15-31.26. Roffey R, Tegnell A, Elgh F. Biological warfare in a historical perpective. Clin Microbiol Infect 2002; 8: 450-4.2 7 . Christopher GW, Chieslak TJ, Pavlin JA, Eitzen EM. Biological warfare, a historical perpective. JAMA 1997; 2 7 8 : 4 1 2 - 7 .2 8 . Derbes VJ. De Mussis and the great plague of 1348: a forgotten episode of bacteriological war. JAMA 1996; 196: 5 9 – 6 2 .29. Frischknecht F. The history of biological warfare. EMBO Rep. 2003; 4(Supp1): 47–52.30. Henderson DA, Inglesby TV, Barlett JG et al. Smallpox as a biological weapon. JAMA 1999; 281: 2127-37. 31. Durham B. The background and history of manmade disasters.Top Emerg Med 2002; 24: 1-14.32. Koneman EW, Allen SA, Janda JM, Schreckenberger PC,WinnWC. The Aerobic Gram Positive Bacilli. ColorAtlas and Texbook of Diagnostic Microbiology, 5th ed. , Lippincott Raven Pub. Philadelphia: USA ,1997: 651-64.33. Harris S. Japanese biological warfare research on humans: a case study of microbiology and ethics. Ann N YAcad Sci 1992; 666: 21-52.3 4 . Meselson M, Guillemin J, Hugh-Jones M et al. The Sverdlovsk anthrax outbreak of 1979. Science 1994; 266: 1 2 0 2 – 8 .35. Kadlec RP, Zelicoff AP, Vrtis AM. Biological weapons control. Prospects and implications for the future.JAMA 1997; 278: 351–636. Zalinskas RA. Iraq's biological weapons. The past as future?. JAMA 1997; 278: 418–24.37. http://www.sipri.se/pubs/Factsheet/unscom.html. Stockholm International Peace Research Initiative. SIPRI factsheet. Iraq: the UNSCOM experience.38. Anonymous. Deliberate spreading of typhoid in Japan. Science J 1966; 2: 11–2.39. Simon JD. Biological terrorism. Preparing to meet the threat. JAMA 1997; 278: 428-30.40. Torok TJ, Tauxe RV, Wise RP et al. A large community outbreak of salmonellosis caused by intentionalcontamination of restaurant salad bars. JAMA1997; 278: 389–95.4 1 . Henderson A, Inglesby V, O’Toole T. Bioterrorism Guidelines for Medical and Public Health Management. ASM press 2002.42. Ahmad K, Dil AS,Kazi BM, Us-Saba N, Ansari J,Nomani K. Pakistan's experience of a bioterrorism-relatedanthrax scare. East Mediterr Health J. 2004; 10(1-2): 19-26.43. Fidler DP. Facing to global challenges posed by biological weapons. Microbes Infect 1999; 1: 1059-66.4 4 . Report of WHO Group of Consultants. Health Aspects of Chemical and Biological Weapons. Geneva 1970, WHO.45. Hamburg MA. Bioterrorism: responding to an emerging threat. Trends Biotechnol 2002; 20: 296-8.4 6 . Tegnell A, Wahren B, Elgh F. Smallpox-eradicated but a growing terror threat. Clin Microbiol Infect 2002; 8 : 5 0 4 - 9 .47. Berche P. The threat of smallpox and bioterrorism. Trends in Microbiology 2001; 1: 15-18.4 8 . Stephenson J. Confronting a biological Armageddon: experts tackle prospect of bioterrorism. JAMA1997; 276: 3 4 9 – 5 1 .4 9 . Wein LM, Craft DL, Kaplan EH. Emergency response to an anthrax attack. Proc Natl Acad Sci 2003; 1 0 0 : 4 3 4 6 – 5 1 .50. Kaufmann AF, Meltzer MI, Schnid GP. The economic impact of a bioterrorist attack: Are prevention and pastattack intervention programs justifiable?. Emerging Infectious Diseases. 1997; 3: 83-94. 51. Pavlin JA. Epidemiology of Bioterrorism. Emerg Infect Dis 1999; 4: 528-30.52. McDade JE, Franz D. Bioterrorism as a public health threat. Emerg Infect Dis 1998; 4: 493-4.53. Khan AS, Lewitt AM, Sage MJ et al. Biological and Chemical terrorism: Strategic plan for preparedness andresponse recommendations of the CDC Strategic planning Group. MMWR 2000; 49: 1-14.5 4 . Keim M, Kaufmann AF. Principles for emergency response to bioterrorism. Annals Emerg Med 1999; 34 (2): 177-82.55. Russell PK. Vaccines in Civilian Defense Against Bioterrorism. Emerg Infect Dis 1999; 4: 530-4.56. Eitzen EM. Education is the key to defence against bioterrorism. Annals Emerg Med 1999; 34 (2): 221-3.

20

GİRİŞBulaşıcılığı yüksek, kolay üretilebilen, aşı ve

tedavisi kullanıcı tarafından kolaylıkla kendiyandaşlarına uygulanabilecek hemen hementüm mikroorganizmalar biyolojik saldırı amaçlıkullanılabilirler (1). Biyolojik silah olarak kulla-nılmış veya kullanılma potansiyeline sahip olanönemli mikroorganizmalar ve toksinler, AmerikaBirleşik Devletleri Hastalık Kontrol ve ÖnlemeMerkezi (CDC) tarafından kullanım kolaylığı,yayılımı, oluşturacağı hastalık ve ölüm sayısına

dayanak üç bölümde kategorize edilmiştir(Tablo 1) (2).

Aerosol yolla hastalık oluşturma potansiyelitaşıyan, çevresel koşullara oldukça dayanıklıolan, çoğu toplumların duyarlı olduğu, yüksekmorbidite/mortalite oranına sahip, insandaninsana bulaşabilen, gelişmiş ülkelerde nadirgörüldüğü için tanı ve tedavi güçlüğü olan,üzerinde biyolojik silah çalışmaları yapılanmikroorganizma veya toksinler en yüksek

Cilt 63, No 1,2,3 S : 21 - 46Türk Hij Den Biyol Derg 2006

VOL 63, NO 1,2,3 2006

BİYOLOJİK SİLAH OLARAK BAKTERİLER: “Kategori A ajanlar”

Selçuk KILIÇ1

ÖZET

Ölümcül, kolayca elde edilebilen ve düşük maliyet ile büyük miktarlarda üretilebilen, aerosol formda stabil olan,kolayca geniş alanlara yayılabilen ve insandan insana bulaşan bakteriyel patojenler biyolojik savaş veyabiyoterörizm ajanı olarak kullanılabilirler. Biyolojik silah ajanları yayılım özellikleri ve oluşturdukları hastalıktablosunun şiddeti ve ölüme bağlı olarak CDC tarafından üç kategoriye ayrılmıştır. Şarbon, veba ve tularemi etkeniolan bakteriler aerosol yolla şiddetli akciğer enfeksiyonuna neden olarak çoğunlukla ölümcül seyreden hastalıktablosu oluşturdukları için en yüksek risk grubu olarak tanımlanan Kategori A’da yer almaktadırlar. Bu derlemedeKategori A’da yer alan bu bakteriyel ajanların mikrobiyolojik özellikleri, biyolojik silah potansiyeleri, oluşturduklarıklinik belirtiler, tanı, korunma ve tedavileri gözden geçirilmiştir. Anahtar Kelimeler: Biyolojik silah, şarbon, veba, tularemi

BACTERIA AS AGENTS OF B I O L O G I C A L W E A P O N S: “Category A agents”

SUMMARY

Bacterial pathogens that are lethal, relatively easily obtained and inexpensive to produce in large quantities,stable in aerosol with the ability to be dispersed over wide areas, communicable from person to person can be usedas weapons of biological warfare or bioterrorism. Biological warfare agents can be separated into three categoriesby Center of Diseases Control and prevention, depending on how easily they can be spread and the severity ofillness or death they cause. Bacterial pathogens that are considered the highest risk in category A agents in regardto their microbiology, potential for weaponization, and the clinical features, diagnosis, prevention, and treatment ofthe diseases that they cause has been reviewed. Key Words: Biowarfare agent, anthrax, plaque, tularemia

1Refik Saydam Hıfzıssıhha Merkezi Başkanlığı, Salgın Hast.Arş.Müd., AnkaraYazışma Adresi: Uzm.Dr.Selçuk KILIÇ, R.S.Hıfzıssıhha Merk. Bşk., Salgın Hast.Arş. Müd., Bakteriyel Zoonozlar Arş. Lab., Cemal Gürsel C.No:18, 06100 Sıhhiy e-A n k a r aTel: +90 312 458 21 69 Fax: +90 312 458 24 08 e-posta: [email protected]; [email protected]

21

D E R L E M E

risk/öncelik grubunu (Kategori A) oluştururlar(1,2). A grubundaki bakteriyel biyolojik silah ajan-larından aerosol yolla bulaşan ve önemli morta-lite/morbidite özellikleri nedeniyle B a c i l l u santhracis, Yersinia pestis, Francisella tularensisele alınacaktır.

ŞARBONŞarbon, Bacillus anthracis tarafından oluştu-

rulan, esas olarak ot yiyen (koyun, keçi, sığır gibi)hayvanların hastalığı olup, insanlara genel olarakdirekt temas, nadiren enfekte etlerin yenmesiveya sporların solunması ile bulaşabilen zoonotikbir enfeksiyondur (3, 4). Bilinen en eski hasta-lıklardan biri olan şarbon, çoğu gelişmiş ülkelerdeeradike edilmiştir (4). Hayvan yetiştirilen vehayvan postlarının işlenildiği kırsal alanlardavarlığını sürdürmesi ve son yıllarda yaşananbiyoterörizm olaylarında kullanılması nedeniylehala önemini korumaktadır (4, 5).

A- Mikrobiyolojik ÖzellikleriB.a n t h r a c i s, 1-1.5x3-5 µm boyutlarında, Gr a m

pozitif, hareketsiz, sporlu, aerop bir bakteridir.Bakteri, aerobik ortamda rutin besiyerlerindekolayca üreyebilmektedir (6). B.anthracis, koyunkanlı agarda 2-5 mm çapında, hemoliz oluştur-mayan, düz veya hafif konveks, beyaz-gri renkli,yüzeyi granüle, düzensiz kenarlı, R-tipindekoloniler oluşturmaktadır ve bu koloni görü-nümü “medusa başı” olarak adlandırılmaktadır(5, 6). Yoğun üremeye bağlı olarak hafif birhemoliz görünümü oluşabilirse de, bu gerçek birß-hemoliz değildir. Bu kolonilerden yapılan Grampreparatlarda; büyük, kalın ve düzgün kenarlısonlanan, bambu kamışı gibi art arda dizili Grampozitif basiller şeklinde görülmektedir (3, 5, 6, 7).

Bakteri; besiyerlerinde santral veya subter-minal yerleşimli oval veya yuvarlak, b a k t e r ihücresinde şişlik oluşturmayan sporlar oluşturur(7,8). Spor formu, atmosferik düzeyde CO2’ emaruz kalmadıkça oluşamamaktadır. Bu nedenle,vücuttaki CO2 düzeyleri sporulasyonu inhibe

KILIÇ S.


Tablo 1. CDC biyolojik silah ajanlar sınıflandırmasındaki bakteriyel etkenler (2)

Kategori Ajanlar Özellikleri• Bacillus anthracis “Ulusal güvenlik açısından yüksek risk oluşturan biyolojik ajanlar”

A • Yersinia pestis • Ortamda kolayca yayılabilmesi ve insandan insana bulaşma • Francisella tularensis özelliği ile ikincil-üçünçül vakaların gelişmesi

• Yüksek mortalite ve halk sağlığını tehdit potansiyeli• Halk arasında panik ve sosyal karışıklıklara neden olması• Halk sağlığı açısından özel hazırlıklar gerektirmesi

• Coxiella burnetti “İkincil öneme sahip ajanlar”• Brucella sp. • Orta dereceli yayılım.• Burkholderia mallei • Orta düzeyde morbidite ve düşük mortalite • Salmonella sp. • Spesifik CDC tanı kriterleri ile surveyans sisteminin geliştirilmesine ihtiyaç• Shigella dysenteriae

B • E.coli O157:H7• Vibrio cholerae• Rickettsia prowazekii • Chlamydia psittaci• Listeria monocytogenes• Campylobacter jejuni• Yersinia enterocolitica• Çoğul ilaç dirençli • Kolay elde edilebilir olması

C tüberküloz • Üretim ve yayılımının kolay olması • Yüksek morbidite ve mortalite potansiyeli • Yüksek halk sağlığını tehdit potansiyeli

22

etmektedir. Vejetatif hücreler, periferik yayma vekanın Gram preparatlarında kapsüllü, 2-4 hücreli,kısa zincir formasyonunda görülürler. K a n l ıbesiyerlerinden yapılan preparatlarda uzun zincir-ler oluşturan kapsülsüz bakteri yumakları halindegözlenirler (5, 7, 8). Kapsül oluşumunu indükle-mek için NaHCO3 (%0.7 oranında) eklenmişnütriyent agar veya diğer temel besiyerlerinde%5 CO2’li ortamda inkübe edilmelidir (5,8).

Bakteri, hayvan veya insan vüc u d u n d avejetatif hale geçer, yani sporları kaybolur.B.anthracis’in, patogenezinde kapsül ve proteinyapısındaki toksinleri önemli rol oynamaktadır.Kapsül ve toksinini kaybeden bakteri virülansınıda kaybeder (3, 4, 9).

B- Dayanıklılık Bakterinin vejetatif formu, 60-70°C’da

30 dakikada ölürken, sporlar normal doğa koşul-larında toprakta çok uzun yıllar (50-60 sene)canlılığını koruyabilmektedirler (3,10). Bakterininspor formları, vejetatif formun aksine, sıcak,soğuk, ultraviyole, kuruluk, yüksek ve düşük pH,kimyasal dezenfektanlar ve diğer bakterilerinmetabolik ürünlerine son derece dayanıklıdırlar(3, 5). B . a n t h r a c i s sporları, basınçlı buharda120°C de 15 dakikada, kuru ısıda 140°C’de 30dakikada ve 180°C’de 2 dakikada inaktive olurlar.Pratikte kullanılan dezenfektanlara dirençli olanşarbon sporları %0.1 sublime içinde 70 saat,%3 formolde 3 gün canlı kalabilir. Ancak yüksekkonsantrasyonlarda formaldehid (%10'luk formol,15 dakika), gluteraldehid (%2-4), hidrojenperoksid ve perasetik asit basillere o l d u k ç ae t k i l i d i r . 1/10 oranında sulandırılmış e v d ekullanılan çamaşır suyu sporların çevredentemizlenmesi için etkili bir ajandır (3, 5, 6, 11).

C- Hastalık Kaynağı ve Bulaşma YollarıHastalık insanlara enfekte hayvanlardan

direkt veya indirekt yolla; genellikle deriden,nadiren sindirim sistemi ve solunum sistemi yoluylabulaşır. Bulaş kaynaklarına göre şarbon h a s t a l ı ğ ıüç ana başlık altında sınıflandırılabilir (6, 7, 11).

1. Endüstriyel şarbon2. Tarımsal şarbon3. Laboratuvar kaynaklı şarbon:

Endüstriyel kökenli şarbon, B . a n t h r a c i ssporları ile kontamine keçi kılı, yün deri, postve kemik gibi hayvansal ürünlerin, sanayideişlenmesi esnasında oluşur. Sporların deriyebulaşması ile deri şarbonu, sporların solunmasıile de akciğer şarbonu gelişir. Gelişmiş ülkelerdenbildirilen şarbon olguları, genellikle hastalığınbulunduğu ülkelerden ithal edilen hayvansalürünlerden kaynaklanmaktadır. Hayvansal ürün-lere uygulanan dekontaminasyon işlemleri ilehastalık riski oldukça azalmıştır (4, 5, 7).

Tarımsal kökenli şarbon, ölen hastalıklıhayvanların kesilmesi, derisinin yüzülmesi, etininkıyılması sonucu, direkt temasla deri şarbonuveya etlerinin yenilmesi ile sindirim sistemişarbonu şeklinde gelişmektedir. Ülkemizdegörülen şarbon olguları genellikle tarımsalkökenlidir. Hayvancılıkla uğraşanlar, kasapve veteriner hekimler şarbon yönünden riskgrubunda yer almaktadırlar (6, 9, 11, 12) .

Laboratuvar kaynaklı şarbon enfeksiyonunadirdir. Biyogüvenlik düzeyi uygun olmayanlaboratuvarlarda çalışılması veya biyogüvenlikkurallarına uyulmaması sonucunda aerosolizas-yon ile enfeksiyon gelişebilir (5, 6, 9). Şarbondainsandan insana bulaşma çok nadirse de enfekteyara ve akıntı ile direk temas sonucu bulaşmariski bulunabileceği bildirilmiştir (7,11,13).

Enfeksiyon sineklerle de mekanik olarakbulaşabilir. Zimbabwe’de 1979-1980 yıllarındaçıkan büyük epidemide ahır ve at sineklerinin debüyük rol oynadığı belirtilmektedir (6,7,11).

Şarbon dünyada görülme sıklığı giderek aza-lan enfeksiyon hastalıklarından birisidir. Dünyadaher yıl 20.000-100.000 arasında insan olgusunungörüldüğü tahmin edilmektedir (4). En sık olarakOrta Doğu, Hindistan Yarımadası, Asya, Afrikave Latin Amerika’da görülmektedir. Gelişmişülkelerde son 20 yıl içindeki insan şarbonuolguları oldukça azalmıştır (6, 7, 11). Şarbonülkemizde de görülen bir hastalıktır. Görülmesıklığı dünya ile paralel olarak gittikçe azalmak-tadır. 1990’lı yıllarda her yıl bildirilen vaka sayısı300’ün altına düşmüştür. 2000’lerde y ı l d a100-150 insan şarbon olgusu görüldüğü tahminedilmektedir.


VOL 63, NO 1,2,3 2006 23

D- PatogenezŞ a r b o n insanlara, çoğunlukla enfekte

hayvanların kemik veya tüyleriyle temassonrasında deriden, nadiren enfekte hayvanetlerinin pişirilmeden yenilmesiyle gastrointestinalsistemden (GİS) veya sporların solunum ileakciğerlere ulaşması ile bulaşır. Sporlar, organiz-maya girdikten sonra vejetatif hale geçer(3, 4, 10). Basilin kapsülü bakterinin fagositeedilmesini önler ve vejetatif hale geçenbasiller girdiği dokuda çoğalarak ekzotoksinüretmeye başlarlar. Basilin patojenliği büyükölçüde protein yapısındaki ekzotoksinine bağlıdır(Şekil 1) (5, 7).

B . a n t h r a c i s’in polisakkarit yapıda somatikantijen, polipeptid yapıda kapsül ve kompleksprotein yapıda toksin olmak üzere üç antijenikyapısı vardır. B.anthracis’in ana virülans faktör-leri, pXO1 ve pXO2 plazmidlerince kodlanankapsüler polipeptid ve toksindir (6, 7, 9, 11).

pOX2 plazmidi (95.3 kbp ve 60 KDa molekülağırlığı) poli-D-glutamik asit yapıdaki kapsül sen-tezinden sorumlu üç geni (cap A,cap B ve cap C)kodlamaktadır (5,14). Polipeptid kapsül, fagositozve opsonizasyona karşı koruyucu özellik göster-mektedir. Patogenezde enfeksiyonun başlangıçsafhasında kapsül önemli iken, ilerleyen safhalar-da toksinler daha önemli rol oynamaktadır. pXO2plazmidi sadece virülan suşlarda bulunur. Eğerbakteri pXO2 plazmidi içermiyorsa avirülandır vebu suşlar (attenüe) aşı üretiminde kullanılmıştır.Kapsül, zayıf antijenik olduğu için immünojendeğildir, oluşan anti-kapsüler antikorlar organiz-mayı enfeksiyondan korumazlar (3, 7, 14) .

Kompleks yapıdaki ekzotoksinler, pOX1plazmidi (184 kbp, 110 KDa) tarafından kodlan-maktadır. B . a n t h r a c i s toksini, protektif antijen(PA), ödem faktörü (EF) ve letal faktör (LF) olarakisimlendirilen üç protein içermektedir (6, 14).Üç ekzotoksininden (PA, LF, ÖF) hiçbirinin tek

KILIÇ S.


Şekil 1. B.anthracis’in fizyopatolojisi (7)

24

başına toksik etkisi yoktur. Temel komponentP A ’ dır. Birbirleri ile sinerjik etki göstererekpatojenezde rol oynarlar. Sonuçta toksinler,belirgin bir ödem cevabı ve doku nekrozuoluştururlar. B . a n t h r a c i s’in patogenezinde rolo y n a y a n ekzotoksinlerin özellikleri Tablo 2’degösterilmiştir (3, 5, 7, 9 14).

E. Biyolojik Silah Olarak ÖnemiB.anthracis;• Üretiminin kolay ve maliyetinin ucuz olması, • Sporlarının diğer potansiyel biyolojik silah

ajanları ile karşılaştırıldığında çevre koşullarınaoldukça dayanıklı olması ve kolayca taşınabilmesi,

• S p o r l a r ın ı n solunum yoluyla alınm a s ı y l aölüm oranı oldukça yüksek olan akciğer şarbo-nuna neden olması,

• Sporlarının su ve gıdalarla alınmasıylaölümcül sindirim sistemi şarbonunun gelişmesi,

• Sporlarının toprakta uzun süre (40 yıl vedaha uzun) kalması,

• İnsan ve ot yiyen hayvanlar için hastalık

riski oluşturması nedeniyle kullanılması en olasıbiyolojik ajandır (1-3, 5, 7, 9-13).

Biyolojik silah olarak aerosol formda ortamaverilebileceği gibi, gıda veya küçük su kaynak-larına yönelik sabotaj amacı ile de kullanılabilir.Biyoterörizm ile ilişkili B.anthracis enfeksiyonla-r ı n ı n çoğunlukla akciğer şarbonu şeklindekarşımıza çıkması beklenmektedir (5, 10, 13, 15).Bu özellikleri ile şarbon CDC ve ABD AskeriEnfeksiyon Hastalıkları Araştırma Enstitüsü(USAMRIID) tarafından en yüksek risk grubununbirinci sırasında yer almaktadır (2, 3, 5).

Tarihsel olarak, I. Dünya Savaşından itibarençeşitli devletlerin “Biyolojik Savunma Prog-ramı’nın” en önde gelen biyolojik savaş ajanıolmuştur. Almanya, ABD, İngiltere, K a n a d a ,Japonya, eski Sovyet Sosyalist CumhuriyetlerBirliği (SSCB), Güney Afrika Cumhuriyeti ve Iraktarafından biyolojik silah olarak geliştirilmiştir (16).Bu süreç içinde en önemli olay 1979 yılındaSSCB’deki Sverdlovsk Kentinde meydanagelmiştir. 19 nolu askeri üsteki mikrobiyolojilaboratuvarında meydana gelen bir kaza sonucuhavaya karışan şarbon sporları nedeniyle 79 kişihastalanmış ve 64’ü ölmüştür. 17 kişide ise derişarbonu gelişmiştir. Gerçek hasta ve ölümsayısının resmi olarak açıklanan bu sayıdan çokdaha yüksek olduğu da iddia edilmektedir(1, 5, 16). Bir diğer önemli gelişme ise; ABD’de11 Eylül 2001 tarihindeki terörist saldırılardansonra bir medya kuruluşu, Senato üyeleri,Dışişleri Bakanlığı, Anayasa Mahkemesi ve diğerkamu kuruluşlarına içinde şarbon tozu bulunanmektupların gönderilmesidir. Bu olaylar sonucun-da ABD’de 11’i akciğer ve 11’i deri şarbonu olmaküzere toplam 22 olgu görülmüş ve akciğerşarbonu görülen 11 olgunun beşi yaşamını yitirmiştir(2, 17, 18).

F- Klinik TabloŞarbon sporlarının vücuda giriş yerine göre,

deri, akciğer ve sindirim sistemi şarbonu olaraküç klinik formda hastalık tablosu g ö r ü l ü r.Bu yerleşim bölgelerinin herhangi birindenlenfo-hematojen yolla yayılım sonucu dördüncübir klinik form olan şarbon sepsisi ve menenjitgibi ölümcül tablolar da gelişebilir (4, 7, 9,11).


VOL 63, NO 1,2,3 2006

Tablo 2. B . a n t h r a c i s’ i n ekzotoksinlerinin özellikleri(6, 7, 9, 14)

Protektif antijen (PA)• Konak hücreye bağlanarak, Letal Faktör ve Ödem

Faktör’ün hücre içine girişine yardımcı • Kuvvetli immünojen• Doğal enfeksiyon ve aşılama ile PA’ya karşı antikor

gelişimi

Letal faktör (LF)• Fosfokinaz enzimini parçalayan Çinko bağımlı

metalloproteaz olup, doku ölümüne neden olma. • Virulansda rol oynayan ana toksin• Mitojenle aktive olmuş protein kinaz (MAPK) y o l u n un

inhibisyonu• Oksijen radikalleri ve makrofaj stimülasyonu

(TNF alfa ve IL-1-6 salınımı)• Zayıf immünojen• Temel ölüm nedeni

Ödem faktör (ÖF)• C a+ 2 ve kalmodulin bağımlı, adenilat siklaz fonksiyonu• cAMP membran permeabilitesinde bozulma

ve ödem gelişimi• Makrofaj ve nötrofillerdeki ATP rezervini azaltarak,

fagositozu önleme• Zayıf immünojen

25

a) Deri şarbonu : Şarbon olgularının %95'inideri şarbonu oluşturmaktadır. Deri üzerinde her-hangi bir sıyrık veya kesiden giren sporlar vejetatifforma geçerler. Şarbon sporlarının deriye girmesiile hastalık belirtilerinin ortaya çıkması arasındageçen süre 1-7 gün arasında değişir (3, 6).Etkenin giriş yerinde hafif bir yanma ve kaşıntıhissiyle birlikte hızla ufak bir makül ve papüloluşur. Papül 24-48 saat içinde 1-3 cm büyük-lüğünde etrafı kabarık ve eritemli bir hemorajikvezikül haline gelir. Vezikül zamanla patlayarakseroanjinöz sıvı drene olur ve genellikle belirginödemli, siyah tabanlı bir eskar teşekkül eder(1, 3, 4, 7). Vezikül çoğunlukla tektir, ancak bazenprimer vezikül çevresinde bir veya birden fazlaveziküller de görülebilir. Bu sekonder veziküllerzamanla primer lezyonla birleşirler. Lezyon genel-likle el sırtı gibi derialtı bağ dokusu az olankısımlarda organizmanın savunma mekaniz-maları ile sınırlandırılır ve yayılım görülmez. Bazıolgularda bölgesel nekroz fazla olabilir ve bu du-rum “püstüla maligna” olarak tanımlanmaktadır(Tablo 3) (5, 9, 11, 20, 21).

Deri şarbonun d a bölgesel lenfadenopati(LAP) ile hafif ateş ve baş ağrısı gibi sistemiksemptomlar da görülebilir (3, 5, 24). Lezyonüzerinde teşekkül eden krut 1-2 haftada düşer veyerinde bir nedbe dokusu bırakır. Deri şarbonugenellikle ellerde gelişirse de vücudun herhangibir yerinde görülebilir. Etken, vücuda baş boyunbölgesi gibi gevşek bağ dokulu bir bölgedengirerse, enfeksiyon lokalize kalamaz ve kolayca

yayılılır. Bu bölgelerde asfiksiye neden olabilecekşiddetli ödem (malign ödem) görülür. Klinik tablodaha ağır seyirlidir ve ölümle sonlanabilir (6, 7, 9,11). Bazen basiller lokal makrofajlarca fagositeedilip bölgesel lenf nodlarına ve oradan dadolaşıma geçerek menenjit, pnömoni ve şarbonsepsisi gibi tümüyle fatal seyirli klinik tablolara yolaçarlar (4, 5, 7). Püstüla maligna vakalarındalezyona cerrahi müdahale uygulanması etkenindolaşım sistemine girmesine ve ölümle sonuçlan-abilen ağır sepsis sendromu gelişmesine nedenolabilir ( 3, 6, 21).

b ) Akciğer şarbonu : B . a n t h r a c i s s p o roluşturma özelliği sonucu dezenfektanlara, ısı venem değişikliklerine direnebilir ve dış ortamdauzun yıllar canlı kalabilir. Biyolojik silah olarakşarbon basili, hedef kitlelere karşı dayanıklı olanspor şeklinin aerosol formda ortama verilmesi veetkenin solunum yoluyla alınmasıyla kullanıl-maktadır (1, 3, 5, 12, 15).

Akciğer şarbonu tipik olarak bifazik seyirli birenfeksiyondur ve inhale edilen spor sayısına(8.000-50.000 spor) bağlı olarak 1-6 günlük birkuluçka döneminden sonra hafif ateş, kırgınlık,nefes darlığı ve göğüs sıkışması gibi grip benzeriyakınmalar ile I. Evre başlar (9, 22). Akciğerdemakrofajlar tarafından fagosite edilerek mediasti-nal ve hiler lenf bezlerine taşınan bakteriler bura-da 60 güne kadar uzayabilen ortalama 6 gündegerminasyona başlarlar (5, 13, 21, 25). Bakterininvejetatif forma geçtiği ve aşırı miktarda toksinlerinüretildiği I. Evreyi takiben, remitant ya da intermi-tant karakterde 39-40°C'ye çıkan ateş, dispne,öksürük, hemoptizi, taşikardi, solunum yetersizliğive siyanoz gelişimiyle II. Evre başlar ve 24-36saat içinde ölümle sonuçlanır (17-23).

Akciğer şarbonunun klinik, patolojik veradyolojik özellikleri Tablo 4‘de verilmiştir.I. Evrede bakteri henüz lenf düğümlerinde ikenolgulara uygulanacak yoğun tedavi kurtarıcıdır.Bakteri ilk önce mediastinal lenf bezlerine geldiğiiçin ana tutulum bölgesi mediastinumdur. Ödemve letal faktör, inhalasyon şarbonu için tipikolan masif hemorajik mediastinite neden olur.Akciğer şarbonunun mortalitesi çok yüksektir.Bir gramın milyonda biri kadar şarbon basilinin

KILIÇ S.


Tablo 3. Deri şarbonunun klinik belirti ve semptomları(1, 3, 4, 6, 7)

• Olguların %90’ında vücudun açık yerlerinde, en sık el,kol, boyun ve yüzde lezyonlar

• Papülden hızla veziküler forma dönüşen ödemle çevriliyüzeyden kabarık olmayan siyah renkli “Eskar” gelişimi

• Lezyon boyutuyla orantısız ödem gelişimi• Lezyonların (İlk başlangıçta) genellikle ağrısız olması

ve ateş, halsizlik gibi yapısal semptomlarla birlikte seyretmesi

• Çoğunlukla bölgesel LAP • Lezyondan alınan örneğin Gram preparatında PNL azlığı

26

solunum yoluyla alınması o kişinin ölümüne yolaçabilir (3, 5,17-23).

c) Gastrointestinal şarbon : Enfekte hayvanetinin yeterince pişirilmeden yenmesi ile sindirimsistemine giren şarbon sporları terminal ileumve çekum bölgesine yerleşir (1, 4, 21). Hastalıkbelirtileri genellikle 2-5 gün sonra ortaya çıkar(3,6). Mukozada gangrenöz karakterde lezyonlaro l u ş u r, bölgesel (mezenterik) lenf bezlerindetutulum ve hemorajik lenfadenit gelişir. Tümbağırsak ödemlidir ve peritonit görülebilir.Hastada akut batın sendromu, ateş, bulantı,kusma, şiddetli karın ağrısı, distansiyon, kanlıishal, batında hemorajik asit ve sepsise aitbulgular oluşabilir. Genellikle klinik ağır seyreder,hastalığın başlangıcından sonra, 2-4 gün içindehemorajik asit, s e p s i s, septik şok ve ölümlesonuçlanır (1, 3, 4-7, 9, 11). Daha seyrek olaraklezyonlar orafarinkste de görülebilir ve hastadayutma güçlüğü, boğaz ağrısı oluşur, servikal LAPgelişebilir. Şarbon yaraları, sindirim kanalının heryerinde görülebilir (4, 6, 7, 21).

Akciğer veya intestinal şarbon olguları sıklıklaşarbon sepsisi ile birlikteyken deri şarbonunda

sepsis nadirdir. Sepsis esnasında basillerinmeninkslere yerleşmesi ağır hemorajik menenjittablosuna yol açar (7, 11, 15, 19, 20).

G- TanıDeri şarbonunda tanı klinik olarak kolayca

konulurken, diğer formların tanısını koymakoldukça zordur (1, 19, 21). Hastanın mesleği,enfekte bir hayvan veya hayvan ürünüyle temasıgibi anamnez bilgileri tanıya yardımcıdır.Şarbonun biyolojik saldırı sonucu geliştiğinidüşündüren bazı ipuçları bulunmaktadır (Tablo 5)(3, 4-6, 21, 24).

Kesin tanı, lezyonda etkenin görülmesi veüretilmesi ile konur. Deri şarbonunda sağlam deriile lezyon sınırındak i demarkasyon hattındanhazırlanan materyalin Gram boyaması ile tekveya 2-3'ü uç uca gelmiş, keskin köşeli Grampozitif çomaklar görülür (8, 26). Akciğer şarbo-nunda balgam ve plevral effüzyondan, bağırsakşarbonunda ise dışkıdan ve periton sıvısındandirekt preparat yapılabilir. Deri şarbonundaşüpheli olgulardan deri ve akciğer şarbonundanşüphelenilenlerde plevral effüzyon, plevral biyopsive mediastinal lenf nodlarından immünohis-tokimyasal inceleme (IHK) yöntemi için biyopsiörneği alınabilir (24, 26- 29).

Şarbon tanısında en yararlı mikrobiyolojikyöntem kan kültürüdür. Kan dışında; plevral sıvı,plevral veya bronşiyal biyopsi veya deri örneğin-den kültür yapılabilir (5, 7, 8). Akciğer şarbonuolgularında Gram preparat ve balgam kültürü,belirgin bir pnömoni yoksa tanıya yardımcıdeğildir (8, 21). Menenjit olgularında, BOS'tandirekt boyama ve kültür yapılabilir (26, 27).


VOL 63, NO 1,2,3 2006

Tablo 4. Akciğer şarbonunun klinik, patolojik ve radyo-lojik belirtileri (17-25)

BELİRTİLER• İlk evre: Sinsi başlangıç (1-4 gün)

Halsizlik-yorgunluk, miyalji, kuru öksürük, göğüstesıkışma hissi ve ateş

• İkinci evre: Hızlı ilerleme (24 saat)Akut dispne, siyanoz, stridor, terleme, ateş, mediastinal hemoraji, meningismus, septik şok ve koma

• Fizik muayeneOskültasyonda krepitan raller ve plevral epanşmanaait bulgular

• PatolojiHemorajik mediastinit, diffüz hemorajik lenfadenit,mediastinumda ödem, leptomeningeal ödem ve hemoraji, pulmoner ödem, plevral effüzyon ve hemorajik menenjit

• RadyolojiMediastinal genişleme, plevral effüzyon ve pnömoni*

* Nadiren

Tablo 5. Şarbon sporlarının salınımı durumunda vakatanımları (21)• >1 akciğer şarbonu olarak doğrulanmış vaka, • Hayvan veya hayvan tüyleri ile rutin olarak temas

öyküsü olmayan “deri şarbonu” olarak doğrulanmış>1 vakanın varlığı,

• Zaman ve özel likle rüzgar yönünü t akip eden bel li bircoğrafik bölge ile ilişkili olan bir alanda >2 şüphelişarbon vakasının varlığı.

27

Şarbon tanısında serolojik yöntemlerden deyararlanılabilir, ancak 2-4 hafta arayla alınan akutve konvelesan serum örneklerinde PA’ya karşıgelişen antikorların saptanması şüpheli olguveya temaslılarda tanının retrospektif olarakdoğrulanmasını sağlamaktadır. Bu nedenleepidemiyolojik amaçla kullanılmalıdır (5, 6, 8, 26).İmmünokromatografik yöntem hasta serum-larında B.anthracis PA’sını saptamada oldukçagüvenilir ve duyarlı bir yöntemdir (5, 6).İmmünomagnetik elektrokemilüminesan tekniğiyle0.1–1.0 pg/ml gibi oldukça düşük konsantrasyon-lardaki antijenler saptanabilmektedir (30).

Hastalık veya sporlar ile temas sonrası alınannazal örneklerin tanısal değerleri tam olarak bilin-memektedir. Negatif sonuçlar hastaların etkenletemas etmediklerini kesin olarak göstermez(26, 31).

B.anthracis’in hızlı doğrulaması direkt flore-san antikor (DFA) ve gamma fajı liziz yöntemi ileyapılabilir (8, 26-29). Polimeraz Zincir Reaksiyonu(PCR) gibi doğrulayıcı tanısal testl e r l e e r k e ndönemde tanı konulabilir. Klinik ve çevreselörneklerde PCR yöntemi ile plazmid kaynaklıkapsül ve toksin virülans genlerini saptamakamacıyla çok farklı ticari sistemler geliştirilmiştir(31-34). Ayrıca, çevresel örneklerde hızlı tanı içinimmünokromatografik assay yöntemi kullanılaraksporların varlığı 5-15 dakika içinde saptanabilir.Bu yöntem ile en az 104 spor tespit edebilmekte-dir (3,5).

Akciğer şarbonunda, otopside torasik he-morajik nekrotizan lenfadenit ve mediastinit,plevral efüzyon ve %50 olguda hemorajik menen-jit saptanır. Genellikle, pnömoni bulgularıgörülmez (17-23).

H- TedaviŞarbon tedavisinde seçilecek ilk ilaç penisilin

ve türevleridir. Genetik manipülasyon yapıl-mamışsa antibiyotik dirençliliği olan bir bakterideğildir (6, 35). Penisilin allerjisi olanlarda, eritro-misin, tetrasiklinler, kloramfenikol ve birinci kuşaksefalosporinler alternatif olarak seçilebilecekantibiyotiklerdir (1, 3, 6, 7). İn vitro siprofloksasininde etkili olduğu gösterilmiştir. Buna karşın bakterigeniş spektrumlu (3. kuşak) sefalosporinlere ve

t r i m e t h o p r i m - s u l f a m e t o k s a z o l e d i r e n ç l i d i r ( 2 4 , 3 5 ) .Biyoterör amaçlı kullanılan şarbon basillerinin

genetik değişiklikle ilk seçenek olan penisilinedirençli hale geçirilmiş olabileceği varsayımıyla,11 Eylül sonrasındaki şarbon olgularındasiprofloksasin proflaksisi ve tedavisi tercihedilmiştir (3, 10, 21). Ancak, ABD’de biyoterörizmamaçlı kullanılan B . a n t h r a c i s i z o l a t l a r ı n ı npenisilin, doksisiklin ve siprofloksasine duyarlıoldukları saptanmıştır (35). Siprofloksasin vebave tularemi gibi biyolojik terör amacıyla kullanıla-bilecek diğer bakteriyel ajanlara karşı da etkiliolduğu için proflakside önerilen ilk seçenektir(3, 10, 11).

Deri şarbonu, şarbonun en ılımlı ve tedaviyleen kolay iyileşebilen şeklidir (1, 4, 6). Tedaviedilmeyen olgularda %10-20 oranında ölümlesonlanırken, uygun tedavi ile bu oran %1’in altınainmektedir. Deri şarbonunda 5-7 gün süre ile1.600.000 Ü/gün prokain penisilin verilebilir.Malign ödem veya şarbon sepsisi olasılığıdüşünülen olgularda gerekirse bu doz arttırılır,20-24 milyon ünite kristalize penisillin intravenözyolla uygulanır (3, 5, 21, 35).

Deri şarbonunda malign püstül olgularındayaraya dokunmamak ana prensiptir. Lokal,antibiyotik içeren merhemlerin hiçbir etkisi yoktur.Sekonder enfeksiyonları engellemek için yaraya%0.1 rivanol gibi irritasyon yapmayan solüs-yonlarla lokal pansuman yapılması ve gazlıbezle kapatılması yeterlidir. Bu işlemler yapılırkençevre ve sağlık personeli enfekte edilmemelidir(3, 5, 10, 21).

Pulmoner ve GİS şarbonu olgularında yüksekdoz penisilin veya semisentetik penisilinlerverilmeli, ayrıca şok ile mücadele edilmelidir.GİS şarbonu olgularında ölüm %25-75 arasındaiken, akciğer şarbonunda bu oran daha yüksektir(%55-%90) (1, 3, 5, 7, 11, 20, 25).

I- Korunmaa) Aşı ve kemoproflaksi : Temas öncesi

şarbondan korunmak için aşı ve kemopraflaksiolmak üzere iki tür uygulama söz konusudur(3, 5, 21)

İnsanlarda kullanım için ABD Gıda ve İlaçAjansı (FDA) tarafından lisanslı BioPort firması

KILIÇ S.


(Lansing, Michigan) tarafından üretilen asellülerşarbon aşısı mevcuttur. Aşının insanları derişarbonundan koruduğu sınırlı da olsa gösteri-lebilmiştir, ancak akciğer şarbonundan korumadüzeyi bilinmemektedir. Rhesus maymunları ileyapılan çalışmalarda iki doz aşılamadan sonrabile çok iyi bir koruma sağladığı gözlenmiştir(1, 3, 5, 7, 9, 36, 37).

Aşının; 1. Laboratuvarda doğrudan mikroorganizma

ile çalışanlara,2. İthal hayvan derisi veya tüyleri ile çalışanlara,3. Hastalığın sık görüldüğü coğrafyada

p o t a nsiyel enfekte hayvan/hayvan ürünleri ileu ğ r a ş a nl a r a,

4. Bakteriye maruz kalma riski yüksek veyabiyolojik silah olarak kullanımı olası bölgelerdegörevlendirilecek askeri personele uygulanmasıönerilmektedir.

Şarbon aşısı, ABD Ordusunda, 2 milyoncivarındaki askeri personel ve ailesine görev aşısı(deployment vaccine) olarak uygulanmıştır (3, 10).Aşılama iki hafta ara ile üç doz subkutanözyapılmasını takiben 6., 12. ve 18. aylardaek enjeksiyonlar olmak üzere toplam altıdozdan oluşmaktadır. Daha sonra yıllık rapeldozlar önerilmektedir. Aşılananlarda enjeksiyonbölgesinde hafif hassasiyet ve kızarıklıkgözlenebilir. Ciddi lokal reaksiyonlar nadirdirve genellikle önkolda yaygın şişlik şeklindedir.Sistemik reaksiyonlar aşılananların %0.2’sindendaha azında oluşur (3, 5, 12, 21).

Bir diğer atenüe aşı eski SSCB’de geliştiril-mişse de insanlar üzerinde kullanımına dairyeterli bilimsel kanıt mevcut değildir. Hayvanlarayönelik hazırlanmış şarbon aşısı insanlardakullanılmamalıdır (4, 5, 10, 37).

Şarbonun biyolojik silah olarak kullanılmasısöz konusu değilse, insanlarda profilaktikantibiyotik kullanımı sınırlıdır. Sadece hayvanlariçin hazırlanan canlı spor aşısının yanlışlıklaenjekte edildiği kişilere ve kontamine et yiyenlereuygulanmaktadır. Bu durumda profilaktik amaçla5-7 gün penisilin verilmeli ve şahıslar 10 güngözlem altında tutulmalıdır (3, 5-7, 21).

Şarbonun biyolojik silah olarak kullanılmasıdurumunda temaslılara kemoproflaksi ve aşı

uygulanmalıdır. İnhalasyon yolu ile temaskuşkusu olanlara uygulanması önerilen kemo-profilaksi Tablo 6’da verilmiştir.

Daha önce aşılanmış bireylerde aşılamaşemasının tamamlanmış olup olmadığı önemlidir.Daha önce aşı uygulanmamış bireye, derhalaşı başlanır ve ilk üç doz uygulanır. Deneyselçalışmalar, antibiyotik ile birlikte üç dozaşı uygulamasının etkili olduğunu ve antibiyotikkullanım süresinin 60 günden 30 güne indi-rilmesini sağladığın ı göstermiştir. Eğer aşıiçin kontrendikasyon varsa, 60 gün süreylekemoproflaksi uygulanmalıdır (1, 3, 5, 11, 20, 21).

b) İzolasyon ve karantina: Akciğer şarbonuinsandan insana bulaşmadığı için hastalarınizolasyonu gerekli değildir (4, 6, 13). Enfektevücut sıvılarıyla (özellikle, deri şarbonunda direkttemasla) ile bulaşma riski bulunduğundanhastayla temastan sonra ellerin yıkanması, klinikörnekler, hasta sekresyonları ve çıkartılarınaeldivensiz dokunmama, müdahele esnasındasıçrama riskini ortadan kaldırmak için tekkullanımlık maske ve gözlük kullanımı, tümvücudu örten önlük giyilmesi gibi standartkorunma önlemleri alınmalıdır (1, 3, 5, 21, 26).

c) Arındırma, dezenfeksiyon ve sterilizas-y o n: Şarbon sporlarının biyolojik silah olarakkulanımında alınacak önlemler aşağıdaki gibiözetlenebilir (1, 3, 5, 10, 21, 25)

• Havadan kitlesel uygulamaya hedef olmuşkişide önlemler: Temaslılarda cilt dekontaminas-yonu gereksizdir. Giysileri plastik poşete konulupkapatılmalı ve kendisi en yakın yerde yalnızca suve sabun kullanarak duş almalıdır. Penisilin/siprofloksasin/doksisiklin ile 60 günlük antibiyotikprofilaksisi gereklidir.

• Sporlarla direkt ve yoğun temas durumundaönlemler: Şüpheli posta materyali gibi sporlarladirekt ve yoğun temas durumunda, vücuduntemas bölgesi (eller) %0.5 sodyum hipoklorit gibibir sporisidal/bakterisidal solüsyon ile yumuşakbir fırçayla arındırılmalı ve bol suyla durulan-malıdır. Gözler su/serum fizyolojikle yıkanmalı,profilaktik antibiyotik başlanmalıdır. Sporlarlakontamine olan materyallerin üzerleri sporisidal


VOL 63, NO 1,2,3 2006 29

solüsyonla ıslatılmış petlerle kapatılmalı veoda/bölüme giriş çıkış engellenmelidir.

• Hasta çıkartıları ve sekresyonu ile konta-mine olan malzemelere dezenfeksiyon-sterili-zasyon işlemi uygulanmalıdır. Dayanıklı yüzey-lerde % 5 NaOCl, hassas yüzeyler ile insanlar-daki arındırma işleminde 1/10 oranındasulandırılmış NaOCl (%0.5) kullanılabilir. Ancakderi şarbonunda yara altında bol miktardaspor bulunabildiği için kullanılan malzemelerinyakılarak veya yüksek doz antiseptiklerle(örneğin klorin veya gluteraldehit) dekontamineedilmesi gerekir. Kontamine materyaller otoklav

da sterilize edilebilir (3, 5, 8, 13). Aerosolizasyonoluşturmayacak şekilde kuaternal NH4 bileşikleriile dezenfeksiyon işlemi yapılabilir (26).

d) Defin iş l e m l e r i: Ceset torbası sıkıcakapatıldıktan sonra %5 NaOCl ile dekontamineedilmeli ve defin işleminde cesetin üzerinekireç kaymağı dökülmelidir. Otopside kişiselkoruyucu kıyafet ile koruyucu gözlük ve maskegibi ekipmanlar kullanılmalıdır. Otopside kulla-nılan tüm tıbbi malzemeler basınçlı buhar ilesteril edilmeli veya yakılmalıdır (3, 5, 10).

KILIÇ S.


Tablo 6. Şüpheli veya doğrulanmış akciğer ve GİS şarbonunda tedavi ve temas sonrası kemoproflaksi önerileri (21)

Vakalarının tedavisi Temas sonrası kemoproflaksi(60 gün) (60 gün)

Erişkin İlk seçenek Siprofloksasin: 400 mg IV bid, S i p r o f l o k s a s i n : 500 mg per os bidHamile takiben 500 mg per os bid

Emzirme Siprofloksasine alternatif - Ofloksasin: 400 mg IV bid - Ofloksasin: 400 mg per os bid kesildikten takiben 400 mg per os bid sonra - Levofloksasin: 500 mg qqd - Levofloksasin: 500 mg IV

günde tek doz, takiben 500 mg qqd

İlk seçenek tedaviye - Doksisiklin: 100 mg IV bid - Doksisiklin: 100 mg bid per os alternatif ve bu takiben 100 mg bid per osantibiyotiklere duyarlı - Penisilin G: 2.4-3 milyon U IV, - Amoksisilin: 500 mg per os tidolduğu kanıtlanırsa q.q.4hProflakside ilk seçenek - Amoksisilin: 1g IV 3 tid,ajanlara alternatif takiben 500 mg per os tid

Çocuk İlk Seçenek Siprofloksasin: 10-15 mg/kg IV bid Siprofloksasin: 10-15 mg/kg takiben 10-15 mg/kg per os bid per os bid

- Doksisiklin: - Doksisiklin:İlk seçenek tedaviye . >8 yaş ve > 45 kg: erişkin dozu . >8 yaş ve > 45 kg: erişkin dozualternatif ve bu . >8 yaş ve < 45 kg or < 8 . >8 yaş ve < 45 kg or < 8antibiyotiklere duyarlı yaş: 2.2 mg/kg IV bid yaş: 2.2 mg/kg per os bidolduğu kanıtlanırsa takiben 2.2 mg/kg per os bid (maks 200 mg/g)

(maks. 200 mg/d) - Amoksisilin: 80 mg/kg/g per os tid- Penisilin G:. > 12 yaş: 2.4-3 milyon U IV, q.q.4h

Proflakside ilk seçenek . < 12 yaş: 30 mg/kg IV, qidajanlara alternatif - Amoksisilin 80 mg/kg/g IV tid,

takiben 80 mg/kg/day per os daily tid

IV : Damardan per os : Oral qqd : Günde bir bid : Günde iki kez tid : Günde üç kez qid : Günde dört kez q.q.4h : 4 saatte bir

30

VEBA Veba, Yersinia pestis’in oluşturduğu fatal

seyirli akut bakteriyel bir enfeksiyondur (4).Dünyada bilinen en eski ve en tehlikeli zoonozlardanbirisidir. Y.pestis doğada 200’den fazla serbest yaşayan kemirgende bulunabilir. Ana rezervuar-ları sıçan, sincap, bayır sıçanları, yabani tavşan-lar ile bu hayvanlardaki bit-pire gibi ektopara-zitlerdir (1, 4, 5).

Y.pestis, 1894 yılında Pastör Enstitüsü'ndenbakteriyolog Alexandre Yersin tarafından, HongKong'daki bir veba epidemisi sırasında keşfedil-miştir (38). Y.pestis, tarih boyunca neden olduğuüç büyük pandemi ile önemli kayıplara yolaçmıştır. Veba ile ilgili ilk kayıtlar, MS. 542 yılındaMısır’da başlayan ve kısa sürede tüm Avrupa’yayayılan pandemiye aittir. Altmış yıl süren bu pan-demide Kuzey Afrika, Avrupa, Orta ve GüneyAsya’da nüfusun %50-60’ının (yaklaşık 100milyon kişi) hayatını kaybettiği tahmin edilmek-tedir. Vebanın asıl korku yarattığı ve kara ölümolarak adlandırıldığı ikinci büyük pandemi,1346’da başlamış ve Avrupa nüfusunun dörttebirini oluşturan 20 ila 30 milyon kişinin ölümüneneden olmuştur. 1894 yılında Çin ve Hindistan’ıetkileyen üçüncü pandemi 12 milyondan fazla in-sanının ölümüyle sonuçlanmıştır. Bugün içingelişen hijyen koşulları, halk sağlığı uygulamalarıve antimikrobiyal tedavi olanakları vebanın nedenolabileceği pandemi riskini ortadan kaldırırken,küçük ölçekli salgınlar dünya genelinde halagörülmeye devam etmektedir (3, 5, 38-41).

Veba, temel olarak bubonik formda Afrika,Asya, Güney Amerika ve ABD’nin Güney-Batısındaki kırsal bölgelerde görülmektedir (39). Tümdünyada yılda 1000-6000 (ortalama 1500 olgu/yıl)arasında vaka görüldüğü tahmin edilmektedir(5, 40). 1997 yılında DSÖ’ye 14 ülkeden 274’üölümle sonlanan 5419 vaka bildirilmiştir (42).

A- Mikrobiyolojik ÖzellikleriY . p e s t i s, Enterobacteriaceae ailesinde

Y e r s i n i a genusunda yer alan Gram-negatif,hareketsiz, fakültatif anaerop, sporsuz birbakteridir (8). Mikroorganizma; 1.5x0.7 µm boyu-tunda, kısa ve oval kokobasil morfolojisindedir.Enfekte dokulardan Wright, Giemsa ve Wayson

gibi boyalar ile bakterinin iki ucu koagüle ve ortasıaçık renkte gözlenir (bipolar, kutupsal boyanmaözelliği veya çengelli iğne görünümü). Klinikörneklerden yapılan preparatlarda tek tek veyaikişer ikişer bir arada bulunurlar (8, 38, 39).

Y.pestis’in belirgin bir kapsülü bulunmamaklabirlikte bakterinin dış yüzeyinde virülansla ilgiliolduğu kabul edilen sümüksü bir tabaka yeralmaktadır (39). Laktozu fermente etmeyen,üreaz ve indol negatif olan Y . p e s t i s k a n l ı ,MacConkey (MAC) ve deoksikolat agar gibibesiyerlerinde 28°C’de yoğun olarak ürer (26-28).Klinik örnekler için kanlı, çukulata veya beyinkalp infüzyon agar ve floralı ortamlardan alınanörnekler için MAC veya Cefsulidin IrgasanNovobiyosin (CIN) agar kullanılabilir. Kültürler28-35°C’de %5 CO2’li ortamda birkaç gün inkübeedilmelidir. Genellikle, 48 saatlik inkübasyondansonra, gri-beyaz renkli, 1-2 mm çapında küçük,opak, mukoid S tipi koloniler oluşturur (38-41).

B- Dayanıklılık Y.pestis, spor oluşturmadığı için dış ortam

koşullarına çok dayanıklı değildir. Güneş ışığınave ısıya karşı oldukça duyarlı olduğu için konakdışında uzun süre varlığını devam ettiremez(4,13). Ancak suda, nemli toprakta ve hububatiçerisinde haftalarca canlı kalabilir. Donmanoktasına yakın sıcaklıklarda aylarca hattayıllarca canlılığını sürdürebilir. Ayrıca kurumuşbalgam, pire dışkısı ve ölü vücudunda da birsüre canlılığını devam ettirebilir. Kimyasaldezenfektanlardan %0.5 fenolde 10-15 dakikave 55°C’de 1 5 d a k i k a d a ölür (3, 5, 10, 38, 39, 41).

C- Hastalık Kaynağı ve Bulaşma YollarıY . p e s t i s genellikle fare piresi (X e n o p s y l l a

cheopis) ısırığı ile insanlara bulaşırsa da, enfektedoku ile direkt temas veya akciğer tutulumuolan insan veya hayvanların solunum yollarındankaynaklanan aerosol ile de bulaşabilir. Diğerektoparazitler de (deve piresi, bit, kene, mite vekan emen diğer insektler) bakterinin insanlaraaktarılmasında rol oynayabilirler (3-5, 39). Bir farepiresi kan emerken enfekte konaktan 300 kadarbakteriyi alır ve 3-9 gün içinde pirede bakteriler


VOL 63, NO 1,2,3 2006 31

ç o ğ a l ı r . Bir pire 20.000 kadar bakteriyi kanemerken yeni konağa verebilir (39-41).

Enfekte hayvanların derilerinin yüzülmesisırasında direkt temas ve tavşan gibi enfektehayvanların etlerinin tüketilmesi ile de hastalıkgelişebilir. Akciğer tutulumunda damlacık yolu ileinsandan insan bulaşma görülebilir (5, 38-41).

D- PatogenezY . p e s t i s CO92 suşunun genomu yakın

zamanda çözülmüştür. Bakterinin 4.653.728 bpuzunluğunda olan kromozomunda virülansfaktörlerini eksprese eden üç tane plazmidbulunmaktadır. Y . p e s t i s'in pCD1(pYV), pPCP1(pPst) ve pMT1 (pFra) plazmidleri bir arayageldiklerinde, virülans ve patojenitesinden sorum-lu proteinleri kodlayan HPI denen bir patojenlikadası oluştururlar (39-41). Bu üç plazmidtarafından kodlanan faktörler, bakterinin konakhücreye bağlanmasını, yapısal proteinlerinikonağa aktarmasını ve bakterinin yayılmasınısağlarlar ( 4 3 ) .

Y . p e s t i s'in virülansını belirleyen faktörlerşunlardır (39-41, 43, 44);

a ) F1 antijeni: pMT1 plazmidi kapsülerprotein (fraksiyon 1) ve fare toksin genleriniiçermektedir. Kapsülün bakterinin monositlertarafından fagositozunu önlediği kabul edilmekte-dir. Protein yapısında immünojenik bir molekülolan F1 antijenine karşı gelişen antikorlarkoruyucudur.

b) Dış membran proteinleri (Yops): Uygunısı ve Ca2 iyon varlığında pCD1 plazmidi Yopsvirulon ve Ysc (veya Yersinia SeCretion) olarakisimlendirilen tip III sekresyon aparatını kodla-maktadır. Bakterinin iç ve dış membranlarındapor oluşturan 29 farklı Ysc proteini vardır. Bakteribir kez ökaryotik hücre ile temas ettiğindedönüşümcü Yops ökaryotik hücrede por oluşturur.Etkileyici Yops bakteri ve ökaryotik hücrearasında oluşan kanallardan sitoplazmayageçer. Hücreye giren en az altı farklı etkileyiciYops fagositoz, inflamasyonu inhibe ederken,makrofajlarda apoptozu indükler. Virülans içinönemli olan bu proteinleri içermeyen bakterilerretiküloendoteliyal sistemde (RES) hızla temiz-lenmektedir.

c) VW antijenleri: pYV veya pCD1 plazmiditarafından kodlanan V antijeni sitoplazmadabulunur ve tip III sekresyon aparatını ile ilişkilidir.W antijeni ise kapsül yapısında yer almaktadır.Düşük Ca2 içeren ortamda sentezlenen buantijenler bakterinin fagosite edilmesini engelle-mektedir. V antijeninin konak immün sistemindebaskılayıcı etkisi olabilir.

d ) Dış membran protein “plazminojenaktivatör (Pla)”: pPCP1 plazmidi tarafındankodlanan bir proteaz olan Pla koagülasyon vekompleman aktivasyon yolu ile etkileşerek etkeninkonakta yayılmasını sağlar.

e) Hemin depolama yeteneği: Bakteri tara-fından Fe depolanması ve bakteri yüzeyini örterekkonak savunma mekanizmalarından kurtularakkonakta yayılmayı sağlar.

Enfeksiyonun oluşması için bir mutlakabulunması gereken bu faktörler bakteri tarafından37°C sıcaklıkta üretilirler. Bu nedenle, bakterininyaşam çemberinde önemli yer tutan rezervuar-larında sentezlenemezler (39).

Y.pestis kanda bulunan monositlerin içindeyaşayabilir ve antijenlerini üretebilirse de, nötrofil-lerin içinde yaşayamaz. Doğal ya da edinilmişbağışıklık veba antijenlerine karşı üretilenopsonizan antikorlar yoluyladır (40).

Y.pestis esas olarak bir kemirgen patojenidir.İnsanlar; etkeni enfekte fare pireleri tarafındanısırılarak alan tesadüfi konakçıdır. Mikroorga-nizma, pirelerin intestinal sisteminde canlı olarakkalır ve çoğalarak proventrikülerinde tıkanmayaneden olur. Bu tıkanma nedeniyle regürjitasyongelişir ve pire emdiği kanın bir kısmını çıkartarakbakteriyi yeni konağa aktarır (4, 39, 40). Piredekiçoğalma esnasında kapsüler tabakasını kaybe-den bakterilerin çoğu insanda PNL’leri tarafındanfagosite edilerek öldürülür. Az sayıdaki mikroor-ganizma dokulardaki makrofajlar tarafındanfagosite edilmesine rağmen öldürülemez.Bu şekilde makrofaj içinde korunur ve virülansfaktörlerini sentezler. Makrofajın bakteri tara-fından öldürülmesiyle serbest kalan bakterilerYopH and YopE gibi protein yapıları ile PNLfagositozuna dirençlidirler. Hızla lenf nodlarınaulaşan bakteriler, hastalığa siyah buboadını veren şiş, kızarık, hassas ve hemorajik

KILIÇ S.


LAP’ların gelişimine neden olurlar (5, 40, 41, 43).İlk ısırılmayı takiben birkaç saat içinde kan

dolaşımına geçen bakteriler, RES ve akciğereulaşırlar. Akciğerde şiddetli bakteriyel pnömonigelişir ve etken öksürük ile büyük miktarlardadış ortama atılır. Toplu yaşam, kötü hijyen vehayvanlarla yakın temas nedeniyle epidemikolarak en sık görülen bubonik veba, baskınakciğer formuna dönüşebilir (4, 38).

E- Biyolojik Silah Olarak ÖnemiY.pestis biyolojik saldırı için iyi bir adaydır.

Aerosol formda kullanıldığında primer akciğervebası şeklinde oldukça büyük salgınlara nedenolabilir. Kemirici populasyonu enfekte edilerekde hastalığın insanlara yayılması sağlanabilir(3, 5, 10, 43).

Y . p e s t i s dış ortam koşullarına oldukçaduyarlıdır ve aerosol yolla salındığında dış ortam-da yalnızca bir saat canlı kalabilir. Ancak kemir-genlerde oral, intradermal, subkutanöz ve IVyolla enfeksiyon gelişimi için 1-10 bakteri yeterlidir(3, 40, 43). İnsanlarda ise solunum yolu ileenfeksiyon gelişimi için 100-20000 bakteriyegerek olduğu tahmin edilmektedir (5, 19, 39).

Veba etkeni olan Y.pestis’in dünyanın hemenhemen tüm bölgelerinde görülmesi, kültürortamında kolaylıkla üretilebilir olması, aerosolşeklinde yayılabilmesi ve bunun sonucundayüksek morbidite ve mortalitesi olan pnömomikformda hastalığa yol açması biyolojik silah olarakkullanılan ajanlar listesinin başında yer almasınaneden olmaktadır (1-3, 43). Y.pestis insanlarıntamamında hastalık oluşturabilir ve hastalığıngeçirilmesi kısa süreli bir immünite yaratmaktadır.A y r ı c a pnömoni formundaki epidemilerdesekonder yayılım yani insandan insana bulaşmaihtimali olması, biyolojik silah ajanı olarakseçiminde ön plana çıkmasını sağlamaktadır(3, 5, 39-41, 43).

ABD 1950 ve 1960’lı yıllarda Y.pestis ilesaldırı amaçlı biyolojik silah olarak ilgilenmiş veüretimini gerçekleştirmiştir. Ancak, biyolojik silahprogramının 1970’lerin başında sonlandırılmasıile bu yöndeki çalışmalarının durduğu bilinmekte-dir (16). Bununla birlikte, eski SSCB’de 10’danfazla enstitüde binlerce bilim adamı tarafından

veba üzerinde biyolojik silah amacıyla çalışıldığı,ayrıca biyolojik silah programı olan diğer ülkelerdede vebanın bu amaçla kullanıldığı bilinmektedir(3, 5, 16).

İlk kez, İkinci Dünya Savaşı sırasında JaponOrdusu’nun 731. üniti tarafından veba ile enfektepirelerin Çin şehirlerinin üzerine defalarca atıldığıbilinmektedir (3,16, 43). Ancak bu yaklaşımın nekadar etkili olduğu belirlenememiştir. Y a l n ı z ,mikroorganizmanın daha kesin ve etkili olanaerosol formuna dönüştürülmesinin ABD veSSCB tarafından gerçekleştirildiği bilinmektedir.Vebanın siviller açısından ciddi tehlike olarakalgılanması 1995 yılında Ohio’da Y.pestis’i postayolu ile yaymak üzere iken yakalanan LarryWayne Harris’ten sonra olmuştur (16).

50 kg’lık Y.pestis, normal iklim koşullarında500.000 kişinin yaşadığı yerleşim alanına 2 km’likbir uçuşla havadan bırakılacak olursa 10 km’likalana yayılacağı, 55.000 kişinin ölümüne ve100.000’den fazla kişinin de etkilenmesine nedenolacağı bildirilmiştir (3, 5).

F- Klinik TabloEtkenin konağa giriş yoluna göre bubonik

veba, veba sepsisi ve akciğer (pnömonik) vebaolmak üzere üç ana tablo karşımıza çıkmaktadır.Bu formların dışında, nadir olarak veba menenjiti,farengeal veba veya deri bulguları ile seyredenklinik tablolar görülebilir (1, 4, 38). ABD’de olgu-ların %85-90’nında bubonik veba, %10-15’indeprimer septik form ve %1’inde akciğer formugörüldüğü belirlenmiştir (Tablo 7) (19, 20).

Y.pestis biyolojik savaş ajanı olarak aerosolformda kullanıldığında akciğer vebası şeklindekarşımıza çıkar. Enfekte pirelerin kullanıldığıdurumda ise bubonik ve septik form görülmektedir(3, 43).

a) Bubonik veba : Enfekte pire ısırığı veyaciltteki hasarlı bölgelerin enfekte hayvanların dokuve vücut sıvıları ile teması sonucu meydana gelir(1,12). İki ile on gün arasındaki inkübasyonsüresini takiben ateş, titreme, baş ağrısı, eklemağrısı, miyalji, halsizlik, bir veya birden fazlabölgede lenf bezlerinde büyüme ve ağrı gibisemptomlar ortaya çıkar. Bunlara bulantı, kusma,karın ağrısı sıklıkla eşlik eder (13, 15). Bubonlar


VOL 63, NO 1,2,3 2006 33

1-10 cm büyüklüğünde, cildi iten oval şişliklerolup, sıklıkla inguinal, aksiller ve servikal bölgedegörülürler. Hastalığın ilerleyen dönemlerinde

ortaya çıkan vaskülit ve trombüsler nedeniylehemoraji ve nekrozlar ortaya çıkar (1, 3-5, 39).

Bubonik vebanın toksik semptomlar o l m a k-sızın, sadece LAP veya lokalize karbonküllerleseyreden hafif formu “Pestis minör” olaraktanımlanmaktadır. Bubonik vebalı hastaların%23’ünde sekonder septisemi, % 9 ’ u n d asekonder akciğer vebası görülebilir. Tedaviedilmediğinde olgu-fatalite hızı %60 iken,tedavi edilenlerde %5’den azdır (3, 40, 41, 43).

b) Akciğer vebası : Primer olarak aerosol-lerin inhalasyonu veya sekonder olarak hemoto-jen yol ile yayılım sonucu oluşur. Primer akciğerv e b a s ı nd a, birkaç saat ile 1-2 gün arasındadeğişen bir inkübasyon süresini takiben yüksekateş, baş ağrısı, myalji, güçsüzlük ve akciğerbelirtileri (göğüs ağrısı, prodüktif bir öksürük,takipne, dispne, hipotansiyon ve solunum güçlüğü)gelişir (4, 13, 23). Başlangıçta tek bir lob tutulmuşiken, hızla akciğerin diğer lobları da olaya katılırve ARDS gelişir. İlk dönemde mukoid olanbalgam, daha sonra çok sayıda bakteri içerenince kanlı bir forma dönüşür. Göğüs grafisindesıklıkla bilateral alveolar infiltrasyon görülür. Sonevrede kalp-dolaşım bozukluğu nedeniyle şokgelişir (5, 15, 19, 23). Hastalara ilk 18 saat içindetanı konulamaz veya uygun tedavi başlanamazise genellikle 1-6 gün içinde kaybedilir. Erkentedaviyle bile ölüm oranı yaklaşık %10-20’dir(3, 5, 10, 40, 43).

c ) Septisemik ve b a: Tedavi edilmemişbubonik veya akciğer vebasının bir komplikas-yonu olarak LAP gibi herhangi bir belirti olmak-sızın gelişir (1, 4). Klinik belirti ve bulgular diğerGram negatif bakteri septisemilerinden ayırte d i l e m e z . Tedavi edilmezse %100 fataldir(1, 5, 13, 39).

d) Diğer formlar: Veba menenjiti, bubonikvebanın yetersiz tedavi edilmesine bağlı bir komp-likasyon olarak gelişir. Farengeal veba oldukçanadirdir ve bakteri ile oral veya aerosol yollatemas sonucunda gelişir. Fizik muayenede,tonsillerde hipertrofi, ön servikal LAP ve parotisteşişlik gözlenir. Nadir bir form olan primer kutanözveba, deri ve müköz membranlarda püstül, k a r-bonkül ve nekrotik odaklarla karakterizedir (4, 38-41).

KILIÇ S.


Tablo 7. Vebanın klinik karakteristikleri (25, 38-41, 43) KLİNİK TANIMLAMA

- İnkübasyon süresi: 1-6 gün Pnömonik (akciğer) Veba

• Ani başlayan şiddetli baş ağrısı, halsizlik, yüksek ateş, kusma, abdominal ağrı, diyare, göğüs ağrısı veh e m o p t i z i .

• Akciğer gr a f i s in d e multilober konsolidasyon, k a v i t eveya bronkopnömoni.

• Septik şokla birlikte hızla solunum yetmezliği gelişi m iBubonik Veba

• Ateş (38.5-40°C), titreme, baş ağrısı, güçsüzlük ve b u b o .• Sıcak, eritematöz, ve yapışkan deriyle çevrili etrafında

ödemli bubo.Septisemik Veba

• Septik şok, vaskülitle birlikte DIC, meningokoksemiyi taklit eden siyanotik peteşi, purpura ve geniş ekimozlar,

• Küçük arterlede tromboza bağlı vücudun uç bölgelerinde gangren (kara ölüm),

• Multi-organ yetmezliği • Olguların %5’inde menenjit gelişimi.

ÖN TANI• Örneklerin boyanması (Gram, Giemsa, Wright, Wayson vb.

ile immünhistokimyasal) • ELISA, DFA ve PCR

TANI• Klinik örneklerden Y.pestis’in izolasyonu.• Y . p e s t i s F1 antijenine karşı gelişen spesifik antikorların

gösterilmesi: çift serum örneğinde antikor titresindebelirgin (4 kat) artışın varlığı veya

• Aşı öyküsü olmayan bir bireyde tek örnekte ≥1:128 titredeantikor varlığı

• Klinik örneklerden F1 antijeninin DFA yöntemiylegösterilmesi.

TEDAVİ• Akciğer vebası: negatif basınçlı odada izolasyon

(mümkünse) • İlk seçenek olarak gentamisin veya streptomisin ve

alternatif olarak siprofloksasin • Menenjit gelişen olgularda kloramfenikol kullanılmalı. • Akciğer vebalı olgu ile yakın temas edenlerde (<2mt)

doksisiklin ve siprofloksasin ile 7 gün süreylekemoproflaksi uygulamalıdır.

• Diğer antibiyotikler (kloramfenikol, sulfadiyazin,TMP-SMX vb) kullanılabilir.

34

Hastalığı takiben uzun süreli fakat kalıcıolmayan bir bağışıklık gelişir (38, 43).

G- Tanı Vebanın, özellikle pnömoni formunun nadir

görülmesi, hastalığa tanı konulmasının önündekien önemli engeldir. Bu nedenle hızlı bir ilerlemegösteren LAP veya akciğer bulguları varlığındaveba olasılığının düşünülmesi tanıya olanaksağlar (1, 24, 25).

Bugün için hava yolu ile yapılabilecek biyolo-jik silah saldırılarını tespit edebilecek erken uyarısistemleri genellikle askeri amaçlı olduğu içinkullanımları yaygın değildir (3, 5, 10). Hastalığıngörülmediği bir bölgede doğrulanmış tek bir vakaveya hayvanlarla temas öyküsü olmayan doğru-lanmış tek vaka yada özellikle coğrafik olarakilişkili belirli bir rüzgar yönünde, zaman ve yerolarak bağlantılı >2 şüpheli vakanın varlığı biyolo-jik saldırı yönünde ipuçlarıdır (3, 13, 15, 43).

Y . p e s t i s’in yüksek bulaşıcılığı nedeniyleBiyogüvenlik düzey (BGD)-3 laboratuvar koşul-larında çalışılması gereklidir (8, 26). Hızlı seyirgösterdiği ve fatal seyrettiği için en kısa zamandatanı konulmalıdır. Şüpheli olgularda, boyama vekültür için kan, solunum yolu örnekleri (balgam,BAL, bronşiyal yıkama, trakeal ve bronşiyalaspirat, akciğer doku biyopsisi gibi), BOS veyalenf bezi aspiratı gibi örnekler alınmalıdır. Otopsiiçin lenfoid, akciğer ve kemik iliği örneklerialınabilir (5, 8, 26, 27).

Alınan örneklerden hazırlanan yaymalar,Gram, Wright-Giemsa veya Wayson boyaları ileboyanarak bipolar boyanma özelliği açısındandeğerlendirilir. Bipolar boyanma özelliği en belir-gin olarak Wright-Giemsa boyasında saptanırken,Gram boyamada belirgin olmayabilir (8, 38). Buboyama yöntemleri spesifik olmadığı için F1kapsüler antijenine karşı floresan boyamayöntemi geliştirilmiştir (28,29). Gram boyamagram reaksiyonu ve morfolojiyi değerlendirmekiçin mutlaka uygulanmalıdır (39). Kesin tanı,bakterinin izolasyonu veya moleküler yöntemlerlegenetik materyalin gösterilmesi ile konulabilir.Bu amaçla alınan örnekler kanlı agar, beyin kalpinfüzyon agara (BHI) veya floralı ortamdan alınanörnekler i s e MAC veya CIN agara örnekler

ekilmelidir. Üreyen kolonilerden lam aglütinasyonve spesifik faj lizizi ile Y.pestis’in kesin tanısıkonulabilir. Ancak, bu doğrulayıcı testler sadeceaz sayıdaki referans merkezlerinde uygulan-abilmektedir (3, 8, 26, 27).

Klinik örneklerde F1 antijeninin DFA veELISA ile saptanması hızlı bir ön tanı yöntemidir.Ancak vebanın erken tanısı için kullanılabilecekantijen saptama, ELISA ve immun boyamayöntemleri gibi hızlı laboratuvar tanı yöntemlerirutin kullanıma sunulmuş değildir (27-30, 38, 41).

Formalin ile tespit edilmiş doku örneklerindehematoksilen-eosin, gümüşleme ve Giemsaboyası ile etken gösterilebilir, ancak basilin spesi-fik tanımlanması immun histokimyasal boyama,DFA veya PCR ile mümkündür (29, 38).

Biyolojik saldırı olasılığında şüpheli yerdenalınan toz, kağıt, mendil ve toprak gibi çevreselörneklerden PCR ile Y.pestis’in DNA’sı araştırıla-bilir (30-34). Toz gibi çevresel örneklerde hızlı tanıamacıyla immünokromatogafik assay yöntemiyleetken 5-15 dakika içinde tespit edilebilir. Çevreselve hayvan dokuları gibi kontamine örneklerdendeney hayvanlarına inokülasyon yapılarak, ölenhayvanların kan ve doku örneklerinden histopa-tolojik ve kültür yöntemiyle bakteri aranabilir(3, 5, 26, 27, 38, 43) .

Y.pestis’in serolojik tanısında hastalığın 5-10.gününden itibaren kapsüler F1 antijenine karşıgelişen antikorlar, lateks aglütinasyon, pasifhemaglütinaston (PHA), CF, ELISA ve RIAyöntemiyle saptanabilir. Klasik teknik olan PHAyönteminde, 1:10’un üzerindeki titreler vebatanısını destekleyen önemli bir bulgudur (3, 5,43, 39, 4 1 ) .

Enfeksiyonun hızla gelişmesi ve fatal seyirliolması nedeniyle serolojik testler sadece tanıyıdestekleyicidir ve genellikle epidemiyolojik amaçlıkullanılmaktadır. Epidemiyolojik ve klinik olarakveba düşünülen şüpheli/olası vakalarda 1-2hafta arayla alınan serum örneklerinde antikortitre artışının gösterilmesi tanıyı destekler. Ancak,bazı durumlarda F1 antijeni yeterli miktardaoluşmadığı için belirgin bir antikor yanıtıoluşmayabilir (10, 39, 40, 43).

Diğer laboratuvar incelemelerinde; özgünolmayan PNL hakimiyeti, beyaz küre yüksekliği,


VOL 63, NO 1,2,3 2006 35

hafif dissemine intravasküler koagülopati bulgusuolarak değerlendirilebilecek fibrin yıkım ürün-lerinin yüksekliği ve multi organ yetmezliğininebağlı AST, ALT, biluribin, BUN ve kreatin yüksek-likleri görülebilir (4, 5, 19, 23, 25).

H- TedaviEğer tedavi uygulanmazsa mortalitesi yüksek

olduğu için, şüpheli temas durumunda veyaşüpheli vakalarda hemen tedaviye başlanmalıdır(1, 4). Y.pestis’e karşı aminoglikozitler (strep-tomisin veya gentamisin), doksisiklin, kloram-fenikol, siprofloksasin, sulfadiazin, TMP-SMZetkilidir (5, 38). Tedavide ilk tercih olarak 10-14gün süreyle streptomisin veya gentamisin verilir.Alternatif olarak günümüzde siprofloksasinönerilmektedir. Doksisiklinden ikinci seçenekolarak kullanılabilir. Menenjit gelişen olgulardakloramfenikol kullanılmalıdır. Tedavide B-laktamlaretkisizdir (39-41, 43).

Korunma a) Aşı ve kemoproflaksi: Formaldehid ile

inaktive tüm hücre aşısı 1946 ile 1998 yıllarıarasında kullanılmıştır. İnaktive Y . p e s t i s a ş ı s ıbubonik vebaya karşı koyucu iken, primerpnömoni veya biyolojik silah olarak kullanılanY . p e s t i s ile gelişen pnömoni veya sepsisiönlemede etkisizdir (3, 5, 45). Bu aşı 18-61 yaşarasındaki endemik yörelerde görev alacak askeripersonel ile Y . p e s t is’le çalışan laboratuvarpersoneli gibi risk gruplarına uygulanmıştır.Uzun süre koruyuculuğu olmadığı için başlan-gıçta 1 ml SC, 1. veya 3. ayda 0.2 ml ikinci doz,5 veya 6. ayda 0.2 ml üçüncü doz ve her altıayda bir 0.2 ml rapel şeklinde olmak üzere sıkaralıklarla uygulanması gereken aşının buboniktip için koruyuculuğu %92’dir. Aşıya bağlışiddetli inflamatuvar reaksiyonlar görülmüştür(10, 45).

Günümüzde, primer pnömoniye karşı etkilibir aşı bulunması için çalışmalar devam etmek-tedir. USAMRIID tarafından üzerinde çalışılanrekombinant F1-V (füsyon proteini) antijenineyönelik aşının, fareleri bir yıl boyunca inhalas-yonla karşılaşma durumunda hastalıktank o r u d u ğ u gözlenmiştir. Bugün aşı ile ilgili

çalışmalarda bir sonraki basamak olan primatlarü z e r i n d e k i denemelerin yapıldığı bilinmektedir(45, 46).

Eğer biyolojik silah olarak Y.pestis kullanıla-cağına yönelik istihbarat varsa siprofloksasinveya doksisiklin ile kemoproflaksi başlanabilir(3, 43).

İnhalasyon sonrasında pnömonik vebagelişmiş kişilerle ev, hastane veya diğer kapalıalanlarda temas etmiş olan asemptomatik kişilereyedi gün süre ile temas sonrası kemoprofilaksisiuygulanmalı ve ateş, öksürük, solunum sıkıntısıyönünden de gözlem altında tutulmalıdır (1, 5).Veba için yakın temas; hasta ile iki metredendaha yakın bir mesafede bulunma olaraktanımlanmaktadır (3, 10). Temas sonrası profilaksiamacıyla 7 gün süreyle doksisiklin, siprofloksasin,tetrasiklin, TMP-SMZ ve kloramfenikol kullanı-labilir. Temas sonrası kemoproflakside doksisiklinilk seçenek olarak önerilmektedir (3, 25, 43).Kinolonlar kullanım kolaylıkları ve akciğer tutulu-muyla seyreden biyolojik silah ajanlarına yükseketkinlikleri nedeniyle alternatif olarak önerilmektedir.Profilaksi sırasında ateş ve öksürük gelişenkişilerde parenteral tedaviye geçilmelidir (1, 3, 5,19, 25, 43).

Damlacık enfeksiyonu için alınan standartönlemler veba için de geçerlidir. Ayrıca hasta içinayrı oda sağlanmalı, yerinden oynatılmamalı,gerektiğinde hastaya maske takarak transportusağlanmalı ve laboratuvarda BGD 2/3 güvenlikkabini kullanılmalıdır (10, 36, 43).

b) İzolasyon ve karantina: Akciğer vebalıolgulardan insandan insana bulaşın önlenmesiiçin antibiyotik tedavisi başlandıktan 4. günekadar standart izolasyon önlemleri uygulan-malıdır. Diğer klinik formlar için, antimikrobiyaltedavinin 48. saatine kadar hastalar izoleedil- melidir (3, 5, 19, 20, 43). Solunum yolu ilebulaş ihtimali olduğu için solunum yolu izolasyonkurallarının ve standart (eldiven, önlük, gözkoruyucu gözlük gibi) izolasyon yöntemlerininde uygulanması gereklidir. Cerrahi maskekullanımının bulaş riskini önlemede yeterliolduğuna dair literatürde veriler bulunmaktadır.Bu nedenle, hasta kişilerle yakın temasta

KILIÇ S.


bulunan ve antimikrobiyal profilaksi başlanankişilerin 48 saat süre ile cerrahi masketakmaları hastalığın yayılımının önlenmesindeetkili olacaktır (1, 3, 5, 39, 43).

Yeterli negatif başınçlı odanın bulunmadığıdurumlarda pnömonik vebalı hastalar aynı odadaizlenebilir. Hastanın taburcu edilmesinden sonraodanın temizliği için standart yöntemler yeterlidir.Herhangi bir nedenle transportları gerektiğindehastaların cerrahi maske takmaları uygunolacaktır ( 3, 5, 43).

c) Arındırma, dezenfeksiyon ve st e r i l i-zasyon: Y.pestis ısı ve dezenfektanlara duyar-lıdır. Arındırma işlemi sabunlu su ile yapılabilirsede ideal olarak %2-5 NaOCl solüsyonukullanılmalıdır. Hastanın enfekte materyalleri veçıkartılarıyla kontamine olmuş malzemeleretemas önlenmeli ve derhal dezenfeksiyon-sterilizasyon işlemi uygulanmalıdır (5, 10, 39).Aerosolizasyona neden olmadan kuaternalNH4 bileşikleri ile dezenfeksiyon işlemi yapılabilir(26).

d) Defin iş l e m l e r i: Ceset torbası sıkıcakapatıldıktan sonra %5 NaOCl ile dekontamineedilmelidir. Sekonder bulaşma olasılığı nedeniyleotopsi önerilmemektedir. Eğer yapılacaksaaerosolizasyonu engellemek için negatif basınçlıözel bölümde yapılmalı, kişisel koruyucu kıyafet,koruyucu gözlük ve maske gibi ekipmanlarkullanılmalıdır. Otopside kullanılan tüm tıbbimalzemeler basınçlı buhar ile steril edilmeli veyayakılmalıdır (3, 5).

TULAREMİ Tularemi, Francisella tularensis’in neden

olduğu kuzey yarım küreye özgü bir zoonozdur(4). Hastalık, Japonya ve Rusya’da 1800’lüyıllardan beri bilinmesine rağmen, 1911 SanFrancisco depreminden sonra McCoy tarafındanKaliforniya'nın Tulare bölgesinde sincaplardagörülen veba benzeri bir hastalık olaraktanımlanmış ve bakterisi izole edilmiştir. Avrupave SSCB’de 1930 ve 1940’da kontamine suyabağlı salgınların görülmesi hastalığın epidemiközellikler taşıyabileceğini göstermiştir (47).

Dış ortam koşullarına oldukça dayanıklıolması, çok düşük sayıda bakterinin hastalığaneden olabilmesi (deri altından 10 ve akciğeryoluyla 10-50 bakterinin enfeksiyon oluştura-bilmesi), kolay dağılabilmesi ve oluşturduğu kliniktabloların ciddiyeti nedeni ile tercih edilen biyolojiksilah ajanları arasındadır (1, 3, 5).

A- Mikrobiyolojik ÖzellikleriF . t u l a r e n s i s; küçük (0,2 x 0,7µm boyut-

larında), aerop, hareketsiz, spor oluşturmayanpleomorfik Gram negatif kokobasildir (48).Gram veya Giemsa ile boyandığında bipolar solukboyanan kokobasil görünümündedir. Çok küçükolması ve zayıf boyanması nedeniyle kültürdenveya dokudan hazırlanan preparatlarda görülmesison derece zordur. Bu nedenle hastalığınlaboratuvar tanısında Gram boyamanın değerisınırlıdır (8, 26, 27).

Klinik örneklerden izole edildiğinde lipiddenzengin ince lipopolisakkarit bir kapsülü vardır.Tek başına toksik veya immunojen özellik göster-meyen kapsül, kanda yaşama özelliği sağlayarakvirülansda rol oynamaktadır (48, 49).

F . t u l a r e n s i s i s'in taksonomik yeri birazkarışıktır ve sıkça değişmiştir. Bakteri başlangıçtaB a c t e r i u m genusuna, sonrasında P a s t e u r e l l agenusuna, daha sonra da Brucella genusunadahil edilmiştir. Yapılan genotipik, fenotipik vehücre duvarı analizleri, F.tularensis'in bu genus-larla ilişkisinin olmadığını göstermiş ve 1960'lıyıllarda Francisella yeni bir genus olarak kabuledilmiştir (48).

Francisella türlerinin sınıflandırılması üreme,biyokimyasal, virulans ve genotipik özelliklerinegöre yapılmaktadır. F . t u l a r e n s i s alt türlerininhepsi insan enfeksiyonları ile ilişkili olmaklabirlikte tularensis ve holarctica alt türlerine bağlıenfeksiyonlar daha sık görülmektedir (4).

Günümüzde kullanılan terminolojiye göre;F.tularensis'in dört subgrubu vardır (4, 5, 47-50):

a) F.tularensis subsp. tularensis: Eski adıF.tularensis A (Jellison tip A) veya F.tularensissubsp. nearartica' dır. İnsanlar için en virulansuştur. Enfeksiyon gelişimi için 10 CFU'dan azbakteri bile yeterlidir. Esas olarak Kuzey


VOL 63, NO 1,2,3 2006 37

Amerika'da bulunur ancak 1998 yılında Avrupa'dada bildirilmiştir. İnsanlara bulaşma genelliklekene ve tavşanlar aracılığıyla olur. Gliserolüfermente etmesi ve sitrulin üreidaz aktivite-sinin varlığıyla F . t u l a r e n s i s subsp. holarctica’dana y r ı l ı r .

b ) F.tularensis subsp. holarctica: E s k iadları; F.tularensis B (Jellison tip B) veyaF.tularensis subsp. paleaartica'dır. Tavşanlardahastalık yapmaz ve insanlarda yaptığı hastalıkdaha hafif seyirlidir. Kutanöz formda ölüm%0,5'ten azdır. Primer olarak Avrupa, Sibirya,Uzak Doğu, Kazakistan ve Kuzey Amerika'daizole edilmektedir. Daha çok su kaynaklı salgın-lardan sorumludur. Bunun yanında kene vesivrisinekler aracılığıyla da bulaşabilir.

c ) F.tularensis subsp. mediaasiatica:Primer olarak Orta Asya'da bulunur. Virulansızayıftır, insan ve tavşanlarda hafif hastalık yapar.

d ) F.tularensis subsp. novicida: P r i m e rolarak Kuzey Amerika'da bulunur. Virulansızayıftır.

Francisella türleri rutin besiyerlerinde (kanlıagar, MAC vb) üremezler. Üremeleri için sistinveya sistein ile zenginleştirilmiş besiyerlerinegereksinim duyarlar. Bu amaçla en çok kullanılan,sistein-glukozlu kanlı agardır. Sisteinle zengin-leştirilmiş % 9 koyun kanı içeren sistein kalpinfüzyon agar (CHAB) ve seçici olmayanbuffered charcoal-yeast extract agar (BCYE)izolasyon için kullanılan diğer besiyerleridir.Besiyerine penisilin, polimiksin B ve sikloheksimidgibi antibiyotiklerin eklenmesi kontamine mater-yallerden F.tularensis’in izolasyonunu arttırabilir(8, 48-50). Floralı ortamdan bakteri izolasyonuolasılığını arttırmak için modifiye Thayer-Martinb e s i y e r i de kullanılabilir. F . t u l a r e n s i s, zorunluaerob bir bakteridir, ancak %5-10 CO2 varlığındadaha kolay üremektedir. Optimal üreme ısısı35°C'dir. 28°C'de zayıf üremesi bu ısıdakolayca üreyebilen Yersinia pestis, Francisellaphilomiringia ve F.tularensis subsp. novicidia’ d a nayrımında önemlidir (4, 5, 48).

İlk izolasyonda yavaş ürerken (3-7 gün),pasajlarda 2-3 günde ürer. F.tularensis CHABbesiyerinde 35ºC’de, 2-5 günlük inkübasyonsonunda 2-4 mm çapında, yeşilimsi beyaz renkte,hafifçe mukoid görünümlü S tipi koloniler oluştu-

rur. Kanlı agar besiyerinde koloni çevresinde incebir alfa hemoliz zonu gelişir. Sıvı besiyerlerindeüremesi daha zordur ve 3-7 günde belirgin bula-nıklık oluşur (8, 26, 27, 49). Besiyerinde üreyenkolonilerden identifikasyon ve subtip ayırımı lamaglutinasyonu, DFA, PCR ve hücresel yağ analiziile yapılabilir (29, 48). Spesifik antiserumlarlada tanı doğrulanabilir. Spesifik antiserumlar,F . t u l a r e n s i s s u b t i p l e r i n in F . n o v i c i d i a’dan ayırı-mında yararlıdır. Antijenik farklılıkları olma-dığından antiserumla F.tularensis ve F.holarcticabirbirinden ayırt edilemez (48, 49). F.tularensis’inidentifikasyonunda otomatize sistemler güvenilirdeğildir (48). Bakteri; tularemi ülserinden, lenfnodu aspirat veya biyopsilerinden, balgamdan,kemik iliğinden ve karaciğer/dalak biyopsilerin-den izole edilebilir. Kan kültüründe nadirenüretilebilir (3, 5, 8, 26, 27). Ancak otomatize kankültürü sistemleri izolasyon olasılığını arttır-maktadır. F.tularensis subtipleri oksidaz negatif,katalaz zayıf pozitiftir. Hemen tüm suşlarbeta-laktamaz salgılarlar (48,49).

F . t u l a r e n s i s enfektif dozunun çok düşükolması ve aerosol yolla bulaşması nedeniyleBGD-3 laboratuvarda çalışılmalıdır. Şüpheliörneklerle çalışılıyorsa BGD-2 koşulları yeterliolabilir (5, 8, 26, 51).

B- Dayanıklılık F.tularensis dış ortam koşullarına oldukça

dayanıklı olup, özellikle sudaki serbestyaşayan amipler (Acanthamoeba castellani)içinde yaşamını sürdürebilir. Bu özelliğinin sukaynaklı epidemilerde ve hastalığın bölgeseldevamlılığında önemli olduğu kabul edilmektedir(48). Suda, toprakta, hayvan leşlerinde veatıklarında aylarca, samanda altı ay ve -15°C’dedondurulmuş tavşan etinde yıllarca canlı kala-bilmektedir (48-50). Tularemi, insandan insanabulaşmadığından hasta ile temas edilmesi veyaaynı ortamda bulunulması risk taşım a k t a d ı r (47,51).

C- Hastalık Kaynağı ve Bulaşma YollarıDoğal yollarla gelişen tularemi, Avrupa, Asya

ve Kuzey Amerika’nın birçok kesimlerindegörülmekle birlikte özellikle Orta ve KuzeyAvrupa’da, İskandinav ülkelerinde daha sık olarakbildirilmektedir. Ön planda kırsal alanda yaşayan-

KILIÇ S.


ların hastalığı olarak görülmekle birlikte, nadirenşehirlerde yaşayanlarda da görülmektedir (4, 47).Bu dağılımda, F.tularensis’in ana konağının; tarlafaresi, kır sıçanı, su sıçanı, tavşan gibi küçükmemeli hayvanlar oluşu önem taşımaktadır (48).Hayvanlar hastalığı; sıklıkla tatarcık, kene,sivrisinek gibi vektörlerin ısırması sonrasındaalırlar. Hastalık insanlara pek çok farklı yollabulaşabilir; vektör böcekler tarafından ısırılma ensık tespit edilen bulaşma şeklidir. Ayrıca, enfektehayvanla direkt temas, enfekte hayvan doku-larıyla temas veya bunların gıda olarak alınması,kontamine suyun tüketilmesi, inhalas-yon yoluylaenfekte partiküllerin alınması da hastalığa nedenolabilir (1, 3, 4, 5, 51). Laboratuvarda F.tularensisile çalışanlar da çok az sayıda mikroorganizma ilehastalık gelişebildiği için için risk altındadır. Bugüniçin insandan insana bulaştığı gösterilmediğindenhasta ile temas edilmesi veya aynı ortamdabulunulmasının riskli olmadığı kabul edilmektedir(3, 47, 48).

D- PatogenezF.tularensis; bilinen en enfeksiyöz bakteriler-

den birisidir ve hastalığın oluşması için 10 bak-terinin inokülasyonu veya inhalasyonu yeterlidir(5, 50). F.tularensis’in virülans mekanizmaları tamolarak saptanamamışsa da genel olarak kapsülve strulin üreidaz aktivitesi ile ilişkili olduğu kabule d i l m e k t e d i r. Bakterinin bilinen bir ekzotoksiniyoktur (10, 49, 51).

F.tularensis fakültatif intrasellüler bir mikroor-ganizmadır. Diğer hücre içi bakterilerde olduğugibi makrofaj sitozolünde fagozomal yapıyıparçalar ve çoğalır. Fagozomun parçalanması vehücre içinde bakterinin çoğalması için F.tularensistarafından sentezlenen iki önemli yapı tanım-lanmıştır (5, 48-51).

a ) Hemolizin : F . t u l a r e n s i s f a g o z o m un y ı k ı l-masını kolaylaştıran farklı hemolizinler sentezler.Biovar novicida dışındaki diğer suşlar tarafındansentezlenen ve hemolizin işlevi gören asitfosfolipaz C AcpA buna bir örnektir.

b) IglC : 23-kD’luk bu proteinin ekspresyonufagozomun parçalanması ve hücre içi çoğalmaiçin gereklidir. Bu proteini içermeyen mutant

suşlar makrofajlar tarafından hızla öldürülürler. F . t u l a r e n s i s, virülans faktörlerinin sekres-

yonuyla ilişkili bazı ATP bağlayan kaset (ABC)proteinlerine sahiptir. F . t u l a r e n s i s tip IV piliyikullanarak konak hücreye bağlanır ve fagoziteedilir. Pili yapısı içermeyen mutant suşlar patoje-nitesini önemli ölçüde kaybeder (48, 52).

F . t u l a r e n s i s’in, enfekte hücrelerdeki uyarısinyallerini bloke ederek immün yanıtı engellediğive bu şekilde konak bağışıklık yanıtından kurtul-duğuna yönelik in vitro veriler bulunmaktadır.Bağışıklık yanıtındaki ters düzenlenme etkisi içinIglC protein yapısına ihtiyaç vardır (52).

F.tularensis son derece virulan bir bakteridir.Genel olarak, derideki gözle görülmeyen küçüksıyrıklar, konjonktiva gibi müköz membranlar, GISve solunum sisteminden vücuda girer. Bakterininenfeksiyöz dozu giriş yerine bağlıdır. İntra dermalveya inhalasyonla alınan 10-50 bakteri enfeksiyongelişimi için yeterlidir (1, 3, 4).

F.tularensis, ciltten veya mukozal yüzeyler-den giriş yaptıktan sonra lokal olarak çoğalmayabaşlar. Buradan bölgesel lenf bezlerine ulaşır veburada çoğalmayı sürdürür. Lenfo-hematojenyolla tüm vücuda yayılarak, lenf nodları, akciğerve plevra, karaciğer, dalak ve böbrek gibi dokuve organlara yerleşir. Bu nedenle hastalığınerken döneminde kandan izole edilebilir(8, 26, 27, 29, 47).

Enfeksiyona karşı ilk inflamatuar yanıtla birlik-te çok sayıda PNL ve makrofaj lezyon bölgesinegelir. Bir süre sonra epiteloid hücreler, dev hücrel-er ve lenfositler de inflamasyona katılır. Fakültatifintrasellüler bir mikroorganizma olduğu içinmakrofaj, hepatosit ve endotelyal hücre içerisindeüremeye devam edebilir. Sonuçta, enfekte doku-larda süpüratif bir nekroz gelişir. Bu süpüratifnekroz bir süre sonra granülomatöz bir formkazanır (47, 49). Histopatolojik incelemede;santral nekroz ve çevresinde çok çekirdeklihücrelerden (epiteloid hücreler, multinükleer devhücreler ve fibroblast) oluşan bir yapı gözlenir. Buhistopatolojik özellikleri nedeniyle tularemi sıklıklatüberküloz ve sarkoidoz gibi diğer granülomatözhastalıklarla karışır. Bakteri dokuda uzun sürecanlılığını sürdürebilir ve hastalığın nüks etme-sine sebep olur (5, 48).


VOL 63, NO 1,2,3 2006 39

Hastalığın 2-3. haftasında F . t u l a r e n s i s' ekarşı gelişen IgM, IgG ve IgA tipi antikorlartek başına enfeksiyonu önlemek için yeterlid e ğ i l d i r. Hastalığın tam olarak iyileşmesi içinhücresel immünitenin yardımına ihtiyaç vardır(3, 5, 10, 51).

E- Biyolojik Silah Olarak Önemi F . t u l a r e n s i s’in biyolojik silah olarak geliş-

tirilmesine yönelik ilk çalışmalar 1930’lu yıllardabaşlamıştır (10, 16). İlk biyolojik silah üretimi vedenemeleri Japon Ordusu tarafından 1932-1945yılları arasında Mançurya’da gerçekleştirilmiştir.Ayrıca II. Dünya Savaşı sırasında DoğuAvrupa’da Alman ve Rus Askerleri’nde görülenfarklı klinik tularemi formlarının, F.tularensis’inRuslar tarafından askeri saldırı amaçlıkullanımına bağlı olabileceği öne sürülmüştür(16). Savaş sonrası farklı ülkelerde F.tularensisüzerindeki çalışmalar devam etmiş ve 1960yılında ABD Silahlı Kuvvetleri tarafındansilah haline getirilmiştir. Günümüzde tularemiüzerindeki çalışmalar ABD’de halen devame t m e k t e d i r . Ancak bu çalışmalardak i a m a c ı n;h a s t a l ı ğ ı n patofizyolojisinin anlaşılması, aşıgeliştirilmesi ve olası saldırı durumlarındakoruyucu önlemler alınmasına yönelik olduğubelirtilmektedir (5,10, 51).

Eski SSCB’de F . t u l a r e n s i s ü z e r i n d e k içalışmaların 1990’lı yılların başına kadar devamettiği ve bugün için kullanılan antibiyotiklered i r e n ç l i , geliştirilmekte olan aşılarla oluşacakimmün cevaptan etkilenmeyecek bir suş ile silaholuşturdukları iddia edilmektedir (16).

F . t u l a r e n s i s, biyolojik silah olarak aerosolformda ortama verilebileceği gibi, gıda veya küçüksu kaynaklarına yönelik sabotaj amacı ile dekullanılabilir (50). Ayrıca, enfekte vektörleraracılığı ile hem insan hem de hayvanlara karşıkullanılabilir. Doğada rastlanan ve daha benign birform olan ülseroglandüler formundan ziyade,ölümcül seyirli olan pnömonik ve tifo benzeri tablooluşturabilmesi için aerosol yolla bulaşabilecek birsilah haline getirilmiştir (3, 50, 51).

DSÖ Uzmanlar Komitesi’ne göre, aerosolformdaki 50 kg virulan F.tularensis toz materya-linin 5 milyon nüfuslu kente havadan salınmasıyla

250.000 kişinin etkileneceği ve 19.000 kişininöleceği hesaplanmıştır. Diğer bir öngörüde iseaynı miktar bakterinin 500.000 nüfuslu bir kentinüzerinde 2 km boyunca bir uçak tarafındansalınması sonucunda 125,000 kişide tularemigelişeceği 30.000 kişinin hayatını kaybedeceğitahmin edilmektedir (3, 5, 50, 51).

F . t u l a r e n s i s aerosol yolla biyolojik saldırıajanı olarak kullanıldığında şarbon veya vebayagöre daha yavaş gelişen ve mortalitesi dahadüşük olan klinik hastalıklara neden olmasıbeklenmektedir (1). Ancak toplum üzerindeyarattığı panik etkisi ve tıbbi bakım ihtiyacıolan kişi sayısı toplum üzerinde yıkıcı sonuçlardoğurmaya yetecek kadar büyüktür. İnhalasyonile F.tularensis alımını takip eden 1-2 gün içindekişiler iş göremez hale gelir, antibiyotik tedavisin-den sonra da günlük aktivitelerine dönmelerigünler alır. Uygun tedavinin başlanmadığıkişilerde semptomlar haftalarca ve hatta aylarcadevam edebilir (3, 5, 10, 50). Ayrıca plazmidaracılığı ile taşınan kloramfenikol, tetrasiklindirenci ve streptomisin dirençli F . t u l a r e n s i s’ i nbiyolojik silah üretiminde kullanılması tehlikeninboyutlarını daha da arttırmaktadır (3, 5, 50, 51).

F- Klinik TabloHastalığın klinik bulguları; F . t u l a r e n s i s’i n

subtipine, inokulüm sayısına, bakterinin vücudagiriş yerine, tedaviye başlama zamanına vekonağın bağışıklık yeteneğine bağlı olarakdeğişkenlik göstermektedir (1, 4). Tularemi,asemptomatik veya subklinik bir seyir göste-rebileceği gibi, özellikle F.tularensis subsp.t u l a r e n s i s‘in etken olduğu durumlarda hızlailerleyen ve fatal seyreden dramatik bir tabloşeklinde de karşımıza çıkabilir (19, 47).

Tularemi klinik tablodaki baskın bulgularagöre ülseroglandüler, g l a n d ü l e r , o r o f a r e n g e a l ,oküloglandüler, tifoid ve pnömonik tularemi olmaküzere başlıca altı klinik formda sınıflandırılmak-tadır. Hastalık inkübasyon süresini (1-21 günarasında; ortalama 3-5 gün) takiben halsizlik,iştahsızlık, sırt ağrısı, baş ağrısı, titreme ileyükselen ateş ve terleme ile başlar. Bazen aynıhastada birden çok formun eş zamanlı görü-lebileceği unutulmamalıdır (Tablo 8).

KILIÇ S.



VOL 63, NO 1,2,3 2006

Tablo 8. Tulareminin genel özellikleri (3, 5, 47-51)KLİNİK FORMLARİnkübasyon süresi: 3-5 gün.

Ülseroglandular Tularemi : En sık görülen form (75%-85%) • Genellikle bir kene, sinek gibi vektör bir artropodun veya bir av hayvanının ısırması sonucunda,• Bazen de av hayvanına veya etine çıplak elle temas ile bulaşma • Kene ısırığı ağrısız olduğundan hastalar ısırıldıklarının farkında olmayabilir.• Bakterinin giriş bölgesinde lokal papül gelişimi, miyalji, baş ağrısı ve titreme ile yükselen ateş ve terleme• Kaşıntıl papül Pustüle dönüşüm Ağrılı ve skar dokusu ile çevrili ülser• Bölgesel lenf bezlerinde (≥ 1) ağrılı büyüme: fluktuasyon ve süpürasyon

Glandüler Tularemi (%5-10) : Ülsersiz bölgesel Lenfadenopati ve ateşOkuloglandüler Tularemi (%1-2)

• Pürülan konjonktivit, kemosis, konjonktival noduller veya ülserasyon, periorbital ödem • Ağrılı preauricular veya servikal Lenfadenopati

Orofarengeal Tularemi • İnfekte su, gıda aracılığıyla veya inhalasyonla bulaşma • Stomatit, eksudatif tonsillo-farenjit ve/veya ağrılı mukozal ülserasyon, • Tek veya iki taraflı servikal lenfadenopati, bazı hastalarda eritema nodozum tipinde deri döküntüleri • Retrofarengeal abse ve/veya bölgesel lenf nodlarında süpürasyon

Pnömonik Tularemi (primer veya sekonder)• Mikroorganizmanın inhalasyonuna bağlı primer pnömoni şeklinde gelişebileceği gibi,• Hematojen yolla veya septik emboliler şeklinde yayılımı takiben sekonder pnömoni şeklinde gelişebilen • Akut influenza benzeri semptomlarla başlayan, • Kanlı balgam, solunum yetmezliği ve tedavi edilmezse ölümle sonuçlanabilen “Şiddetli pnömoni”• Akciğer Grafisi: peribronşiyal infiltratlar, bronkopnömoni, plevral effüzyon ve hiler lenfadenopati

Tifoidal Tularemi (%5-15)• Bakterinin oral yoldan alınması ile Akut influenza benzeri hastalık • Diyare, kusma, baş ağrısı ve titreme ile yükselen ateş ve terleme, myalji, artralji, kilo kaybı, pnömoni (%80) • Etkenin giriş bölgesinin saptanamaması • Enfeksiyonun anatomik lokalizasyonun olmaması

Komplikasyon: Hematojen Yayılım Sepsis, DIC, hemoraji, ARDS, menenjit, koma TANI

• Klinik örneklerden bakterinin izolasyonu (kültür için BGD III olan laboratuvar gereklidir).• Tek serum örneğinde yüksek titrede antikor varlığı veya çift serum örneğinde 4 kat antikor titre artışının gösterilmesi,• Klinik örneklerde DFA (veya immünhistokimyasal boyama) ile F. tularensis’in gösterilmesi• Moleküler tanı ( PCR)

TEDAVİ• Hastalar için izolasyon gerekli değildir. “Tularemi insandan insana bulaşmaz ” • Birinci seçenek: Streptomycin and gentamicin (10 gün) • Alternatif: Kinolonlar (10-14 gün) • Tetrasiklin ve kloramfenikol: Yüksek oranda relaps oranı nedeniyle tedavi süresi 14-21 gün olmalı. • Şiddetli olgularda kombinasyon tedavisi; örneğin aminogikozid ve fluorokinolon ikili tedavi

TEMAS SONRASI KORUNMA• Streptomisin, gentamisin, doksisiklin veya siproflaksosin (14 gün).• Doğal hastalık konakları ile olası temas sonrasında ve kene ısırması durumunda kemoproflaksi gerekli değil. • Laboratuvar kazası sonucu temas varsa, streptomisin veya siprofloksasin verilebilir (ilk 24 saat içinde başlanmalı).• Aşı; sadece rutin çalışan laboratuvar personeline ve yüksek risk grubundakilere önerilmekte.• Aşılamadan sonra koruyucu etkinlik yaklaşık 2 hafta sonra ortaya çıkması: koruyuculuğun geç başlaması

Temas sonrası aşılama ÖNERİLMEMEKTEDİR !!!.

41

Tularemi geçirenlerde ömür boyu kısmibağışıklık gelişir. F.tularensis subsp. tularensis’inneden olduğu pnömoni olguları tedavi edilmezsemortalite oranı %50 dir. Tedavi edilmeyenkutanöz enfeksiyon bile %5-6 ölümcül seyret-mektedir (47, 48, 50, 51).

G- TanıTulareminin başlangıcı, klinik belirti ve bulgu-

ları spesifik olmadığı için birçok hastalıklakarışabilmektedir. Ayrıca, tularemiye özgünlaboratuvar bulgularının olmaması tanıda gecik-meye neden olan diğer bir faktördür. Bu nedenle,hastalığın erken döneminde tanısını koymakoldukça zordur (1, 4, 19, 28). Tularemi insanlardanadir görüldüğü için öncelikle ayırıcı tanılararasında düşünülmesi ve mikrobiyoloji laboratu-varının klinisyen tarafından uyarılması gerekir(25).

Tularemi tanısında farengeal yıkama,balgam, açlık mide sıvısı, konjonktival eksudave ülser gibi klinik örneklere Gram ve Giemsaboyama, kültür, DFA, immünohistokimyasal boya-ma yöntemleri ve moleküler teknikler uygulanabilir(26-30). Gram preparatta, küçük, pleomorfik,dalgalı boyama paterni gösteren Gram negatifkokobasiller görülebilir (5, 8, 27).

Kesin tanı klinik örneklerden F.tularensis’inizole edilmesiyle konulmaktadır. Ancak, üremeiçin zenginleştirilmiş besiyerlerine gereksinimduyulması, kolonilerin en erken 24-48 saattegörülmesi ve BGD-3 olanaklarında çalışılmazorunluluğu nedeniyle günümüzde moleküleryöntemler ön plana geçmiştir (30-34). Biyolojiksaldırı durumunda doğal yolla gelişen bir epide-miden farklı olarak, aynı anda çok sayıda vakagörüleceği için erken tanı hastalığın yayılımınıve mortalitesini azaltacaktır. Bu amaçla klinikve çevresel örneklerden kültür yerine PCR’ ı ntercih edilmesi ve hızlı tanı konulması gereklidir(3, 5, 51).

Günümüzde serolojik testler en sık kullanılantanı yöntemleri ise de serum antikor seviyelerigenellikle ilk 10 günde tanısal seviyelereulaşmadığı için erken tanıda değeri çok azdır(5, 10, 26). F.tularensis’e karşı gelişen antikorlar,aglütinasyon (tüp, mikro ve lateks aglütinasyon)

ve ELISA yöntemleri ile kolaylıkla saptanabil-mektedir. Son yıllarda Western Blot yöntemi degeliştirilmiştir. Günümüzde genellikle tüp aglüti-nasyon veya mikroaglütinasyon (MAT) yöntemisıklıkla kullanılmaktadır. MAT, tüp aglütinas-yonuna göre 100 kat daha duyarlı bir yöntemdir(48-50). Tularemide antikorlar genellikle ikincihaftadan sonra pozitifleşir ve yıllarca düşük titredepozitif olarak kalırlar. Bu nedenle, akut enfeksiyontanısında 7-10 gün arayla alınan çift serumörneğinde dört katlık titre artışınının gösterilmesigerekir. Alınan tek bir serum örneğinin muhtemeltanıyı destekleyecek titresi MAT için ≥1:128 ve tüpaglütinasyonunda ≥1:160 olarak kabul edilmekte-dir (3, 5, 48, 50, 51). Tularemi antikorları Brucella,Yersinia ve Proteus OX19 ile çapraz reaksiyonverebileceğinden düşük titredeki pozit i f l i k l e r iyorumlanırken dikkatli olunmalıdır (27 ,48).

Kültürün referans merkezlerde yapılabil-mesi, serolojik testlerin erken dönemde yararlıolmaması nedeniyle günümüzde F . t u l a r e n s i s’ isaatler içinde saptayan PCR, immünfloresanboyama ve direkt antijen arama yöntemleriön plana çıkmıştır. Ancak, bu testler de yalnızcareferans merkezlerde u y g u l a n a b i l m e k t e d i r(3, 26-30, 51).

Biyolojik saldırı olasılığında şüpheli yerdenalınan toz, toprak ve su gibi gibi çevresel örnek-lerden PCR ile bakteri DNA’sı araştırabilir. Tozgibi çevresel örneklerde hızlı tanı yöntemi olarakimmünokromatogafik assay ile 5-15 dakika içindeetken kolayca tespit edilebilir (5,10, 30, 34).

H- Tedavi Streptomisin, gentamisin, siprofloksasin,

doksisiklin ve kloramfenikol tedavide kullanılanbaşlıca antibiyotiklerdir. Streptomisin veyagentamisin bakterisidal etkinliği nedeniyle tula,remi tedavisinde en çok tercih edilen ajanlardırve öngörülen tedavi süresi ortalama 10 gündür.Alternatif olarak 10-14 gün süreyle siprofloksasinkullanılabilir (4, 47-49). Alternatif ilaçlar arasındayer alan tetrasiklin ve kloramfenikol, primertedavideki başarısızlığı ve relaps riskinin yüksek-liği nedeniyle en az 14 gün verilmektedir (48, 50).Kloramfenikol, doksisiklin veya siprofloksasinile parenteral olarak başlanan tedavi, hastanın

KILIÇ S.


klinik durumunda görülen düzelmeye paralelolarak oral tedavi, şeklinde tamamlanabilir.Bakteri penisilin ve türevleri ile sefalosporinleredirençlidir (5, 48). Çocuklarda streptomisin vegentamisin ilk tercih edilen ajanlardır. Gebelerdeise gentamisin veya oral siprofloksasin alternatifolarak kullanılabilir (10, 51). Antibiyotik tedavisierken dönemde başlandığı takdirde yararlıdır.Üçüncü haftadan sonra tedaviye başlananolgularda tedaviye rağmen lenf bezlerindesüpürasyon olabilmektedir. Subklinik seyirliolgular hiç tedavi almadan kendiliğindeniyileşebilirler (3, 4, 48).

I- Korunma a) Aşı ve kemoproflaksi: Bugün için temas

öncesi veya sonrası pasif immünoproflaksisağlayacak immünglobülin mevcut değildir (3).Hastalıktan korunmak için ölü bakteri veya canlıattenue aşılar geliştirilmiştir. Ölü F . t u l a r e n s i ssuşlarından hazırlanmış aşılar antikor yanıtı

oluşturmalarına rağmen koruyuculuklarının çokdüşük olması nedeniyle günümüzde kullanılma-maktadır (5, 37). Attenüe aşılar, hem hücreselhem de humoral immün yanıt oluşturmaktadır(3, 5, 51). SSCB ve ABD’de geliştirilmiş olanattenue aşıların, tifoidal ve pnömonik tularemiiçin etkinliğinin düşük olduğu bildirilmiştir (37).ABD’de virülan olmayan F . t u l a r e n s i s S C H US-4 suşunun attenüe formu laboratuvar ve askeripersonel gibi yüksek risk grubunda yer alan5.000’inden fazla kişide uygulanmış ve pnömoniktularemi gelişimini kısmen önlediği saptanmıştır.F . t u l a r e n s i s SCHU S-4 attenue suşundanhazırlanan bu aşı dermal skarifikasyon yöntemiyletek doz olarak uygulanmaktadır. Aşı çalışmalarıFDA tarafından değerlendirme aşamasınagelmiştir (3, 5, 37, 48). Ancak gerek eski gereksegeliştirilmekte olan aşılar üzerinde yapılançalışmalar koruyucu antikorların gelişimininaşılamayı takiben en erken 2 hafta içindegeliştiğini gösterdiği için olası bir biyolojik saldırı


VOL 63, NO 1,2,3 2006

Tablo 9. Akciğer tutulumuyla karakterize Kategori A BSA’ların ayırıcı tanısı (25)Veba Tularemi Şarbon

Boğaz ağrısı - ± ±Dispne + ± +Hemoptizi + + +

Semptomlar Göğüs ağrısı ++ ± +++Abdominal ağrı + - ±Bulantı/kusma + - ±Diyare + - ±

Bulgular Rölatif bradikardi - - -Şok + ± +Balgam Kanlı (Ahududu şurubu Kanlı Kanlı

görünümünde balgam)Laboratuvar Gram boyama Gram-negatif Gram-negatif Gram-pozitif basilbulguları balgam kokobasil kokobasil

(bipolar boyanma) (bipolar boyanmaz !)Kan kültürü + - +İnfiltratlar Bilateral segmente/lober B i l a t e r a l / s e g m e n t e d / l o b a r Genellikle normal

Akciğer (± konsolidasyon infiltratlar) (konsolidasyon görülmez) (varsa, fokal infiltratlar)grafisi Plevral efüzyon - + (Bilateral kanlı) + (Bilateral kanlı)

BHA - + -Beyaz Sola kayma - - +küre CPK - - -

PO4 - - -

BHA; Bilateral hiler adenopati, CPK; Kreatin fosfokinaz, PO4; Fosfat

43

veya temas sonrasında aşı uygulanmasınınkoruyucu olması mümkün gözükmemektedir(3, 5, 50, 51).

Eğer biyolojik saldırı istihbaratı varsa, şarbonve veba da olduğu gibi doksisiklin veya sipro-floksasin ile kemoproflaksi (temas öncesiproflaksi) uygulanabilir (25, 51). Etkenle temasedenlere 24 saat içinde kemoproflaksi başlanmalı(temas sonrası proflaksi), 14 gün süreyledoksisiklin veya siprofloksasin kullanılmalıdır(3, 5, 10, 25, 50, 51).

b) İzolasyon ve karantina : F.tularensis’ininsandan insana bulaşmadığı için hastaların izoleedilmesine gerek yoktur. Sadece standart enfek-siyon kontrol önlemlerinin uygulanması yeterlidir(5, 13, 50). Hastalık derideki lezyonlara direkttemasla bulaşabileceği için standart korunmaönlemlerine ek olarak rutin temas korunmaönlemleri alınmalıdır (3, 10, 51). Ancak, çok azsayıda mikroorganizma ile hastalık bulaşabileceğiiçin laboratuvarın uyarılması ve önlem alınarakçalışılması gereklidir (26, 29).

c) Arındırma, dezenfeksiyon ve st e r i l i-zasyon : Bakteri ısı, güneş ışını ve dezenfektan-lara duyarlıdır (4). Arındırma işlemini sabunlu suile yapılabilir. Ortam temizliğinde ve arındı-rılmasında, %5 NaOCl kullanılması yeterlidir.Ancak, hassas yüzeylere 1:10 oranında sulan-dırılmış NaOCl uygulanmalıdır. NaOCl’nin korazifetki gösterebileceği yüzeylerde, kısa süreliuygulamanın arkasından %70’lik alkol kulla-nılması, hem korazif etkiyi önleyecek, hem deetkinliğini artıracaktır (5, 26, 50). Dezenfeksiyonişlemi için aerosolizasyondan kaçınmak koşulu ilekuaternal NH4 bileşikleri de kullanılabilir (26).

d) Defin işlemleri : Tularemiden kaybedilenhastaların cenaze işlemlerinde özel önlem

alınmasına gerek yoktur. Ancak otopside mikroor-ganizmaların inhalas-yonuna yol açabilecek,kemik kesimi gibi işlemlerden uzak durulmalı vekullanılan tüm malzemeler otoklavlanmalıdır.Hasta tarafından kullanılan çarşaf, pike gibi sarfmalzemelerin temizliğinde standart yöntemlerinkullanılması yeterlidir (3, 5, 10, 25).

SONUÇBiyolojik silah ajanlarıyla oluşan enfeksiyon-

lar çoğunlukla günümüzde nadir görüldüğü içinklinik tanı konulamamakta yada geç konulmak-tadır. Biyolojik saldırılar için ana korunma önlemibu etkenlere karşı hazırlıklı olma durumununsağlanmasıdır. Biyolojik saldırılarda kullanıla-bilecek etkenlerle oluşabilecek hastalıklarayönelik olarak ulusal ve bölgesel düzeydesürveyans sisteminin oluşturulması, potansiyelbiyolojik silah ajanlarına yönelik vaka tanımlarınınhazırlanması, indeks olguların erken tanımlan-masına olanak sağlayacaktır. Bu amaçla, kitleimha silahlarına karşı plan ve protokollergeliştirilmeli (hastanelerin acil durum planlarınınyeni gelişmelere uygun olarak yenilenmesi,acil servis önü arındırma sistemlerinin kurulması,hastaların ve şüpheli temaslıların izolasyonuveya karantina uygulanmasına yönelik planlama,kemoproflaksi, aşı, otopsi ve diğer koruyucuönlemler vb) ve sağlık personelinin sürekli eğitimisağlanmalıdır.

Sonuç olarak biyolojik silah ajanlarının hızlıve doğru tanımlanması için yüksek kapasiteli,gelişmiş bir ulusal referans laboratuvarının kurul-ması ve ulusal laboratuvarların tanı olanaklarınagöre kategorize edileceği bir laboratuvar ağınınoluşturulması biyoterör ve doğal yollarla gelişensalgınların daha erken saptanmasını ve hızlakontrol alınmasını sağlayacaktır.

KILIÇ S.


KAYNAKLAR

1. Von Lubitz KJE Dag. Bioterrorism: Field Guide to Disease Identification and Initial Patient Management. Taylor &Francis 2005.2 . Anonymous. Biological and Chemical Terrorism: Strategic Plan for Preparedness and Response. Recommendationsof the CDC Strategic Planning Workgroup. MMWR. 2000; 49: RR-4.

44


VOL 63, NO 1,2,3 2006

3. Henderson A, Inglesby V, O’Toole T. Bioterrorism Guidelines for Medical and Public Health Management. VA,USA: ASM press, 2002.4. Zoonoses. Infectious Diseases Transmissible from Animals to Humans. Eds: Kraus H et al. 3rd ed. VA, USA:ASM press, 2003.5. Medical Aspects of Chemical and Biological Warfare. In: Textbook of Military Medicine. Sidell FR, Takafuji ET,Franz DR, eds. Washington, DC: Office of the Surgeon General; 1997; part I, vol 3: 603-76.6. World Health Organization. Guidelines for the surveillance and control of anthrax in humans and animals.Emerging and other communicable diseases, surveillance and control, 3rded. Geneva: WHO,1998.7. Dixon TC, Meselson M, Guillemin J, et al. Anthrax. N Engl J Med 1999; 341: 815–26.8. Bioterrorism. In:Isenberg HD Chief Ed. Clinical Microbiology Procedures Handbook Vol 3. 2 nd ed. WashingtonDC: ASM Press, 2004 : 16.1-16.89. Spencer RC. Bacillus anthtracis. J Clin Path 2003; 56(3):182-7.10. Bacterial Agents. In: USAMRIID’s Medical Management of Biological Causalties Handbook. Eds: Darling RG,Woods Jon B. 5th ed. Department of Defense 2004: 16-52. 11. Kyriacou DN, Adamski A, Khardori N.Anthrax: from antiquity and obscurity to a front-runner in bioterrorism.Infect Dis Clin North Am. 2006; 20(2): 227-51.12. Whitby M, Ruff TA, Street AC, Fenner F. Biological agents as weapons 2: anthrax and plague. MJA 2002; 176(12): 605-8.13. WHO guidance. Public health response to biological and chemical weapons. Annex 3.2: Bacteria. 2004.14. Hanna P. Anthrax pathogenesis, and host response. Curr Top Microbiol Immunol 1998; 225:13–35.15. White SM. Chemical and biological weapons. Implications for anaesthesia and intensive care. Br J Anaesth.2002; 89(2): 306-24.16. Lietenberg M. Biological weapons in the twentieth century: a review and analysis. Crit Rev Microbiol 2001; 27(4):267-320.17. Bush LM, Abrams BH, Beall A, et al. Index case of fatal inhalational anthrax due to bioterrorism in the UnitedStates. N Engl J Med 2001; 345: 1607–10.18. Jernigan JA, Stephens DS, Ashford DA et al. Bioterrorism-related inhalational anthrax: the first 10 casesreported in the United States.Emerg Infect Dis. 2001 Nov-Dec; 7(6): 933-44.19. Franz DR, Jahrling PB, McClain DJ et al. Clinical recognition and management of patients exposed to biologicalwarfare agents. Clin Lab Med. 2001 Sep; 21(3): 435-73.20. Swartz M. N. Current Concepts: Recognition and Management of Anthrax —An Update. N Engl J Med 2001;345: 1621-6.2 1 . Bossi P, Tegnell A, Baka A et al. Bichat guidelines for the clinical management of anthrax and bioterrorism-relatedanthrax. Euro Surveill. 2004; 9(12): E3-4.22. Shafazand S, Doyle R, Ruoss S, et al. Inhalational anthrax: epidemiology, diagnosis and management.Chest 1999; 116: 1369–76.23. Daya M, Nakamura Y. Pulmonary disease from biological agents: anthrax, plague, Q fever, and tularemia. CritCare Clin. 2005; 21(4): 747-63.24. Anonymous. Recognition of Illness Associated with the Intentional Release of a Biologic Agent. MMWR 2001;50(41): 893-7.25. Cunha BA. Anthrax, tularemia, plague, ebola or smallpox as agents of bioterrorism: recognition in the emergencyroom. Clin Microbiol Infect 2002; 8: 489-503.26. Nulens E, Voss A. Laboratory diagnosis and biosafety issues of biological warfare agents. Clin Microbiol Infect2002; 8: 455-66.2 7 . Wolfgang F, Klietmann, Kathryn L. Ruoff. Bioterrorism: Implications for the Clinical Microbiologist. Clin MicrobiolRev 2001; 14: 364-381. 2 8 . Greenfield RA, Drevets DA, Machado LJ, Voskuhl GW, Cornea P, Bronze MS. Bacterial pathogens as biologicalweapons and agents of bioterrorism. Am J Med Sci. 2002; 323(6): 299-315.29. Guarner J, Zaki SR. Histopathology and immunohistochemistry in the diagnosis of bioterrorism agents.J Histochem Cytochem. 2006; 54(1): 3-11.30. Broussard LA. Biological agents: weapons of warfare and bioterrorism. Mol Diagn 2001; 6: 323–33.31. Heller MB, Bunning ML, France ME et al. Laboratory response to anthrax bioterrorism, New York City, 2001.Emerg Infect Dis. 2002; 8(10): 1096-102.

45

KILIÇ S.


32. Firmani MA, Broussard LA. Molecular diagnostic techniques for use in response to bioterrorism. Expert Rev MolDiagn. 2003 Sep; 3(5): 605-16.33. Susan WJ, Michael ED, Stephen CF, Richard S, Crawford R. DNA Assays for Detection, Identification, andIndividualization of Select Agent Microorganisms. CMJ 2005; 46: 522-9.34. Higgins JA, MS İbrahim, Knauert FK et al. Sensitive and Rapid Identification of Biological Threat Agents. Ann.N.Y. Acad. Sci 1999; 894: 130-148.35. Bryskier A. Bacillus anthracis and antibacterial agents. Clin Microbiol Infect 2002; 8: 467-78.36. Wiener SL: Strategies for the prevention of succesful biological warfare aerosol attack. Military Medicine, 1996;161(5): 251-6.37. Titball RW, Williamson ED. Vaccine development for potential bioterrorism agents. Curr Drug Targets InfectDisord. 2003; 3(3): 255-62.3 8 . World Health Organization. Plaque manual. Epidemiology, Distribution, Surveillance and Control. 3rd Ed. WHO, 1998.39. Perry RD, Fetherston JD. Yersinia pestis-etiologic agent of plague. Clin Microbiol Rev. 1997; 10(1): 35-66.4 0 . Titball RW, Hill J, Lawton DG, Brown KA. Yersinia pestis and plague.Biochem Soc Trans. 2003; 31(Pt 1): 1 0 4 - 7 .41. Rollins SE, Rollins SM, Ryan ET. Yersinia pestis and the plague. Am J Clin Pathol. 2003 Jun;119 Suppl: 78-85.42. Human plague in 1997. Weekly Epidemiol Rec 1999; 41: 340-4.4 3 . Bossi P, Tegnell A, Baka A et al. Bichat guidelines for the clinical management of plague and bioterrorism-relatedplague. Euro Surveill. 2004; 9(12): E5-6.44. Zhou D, Han Y, Yang R. Molecular and physiological insights into plague transmission, virulence and etiology.Microbes Infect. 2006; 8(1): 273-84. 45. Titball RW, Williamson ED. Yersinia pestis (plague) vaccines. Expert Opin Biol Ther. 2004; 4(6): 965-73. 46. Jarrett CO, Sebbane F, Adamovicz JJ, Andrews GP, Hinnebusch BJ. Flea-borne transmission model toevaluate vaccine efficacy against naturally acquired bubonic plague. Infect. Immun. 2004; 72(4): 2052-56.47. Choi E. Tularemia and Q fever. Med Clin North Am ; 86(2): 393-416.48. Ellis J, Oyston PC, Green M, Titball RW. Tularemia. Clin Microbiol Rev. 2002; 15(4): 631-46.49. Oyston PC, Sjostedt A, Titball RW. Tularaemia: bioterrorism defence renews interest in Francisella tularensis.Nat Rev Microbiol. 2004 Dec;2(12):967-78.50. Cronquist SD. Tularemia: the disease and the weapon. Dermatol Clin. 2004; 22(3): 313-20.51. Bossi P, Tegnell A, Baka A et al. Bichat guidelines for the clinical management of tularaemia and bioterrorism-related tularaemia. Euro Surveill. 2004; 9(12): E9-10.52. Atkins H, Dassa E, Walker N et al. The identification and evaluation of ATP binding cassette systems in theintracellular bacterium Francisella tularensis. Res Microbiol 2006; 157 (6): 593-604.

46

GİRİŞBiyolojik silah olarak kullanılma potansiyeli

olan mikroorganizma ve toksinlerin listesi hergeçen gün daha da kalabalıklaşmaktadır. Ameri-ka Birleşik Devletleri Hastalık Kontrol Merkezi(CDC) tarafından yapılmış biyolojik silahlarsınıflandırması, bu ajanların etkileri (hastalık veölüme neden olma, klinik tablonun şiddeti vb.),kolay elde edilebilirliği ve üretilme olasılığı,kullanım yolu (aerosol veya su-gıda kaynaklı yadavektörler aracılığı ile), geçmişte kullanılıpkullanılmadığı, klinik ve laboratuvar tanı kriterlerive olanakları, toplumun etkene duyarlılığı, tedavive aşısı bulunup bulunmadığı gibi faktörlere gözönüne alınarak hazırlanmıştır (1, 2).

Orta dereceli yayılım, orta düzeyde morbiditeve düşük mortalite gösteren spesifik tanıkriterleri ile sürveyans sisteminin geliştirilmesineihtiyaç duyulan ajanlar CDC tarafından ikinciderecede öneme sahip biyolojik silah/biyoterörizmajanları (Kategori B) olarak sınıflandırılmıştır(Tablo 1).

Bu derlemede, Kategori B’ de yer alanbakteriyel ajanlardan aerosol yolla bulaşanBurkholderia mallei (ruam-glanders) Burkholderiap s e u d o m a l l e i (melioidoz), Coxiella burnetii(Q fever), Brucella sp. ve Chlamydophila psittaci(psittakoz-ornithoz) ele alınacaktır.

VOL 63, NO 1,2,3 2006 47

BİYOLOJİK SİLAH OLARAK BAKTERİLER: “Kategori B ajanlar”

Selçuk KILIÇ1 Cahit BABÜR1

ÖZET

Orta dereceli yayılım, orta düzeyde morbidite ve düşük mortalite gösteren spesifik tanı kriterleri ile sürveyanssisteminin geliştirilmesine ihtiyaç duyulan ajanlar CDC tarafından ikinci derecede öneme sahip biyolojiksilah/biyoterörizm ajanları (Kategori B) olarak sınıflandırılmışlardır. Kategori B içinde çok sayıda bakteri, virüs,protozoon ve toksin yer almaktadır. Bu derlemede Kategori B’de yer alan bakteriyel ajanlardan Burkholderiamallei (Ruam-Glanders) ve Burkholderia pseudomallei (Melioidoz), Coxiella burnetii (Q ateşi), Brucella sp. veChlamydophila psittaci ele alınmıştır. Anahtar Kelimeler: Bakteri, Biyolojik silah, Ruam, Melioidoz, Q ateşi, Bruselloz, Psitacosis

BACTERIA AS AGENTS OF B I O L O G I C A L W E A P O N S: “Category B agents”

SUMMARY

Agents that are modarately easy to transmite, cause modarate morbidity rates and low mortality rates, andrequire specific enchancements of diagnostic capacity and surveillance system have been classified as secondhighest priority agents (Category B) by CDC. Category B includes a wide variety of bacteria, virus, protozoa, andtoxin. In this review, bacterial agents classified in Category B, Burkholderia mallei (Glanders) and Burkholderiapseudomallei (Melioidosis), Coxeilla burnetii (Q fever), Brucella sp. and Chlamydophila psittaci (Psitacosis) werediscussed in detail. Key Words: Bacterium, Biowarfare agents, Glanders, Melioidosis, Q fever, Brucellosis, Psittacosis

1Refik Saydam Hıfzıssıhha Merkezi Başkanlığı, Salgın Hast. Arş. Müd., AnkaraYazışma Adresi: Uzm.Dr.Selçuk KILIÇ, R.S.Hıfzıssıhha Merk.B a şk . ,Salgın Hast. Arş .M ü d., Bakteriyel Zoonozlar Araş.L a b.Cemal Gürsel Cad. No:18, Sıhhiye - AnkaraTel: +90 312 458 21 69 Fax: +90 312 458 24 08 e-posta: [email protected]

Cilt 63, No 1,2,3 S : 47 - 66Türk Hij Den Biyol Derg 2006D E R L E M E

RUAM ve MELİOİDOZ Ruam (Glanders) ve melioidoz, Burkholderia

mallei ve Burkholderia pseudomallei tarafındanoluşturulan enfeksiyon hastalıklarıdır (2). Ruam,esas olarak tek tırnaklı hayvanların (at, eşek,katır, deve gibi) hastalığıdır ve nadir olarak diğerevcil/vahşi hayvanlar ile insanlarda da görülür.Melioidozis etkeni Burkholderia pseudomallei isedoğal bir saprofit olarak yaygın şekilde toprakta,durgun sularda ve pirinç üretiminin yapıldığıalanlarda bulunur (2, 3).

Ruam ve melioidoz etkenleri, kontaminetoprak ve sudan direkt deri temasıyla veyasindirim sistemine geçişle bulaşırlar ve benzerklinik tabloya neden olurlar (3, 4).

B.mallei, I. ve II. Dünya Savaşları'nda süvaribirliklerinin savaş dışı bırakılması için kulla-nılmıştır. Günümüzde bu ajanların biyolojik silaholarak kullanımı ile ilgili olarak detaylı bir bilgibulunmamaktadır. Ancak, bir dönem üzerindeçalışılması, kolay üretilebilmesi, yaygın olmamasıve inhalasyon ile alındığında mortalite vemorbiditesinin yüksekliği gibi özelliklere sahipbulunmaları bu ajanların dikkate alınmalarınaneden olmaktadır (2, 5).

A- Mikrobiyolojik ÖzellikleriEskiden P s e u d o m o n a s rRNA homoloji

grup II’de yer alan B.mallei ve B.pseudomalleigünümüzde B u r k h o l d e r i a - P s e u d o m a l l e i g e n u -sunda yer almaktadır (6). Bu bakteriler küçük,aerobik, kapsülsüz, spor oluşturmayan Gramnegatif düz veya hafifçe kıvrık basil morfolo-jisindedirler ve tekrarlayan pasajlarda filamentöz,bazen dallanma gösteren pleomorfik şekillergösterirler (7).

Burkolderia sp. metabolik olarak non-fermen-terdir. B.mallei, metilen mavisi ve Wright boyasıile bipolar boyanma özelliği gösterir. B . p s e u d o m a l l e ipolar flagella ile hareketli iken, B . m a l l e i i s ehareketsizdir (6-8).

Her iki bakteride 4-42°C arasında üreye-bilmektedir. İlk izolasyonlarda rutin besiyerlerindeyavaş ve zayıf olarak ürerler. Besiyerine gliserineklenmesi üremeyi artırır. B.mallei gliserol içerenbeyin kalp infüzyon (BHI) agarda kolaylıklaüreyebilir ve 48 saatlik inkübasyonu takiben,sarımsı renkli, küçük, yuvarlak, yarı saydamkoloniler oluşturur. B . p s e u d o m a l l e i; kanlı veMcConkey Agar (MAC)’da üreyebilir (8, 9).B . p s e u d o m a l l e i kültürleri karakteristik olarak

KILIÇ S, BABÜR C.


Tablo 1. Kategori B’de yer alan potansiyel biyolojik silah ajanları (1)Bakteri Virüs Protozoa Toksin

Brucella sp. (Brucellosis)Burkholderia pseudomallei(Melioidoz) veB.mallei (Ruam-glanders)Chlamydia psittaci (psittakoz)Coxiella burnetii (Q fever)Rickettsia prowazekii (tifüs)

Su-Gıda patojenleri

Escherichia coliPatojenik vibriolarShigella sp.Salmonella sp.Listeria monocytogenesCampylobacter jejuniYersinia enterocolitica

AlfavirüsVenezuelan equine ensefalitiEastern equine ensefalitWestern equine ensefalitBunyavirüsLaCrosseKaliforniya ensefalitiFlavivirüsWest Nile virüsJapanese ensefaliti virüsKyasanur Forest virüs

NorovirusesHepatitis A virüs

Cryptosporidium parvumCyclospora cayetanensisGiardia lambliaEntamoeba histolyticaToxoplasmaMicrosporidia

Clostridium perfringensEpsilon toxin Risin toxin Staphylococcus enterotoxin B

toprak/üzüm kokuludur. Kültürlerde S tipi veburuşuk koloniler bir arada görülür.

B- DayanıklılıkB.mallei ve B.pseudomallei, ısı, UV, NaOCl

ve fenol gibi kimyasal dezenfektanlara oldukçaduyarlıdır. B.mallei, 55°C’de ve B.pseudomallei74°C’de 10 dakika içinde ölür. Benzalkonyumklorid, iyodin, civa klorid, potasyum permanganat,%1 NaOCl, % 2glutaraldehid, 70% etanol vefenol bileşikleri 15-30 dakika içinde her ikibakteriyi de öldürür (5, 8-10).

C- Hastalık Kaynağı ve Bulaşma YollarıRuam, primer olarak atları etkileyen bir

enfeksiyondur ve at dışında eşek, katır, devegibi diğer tek tırnaklı binek hayvanlarında dagörülür. Nadiren koyun, keçi, kedi ve köpekgibi evcil hayvanlarda da, enfekte hayvanlarlayakın temas (inhalasyon) veya bu hayvanlarınetlerinin yenmesiyle bulaşma olabilir (2, 3).Hastalık binek hayvanlarında pnömoni veyasubkutan süpüratif nodüller ve lenfanjit şeklindegörülmektedir. Enfekte hayvanların nazalsekres-yonları, ülseratif lezyonları, pü ve mukusuçok sayıda bakteri içermektedir. Hastalıkprimer olarak, enfekte hayvanlarla temassonucunda insana bulaşmaktadır. Bakteri,hayvanların kesilmesi ve yüzülmesi sırasındamüköz membranlar veya derideki kesiklerdenkonağa girer. Aerosol yolla oldukça bulaşıcıdır.Hamsterlerde yapılan çalışmalarda, 1-10 mikro-organizmanın inhalasyonla alınmasının hastalıktablosunu oluşturmak için yeterli olduğu sap-tanmıştır (3-7).

Oldukça nadir görülen bir enfeksiyon olanruam’ın, Afrika, Asya (Moğolistan, Çin, Hindistan,Filipinler, Endonezya)’da, özellikle İran ve Irakolmak üzere Orta Doğu’da, Orta ve GüneyAmerika’da endemik olduğu kabul edilmektedir.Ülkemizden sadece bir olgu bildirilmiştir (3).Enfekte hayvanlardan insanlara bulaşmasınınneden bu kadar az olduğu konusu henüzaydınlatılamamıştır (11). Ruam için laboratuvarçalışanları, hasta ile direkt teması edenler,veterinerler, at bakıcıları, mezbaha çalışanları ilehayvan yetiştiricileri gibi enfekte hayvanlar ile

uzun süreli teması olanlar risk grubunda yeralmaktadırlar (6, 7). Bugüne kadar insanlardaherhangi bir epidemi tanımlanmamıştır (3).Ruam’ın insandan insana geçişiyle ilgili az sayıdaolgu bildirilmiş olup, bugüne kadar cinsel yollabulaşma öyküsü olan iki olgu saptanmıştır.Bu şekilde insandan insana geçiş tek birbiyolojik atağın devam eden epidemilereneden olabileceğini düşündürmektedir (6-10).B . m a l l e i, sadece hasta hayvanlarda bulun-masıyla, saprofitik ajan olarak toprakta veyasuda bulunan B.pseudomallei’den ayrılmaktadır(3, 6, 8, 11).

Melioidoz, Güney Doğu Asya ve Avus-tralya’nın kuzey doğu bölgesinde endemiktir.Mikroorganizmanın toprak ve suda yaygın olarakbulunduğu Afrika, Güney Pasifik, Hindistan, OrtaDoğu, Orta ve Güney Amerika’dan olgularbildirilmiştir (2,12). Enfeksiyon, kontamine toprakve suyun hasarlı deri, göz, burun gibi mukozalyüzeylere direk temasla veya kontamine su vetozların oral yolla alınmasıyla gelişir.

Melioidozis etkeni B.pseudomallei doğal birsaprofit olarak toprakta, yüzey sularında, nehirler,bataklık ve pirinç üretiminin yapıldığı alanlardayaygın şekilde bulunur. Hastalığın en sık görül-düğü Tayland’da toplum kaynaklı sepsislerin%19’undan sorumlu olduğu ve alınan idrarörneklerinin yarısından bu mikroorganizmanınizole edildiği bildirilmiştir. Hastalık Taylanddışında oldukça nadirdir (3, 6-8, 11).

B.pseudomallei koyun, keçi, domuz, at vefoklarda hastalık etkeni olarak karşımızaçıkarken, kedi, sığır ve kemiricilerde nadirenpatojen olarak saptanmaktadır. İnsanlarla yakınilişki içerisinde bulunan veya besin zinciriiçerisinde yer alan hayvanlarda hastalıketkeni olmasına rağmen, hastalığın insanlarageçişinde fazla rol almazlar (6, 7). İnsanlarabulaş yolu tam olarak anlaşılamamış ise deyapılan çalışmalar insanların hastalığı dahaziyade bütünlüğü bozulmuş deri veya inhalas-yon yoluyla aldıklarını göstermektedir. Bugünitibariyle literatürde insandan insana bulaş-manın gösterildiği yalnız iki vaka bulunmaktadır(3, 5, 7, 10, 11).


VOL 63, NO 1,2,3 2006 49

D- PatogenezGenellikle oksidaz pozitif ve katalaz negatif-

ler B.mallei ve B.pseudomallei, Pseudomonass p . gibi patogenezde önemli rol oynayanpiyosiyanin, lesitinaz, kollejenaz, lipaz vehemolizin gibi ekzotoksinleri vardır (3, 4, 8, 9).

E- Biyolojik Silah Olarak Önemi Geçmişte ruam ve melioidoz’un biyolojik silah

olarak geliştirilmesine yönelik çalışmalar birkaçülke tarafından yürütülmüştür (2). Ruam’ın I. veII. Dünya Savaşı’nda kullanıldığına dair bilgilerbulunmaktadır. I.Dünya Savaşı’nda B . m a l l e i,müttefik kuvvetler tarafından Doğu Cephesi’ndeRus atları ve katırlarına yönelik olarak kullanmışve savaşın gidişatı üzerinde etkili olmuştur.Konvoyların hareketi için katırlara ve toplarınhareketi için atlara bağımlı olan Rus Kuvvetleri’ninhareket kabiliyeti ortadan kaldırılmıştır. Bubiyolojik saldırılardan sonra Rusya’da insanvakalarında da artış görülmüştür (5, 12). II. DünyaSavaşı sırasında Japonlar, Çin’deki PinfangEnstitüsü’nde hayvan ve insanlar üzerindeB.mallei ile denemeler yapmışlardır. ABD,1943-1944 arasında biyolojik silah olarakorganizma ile ilgilenmiş, ancak resmi verilerinegöre silah haline getirilmemiştir. Eski SovyetlerBirliği’nin B.mallei’yi II. Dünya Savaşı sırasındave sonrasında biyolojik silah olarak geliştirdiğibilinmektedir. Fakat, günümüzdeki durumuhakkında net bir bilgi bulunmamaktadır.B.pseudomallei üzerinde çalışılmasına rağmen,biyolojik silah olarak hiç kullanılmamıştır(5, 8, 10,12).

Laboratuvarda aerosolizasyon sonucu geli-şen birkaç insan olgusu bildirilmiştir. ABD’de50 yıl sonra görülen ilk olgu Askeri EnfeksiyonHastalıkları Araştırma Laboratuvarı’ndandır (10).Laboratuvar kaynaklı aerosolizasyonun atakhızı %46 gibi oldukça yüksek bir orandır.Burkholderia sp.’nin solunum yolu ile enfektifdozunun çok düşük olması, biyolojik silah olarakaerosol yolla kullanılma olasılığını güçlendir-mektedir (10, 13).

Ruam ve melioidoz, insanlarda oldukça nadirgörülmelerine karşın, kolay üretilebilmeleri,aerosol yolla yayılımlarının mümkün olması,

inhalasyon yolu ile mortalite ve morbiditelerininoldukça yüksek olması (tedavisiz fatal seyirli),aşılarının bulunmaması ve geçmişte kullanılmışolması nedeniyle CDC tarafından potansiyelbiyolojik silahların yer aldığı Kategori B’desınıflandırılmıştır (2, 5, 10, 11).

Vietnam Savaşı’ndan dönen AmerikanAskerleri’nin 343’ünde hastalığın tespit edilmesive 36’sının tedaviye rağmen ölmesi üzerinebiyolojik silah olarak etkili olabileceği düşünülereküretim çalışmaları yapılmıştır. Bununla beraberB . p s e u d o m a l l e i’nin ABD’de hiç silah halinegetirilmediği resmi olarak belirtilmektedir (5, 8).Ancak eski Sovyetler Birliği’nde etkili bir biyolojiksilah olarak üretildiği ve denemelerinin yapıldığıda bilinmektedir. Bu ajanlar savaşlarda süvaribirliklerinin ve diğer hayvanların kullanımınınazalmasıyla birlikte biyolojik silah olarak öneminikaybetmişse de günümüzde biyolojik silah olarakbazı grupların elinde bulunabileceği de göz ardıedilmemelidir (2, 6, 8, 11).

F- KlinikRuam ve melioidoz’un genel özellikleri

Tablo 2’de verilmiştir. Melioidoz’un kliniği net birsınıflamaya olanak vermeyecek kadar çeşitlidir.Semptomlar etkenin konağa giriş yerine bağlıdırve klinik bulgular akut, subakut veya kronik form-da gelişebilir. Ancak hastalık bir formdan diğerforma dönüşebilir veya kronik tekrarlayıcı bir seyirgösterebilir (2, 3, 6, 8). İnkübasyon süresi netolarak belirlenmiş değildir (3). Deri yolu ileetken konağa girdiğinde iki gün ve laboratuvar or-tamındaki kaza sonucunda üç gün içerisindesemptomlar açığa çıkmaktadır. Ancak yıllarsonra da hastalık bulgularının ortaya çıktığıvakalar da tanımlanmıştır. Bir vakada 26 yıllıklatent süreyi takiben enfeksiyon geliştiğibildirilmiştir (6, 7, 10, 11).Genel olarak dört klinikform tanımlanmıştır (3, 5- 8, 11);

a) Akut lokalize süpüratif enfeksiyon:Sıklıkla deri bütünlüğünün bozulmasını takibeninokülasyonun gerçekleşmesi ile enfeksiyonortaya çıkar. Akut lenfanjit ve nodül oluşumudikkat çeker, lenfadenit gelişebilir. Eşlik eden ateşve sistemik bulgu olarak halsizlik mevcuttur, hızlaseptik forma dönebilir.

KILIÇ S, BABÜR C.


b) Akut pulmoner enfeksiyon: Hastalığınen sık görülen klinik formudur. İnhalasyonlagelişen primer pnomöni şeklinde olabileceği gibi,septik formu takiben hematojen yayılım ile degelişebilir. Hafif bronşiolitten, hızlı progresyongösteren nekrotizan pnömoniye kadar değişenşekillerde görülebilir. Titremenin eşlik ettiği ateş,hastaların çoğunda vardır ve klinik tabloyasıklıkla göğüs ağrısı eklenir. Takipne yanısırakuru veya prodüktif (eşlik ederse, balgam pürülanveya kanlı olabilir) öksürük görülebilir. GenellikleB.pseudomallei’ye bağlı pnömoni üst lobları tutar.Akciğer grafisinde konsolidasyon saptanır vesıklıkla kavitasyon gelişir.

c) Akut septik enfeksiyon: Klinik bulgu-lar, septik şok şeklinde aniden ortaya çıkar.Karaciğer, dalak palpe edilebilir, menenjit ve artrit

klinik tabloya eklenebilir. Hematojen yayılımabağlı olarak akciğer grafisinde 0.5-1 cm’liknodüller görülebilir. Klinik, tedavinin etki ede-meyeceği kadar hızlı seyreder ve hastaların%90’ından fazlasında 24-48 saat içerisindeölümle sonuçlanır.

d) Kronik süpüratif enfeksiyon: B a z ıhastalarda, deride, santral sinir sisteminde,akciğerlerde ve miyokardiyumda sekonder absegelişimi tespit edilir. Ayrıca bu hastalarda lenfnodları ve kemikler de etkilenir.

Hastalık yıllar sonra reaktivasyon gösterebilir.İnsandan insana geçiş son derece nadirdir (3, 5, 8).

Ruam’da da etkenin konağa giriş yerine göremelioidoza benzer klinik tablo gelişir. Ruam temelolarak, püstüler deri lezyonları, lenfadenit,multiple abseler, solunum yollarında nekroz,pnömoni veya sepsis ile karakterize akutveya kronik seyirli bir hastalıktır (3-6). Açık ciltyaralarından bulaş olduğunda genellikle 2-5günlük inkübasyon süresini takiben o bölgedesubkütan nodül ve lenfajit gelişir. İnhalasyonlabulaşmanın gerçekleştiği durumlarda ise sıklıkla1-5 gün içinde pnömoni ve sepsis gelişir. Akciğertutulumu genellikle 7-10 gün içinde ölüm ilesonuçlanır. Tedavi edilmeyen akut ruam olgu-larında fatalite %100 iken, kronik olgularda%50’dir (2, 3, 5-8, 10, 11) .

G- TanıRuam ve melioidoz tanısı için en önemli

nokta hastalığın akla getirilmesidir. Ateşli solunumyolu hastalığı, deri veya derialtı püstüller,nekrotik lezyonlu olgular ile tüberküloz benzeriakciğer infiltrasyonu varlığında Ruam düşünül-melidir (3, 8, 11).

Nadir görülen bir enfeksiyon olduğu içinvaka tanımı yapılmalıdır (Tablo 3). Zaman veyer açısından ilişkili iki veya daha fazlaruam/melioidoz şüpheli vakanın varlığı endemikbölgeye seyahat veya herhangi bir mesleki temasöyküsü olmayan tek doğrulanmış vakanın varlığıbiyolojik bir saldırı olduğunu göstermektedir (5, 8).

Ruam tanısına yönelik olarak püstül, pü,nazal sekresyon ve balgam gibi klinik örneklerinmikroskopik incelemesi, kültür ve hayvaninokülasyonları yapılabilir (3, 5, 7). Klinik örneklerden


VOL 63, NO 1,2,3 2006

Tablo 2. Ruam ve melioidoz’un genel özellikleri (3, 5, 8-1 1 )

Klinik BelirtilerRuam ve melioidoz benzer klinik sendromlar

oluşturmaktadır.Pulmoner form: Pnömoni, pulmoner abse, plevral

efüzyon Akciğer grafisi: Bronkopnömoni, milier nodüller,

infiltratlar, kaviter lezyonlar.S e p t i s e m i : Baş ağrısı, fotofobi, myalji, yüzde kızarıklık,

siyanoz, sarılık, deri lezyonları (erithroderma, püstüllerve döküntü), LAP, splenomegali, hepatomegali.

Lokalize enfeksiyon: Deri, beyin visseral abseler, lenfadenit, osteomiyelit, septik artrit, çocuklarda parotidabseleri

Kronik enfeksiyon: Multiple abseler (deri ve yumuşakdoku), iç organlarda

Tanı• Balgam, idrar, kan, pürülan materyal ve yara

kültürlerinden bakterinin izolasyonu, • Serolojik testler

Tedavi• Klinik gelişme gözlenene kadar IV karbapenem veya

seftazidim• Doksisiklin + TMP-SMX, PO 20 hafta kadar • Amoksisilin-klavulanat yada siproflaksasin PO 20

hafta kadarProflaksiİnsanlar için aşısı yoktur.Temas sonrası: TMP-SMX (hayvan deneylerinedayanarak)

51

yapılan Gram boyamalarda da, Gram negatifbipolar bakterilerin görülmesi ile birlikte biyolojiksaldırı ihtimali varsa Ruam’ı akla getirmelidir.Kesin tanı örneklerden bakterinin izolasyonu ilekonulmaktadır (14-18). Kültür yapılamıyorsaserolojik testler tanıya yardımcıdır. B.mallei’yekarşı gelişen hastalığın 7.-10. günlerinden itibarenpozitifleşmeye başlar ve aglütinasyon, komple-man fiksasyon (CF) veya ELISA yöntemiyle gös-terilebilir. En duyarlı yöntem CF testidir ve (CF)≥1:20 titreler pozitif olarak kabul edilmektedir.Olası vakalarda tek bir serum örneğinde aglütü-nasyon testinde ≥1:400 titre saptanması tanıyıdestekler (8, 18).

Melioidoz için, eksudanın mikroskopikincelemesinde küçük, düzensiz ve bipolarboyanan Gram negatif basiller görülmesi vebakterinin MAC agar gibi genel kullanımbesiyerlerinden izole edilmesiyle kesin tanıkonulur (3, 8, 17). Boğaz, rektum ve balgam gibifloralı ortamlardan bakteriyi izole etmek için,kristal moru ve gentamisin içeren Ashdownbesiyerine ekim yapılmalıdır. İzolasyon oranınıartırmak için kolitsin içeren Ashdown buyyonuile ön zenginleştirme yapılabilir (3, 9). Akut vekonvelasan serum örneklerinde aglutinasyon,indirek hemaglutinasyon (IHA) ve ELISA gibiserolojik yöntemler ile dört kat antikor titreartışının gösterilmesi tanıyı destekleyen önemli

bir bulgudur. Endemik olmayan bölgedeki olasıbir vakadan alınan tek serum örneğinde dahiaglutinasyon testinde ≥1:160 titre saptanması tanıkoydurucudur (3, 6, 8, 17, 18).

H- TedaviRuam, insanlarda fazla görülmeyen bir

enfeksiyon olduğu için tedavi deneyimi çok azdır.Genel olarak ilk iki hafta parenteral tedavidensonra duyarlı olduğu antibiyotik ile peroral(PO) uygulamaya geçilmesi önerilmektedir.Tedavide doksisiklin, kloramfenikol kinolonlar,seftazidim, imipenem ve trimetoprim-sülfa-metak-sazol (TMP/SMX) tek başına veya kombineolarak kullanılabilir. Son yıllarda seftazidim,imipenem veya TMP-SMX’in 30 gün süreylekullanılması önerilmektedir. Alternatif olaraksülfadiazin (3 hafta süreyle) kullanılabilir.Abseler cerrahi olarak drene edilmelidir(2, 3, 5, 6, 8).

Melioidoz’un tedavisi, uzun süreli (6-12 ay)ve yüksek doz antibiyotik tedavisi ile abselerincerrahi olarak drene edilmesine dayanmaktadır(3). Tedavi sırasında direnç kazanma oranıyüksek olduğundan en az 30 gün sürelikombinasyon tedavisi tavsiye edilmektedir (3, 6,7, 8). Ağır klinik tablolarda ve sepsis formunda,klinik gelişme görülene kadar tedaviye seftazidimveya imipenem ile başlanması sonra oral yollaTMP-SMX veya amoksilin-klavulanat (AMC) yadatetrasiklin ile idame tedavisi şeklinde devamedilmesi önerilmektedir. Son yıllarda TMP-SMX’ekarşı direnç arttığı için bu antibiyotik yerineAMC veya tetrasiklinin tercih edilmesi gerektiğibelirtilmektedir (8, 11). Lokalize hastalıklarda vehafif sistemik bulguların varlığında ikili tedavinin30 gün sürdürülmesi ve sonrasında AMC veyaTMP-SMX ile tedavinin 60-150 güne tamamlan-masının uygun olacağı bildirilmiştir. (3) Akciğerdışı süpüratif lezyonu olan olgularda tedavisüresi 6-12 aya kadar uzatılmaktadır. I n - v i t r oçalışmalarda etkili olan doksisiklin, rifampin vesiprofloksasinin de tedavide faydalı olduğusaptanmıştır. Ancak, klinik izolatların duyarlılıksonuçlarına göre hareket edilmesi tedavininbaşarısı açısından daha uygun olacaktır (3, 5, 8,10, 11).

KILIÇ S, BABÜR C.


Tablo 3. Ruam ve melioidozun vaka tanımı (8)

Olası VakaÖnceden sağlıklı olan bir bireyde;

• Açıklanamayan şiddetli ateşli hastalık veya ateşli hastalığa bağlı ölüm,

• Açıklanamayan şiddetli solunum yolu hastalığ,• Altta yatan bir hastalık olmaksızın açıklanamayan şiddetli sepsis veya solunum yetmezliğinin gelişimi,

• Bilinmeyen Gram-negatif bakteriye bağlı şiddetli sepsis,

• Klinik olarak epidemiyolojik özelliği uyan ve en azından bir laboratuar test sonucu pozitif olan vaka,

Doğrulanmış Vaka• Klinik olarak ruam veya melioidoz ile uyumlu ve bir

veya daha fazla patolojik örnekte kesin pozitif sonuç alınmış olgu

52

I- Korunmaa) Aşı ve kemoproflaksi: Ruam ve meli-

oidoz’a karşı insanlarda kullanılabilecek herhangibir aşı bulunmamaktadır. Ruam için olası temasveya biyolojik saldırı ihtimalinde TMP-SMX ilekemoprofilaksisi denenebilir (9, 11, 17).

b) İzolasyon ve karantina: Normal şartlardakişiden kişiye bulaşma riski çok düşüktür, ancakenfekte klinik veya hayvansal örneklerle yoğuntemas sonrası hastalığın görüldüğüne dair rapor-lar bulunmaktadır. Bu nedenle hastaların izoleedilmesi gereklidir. Hasta ile ilgilenen sağlıkpersoneli için solunum ve temas bulaşına yönelikkorunma önlemleri uygulanmalıdır (5, 8, 11, 15).

c) Arındırma, dezenfeksiyon ve sterilizas-y o n : Hasta çıkartıları ve sekresyonu ilekontamine olan malzemeler ve dayanıklıyüzeyler için %5’lik NaOCl, hassas yüzeyler ileinsanlardaki arındırma işlemi için %0.5 NaOClkullanılabilir (5, 6, 9).

d ) Defin işlemleri: Ceset torbası sıkıcakapatıldıktan sonra %5 NaOCl ile dekontamineedilmelidir. Otopside kişisel koruyucu kıyafet,gözlük ve maske gibi ekipmanlar kullanılmalı veotopside kullanılan tüm tıbbi malzemelerotolavlanmalıdır (5).

Q ATEŞİQ humması Coxiella burnetii’nin oluşturduğu ve

tüm dünyada yaygın olarak görülen sistemik bir en-feksiyon hastalığıdır (19). Q ateşi terimi ilk olarak1935 yılında Avustralya’nın Queensland Kenti’ndebulunan mezbaha çalışanlarında ortaya çıkan ateşlibir hastalığı tanımlamak için Derrick tarafından ilerisürülmüştür. Daha önce bilinen hastalıklar ile klinikbenzerlik göstermediği için bu hastalığa Query (soru,bilinmeyen) kelimesinden esinlenerek Q ateşi adıverilmiştir. Q ateşi, asemptomatik hastalıktan menin-goensefalit, miyokardit veya perikardit gibi yaşamıtehdit eden komplikasyonlara kadar değişen kliniktablolar ile ortaya çıkabilmektedir (2-4, 14, 15,19-24).

C . b u r n e t i i’nin infektif dozunun sadece bir bakteriile hastalığa neden olabilecek kadar düşük olması,genetik manipülasyonla virülans kazandırılmaolasılığının bulunması ve aerosol yoldan kullanıla-bilmesi nedeniyle son yıllarda biyolojik silah olarakö n e mi artmıştır (2, 21, 22 ).

A- Mikrobiyolojik özellikleriC . b u r n e t i i zorunlu intrasellüler, küçük

(ortalama 0.2-0.4 x 0.4-1.0Ìm), pleomorfik,hareketsiz ve kapsülsüz bir bakteridir (19). Hücreduvar yapısı Gram-negatif bakterilerde olduğugibi peptidoglikan, proteinler ve lipopolisakkaritten(LPS) oluşmaktadır. Gram-negatif bakterilerinkinebenzer dış membrana sahip olmalarına rağmenGram boyama ile değil Castaneda ve Gimenezboyası ile boyanırlar (3, 19, 21). Hücre duvar yapısıher biri 6.5 nm kalınlığında olan iki membran vebu katmanlar arasında elektron yoğun birtabakadan oluşmaktadır (19, 20, 23).

C . b u r n e t i i zorunlu hücre içi parazitiolduğundan in-vitro ortamlarda üretilemez.Makrofaj benzeri tümör hücreleri, fare embriyonufibroblast hücreleri (L929 hücre dizisi), verove insan embriyonik akciğer fibroblast gibihücre serileri, kene doku kültürleri ya daembriyonlu yumurta ve laboratuvar hayvanları(fare ile kobay) C . b u r n e t i i’yi üretmek içinkullanılan in vivo ortamlardır (19, 21, 23).

C . b u r n e t i i konağa bağlı faz varyasyonugeçiren tek mikroorganizmadır. Gram negatifbakterilerde görülen rough (R) ve smooth (S)varyasyonuna benzeyen bu fenomen, temelolarak dış membrandaki lipopolisakkarit’in(LPS) karbonhidrat kompozisyonundaki farklı-lıktan meydana gelmektedir (19, 20, 25).

C.burnetii insan, hayvan veya artropotlardanizole edildiğinde oldukça enfeksiyöz olan Faz Iantijenleri eksprese ederken, düşük enfeksiyözitegösteren Faz II ise sadece hücre kültürleriveya embriyonlu yumurta kültürlerindeki seripasajlardan sonra Faz I’den gelişmektedir(22, 25).

B- DayanıklılıkC . b u r n e t i i’nin spor benzeri yapısı, güneş

ışını, UV, kuruluk, yüksek veya düşük pH gibiçevre şartlarına, amonyum klorit gibi kimyasalürünlere ve %0.5 NaOCl gibi dezenfektanlaradirençlidir. Formalinin yüksek konsantras-yonlarına (≥%5) uzun süre (24-48 saat) ve%0.4 fenole birkaç gün dayanabilir. Ancak lizol(%1) ve hidrojen peroksite (%5) duyarlıdır (4, 5, 19,22, 25).


VOL 63, NO 1,2,3 2006 53

Süt içerisinde uzun süre canlı ve virülankalabilir. 63-66°C’de 30 dakika uygulananpastörizasyon işlemine kısmen dirençlidir. Bakteriancak 72°C’de 15 saniye süreyle uygulananpastörizasyon işlemiyle ortadan kaldırılabilir.Kuru kene dışkısında 18 ay, kum ve çamuriçerisinde 8-9 ay ve çeşme sularında 30-36 aycanlı kalabilir. 15-20°C’de hayvan yün ve post-larında 7-10, soğukta depolanan etlerde bir ayve 4-6°C’de süt tozunda 40 aydan fazla canlıkalır (10,16) 60°C’de 30-40 dakika yaşamınısürdürebilir (4, 19, 21, 22, 25).

C- Hastalık Kaynağı ve Bulaşma YollarıR i c k e t t s i a c e a e ailesinin bir üyesi olan

C.burnetii, vahşi ve evcil memeliler, kuşlar vekene gibi bazı artropodlar olmak üzere geniş birrezervuar dağılımına sahiptir. Hastalığın insanabulaşmasında en önemli rezervuarlar koyun, keçive sığır gibi çiftlik hayvanlarıdır. Diğer doğalrezervuarlar arasında kedi, köpek ve kuşlar dayer almaktadır (3, 20, 24).

Q ateşinin epidemiyolojisinde, C.burnetii’niniki karakteristik özelliği önemlidir. Bunlardanbirincisi, spor formasyonu sonucunda çevreşartlarına karşı koyma yeteneği ve diğeri deinsanlar için oldukça virulan olmasıdır (Şekil 1).Tek bir bakteri bile insanlarda hastalık oluşturabilir(2, 19, 22, 24).

Rezervuar hayvanlarda hastalık gelişmezancak genitoüriner sistemine yerleşen bakteri,idrar, dışkı, süt ve plasenta, amniyotik sıvı gibidoğum ürünleriyle dış ortama atılır. Öncelikleenfekte evcil hayvanların doğum ürünleri yüksekkonsantrasyonda bakteri (109 bakteri/gr) içerdiğin-den çevreye bulaşta en önemli kaynak olarakkabul edilmektedir (3, 19). Etken insanlara; enfek-te hayvan sütleriyle oral yoldan, enfekte hayvanatıklarıyla deri-mukozaların direkt teması veenfekte hayvan dışkısı ve salgılarıyla, kontaminepartiküllerin inhalasyonu yoluyla bulaşabilir.En önemli bulaş yolu inhalasyondur (21, 22, 24).

İnsandan insana geçiş nadir olmasınarağmen, doğum sırasında enfekte plasenta iletemas, intradermal inokülasyon, kan transfüz-yonu, transplasental geçişle konjenital enfeksi-yon, seksüel geçiş ve otopsiyi takiben sporadik

Q humması vakaları rapor edilmiştir (19, 20, 24).C.burnetii’ye aerosol yolla maruz kalan kişilerdiğer bireylere bulaştırma veya organizmanıntekrar aerosolizasyonu için risk taşımazlarsa da(3-5, 21, 22) öksürük ve aksırıkla açığa çıkanpartiküllerin inhalasyonu ile insandan insanabulaşma olabileceği bildirilmiştir (19).

D- Patogenez C . b u r n e t i i’nin ana virülans faktörü LPS’dir

(25). C . b u r n e t i i’nin konağa giriş bölgesindeki(solunum yolu ile akciğer veya kene ısırmasıyladeri) lokal savunma reaksiyonları organizmanıneliminasyonunu sağlayamaz. Bakteri konağa girişyolu nasıl olursa olsun karaciğer, dalak, akciğer,kemik iliği ve kadın genital organlarına hematojenyolla yayılmaktadır (19). C.burnetii’nin akciğer,karaciğer, kemik iliği, dalak ve diğer organlardakimonosit ve makrofajların fagolizozomların dayaşamını sürdürme ve çoğalma yeteneğine sahipolması patogenezinde rol oynayan en önemlivirülans faktörüdür (2, 14, 18)

Faz I C.burnetii, ökaryotik hücrelerin asidik(pH 4.7-5.2) fagolizozomlarına girer ve buradabulunan bakterisidal toksik faktörlere (asithidrolaz, defensin) karşın yavaş bir şekilde(8-12 saat) çoğalabilir. C.burnetii asidofilik birbakteridir ve asidik pH’da metabolizması artar.Düşük pH, protein ve nükleik asit sentezlenmesigibi bakterinin metabolizması için ihtiyaç duyduğubesinlerin alınmasında gereklidir (3,19). Bakteri,enfekte hücrelerde bakterinin vejetatif formu olanlarge-cell varyant (LCV) ile small-cell varyant(SCV) olmak üzere iki farklı yaşam döngüsügösterir (5, 19, 21).

C.burnetii Faz I ve II’de enfeksiyon pato-genezi ve virulansla ilişkili olarak uzunlukları36-45 kilobaz arasında değişen üç tip plasmidtanımlanmıştır. QpH1 plasmidi akut Q hummasıolgularında izole edilirken, QpRS ve bu plasmidile ilişkili kromozomal dizilimler Q hummasıendokarditli olgularında (kronik enfekte insan vehayvanlarda) saptanmıştır (19).

Patolojik olarak konakta T-lenfosit aracılıgranulom oluşturan inflamatuvar reaksiyonlargözlenir. Akut enfeksiyonda alınan biyopsiörneklerinde, tüberküloz ve lepranın tüberküloid

KILIÇ S, BABÜR C.


formu ile karışan majör inflamatuvar yanıtsaptanır. Kronik enfeksiyon ise genellikle immünsistemi baskılanmış, kalp kapakçık anomalisiolan kişilerde veya gebelerde gelişir (19, 21, 22).

E- Biyolojik Silah Olarak Önemi II. Dünya Savaşı sırasında İtalya, Bulgaristan

ve Yunanistan’da görülen ve ‘Balkan gribi’ isminialan atipik pnömoni salgınlarının Q ateşi olduğusonradan anlaşılmıştır (21). Askeri birliklerdesavaş esnasında hijyenik koşulların kötü olmasısonucu kene kaynaklı çok sayıda tifüs ve Q ateşisalgınları görülmüştür (4, 21).

C.burnetii;1. Akut ve kronik hastalık oluşturabilmesi,2. Aerosol yoldan enfektif dozunun çok düşük

olması,3. Kolayca bulunabilmesi ve büyük miktarlar-

da üretilebilmesi,4. Üretim, depolama ve taşınma koşullarında

stabil olması,5. Kolayca, etkili bir şekilde yayılabilmesi,6. Yayılımdan sonra yıllarca canlılığını sürdü-

rebilmesi nedeniyle ideal bir biyolojik silah ajanıözelliklerine sahiptir (2, 21, 22, 25)

C.burnetii tüm bu sayılan özelliklerine rağmen


VOL 63, NO 1,2,3 2006

Şekil 1. C.burnetii’nin epidemiyolojisi (21).(The Lancet Infectious Diseases, Vol 11 (3), Madariaga MG, Rezai K, Trenholme GM, Weinstein RA.

Q fever: a biological weapon in your backyard 709-21, Elsevier yayınevinin izniyle - 2007.)

55

Natural mode of transmission Bioterrorist mode of transmission

Contaminated mail

Contaminated food or waterCoxiella burnetii

Sexual transmission (rare)

Blood transfusion

Chronic disease (endocarditis)

Contaminated hay

Aerosol

Tick (rare)

Contaminated dust

Occupational exposure(includes risk in

“non-exposed co-workers”)

Acute disease (pneumonia, hepatitis)

Exposure to infectedproducts of conception

düşük mortalitesi nedeniyle CDC Biyolojik SilahlarListesinde Kategori B’de yer almaktadır. AncakKategori A’daki ajanlar ile karşılaştırıldığındageniş alanlara dağılım özelliği ve herhangi birtaşıyıcı partiküle ihtiyaç duymaksızın aerosolyolla kullanılabilmesi, çevresel koşullara direnç-liliği ve büyük miktarlarda üretilebilme olasılığıbiyolojik silah olarak kullanım ihtimalini arttırmak-tadır (2, 21, 22). Ayrıca, Q ateşi mortalitesinindüşük olmasına karşın, hedeflenen bölgedekiinsanlarda kapasite düşürücü etkisi (sosyalpanik ve sağlık sisteminde aşırı yük) ve hayvanpopulasyonunda ekonomik kayıplara yol açmasınedeniyle de önemlidir (2, 21). Biyolojik silaholarak aerosol formda ortama verilebileceği gibi,gıda kaynaklarına yönelik sabotaj amacı ile dekullanılabilir (2,14,15, 22).

ABD C.burnetii’yi biyolojik silah olarak geliş-tirmiştir. “Beyaz Gömlek” adı verilen proje ile1954 yılında Camp Detrick’teki laboratuvardaembriyonlu yumurtada 3.5 lt C.burnetii üretilmişve aerosol forma dönüştürülerek gönüllülerüzerinde deneyler yapılmıştır. Ancak, biyolojiksilah haline getirilip savaş başlıkları şeklindedepolanması konusu tam olarak aydınlatıla-mamıştır. C . b u r n e t i i, eski SSCB’de yürütülen“Biyopreparat Programı” ile de biyolojik silahhaline getirilmiştir (18, 21, 25).

F- Klinik TabloC.burnetii akut veya kronik formlarda enfek-

siyona neden olmakla birlikte mikroorganizmayıalan kişilerin yaklaşık %60’ı hastalığı asempto-matik olarak geçirmektedir (3, 15, 19).

İnsanlarda Q humması (Tablo 4);1. Kendiliğinden sınırlı ateşli hastalık 2. Akut Q humması,3. Kronik Q humması, olmak üzere üç ayrı

klinik formda görülmektedir (19-21, 23-25). 1. Kendiliğinden sınırlı ateşli hastalık

(asemptomatik serokonversiyon); Q hum-masının en sık görülen formu olduğu kabul edilenbu formu ani başlayan ateş, başağrısı, yorgunlukve miyaljinin ön planda olduğu semptomlarlaortaya çıkar (3, 20). C.burnetii’nin asemptomatikserokonversiyon oluşturma eğiliminin yüksekliğisolunum yolu ile enfekte edilen bireylerin

%50’sinde klinik belirtiler olmaksızın sadeceserokonversiyon gelişimiyle gösterilmiştir (4, 21, 25).

2. Akut Q humması; Akut Q hummasındapnömoni ve hepatit olmak üzere iki klinik tablotanımlanmıştır:

Pnömonik form, 10-40 günlük (ortalama18-21 gün) inkübasyon periyodunu takibengelişen akciğer belirtilerinin ön planda olduğu,yavaş yavaş iyileşen, kendi kendine düzelensistemik bir hastalıktır. İnkübasyon periyodununsüresi ve enfeksiyonun şiddeti alınan mikroorga-nizma sayısı ile orantılıdır. Atipik pnömoni, sıklıklagenç erişkinlerde görülür. Mikoplazma, lejyonella,klamidya ve hantavirüs enfeksiyonlarına ben-zeyen atipik pnömoni tablosu gelişir (14, 24, 26).

Hastalık ani başlayan yüksek ateş, titreme,baş ağrısı (şiddetli retrobulber ağrı), miyalji,artralji, kilo kaybı, fotofobi ve halsizlik gibigenellikle spesifik olmayan grip benzeri birtabloyla başlamaktadır. Çoğunlukla kuru öksürükile seyretmesine rağmen nadiren pürülan balgam,hemoptizi gelişebilir, plöretik ağrı bulunabilir.Hastaların yaklaşık %5’inde splenomegali görülür(3, 4, 26).

Akut tablo yaklaşık olarak 2-6 hafta sürmekteve olguların çoğunluğu komplikasyon gelişmedeniyileşmektedir. Semptomatik hastaların sadece%5’inde hastaneye yatışa yol açabilecekkomplikasyonlar gelişir (19, 14). Akut Q hummasıpnömonisi nadiren aseptik menenjit ve/veyaensefalit, renal yetmezlik, konjestif kalp yetmez-liği, solunum yetmezliği, miyokardit, perikarditve abortus gibi komplikasyonlara neden olabilir(3, 24). Ölüm sıklıkla önceden pulmoner veyakalp problemi olan hastalarda görülür. Mortaliteoranı oldukça düşüktür (4, 5, 19, 22, 25).

Q humması enfeksiyonunda diğer riketsiyalenfeksiyonlardan farklı olarak daha az sıklıktadöküntü mevcuttur. Hastalığın spesifik bir dökün-tüsü olmayıp gövdede pembe maküler veyapurpura şeklinde gelişebilir (14, 21, 25).

Hepatik form, pnömonili olguların yaklaşık%33’ünde akut olarak gelişir. Hepatit, ateş,h a l s i z l i k , iştahsızlık, hepatomegaliye bağlı üstkadran ağrısı ve bazen de sarılıkla seyretmek-tedir. Sıklıkla Q humması hepatiti, yalnızcahepatik enzim düzeylerinin artışı ile tespit edilir.

KILIÇ S, BABÜR C.


Alkalen fosfataz, ALT ve AST düzeyleri genellikleiki-üç kat artmıştır (5, 19, 20, 26).

3. Kronik Q humması; C.burnetii ile enfektehastaların %1-2’sinde saptanır ve akut enfek-siyondan aylar, yıllar sonra yavaş olarakgelişebileceği gibi hastalığın ilk dönem formuolarak da görülebilir. Özellikle kalp en sıketkilenen organdır, bunu karaciğer, kemik dokusuve arterler izler (3,19, 22).

Endokardit, kronik Q hummasının başlıcaklinik tablosudur ve tüm kronik vakaların%60-70’inde bulunur (19). En sık aort ve mitralkapaklar tutulmaktadır. Q humması endokardititedavi edilmediğinde ölümcül neden olabili rs ede, uygun antibiyotik tedavisi yapıldığında ölümoranı %10’dan düşüktür (3, 5, 14, 20). Q hummasıendokarditi, sıklıkla sadece önceden kalp kapak

hasarı gelişmiş ve/veya kanser, lenfoma, trans-plantasyon veya HIV enfeksiyonu ile immünsistemi baskılanmış hastalarda tanımlanmıştır(19, 22). Yaklaşık %20 hastada arteryal emboliolur. C . b u r n e t i i kemik enfeksiyonlarının osteoartrit,osteomiyelit ve spinal osteomiyelit olmak üzere üçfarklı klinik şekli görülmektedir (3, 20).

G- TanıDoğal bir kaynakla ilişkili olmayan büyük çaplı

Q ateşi salgının görülmesi şüpheli biyolojik ajansalınımını düşündürmelidir (2, 25). Q humma-sının belirgin bir klinik tablosu olmadığı içinhastalığın tanısında laboratuvar yöntemleri sonderece önemlidir. O l d u k ç a enfeksiyöz olanC .bu r net ii laboratuvar enfeksiyonlarına yolaçabilir. Bu nedenle C.burnetii ile enfekte olduğudüşünülen klinik materyal, hücre kültürleri ve


VOL 63, NO 1,2,3 2006

Tablo 4. Q ateşinin klinik ve biyolojik özellikleri (3, 20, 25, 26)Klinik Belirtiler

• Spesifik olmayan klinik belirtiler Akut Hastalık

• %50 olguda klinik belirti ve bulgular.• İnkübasyon süresi: 2-3 hafta (10-40 gün).• En sık görülen form: “kendiliğinden sınırlı ateşli hastalık”. • Semptomlar: Ani başlayan yüksek ateş, titreme, terleme, şiddetli retrobulber baş ağrısı, miyalji, artralji, konfüzyon,

letarji, diyare, abdominal ağrı, kuru öksürük, boğaz ve göğüs ağrısı.• Semptomatik olguların %50’sinde pnömoni gelişimi. • Sıklıkla akut hepatit (%33). • Gebelerde in-utero fetus ölümü ve abortus. • Fizik muayene: Genellikle göğüs muayenesi normal.

Oskültasyonda inspiryum sırasında raller, rölatif bradikardi ve ağrılı hepatomegali.• Akciğer grafisi: Normalden yaygın pnömoniye kadar değişken. • Çoğunlukla tipik olarak alt loblarda ince retikülonodüler opasite veya düzensiz kenarlı homojen olmayan bir

infiltrasyonla karakterize interstisyel pnömoni. • Multiple segmenter infiltrasyonlar, lober konsalidasyon, lineer atelektazi, retiküler imajlar ve plevral efüzyon. • Laboratuvar bulguları: Transaminaz ve alkalen fosfatazda artış, hafif lökositoz (30%), trombositopeni (25%).

Kronik Hastalık• 6 aydan daha uzun süren hastalık • Önceden valvulopati, immün yetmezlik ve gebelik• En sık görülen komplikasyon: endokardit (en sık mitral ve aort)• Daha önceden kapak hastalığı veya protezi olanlar

Tanı• Klinik örneklerden C.burnetii izolasyonu • Klinik örneklerden PCR ile C.burnetii varlığının gösterilmesi• Spesifik tanı: IFA • IgM ve IgG faz II antikorların 2-3. haftalarda saptanması akut Q ateşi • IgG faz I antikorlar ≥ 1:800 titrelerde Kronik Q ateşi.

57

h a y v a n l a r l a y ü r ü t ü l e c e k çalışmalar deneyimlipersonel tarafından, BGD III düzeyindekilaboratuvarlarda yapılmalıdır (2,18).

C.burnetii’nin laboratuvar tanısında;1) Dokudan C.burnetii’nin direkt tespiti2 ) Doku veya kandan C . b u r n e t i i’nin izolasyonu3) Faz I-II C.burnetii antikorlarının serolojik

testler ile tespiti kullanılmaktadır (3, 23).C . b u r n e t i i, direkt fluoresan antikor ( D F A ) ,

immunperoksidaz, immunohistoloji, ELISA veyaenzymlinked immunfloresan yöntemi (ELIFA)tekniği ile dokularda saptanabilir. Endokarditlihastalardan alınan kalp kapakçık dokusu hariç,ELIFA yöntemin C.burnetii’nin tanısında kullanımısınırlıdır (19, 23).

PCR tekniği; hücre kültürü veya klinikörneklerden C.burnetii’nin DNA’sının tespitindebaşarılı bir şekilde kullanılmaktadır (2, 3, 17).PCR günümüzde sadece referans merkezlerdeuygulanmasına rağmen tanısal altın standartolmaya adaydır (2). Kan, kemik iliği, deri, kemik,arteryal protez ve kalp kapakçık doku örnek-lerinde ‘’shell vial’’ tekniği kullanılarak C.burnetiiizole edilebilir (19, 22).

Histopatolojik incelemelerde asemptomatikhastalarda bile granülamatöz hepatit bulgularısaptanabilir. Hepatit tablosuna sıklıkla düz kaslar-da anti-kardiyolipin, anti-fosfolipid a n t i k o r l a r ı ,dolaşımda ise anti-koagulan ve anti-n ü k l e e rantikorlar gibi otoantikorlar eşlik eder (19, 21).

Serolojik testler izolasyon tekniklerinin pahalı,tehlikeli ve zaman alıcı olmasından dolayı kliniktanın doğrulamasında için referans merkezler dedahil pek çok laboratuvar tarafından tercihedilmektedir (3, 15, 17, 21). Mikroaglütinasyon,CF, indirek fluoresan antikor (IFA), E L I S A ,radioimmansay (RIA), dot immunoblot, westernimmunoblot ve indirekt hemoliz test Q humma-sının serolojik tanısında kullanılan yöntemlerdir( 3 - 5 , 22). C . b u r n e t i i’ye karşı oluşan özgülantikorların araştırılmasında CF, ELISA ve IFAtestleri sıklıkla tercih edilmektedir (23, 16, 25).Akut Q hummasında, negatiften pozitife değişenserokonversiyon veya akut ve konvelesandönemlerde alınan çift serum örneklerindeFaz II antikorlarının en az dört kat artışı ve IgMantikor cevabının gösterilmesi (en erken 2. hafta-

da saptanabilir) veya tek serum örneğindeFaz II antikorlarının yüksek titresi serolojik olaraktanı koydurucudur. Kronik Q hummasının tanısıiçin de yüksek titrede Faz I ve Faz II antikorlarınınsaptanması gereklidir (3, 19, 23, 25).

H- TedaviÇoğu akut Q humması tedavi edilmese de

iyileşmesine rağmen, antibiyotik kullanımı esasolarak kronik enfeksiyon gelişiminin önlenmesiyönünden önemlidir. Bu nedenle klinik olaraktanı konulan hastaların hepsi tedavi edilmelidir(19, 24). Antibakteriyal tedavi klinik tabloya göredeğişmektedir. Atipik pnömonide, tedavi ancakhastalığın ilk üç gününde başlanıldığı zamanetkili olduğundan, ciddi olgularda serolojik tanıbeklenilmeden tedaviye hemen başlanılm a s ıönerilmektedir (19).

Pnömonili olgularda tedavide ilk seçilecekantibiyotik tetrasiklin grubudur. Ayrıca çeşitliçalışmalarda kloramfenikol, kinolonlar, kotrimak-sazol, rifampin ve eritromisinin de etkili olduğugösterilmiştir (5, 14). Antibiyotik ile tedavi süresitam olarak belirlenememiştir. Günümüzdetedavinin 14-21 gün olması önerilmektedir(3, 21).

Kronik Q humması tedavisinde tetrasiklingrubu ilaçlar tek başlarına verilebileceği g i b ibaşka bir antibiyotik ile kombine kullanıldığındadaha etkili olduğu gösterilmiştir. Bu vakalardadoksisiklin ile TMP-SMX, doksisiklin ile rifampisinveya doksisiklin ile kinolon kombinasyonlarının enaz bir yıl uygulanması önerilmektedir (2, 3, 20, 2 5 ).

I- Korunmaa) Aşı ve kemoproflaksi: İnsanlara uygulan-

mak üzere; özellikle Avustralya’da kullanılanformalinde inaktive edilmiş tam hücre C.burnetiiFaz I aşısı (Q-Vax), kloroform-metanolde işlemgörmüş C.burnetii Faz I subünitini içeren aşı(CMR) ve Faz I hücrelerinin triklorasetik asit ilemuamelesiyle elde edilmiş kemovaksin olmaküzere üç tip Q humması aşısı bulunmaktadır(5, 6, 21, 27).

Risk altındaki kişilerde Q-Vax aşısı uygu-laması ile geçici de olsa (5 yıldan az süreyle)Faz I ve Faz II C . b u r n e t i i antijenlerine karşı

KILIÇ S, BABÜR C.


spesifik antikor titrelerinin arttığı gösterilmiştir.Tek doz aşı aerosol yolla temasta üç haftaiçerisinde %95 oranında koruyuculuk sağlamak-tadır (3, 4, 19, 27). Aşı etkinliğinin karşılaştırıldığıbir çalışmada aşılama sonrasında aerosolyoldan C . b u r n e t i i bulaştırılan C y n o m o l o g u smaymunlarında tek doz 100 µg ve iki 30 µgsubkutanoz doz CMR aşısının, tek doz 30 µgQ-Vax aşısı ile aynı oranda koruma sağladığıgösterilmiştir. Buna dayanarak C M R a ş ı s ı n ı ninsanlarda Q-Vax’a alternatif olarak kullanıla-bileceği bildirilmiştir (21, 22, 27).

Temas öncesi ve sonrası korunma önlem-lerinin uygulanmasına yönelik kriterler Tablo 5’deverilmiştir.

Ölü yada atenüe aşıların lokal (endüreasyon,steril abse ve nekroz) ve allerjik reaksiyonlarınınfazlalığı nedeni ile kullanım alanı sınırlıdır.Bu nedenle aşının Q humması için endemikbölgelerde oturanlara, mesleki olarak yüksek risktaşıyanlara veya biyoterörizm tehdidi altındaolan toplum veya askeri gruplara uygulanmasıönerilmektedir (2, 21, 22). Aşının bulunmamasıhalinde temas sonrası tetrasiklin veya doksisik-linin oral yoldan 5-7 gün kullanılmasının koruyu-culuk sağlandığı bildirilmiştir (2, 5, 21, 22). Temassonrası kemoproflaksi eğer inokulum miktarıdüşükse ve inkübasyon süresi uzamış iseve temastan sonraki 8.-12. günde başlanırsaetkilidir (21).

b) İzolasyon ve ka r a n t i n a: C . b u r n e t i iinsandan insana bulaşmadığından hastalarınizole edilmesine gerek yoktur. Ancak hastaçıkartılarının bütünlüğü bozulmuş deri ile temasısonucunda bulaşma görülebileceği düşünül-d ü ğ ü n d e n, standart korunma önlemlerine ekolarak rutin temas korunma önlemleri d ealınmalıdır (3, 6, 14, 15).

c) Arındırma, de z e n f e k s i y o n ve st e r i l i z a s-y o n: Bakteri kuruluk, UV ve ışınlara dirençlidir.Formalin ve fenole birkaç gün dayanabilir.Ortam temizliğinde ve arındırılmasında %5NaOCl ve hassas yüzey ile insan arındırılmasında1:10 oranında dilüe edilmiş %5 NaOCl (%0,5)kullanılması yeterlidir (5, 21). Dezenfeksiyon için%5 peroksid veya fenol bazlı solüs y o n l a rkullanılabilir (21).

d) Defin iş l e m l e r i: Ceset torbası sıkıcakapatıldıktan sonra %5 NaOCl ile dekontamineedilmelidir. Otopside koruyucu kıyafet ilekoruyucu gözlük ve maske gibi ekipmanlarkullanılmalıdır. Otopsi yapılması önerilmemekleb i r l i k t e y a p ı l ı r s a, otopside kullanılan t ü mtıbbi malzemeler basınçlı buhar, kimyasaldezenfektanlar veya 10 dakika kaynatma ilesteril edilmelidir (4, 5, 21).

BRUSELLOZBruselloz dünyada en yaygın olarak görülen

bakteriyel zoonozdur. Brusella enfeksiyonları,ülkemizinde içerisinde yer aldığı Orta ve DoğuAkdeniz, Arap Yarımadası, Orta ve GüneydoğuAsya ile Orta ve Güney Amerika’da endemikolarak görülmektedir (3, 15, 28). Brucellae ailesiiçerisinde hayvanlarda hastalığa neden olan altıfarklı tür yer almaktadır. Son yıllarda denizmemelilerinde yedinci tür tanımlanmıştır (29).Bruselloz hayvanlarda özellikle genito üriners i s t e m enfeksiyonlarına neden olup, septikd ü ş ü k l e r e, kısırlığa v e besi hayvancılığındabüyük ekonomik kayıplara yol açm a k t a d ı r .Hayvanlarda hastalık etkeni olan altı türden dördü(Brucella abortus, Brucella melitensis, Brucellasuis ve daha nadir olarak Brucella canis) insan-larda da patojendir (2, 3, 5, 30).

A- Mikrobiyolojik ÖzellikleriB r u c e l l a s p .; küçük, aerop, hareketsiz,

kapsülsüz ve spor oluşturmayan intrasellülerGram negatif kokobasillerdir (29, 30). Genelolarak adi ve enterik bakteriler için kullanılanbesiyerlerinde üremezler. Kanlı ve çukulata agargibi genel kullanım besiyerlerinde ilk izolasyondaoldukça yavaş ürerler. Bakteri; serum eklenmişve glikoz içeriği biraz daha yüksek olanbesiyerlerinde daha iyi ürer. Bu amaçla serumdekstroz, triptik (veya eşdeğer) soy agar,patates dekstroz agar kullanılabilir. B . a b o r t u silk izolasyonda üreyebilmesi için %5-10 CO2’eihtiyaç duyar (3, 29, 30).

Brucella cinsi bakterilerden pek çok dış ve içmembran antijenleri, sitoplazmik ve periplazmikantijenler identifiye edilmiştir. Klinik olarak immün-odominant olan antijen LPS’tir ve pek çok


VOL 63, NO 1,2,3 2006 59

serolojik tanı testinin temelini oluşturmaktadır.Bakterinin somatik A ve M, yüzeyel L antijenlerimevcuttur. A antijeni B.abortus’da, M antijeni iseB.melitensis’de baskın olan somatik antijenlerdir(5, 29, 30).

B- DayanıklılıkBrusella cinsi mikroorganizmalar 60°C’da 10

dakikada, % 0,1 fenolde 15 dakikada tahripolurlar. Normal mide asidi mikroorganizmayıöldürmeye yeterlidir, ısı ve pastörizasyonaoldukça duyarlıdır. Toprak ve suda 10 haftacanlılığını sürdürebilir. Bunun yanında hayvan-ların barındığı ahır tozlarında 6 hafta, gübrede 2yıl, düşük yapmış hayvan fetüsünde 75 gün,enfekte çiğ sütten yapılmış dondurmada30 gün, çiğ sütten yapılmış tuzsuz tereyağındabuzdolabında 142 gün, % 10 tuz içeren salamurapeynirde 45 gün, % 17 tuz içeren peynirde isebir ay yaşayabilir. (28-30).

C- Hastalık Kaynağı ve Bulaşma YollarıTemel olarak insanlara enfekte hayvan

dokuları, sekresyon ve çıkartılarının bütünlüğü bozuImuş deri veya konjonktivaya direkt tema-sıyla, kontamine et veya pastörize edilmemişsüt ve süt ürünlerinin sindirim yolu ile alınmasıylaveya enfeksiyöz aerosollerin inhalasyonu yoluylabulaşır (2, 3, 5).

D- PatogenezBrucella sp. fakültatif intrasellüler bir bak-

teridir ve monosit/makrofajlar içinde çoğalabilir.Bu özelliği ile RES, doku ve kemik iliğinde konaksavunma mekanizmalarından korunabilmektedir(3, 4).

İnsanlarda sindirim sistemi ile enfeksiyongelişmesi için 5x103 B . m e l i t e n s i s yeterli iken,B.abortus ve B.suis için 106-7 bakteri gereklidir.Solunum yolu ile enfeksiyon gelişebilmesi için,1300 B . a b o r t u s, 100 B . m e l i t e n s i s ve B . s u i sbakterisi yeterlidir (2, 28-30).

E- Biyolojik Silah Olarak Önemi Brusella CDC Kategori B’de yer almaktadır ve

biyolojik silah olarak aerosol formda veya gıdakaynaklarını kontamine ederek kullanılabilir.İnsanlarda brusellozun mortalitesi düşük (<%5)olmasına rağmen, inhalasyon yolu ile alındığında enfektif dozunun az olması (100 bakteri)ve morbiditesinin yüksek olması, uzun süreliişgücü kaybına neden olması, hastalanan kişilerin ciddi bakım ve tedavi ihtiyacı göstermesinedeni ile biyolojik silah olarak kullanımpotansiyeli mevcuttur. Ayrıca, bakterinin kolaycaliyofilize edilebilmesi ve bu formda uygunkoşullarda (karanlık, soğuk ve yüksek CO2)iki yıl kadar enfektif kalabilmesi bu olasılığı

KILIÇ S, BABÜR C.


Tablo 5. Biyolojik saldırı öncesi ve sonrasında Q ateşine yönelik aşı ve proflaksi uygulama kriterleri

Temas öncesi aşılama

Temas sonrası aşılama

Temas sonrası kemoproflaksi

Topluma önerilmemektedir. Sadece risk altındakiaskeri personele uygulanmalı, Kesinlikle deritesti yapıldıktan sonra uygulanmalıdır.

İnokulum miktarı düşük ve inkübasyon süresibeklenilenden daha uzun ise aşı uygulanabilir.Temasın devam edeceği konusunda risk varsa(çevresel kirlenme) aşı uygulanabilir. A ş ı n ı nuygulama kararı verilirken lokal reaksiyonu(kronik lezyonlar dahil) göz önüne alınmalıdır.

Ana rol üslenen kişi ve gruplar ile yüksekrisk grubunda yer alanlar için geçerlidir.Tüm topluma uygulanmamalıdır. Eğer temastan7 gün sonra verilirse ve uzamış inkübasyonsüresi söz konusu değilse ETKİSİZ dir.

İntradermal test; 7 gün sonranegatifse, tek doz 0.5 ml formalinleinaktive tüm hücre aşısının deri altınau y g u l a n m a s ı .

Genel olarak ÖNERİLMEZ

Temastan sonraki 8 . 1 2 . g ü n l e r d ebaşlanan tetrasiklin veya doksisiklinin5-7 gün süreyle uygulanması.

60

güçlendirmektedir (2, 4,15, 17, 28, 29).Brucella sp. ABD, İngiltere ve eski SSCB

tarafından biyolojik silah haline getirilmiştir. ABDve İngiltere, Karayipler’de açık denizde aerosolformdaki B . a b o r t u s ile deneyler yapmışlardır.ABD’de 1954 yılında B . s u i s roket ve topçumermisine yüklenmiştir (5, 28). ABD tarafındanbiyolojik silah programının resmen sonlandırıldığı1969 yılı ve silahların imha edildiği 1973 yılınakadar brusella etkenlerinin üretimime vestoklanmasına devam edilmiştir. Son yıllardahayvanlarda yaygın olarak kullanılan aşı suşununinsanlarda hastalık geliştirebileceği düşünü-lerek bu suş üzerinde çalışmalar yapıldığıbildirilmektedir (29).

F- Klinik TabloBruselloz sinsi başlayan influenzaya benzer

ateş ve kırgınlıkla seyreden bir klinik tablooluşturur. Bu özelliği ile ani başlangıç gösterenşarbon ve vebadan ayrılmaktadır. Hastalığıninkübasyon süresi genellikle 2-3 haftadır, ancakbu süre bir hafta ile birkaç ay arasında değişebilir(3, 5, 14).

Bruselloz, tipik olarak başağrısı, titreme,terleme, halsizlik, atralji, miyalji, özellikle belağrısı ve anoreksinin görüldüğü akut amaspesifik olmayan ateşli bir klinik tablo oluşturur.Olguların yaklaşık %15-25’inde öksürük ve plevrailişkili göğüs ağrısı klinik tabloya eşlik etmesinerağmen pnömoni gelişimi nadirdir (2, 29). Akciğergrafisi genellikle normaldir ancak akciğer absesi,tek veya millier nodül gelişimi, bronkopnömoni,hilar lenfadenopati ve plevral effüzyon sapta-nabilir (28-30).

Brusellozda kardiyovasküler (endokardit,miyokardit, perikardit ve anevrizmalar), gastroin-testinal, genito üriner, hepatobiliyer, osteoartiküler(sakroileit, periferal artrit, bursit, spondilit,vertebral osteomyelit, intervertebral diskenfeksiyonları, paravertebral abseler ve özelliklesakro-illiak) pulmoner ve sinir sistemine (menenjit,ensefalit, periferal nöropati, radikülonöropati,meningovasküler ve depresyon) ait lokalizekomplikasyonlar gelişir. Endokardit nadirengörülen bir komplikasyonsa da b r u s e l l o z d a k ien önemli ölüm nedenidir (3, 14,15, 30).

Tedavi edilmeyen olgularda hastalık aylarcahatta yıllarca relaps ve remisyonlar ile seyreder.Tedavi edilmeyen yada uygun olmayan veya geçbaşlanan tedavi sonucunda bazı hastalardakronik bruselloz gelişir. Fizik muayenede, LAP(%10-20) ve splenomegali (%20-30) saptanır(4, 29, 30).

G- Tanı Brusellozun başlangıç semptomları spesifik

olmadığından ayırıcı tanıda bir çok bakteriyel veviral hastalığı değerlendirmek gereklidir (28).Brusellozda semptomlar daha uzun süre devamettiği için, semptomların birkaç gün sürdüğü viralve mikoplazma enfeksiyonlarından ayrılabilirkenklinik olarak tifoidal tularemi ve tifoid ateştenayırt etmek o kadar kolay olmay a b i l i r (3, 29, 30).

Kesin tanı kan ve diğer klinik örneklerdenbakterinin izole edilmesiyle konulmaktadır(16, 30). Konvansiyonel teknikler ile üreme süresi4-6 haftayı bulabilir. Kan kültür sistemlerindegenellikle 4-12. günlerde üreme gözlenir. Kankültürüne göre kemik iliğinden bakteri izolasyonoranı daha yüksektir (3, 5, 15, 28, 29). Bruselloztanısında izalasyon yöntemlerini uygulayacaklaboratuvarlar BGD III olanaklarına sahip olma-lıdır. Klinik örneklerde Brucella sp.’nin varlığı DFAile gösterilebilirse de bu yöntem sadece refe-rans merkezlerde uygulanabilmektedir (2, 29, 30).

Bruselloz tanısında en sık kullanılan tanıyöntemlerinden biri serolojik testlerdir. Brucellas p.’ye karşı gelişen antikorları saptamakiçin aglütinasyon, CF ve ELISA yöntemlerikullanılabilirse de, bu testler en erken 10.-14.günlerde pozitifleştiği için biyolojik saldırının hızlatanınmasında bir faydaları yoktur (2, 28, 29).

Son yıllarda klinik örneklerden moleküler tanıyöntemleri ile bakteri DNA’sı saptanarak ile tanıkonulmaktadır. Bu nedenle, hem zahmetli hem delaboratuvar kaynaklı enfeksiyon riski yüksek olankültür yöntemleri yerine erken tanıyı sağlayanPCR yöntemi daha çok tercih edilmektedir (30).

Bir biyolojik atak sonrası çevresel örnekler-den hızlı tanı için immünokromatografik teknolojikullanılmakta ve bu yöntem ile 5-15 dakikadaBrucella ajanları saptanabilmektedir (5, 29).


VOL 63, NO 1,2,3 2006 61

H- TedaviBrucella sp’.ye karşı tetrasiklin/doksisiklin,

rifampisin, aminoglikozidler (streptomisin vegentamisin), TMP-SMX ve kinolonlar etkilidir.DSÖ tarafından 6 hafta süreyle doksisiklin verifampisin veya doksisiklin ve streptomisin(15-21 gün) ile kombinasyon tedavisi öneril-mektedir (30).

I- Korunmaa ) Aşı ve kemoproflaksi: H a s t a l ı k t a n

korunma için lisans almış bir insan aşısıbulunmadığı gibi olası temas sonrasında dakemoprofilaksi önerilmem ektedir (3, 28, 29).A n c a k, hayvanlarda kullanılan aşının kazay l ainsanlara tatbiki veya olası biyolojik saldırısonrasında, rifampisin ve doksisiklinin 3-6 haftasüreyle kemoproflaksi amacıyla verilebileceğibildirilmiştir (2, 3, 28, 29).

b) İzolasyon ve karantina: Brucella sp.’nincinsel ilişki dışında insandan insana geçişiçok nadir olduğundan, hastaların bakımındagenel izolasyon kuralları yeterlidir. Ancak akanv e açık yarası olan hastalarda, t e m a sizolasyon kurallarının da uygulanması gereklidir(5, 15, 29, 3 0 ) .

c) Arındırma, dezenfeksiyon ve sterilizas-y o n: Olası kontaminasyon sonrasında çevretemizliği için %0.5’lik konsantrasyonda NaOClkullanımı yeterlidir (5, 29, 30).

d) Defin iş l e m l e r i: Ceset torbası sıkıcakapatıldıktan sonra %5 NaOCl ile dekontaminee d i l m e l i d i r . Otopside koruyucu kıyafet ilekoruyucu gözlük ve maske gibi ekipmanlarkullanılmalıdır. Otopside kullanılan tüm tıbbimalzemeler basınçlı buhar ile steril edilmelidir(4, 5, 30).

PSİTTAKOZ- ORNİTHOZChlamydophila psittaci (eski ismi Chlamydia

p s i t t a c i) kuşlarda chlamydiosis, memelilerdeepizotik salgınlar ve insanlarda solunum yolupsittakozu etkeni olan intrasellüler bir bakteridir( 3 1 ) . C . p s i t t a c i’nin insanlarda oluşturduğuhastalık için p s i t t a k o z terimi kullanılırken,papağan, muhabbet kuşu, güvercin, hindi, tavukve ördek gibi kanatlılardaki hastalık o r n i t h o z

olarak adlandırılmaktadır (3, 32). C.psittaci esasolarak kuşlarda enfeksiyon etkenidir ve insanlarageçtiğinde sıklıkla pnömoni şeklinde klinik tablooluşturmaktadır (3, 33, 35).

A- Mikrobiyolojik özellikleriZorunlu hücre içi patojeni olduğu için embri-

yonlu yumurta, McCoy veya BGM gibi hücrekültürlerinde üretilebilir (34). C . p s i t t a c i y a ş a mdöngüsünde birkaç değişim geçiren küçük(0.5 µm) bir bakteridir.

B- DayanıklılıkC . p s i t t a c i dış ortam koşularına oldukça

dayanıklıdır. Bakteri ısıya duyarlı, ancak asit vealkalilere dirençlidir (31, 34, 35).

C- Hastalık Kaynağı ve Bulaşma YollarıC.psittaci tüm dünyada yaygındır. Kuşlar ana

doğal konakçıdır ve enfeksiyon 130’dan fazla kuştüründe tanımlanmıştır (3). Bakteri, insanlaraenfekte kuşların çıkartıları, sekresyonlarıylakontamine tozların inhalasyonu veya direkttemasla yada sindirim yoluyla bulaşabilmektedir.Asemptomatik papağan, muhabbet ve güvercingibi evcil kuşlar en önemli enfeksiyon kaynağıdır.Kuşlar ve insanlardaki psittakoz sıklıkla influenzabenzeri semptomlar ile başlar ve takiben ağırpnömoni tablosuyla seyreder (3, 34, 35).

D- Patogenez Solunum yolu ile konağa giren etken

klamidyalara özgü bir yaşam döngüsü gösterir (3).Konaklar arasında geçerken biyolojik olarakaktif olmayan, ancak çevresel koşullara dirençlihücre dışı formundadır. Elementer cisim (EC)olarak adlandırılan bu form enfekte hayvanlardandiğer hayvanlara veya insanlara küçük dam-lacıklar içinde taşınmaktadır. Akciğere ulaşanEC endozom ile hücre içine alınmasına rağmenlizozomal füzyon ile yok edilememektedir. Bakteriendozom içinde EC’den retiküler cisimcik (RC)olarak adlandırılan forma dönüşür ve çoğalır.RC çoğalma için konağın yapılarına ihtiyaçd u y d u ğ u n d a n, tekrar EC şekline dönüşür.EC konak hücre ölümü ile akciğerde serbest kalırve aynı konakta veya yeni bir konakta diğer

KILIÇ S, BABÜR C.


hücreleri enfekte eder. Sonuçta, C . p s i t t a c i’ n i nyaşam döngüsü, yeni konakları enfekte edebilenama çoğalamayan EC formu ile çoğalabilenancak enfektif olmayan RC formu olmak üzere ikievrelidir (3, 31-35). İnsanda en sık tutulan organakciğerdir. Bakteri hastalığın ilk iki haftasındakanda ve akciğer tutulumunda balgamda bulunur(3, 31).

E- Biyolojik Silah Olarak Önemi Psittakoz Kategori B’deki aerosol yolla

bulaşan diğer biyolojik silah ajanları kadar önemlibir halk sağlığı problemi yaratmasa da hastalığınve patogenezinin çok az bilinmesi, ve enfektekuşlar aracılığı ile uzak mesafelere taşınabilmesinedeniyle önemli bir etkendir (2).

F- Klinik TabloC.psittaci 5-15 günlük bir inkübasyon süre-

sini takiben klinik olarak asemptomatikten çokşiddetli pnömoniye kadar değişen özelliklerdeklinik tablolar oluşturabilir (3). Genellikle klinikbelirtiler spesifik değildir. Şiddetli baş ağrısınınvarlığı klinik tablodaki en önemli özelliktir (31).

Bazı olgular hafif ateş, kırgınlık, baş ve boğazağrısı, LAP gibi viral enfeksiyonu veya enfeksiyozmononükleozu andıran semptomlarla seyrede-bilir; laranjit, faranjit ve akut bronşit görülebilir.Bu nedenle genellikle "gribal enfeksiyon" tanısıile hastalık atlanmaktadır (33). Psittakoz için entipik klinik form atipik pnömonidir. İlk haftada ateş,kuru öksürük, solunum güçlüğü ve göğüstesıkışma hissi gibi yakınmalarla bronkopnömonigelişir. Ateş diğer atipik pnömonilerdekinden dahayüksek ve uzun sürelidir. Başlangıçta kuru olanöksürük hastalık ilerledikçe küçük miktarlardamukoid yada kanlı balgam içeren prodüktiföksürük şekline dönüşür. Siyanoz ve fotofobigelişebilir (3, 31-33).

Atipik pnömoni gelişen hastalarda sistemikenfeksiyon belirtileri de bulunmaktadır. Ancak anasemptomlar solunum sistemiyle ilgili olduğundandiğer organ belirtileri gözden kaçabilir. Ağır seyirlihastalarda sürekli ateş, rölatif bradikardi,konfüzyon, taş rose'ye benzer pembe verengi açılan makulopapüler döküntülerinin

görülmesi hastalığın tifo ile karıştırılmasına nedenolabilir (3, 31). Hafif, homojen ve yumuşak birhepatosplenomegali gelişir. Bazı olgulardaabdominal ağrı, bulantı-kusma ve diyare gibiintestinal semptomlar görülebilir. Komplikasyonolarak miyokardit, perikardit, endokardit geli-şebilir, ayrıca menenjit, tromboflebiti takibengelişen pulmoner emboli de kaydedilmiştir.Olgu fatalite hızı tedavi edilmeyen hastalarda%15-20 iken tedavi ile bu oran < %1’in altınainmektedir (32, 34).

Olguların %75’inin akciğer grafisinde birpatoloji gözlenmektedir. En sık olarak altloblardan birinde tek konsolidasyon alanı görülür.Bilateral, hilustan başlayıp perifere ve alt loblaradoğru uzanan, bal peteği veya buzlu camgörünümünde infiltrasyon gölgesi saptanabilir.Ayrıca, yamalı retiküler alanlar, segmental veyalober konsolidasyon ve miliyer dağılım gibiradyolojik patolojiler izlenebilir (3, 33).

G- TanıKesin tanı; etkenin kan, balgam ve akciğer

dokusu gibi örneklerden izolasyonu ile konulmak-tadır. Bu amaçla embriyonlu yumurta, hücrekültürü veya fare inokülasyonu yöntemlerikullanılabilir (2, 3, 35).

Eğer hasta balgam çıkartıyorsa balgamda,yoksa boğaz sürüntü örneğindeki dökülmüş epitelhücreleri içinde Gimenez boyama veya DFAyöntemi ile inklüzyon cisimcikleri aranabilir (3).

Kültür tehlikeli ve zaman alıcı olduğu için,serolojik testlere dayanarak tanı konulması tercihedilmektedir (31, 34). C.psittaci’ye karşı gelişenantikorlar CF, mikroimmünofloresan (MIF) veELISA yöntemleri ile gösterilebilir. CF uzun yıllartanıda kullanılmışsa da saptanan antikorlar türeözgü olmadığı için, diğer Chlamydia türleriyleçapraz reaksiyon verebilirler. Bu nedenle serolojiktanıda MIF testi önerilmektedir (3, 33). ELISAve MIF ile erken dönemde IgM antikorları sapta-nabilmektedir (3). Klinik olarak psittakoza uyumluhastanın tek serum örneğinde CF veya MIF ile≥1:32 titreler tanıyı destekler. İki hafta araylaalınan çift serum örneğinde 4 kat ve üzerindekititre artışı ise kesin psittakoz tanısını koydurur(3, 31, 33).


VOL 63, NO 1,2,3 2006 63

Son yıllarda PCR yöntemi ile kan, balgamveya boğaz sürüntü örneğinde C.psittaci spesifikDNA’sı gösterilmektedir (3, 31, 33) .

Rutin laboratuvar testleri spesifik değildir.Beyaz küre sayısı 6.000-10.000/mm3 c i v a-rındadır. Periferik kan yaymasında bariz birdeğişiklik gelişmez. Eritrosit sedimentasyonhızı ortalama 40-60 mm/saattir (3, 33).

H- TedaviPsittakoz tedavisinde tetrasiklinler ilk tercih

edilecek antimikrobiyaldir. İkinci seçenek olarakmakrolidler kullanılabilir. Kinolonların C . p s i t t a c iüzerine in vitro etkinliği gösterilmiştir. Tedavisüresi 10-14 gündür (2, 3, 31).

I- KorunmaOlası kontaminasyon sonrasında çevre t e m i z l i ğ i

için NaOCL (%1) ve kuaterner amonyum bileşikleri( 1 : 1 0 0 0 k o n s a n t r a s y o n d a), %1 lizol kullanımıyeterlidir (34, 3 5 ) .

SONUÇBiyolojik silah olarak kullanılma potansiyeli

olan ve Kategori A ve B’de sınıflandırılanbakteriyel ajanların genel özellikleri, l a b o r a t u v a rtanısına yönelik alınacak örnek türleri ve tanıyöntemleri Ta b l o 6, 7 ve 8‘ de toplu olarak göste-r i l m i ş t i r .

Sonuç olarak; biyolojik silah ajanlarıylag e r ç e k l e ş t i r i l e c e k saldırılardan korunmada e nö n e m l i yollardan birisi hazırlıklı olma durumununsağlanmasıdır. Bu nedenle başta referansla b o r a t u v a r l a r olmak üzere, laboratuvarlarınt a n ı kapasitelerinin güçlendirilmesi ve sürveyanssisteminde yer alan tüm sağlık personelininKategori B ajanlar hakkında da bilgilendirilmesive desteklenmesi ülkenin güvenliği açısındanson derece önem t a ş ı m a k t a d ı r .

KILIÇ S, BABÜR C.


Tablo 6. Biyolojik silah olarak kullanılma potansiyeli olan bakterilerin laboratuvar tanısı için alınacak örnekler (2, 4, 5, 31,35)

1 Temastan sonraki ilk 18-24 saat içinde alınmalıdır.2 Enfekte lenf nodlarında uygulanmalıdır. Gram boyamanın tanısal değeri çok azdır.3 C . b u r n e t i i için EDTA’lı kan alınmalıdır.

Hastalık

Şarbon

Veba

Tularemi

Ruam-Melioidoz

Q-ateşi

Bruselloz

Psittakoz

Kolera

Akut venekahat

serumları+

+

+

+

+

+

+

+

Dışkı

-

-

-

-

-

+

Diğer

Deri lezyon aspiratı

Bubo aspiratı, BOS, balgam,lezyon kazıntısı, lenf nodu

aspiratı

Abse kültürü

Akciğer, dalak lenf nodları,kemik iliği

Kemik iliği ve BOS kültürleri;dokular, eksudalar

Akciğer-

Kankültürü

+

+

+

+

+3

+

+

-

Yüz veyab u r u n

s ü r ü n t ü s ü1

+

+

+

+

+

+

+

-

Yayma

Plevral sıvı veBOS, mediastinallenf nodu, dalak

Balgam

+2

Balgam ve Absemateryali

Lezyonlar

-

+

-

İ d r a r

-

-

-

+ / -

-

--

64


VOL 63, NO 1,2,3 2006

Tablo 8. Biyolojik Savaş Ajanlarının Özellikleri (2, 4, 5, 21)Hastalık

Akciğer şarbonu

Pnömonik veba

Tularemi

Ruam

Q ateşi

Bruselloz

P s i t t a k o z / O r n i t h o z

Kolera

Hastalıksüresi

3-5 gün (tedavisizgenellikleölümcül

1-6 gün(genellikleölümcül)

≥ 2 hafta

Septisemikformda

7-10 güniçinde ölüm2-14 gün

Haftalar-Aylar

≥ 1 hafta

≥ 1 hafta

Ölüm oranları

Yüksek

12-24 saatiçinde tedaviedilmedikçe

yüksek

Tedavisiz orta derecede

> %50

Çok düşük

Tedavisiz%5’dendüşük

Tedavisiz%10-20

Tedavi iledüşük,

tedavisizyüksek

Aşının etkisi(Aerosol maruziyet)

Maymularda 1,000LD50 ‘a kadar 2 doz

etkili

Maymunlarda 118LD50 ‘a kadar 3 doz

koruyucu değil

1-10 LD50 ‘a kadar%80 korunma

Aşı yok

Kobaylarda 3,500LD50’a kadar %94 korunma

Aşı yok

Aşı yok

Aerosol için veri yok

Enfektif doz(Aerosol)

8,000-50,000spor

100-500 organizma

10-50 organizma

Düşük farzediliyor

1-10 o r g a n i z m a

10 –100 organizma

Düşük farzediliyor

10-500 organizma

İ n s a n d a ninsanageçiş

Hayır

Yüksek

Hayır

Düşük

Seyrek

Hayır

Seyrek

Seyrek

İnkübasyosüresi

1-6 gün

2-3 gün

2-10 gün (ortalama

3-5)

Aerosol yolla 10-14 gün

10-40 gün

5-60 gün

1-2 hafta

4 saat -5 gün

( 2-3 gün)

O r g a n i z m a n ı nkalıcılığı

Çok stabil,sporlar

toprakta 40yıldan fazla

yaşarlar1 yıla kadar

toprakta;canlı dokuda

270 gün Nemli toprak

veya besiyerlerinde

aylarca

Çok stabil

Toprak veağaçta aylarca

Çok stabil

Stabil

Tuzlu sudastabil,

aerosollerdeve tatlı sudastabil değil

~~

Tablo 7. Bakteriyel biyolojik savaş ajanlarının laboratuvar tanı yöntemleri (2, 4, 5)

Ajan Altın standart Antijen Seroloji PCR Hayvan saptama IgM IgG deneyi

Bacillus anthracis FA3/Std. Mikrobiyoloji4 + (PA) + + + +Yersinia pestis FA/ Std. Mikrobiyoloji + (F1) + + + +F.tularensis FA/Std. Mikrobiyoloji + + + + +B.mallei/B.pseudomallei Std. Mikrobiyoloji + + +C.burnetii FA/yum. veya hücre kültürü/seroloji + + + + +Brucella sp. FA/Std. Mikrobiyoloji + + + + +C.psittaci Std. Mikrobiyoloji + +/- + + +Shigella sp. Std. Mikrobiyoloji + +Vibrio cholerae Std. Mikrobiyoloji /seroloji + (toksin) + + +

65

KILIÇ S, BABÜR C.


KAYNAKLAR

1. Centers for Disease Control and Prevention. Emergency preparedness and response: bioterrorism agents/diseases. http://www.bt.cdc.gov/agent/agentlist-category.asp. Erişim: 10.12.2006.2. Pappas G, Panagopoulou P, Christou L, Akritidis N. Category B potential bioterrorism agents: bacteria, viruses,toxins, and foodborne and waterborne pathogens. Infect Dis Clin North Am. 2006; 20 (2): 395-421.3. Zoonoses. Infectious Diseases Transmissible from Animals to Humans. Eds: Kraus H et al. 3rd ed. VA, USA:ASM press, 2003.4. Medical Aspects of Chemical and Biological Warfare. In: Textbook of Military Medicine. Sidell FR, Takafuji ET,Franz DR, eds. Washington, DC: Office of the Surgeon General; 1997; part I, vol 3: 603-76.5. Bacterial Agents. In: USAMRIID’s Medical Management of Biological Causalties Handbook. Eds: Darling RG,Woods Jon B. 5th ed. Department of Defense 2004: 16-52. 6. White NJ. Melioidosis. Lancet 2003; 361: 1715-22.7. Dance DA. Melioidosis: the tip of the iceberg? Clin Microbiol Rev 1991; 4: 52-60.8. Bossi P, Tegnell A, Baka A et al. Bichat guidelines for the clinical management of glanders and melioidosis andbioterrorism-related glanders and melioidosis. Euro Surveill. 2004; 9 (12): E17-8.9. Ashdown LR. Melioidosis and safety in the clinical laboratory. J Hosp Infect 1992; 21: 301-306.10. Srinivasan A, Kraus CN, DeShazer D, Becker PM, Dick JD, Spacek L, Bartlett JG, Byrne WR, Thomas DL.Glanders in a military research microbiologist. N Engl J Med 2001; 345: 256-8.11. Cheng AC, Dance DA, Currie BJ. Bioterrorism, glanders, and melioidosis. Euro Surveill 2005; 10: E1-2.12. Kasten FH. Biological weapons, war crimes, and WWI. Science 2002; 296: 1235-7. 13. Yang S. Melioidosis research in China. Acta Trop; 77 (2): 157-6514. Von Lubitz KJE Dag. Bioterrorism: Field Guide to Disease Identification and Initial Patient Management.Taylor & Francis 2005.15. WHO guidance. Public health response to biological and chemical weapons. Annex 3.2: Bacteria. 2004.16. Nulens E, Voss A. Laboratory diagnosis and biosafety issues of biological warfare agents. Clin MicrobiolInfect 2002; 8: 455-466.1 7 . Klietmann WF, Ruoff KL. Bioterrorism: implications for the clinical microbiologist. Clin Microbiol Rev 2001; 14: 364-8 1 .18. Greenfield RA, Drevets DA, Machado LJ, Voskuhl GW, Cornea P, Bronze MS. Bacterial pathogens asbiological weapons and agents of bioterrorism. Am J Med Sci. 2002; 323 (6): 299-315.19. Maurin M. Raoult D. Q Fever. Clin Microbiol Rev 1999; 12(4): 518-53.20. Marrie TJ. Q fever-A review. Can Vet J 1990; 31: 555-63.21. Madariaga MG, Rezai K, Trenholme GM, Weinstein RA. Q fever: a biological weapon in your backyard.Lancet Infect Dis. 2003; 3 (11): 709-21.2 2 . Kagawa FT, Wehner JH, Mohindra V. Q fever as a biological weapon. Semin Respir Infect. 2003; 1 8 ( 3 ) : 1 8 3 - 9 5 .23. Fournier PE, Marrie TJ, Raoult D. Diagnosis of Q Fever. J Clin Microbiol 1998; 7: 1823-34.24. Choi E. Tularemia and Q fever. Med Clin North Am. 2002; 86 (2): 393-416.25. Bossi P, Tegnell A, Baka A et al. Bichat guidelines for the clinical management of Q fever and bioterrorism-related Q fever.Euro Surveill. 2004; 9 (12): E19-20.26. Daya M, Nakamura Y. Pulmonary disease from biological agents: anthrax, plague, Q fever, and tularemia.Crit Care Clin. 2005; 21 (4): 747-63.27. Titball RW, Williamson ED. Vaccine development for potential bioterrorism agents. Curr Drug Targets InfectDisord. 2003; 3 (3): 255-62.2 8 . Pappas G, Panagopoulou P, Christou L, Akritidis N. Brucella as a biological weapon.Cell Mol Life Sci. 2006; 6 3 ( 1 9 - 2 0 ) : 2 2 2 9 - 3 6 .29. Bossi P, Tegnell A, Baka A et al. Bichat guidelines for the clinical management of brucellosis and bioterrorism-related brucellosis.Euro Surveill. 2004; 9 (12): E15-6.30. M.J. Corbel. Brucellosis in humans and animals. WHO/CDS/EPR/2006.731. Gregory DW, Schaffner W. Psittacosis. Semin Respir Infect 1997; 12: 7-11.32. Isaacs D. Psittacosis. Br Med J 1984; 289 (6444): 510-11.3 3 . Cunha BA. The atypical pneumonias: clinical diagnosis and importance. Clin Microbiol Infect. 2006; 1 2( 3 ) : 1 2 - 2 4 .34. Vanrompay D, Ducatelle R, Haesebrouck F. Chlamydia psittaci infections: a review with emphasis on avianchlamydiosis. Vet Microbiol. 1995; 45 (2-3): 93-119.35. Everett KD. Chlamydia and Chlamydiales: more than meets the eye. Vet Microbiol. 2000; 75 (2): 109-26.

66

GİRİŞAmerika Birleşik Devletleri’ne 11 Eylül 2001’de

y a p ı l a n terörist saldırı ve akabinde deri vesolunum yolu anthrax (şarbon) vakalarınıngörülmesinde terörist grupların rol oynadığı ortayakonmuş ve bu tarihten itibaren biyolojik silahlary e n i d e n dünyanın gündemine gelmiştir (1).Biyolojik silah; saldırı amaçlı kullanılan, insan,hayvan veya bitkilerde çoğalma yeteneğine bağlıolarak hastalık veya ölüme yol açması planlanmışcanlı organizmalar veya onlardan elde edilmişenfeksiyöz materyal olarak tanımlanırken, b uolguya ise biyoterörizm adı verilir (2).

Biyolojik ajanlar savaşlarda ve terörist amaçlıs a l d ı r ı l a r d a tarih boyunca kullanılagelmiştir.Bu ajanların kullanımı, Güney Amerika Yerlilerininzehirli okları gibi çok ilkel dönemlere kadar dayan-maktadır. Ordular ölülerini, atıklarını, hayvanleşlerini silah olarak kullanmayı denemişler,bunlarla düşmanlarının su ve gıda kaynaklarınıkirletmeye çalışmışlardır. XV. yüzyılda Avrupalı

askerler çiçek virü s ü ile kontamine edilmişbattaniye ve giysileri, Güney Amerika Yerlilerinevererek b u v i rüsü biyolojik silah olarakkullanmışlardır. 1757-1767 Fransız-Yerli S a v a-ş ı ’ n d a d a İngiliz askerleri çiçek virü s ü i l ekontamine battaniyeleri kullanarak AmerikanYerlileri arasında çiçek hastalığı salgınıçıkartmışlardır. Körfez krizi ile birlikte Irak'ınBacillus anthracis, rotavirus, deveçeçiği virusu,aflatoksin, botulinum toksini, mikotoksinler vebuğday pas hastalığı üzerinde çalıştığı ortayaçıkmıştır (3,4).

Biyolojik savaş araçları, bakteri, protozoa,riketsia, virus ve mantar vb. yaşayan mikroorga-n i z m a l a r ı i ç e r d i ğ i g i b i bitkiler ve hayvanlartarafından üretilen toksinleri de kapsar. Bazıyazarlar toksinleri kimyasal madde olarak kabulederken, çoğunluğu 1972 y ı l ı n d a k i B i y o l o j i kSilahlar Konvansiyonu’nda belirtildiği gibi biyolojikajan olarak kabul etmektedir (5).

VOL 63, NO 1,2,3 2006

BİYOLOJİK SİLAH OLARAK VİRAL AJANLAR

Yavuz UYAR1 Alper AKÇALI1

ÖZET

Birçok virüs, CDC tarafından olası biyolojik silah ajanı olarak sınıflandırılmıştır. Çiçek, viral ensefalit ve viralkanamalı ateş etkeni olan virüsler, üretimlerinin kolay ve bulaştırıcılıklarının yüksek olması nedeniyle kaygıyaratmaktadırlar. Bu derlemede biyolojik silah olarak kullanılması muhtemel virüslerin genel özellikleri, tanıyöntemleri, tedavileri ve bu ajanlara karşı alınması gereken koruyucu önlemler özetlenmiştir. Anahtar Kelimeler: Virüs, biyolojik silah, çiçek, ensefalit, hemorajik ateş

VIRAL AGENTS AS BIOLOGICAL WEAPONS

SUMMARY

Various viral agents have been classified by the CDC as probable biological weapon agent. Viruses such assmallpox virus, viral encephalitis and viral hemorrhagic fever viruses are of concern, since they are highly infectiousand relatively easy to produce. In this review, general characteristics, diagnosis, therapy and protectivemeasurements for viruses those can be used as biological weapon has been summarized.Key Words: Virus, biological weapon, smallpox, encephalitis, hemorrhagic fever

1Refik Saydam Hıfzıssıhha Merkezi Başkanlığı, Viroloji Laboratuvar Şefliği, Sıhhiye - AnkaraYazışma Adresi: Uzm.Dr.Yavuz UYAR, R.S.Hıfzıssıhha Merk.Bşk. Viroloji Lab.Şef., Sıhhiye - AnkaraTel: +90 (312) 458 20 00 / 2452 e-posta: [email protected]

67


ABD’deki Hastalıkları Kontrol ve ÖnlemeMerkezi (C D C) tarafından biyolojik ajanlar üçkategoriye ayrılmıştır:

Kategori A : Kişiden kişiye bulaşın oldukçakolay olduğu, ölüm oranı yüksek, halk sağlığınıtehdit eden, panik ve sosyal kaosa yol açabileceknitelikteki biyolojik ajanları kapsamaktadır.

Kategori B : Yayılımı, morbidite ve ölümoranı daha düşük olan ajanları içerir.

Kategori C : Üretimi ve yayılımı kolay,morbidite ve ölüm oranı yüksek olan ajanlarıkapsamaktadır.

Variola virüsü, viral hemorajik ateş etkeniolan Filovirüsler (Ebola, Marburg virüsleri) ve Are-navirüsler (Lassa, Junin virüsleri) kategori A’da;viral ensefalit virüsleri, Alfavirüsler (Venezuella,doğu, batı at ensefaliti virüsleri) kategori B’de;Nipah virüsü, Tickborne (kene kaynaklı) ensefalitv i rü s ü, Tickborne hemorajik ateş virü s l e r i v eHanta virüs gibi yeni ortaya çıkan viral ajanlar isekategori C’de sınıflandırılmışlardır (1,6).

Hayvanlar ve toprak ürünleri hedef alınarakyapılacak saldırılar ise agroterörizm olarakadlandırılmaktadır. Dünya Hayvan Sağlığı Orga-nizasyonu (Office International des Epizooties-OIE) olası agroterörizm ajanlarını iki kategoriyeayırmıştır:

Kategori A : Ulusal sınır tanımadan, sosy-oekonomik veya halk sağlığı sorunu oluşturabile-cek, uluslararası hayvan ve hayvansal ürünticareti için büyük önemi olacak tehlikeli ve hızlıyayılan bulaşıcı hastalıkları kapsar.

Kategori B : Sosyoekonomik, halk sağlığı,hayvan ve hayvansal ürünlerin uluslararasıticaretinde önem taşıyacak bulaşıcı hastalıklarıiçermektedir.

Agroterörizm ajanlarından kategori A'da yeralan viral etkenler; şap virüsü, mavidil virüsü,Newcastle hastalığı virüsü, klasik domuz ateşivirüsü, kanatlı influenza virüsüdür. Kategoti B'deyer alan viral etkenlere kuduz, deli dana hastalığı,sığır lökozu, scrapie, maedi-visna, at çiçeği,sazan yaz viremisi, ördek enterit virüsü örnekverilebilir. Agroterörist ajanların üretimi ve kul-lanımı sırasında saldırganların etkilenme olasılığıbulunmadığından bu tür saldırılar daha k o l a ygerçekleştirilebilecektir. Ayrıca bu tip saldırılarda,

etkenin doğal kaynaklı olmadığının ayırt edilmesidaha güçtür (7).

CDC biyolojik ajanlar ile ilgili uzun bir listeyayınlamasına rağmen; Ferguson (8) bu listeyisınırlayarak biyolojik silah olarak kullanılabilecekolası ajanları Tablo 1’de verildiği şekilde listele-miştir.

Peruski (9) potansiyel viral biyolojik ajanlarıve bu ajanların tanısında kullanılması önerilentanı yöntemlerini Tablo 2’deki şekilde özetle-m i ş t i r .

UYAR Y, AKÇALI A.


Tablo 1. Sınırlı sayıda viral biyolojik ajanları kapsayanCDC listesi

Viral Biyolojik Ajanlar (Sınırlandırılmış liste-CDC)At Morbilivirüsü

Doğu At Ensefalit VirüsüEbola Virüs

Güney Amerika Hemorajik Ateş Virüsü grubuHanta virus (Pulmoner sendrom oluşturan)

Kırım-Kongo Kanamalı Ateşi Virüsü Lassa Ateşi Virüsü

Marburg VirüsüRift Valley Virüsü

Sarıhumma VirüsüTick-Borne Ensefaliti (TBE) kompleksi

Variola Major VirüsüVenezüella At Ensefaliti Virüsü

T a b l o 2. Potansiyel viral biyolojik ajanlar ve tanı yöntemleri

Viruslar Standard HHA ELISA TRF PCR

Dengue Kültür, KF, IFA X X XEbola Kültür, EM, IFA X XRift Valley Virüsü Kültür, IFA X XSARS Kültür ? X XVariola major Kültür, EM X X XWest Nile Virüsü Kültür, Seroloji X XSarıhumma Virüsü Kültür, KF, IFA X X

KF : Kompleman Fiksasyon, IFA : İmmünfloresan Assay, EM : Elektron Mikroskopi,HHA : Hand-held Assay, ELISA : Enzim İmmünsorbent Assay, TRF : Time-resolved floresan assay, PCR : Polimeraz Zincir Reaksiyonu.

68

BİYOLOJİK SİLAH OLARAK KULLANI-LABİLECEK VİRÜSLER

A- ÇİÇEKA-1. Çiçek Virüsü (Variola Virüs):Çiçek virüsü, Orthopoks virüs genusu üyesi,

kompleks yapıda çift sarmallı bir DNA virüsüdür.Orthopoksvirüsler, virüsler içinde en büyük vekompleks yapılı olanlardandır. Maymunçiçeği,vaccinia ve inekçiçeği virüsü de insanları enfekteedebilmektedir, ancak sadece variola virüs insan-dan insana kolayca bulaşabilmektedir. Zoonotikbir hastalık olan maymunçiçeği, orta ve batıAfrika’da tropikal yağmur ormanlarında saptanmışancak insanlar arasında kolayca geçtiği gözlen-memiştir. Vaccinia ve inekçiçeği nadiren insandaninsana yayılabilir. Variola virüsün bilinen bir hay-van veya insekt rezervuarı veya vektörü yoktur(10).

Çiçek virüsünün vaka-ölüm oranı aşısızt o p l u ml a rda %30 veya üzerinde olduğundan,biyolojik silah ajanı olarak kullanılım ı t o p l u miçin tehlikeli bir tehdit oluşturmaktadır (10,11).Somali'de 1977'deki son çiçek (smallpox)vakasının görülmesinden sonra, 1980 yılındaDünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından çiçekhastalığının eradike olduğu ilan edilmiştir.Eradikasyondan sonra DSÖ taraf ı n d a n ,yalnızca CDC ve NPO (Bilimsel ve ÜretimselB i r l i k - N o v o s i b i r s k - R u s y a ) L a b o r a t u v a r l a r ı n d avirüs stoklarının saklanmasına izin verilmiştir (12).1999 yılında toplanan Dünya Sağlık Asamblesi2002 yılında bunların da imha edilmesi kararınıalmıştır. Bununla birlikte, gizli Variola virusstoklarının biyolojik savaş silahı olarak veyabiyoterörist amaçlar iç i n kullanılması olasılığıbulunmaktadır. Bu nedenle bütün hekimlerinçiçek hastalığının klinik, epidemiyolojik özellik-lerini ve ayırıcı tanı kriterlerini biliyor olması önemkazanmaktadır (13).

Variola enfeksiyonu, variola major ve minörolmak üzere iki farklı klinik oluşturmaktadır.Variola majorde vaka ölüm oranı %30'laraulaşabilirken, alastrim olarak da adlandırılanvariola minörde bu oran %1'in altındadır (2,10).Doğal enfeksiyon virü s ün orofaringeal veyarespiratuvar mukozaya yerleşmesi ile gerçekleşir.Enfektif dozu 10-100 mikroorganizma gibi çok

düşük olduğu için bulaştırıcılık çok yüksektir.Bulaşma solunum yolundan veya lezyon temasıile gerçekleşir. Bulaşma sonrası ilk dört gündeaşılama ile mortalite/morbidite düşürülebilir.Virüsün kuluçka süresi bir-iki haftadır. Virüsünbölgesel lenf nodlarına hareketi ve oradaçoğalmasından sonra üçüncü veya dördüncügünde asemptomatik bir viremi gerçekleşir.En yüksek bulaştırıcılık inkübasyon dönemi ileateşli dönemdedir ve orofarinks ana odaktır.Virüs dalak, kemik iliği ve lenf nodlarında çoğalır(10,12).

Klinik hastalık 12-14 günlük bir kuluçkadönemi sonrası gerçekleşir. Yüksek ateş,kırgınlık, baş ağrısı, sırt ağrısı, bazen ağır karınağrısı veya konfüzyon ile karakterize prodromaldönem görülür. Hastalar bu kuluçka ve prodromaldönemlerde bulaşıtırıcı değildir. 3-4 gün sürenprodromal dönem ardından, orofaringeal mukoza,yüz ve ön kollarda makülopapüler döküntü izlenir.Ağız ve faringeal bölgedeki lezyonlar ülsereolduğundan tükürük sıvısına çok miktarda virüsbulaşı gerçekleşir ve üç haftalık bulaştırıcılıkdönemi başlar. Çiçek döküntüsü hızla gövde vebacaklara yayılır. Lezyonlarn hepsi aynı seyri gös-terir. Döküntü başlangıçta veziküler (hastalığın3-4.günü), takibinde püstüler (7-9.günler), kurut-lanmayı takiben (12-13. günler) k a b u k l a n m aşeklindedir. Çiçek vezikülleri d o k u n u l d u ğ u n d asert olarak hissedilir. Püstüller tipik olarakhalka şeklinde, sert, ağrısız ve deri dokusunayapışıktırlar. Çiçek döküntüleri sentrifugal yayı-lımlı olup, yüz, el ve kollarda yaygındırlar. El ayasıve ayak tabanında d a lezyonlar gözlenebilir.Hastalıkta son kabuğun düşmesi ile bulaştırıcılıkdönemi sona ermektedir (3,10) .

Ayırıcı tanıda varicella, dissemine herpeszoster, impetigo, eritema multiforme, büllözpemfigoid, insekt sokması, sekonder sifiliz veel-ayak-ağız hastalığı akla gelmelidir. En çokbenzerlik gösteren suçiçeği (varicella) ilebazı özellikleriyle ayırılır: Suçiçeğinde yenilezyonlar her birkaç günde bir meydana gelir,farklı gelişim dönemlerindeki döküntüler biraradagözlenir, ayrıca lezyonlar daha yüzeyel olup hiçbirzaman el ayası ve ayak tabanında görülmezler(10).


VOL 63, NO 1,2,3 2006 69

Çiçek vakalarının %90'ı klinik olarak karak-teristik ve endemik alanlarda rahatça tanınabilirsede, hemorajik ve malign formlarının tanınmasıgüç olabilir. Hemorajik formda eritem, takibindepeteşi, deri ve müköz membranlarda kanama vedöküntüden beş veya altı gün sonra ölüm görülür.Çoğunlukla ölümcül olan malign formda isedöküntüler püstüler forma dönüşmez, yumuşak,yüzeyel, ellemeyle kadife hissi veren şekil alır.Eğer hasta yaşarsa lezyonlar kabuklanmadankaybolurlar, bazı ağır vakalarda ise dermistabakası soyulur (3,10).

Bir salgın sırasında çiçek hastalığınınlaboratuvar tanısının konması önemlidir. Biyolojiksilah olarak aerosolle kullanımı sonucu oluşanenfeksiyonda kitle taraması için boğaz sürüntüsüv e lezyon örneği alınmalıdır. Ateşli dönemdeoluşan antikorlar virüsü kandan elimine eder; buarada virüs dokularda, özellikle epidermiste de-polan-mıştır (10).

Hasta numuneleri önceden veya aynı günaşılanmış, eldiven ve maske takan bir sağlıkpersoneli tarafından toplanmalıdır. Bistirünün körucu ile veziküler veya püstüler lezyonlar açılır,içindeki sıvı pamuklu eküvyon çubuğuyla toplanır.Kabuklar penset ile alınabilir. Örnekler ağzı kapalıbir tüpe alınır ve kırılmayacak biçimde içiçe yerleşebilen iki kutuya yerleştirilir ve sağlıkotoritesinin belirlediği referans laboratuvaraönceden haber verilerek gönderilir. Referanslaboratuvarda salgının variola virus ile kaynak-landığı kanıtlanırsa, klinikleri uyan diğer vakalarınlaboratuvar doğrulamasına gerek kalmayabilir(10).

A-2. Laboratuvar Tanısı:Sağlık Bakanlığı çiçek hastalığının tanısında

aşağıdaki laboratuvar bulgularından en az birininsaptanmasını istemiştir (13):

- Klinik örneklerden (deri lezyonundanveziküler sıvı, karaciğer, dalak, akciğer, böbrekotopsi doku örnekleri) yapılan hücre kültürüve/veya korioallontoik membran kültüründevirusun izolasyonu,

- Elektron mikroskopta virusun izolasyonu, - Serolojik olarak akut ve konvelesan faz

serum örneklerinde 4 kat antikor titre artışının

gösterilmesi (Laboratuvar tanısı yalnızca uluslararası yetkilendirilmiş merkezlerde konur).

Kan veya deri lezyonlarından alınmışmateryalin 12-14 günlük tavuk embri-yolarınınkoryoallontoik membrana inokülasyonu sonrası2-3 gün içerisinde pok s lezyonları görülebilir,lezyonun morfolojisi ile variola veya vacciniaayrımı mümkündür. Variola virus birçok insandoku kültürü veya faklı hayvan hücrelerindeüretilebilir. Bu amaçla insan embriyonik hücreserileri veya maymun böbrek hücreleri en çokkullanılanlardır. 5-8 gün içersinde sitopatiketki gözlenir, takibeden 48 saat içersinde deeozinofilik sitoplazmik inklüzyonlar (Guarnericisimleri) belirir (10,13).

Mikroskobik inceleme ile deri lezyonlarındanalınmış materyallerden Giemsa boyalı yaymalar-da Guarneri inklüzyon cisimcikleri görülebilir.Elektron mikroskobu ile Orthopoxvirus morfolo-jisinde viral partiküller saptanabilir (1,10).

Kan, vezikül sıvısı, püstül sıvısı, kurut veyakabukların salin ekstraktları hastalığın farklıevrelerinde çözünür antijenler içerir. Bu antijenlerkompleman fiksasyon, immunofloresans veOuchterlony teknikleri ile gösterilebilir. Serolojiktanı kompleman fiksasyon veya hemaglütinasyonönleyici antikorlardaki dört kat titre artışınıngösterilmesi ile konulabilir. Serolojik cevap immündüzeyleri farklı olan, döküntüsüz seyreden,variola sine eruptione kliniği gösteren hastalardadeğişkenlik gösterebilir (10,13).

Çiçek hastalığının hızlı tanısı için virusunPCR ile gösterilmesi mümkündür (10,13).

A-3. Tedavi, Aşı ve Korunma :Çiçek tanısı alan ve şüphelenilen tüm vakalar

acilen karantinaya alınmalı, ev içi veya yüz yüzetemas etmiş herkes aşılanmalı ve izlemealınmalıdır. Aerosol yol ile bulaş hızlı olduğundantanımlanmış vakaların hastaney e y a t ı r ı l m a s ı ,nozokomiyal salgına yol açabileceğinden öneril-memektedir.

Çiçek hastalarının virüs partikülü taşıyanmateryalleri (kurumuş sıvılar ve kabuklar) odasıcaklığında bir yıla kadar bulaştırıcılığını koruya-bilir. Bulaştırıcılık, +4°C’ de birkaç ay, -20°C ile-70°C arasında yıllarca s ü r e b i l i r. Hastaların

UYAR Y, AKÇALI A.


elbiseleri, yatak takımları ve eşyaları dekontamineedilmelidir. İnaktivasyon kloroform veya quaterneramonyum bileşikleri ile sağlanabilir. 10 dakika60°C’de ısıtma veya otoklavlamad a v i rü s üncanlılığını yok eder (14).

Hastalar için destekleyici tedavi dışındaçok fazla yapılabilecek bir şey olmadığındanevde bakıml a r ı y e t e r l id i r. Enfekte hastal a r adestekleyici tedavi y a n ı s ı r a n a d i r e n s e k o n d e rbakteriyel enfeksiyonlar için antibiyotik tedavisiönerilmektedir. Temas sonrasında tercihen ilk 24saat içinde başlanarak, 3 gün boyunca 0,6 ml/kgIM yolla “vaccinia immunglobulin” verilmesikoruyucu olabilmektedir (10,15).

DNA polimeraz inhibitörü olan cidofovir’intemastan 1-2 gün sonra kullanılması ileç i ç e k enfeksiyonu önleyebileceği deneyselçalışmalarda gözlenmiştir (16). Ancak bu teda-vinin erken dönemdeki aşılamadan daha etkinolduğunu gösteren b i r bilgi bulunmamaktadır.Ayrıca intravenöz yoldan verilmesi ağır böbrekhasarı oluşturabilir (10).

Laboratuvar tanısı ile doğrulanmış bir çiçekvakası uluslararası öneme sahiptir ve sağlıkotoritesine hızla bildirilmelidir. İndeks vaka ileteması olan ve özellikle aşılanmamış kişiler 17gün solunum izolasyonu olan karantinayaalınmalıdır. Çiçek vakası ile temas eden veyabiyolojik silah olarak maruz kalan herkes hemenaşılanmalıdır (17).

Aşılamada, canlı attenüe virus intradermalyoldan yapılmaktadır. Standart aşı üretimivaccinia virüsün hayvan derisinde çoğaltılmasıylagerçekleştirilmektedir. 1970’lerin başlarında tavukkoryoallontoik membran veya primat hücrekültürlerine virüsün ekimi ile modern aşı üretimçalışmaları başlamıştır. Pürifiye çözünür antijen-leri içeren bir aşı da mevcuttur. Standart aşı ilekoruyucu bağışıklık, aşılama sonrası 7-10 gündebaşlar. Eğer temas sonrası 3-4 gün içerisindeaşılama yapılır ise korunma sağlanabilir. Temas-tan sonraki 5. günde aşı hastalığı hafifletebilir.Koruyucu bağışıklık 3-7 yıl kadar sürer. Her üçyılda bir aşılama yapılırsa kesintisiz bağışıklamasağlanır. Başarılı bir aşılamadan sonraki birinciyılda hafif seyirli çiçek vakaları gözlendiğinden,temas hikayesi olanların yeniden aşılanması

önerilmektedir. Temas riski olan sağlık çalışan-larının her yıl aşılanmaları önerilmektedir.Standart aşı ile aşılama güvenli sayılırsa da bazıkomplikasyonları bildirilmiştir. Bağışıklık yeter-sizliği veya ekzamalı hastalarda deri komplikas-yonları (eczema vaccinatum) görülebilir. Diğermuhtemel komplikasyonlar, aşılama bölgesindeallerjik reaksiyonlar, vaccinia gangrenosa, aşı-lama bölgesinden virü s ün yayılımı ile gözenfeksiyonları, postvaccinal ensefalit v e i n t-rauterin vacciniadır (3,17,18).

Aşılama nedeni ile tedavi gerektirmeyencilt komplikasyonları milyonda 700 kişide gözlen-mekte, ağır komplikasyonlar ise ilk aşılamadamilyonda 40 kişiden daha azında saptanmaktadır.Her bir milyon doz aşılamada gözlenen ölüm birkişidir. Aşılama hamilelerde, ekzama gibi akutveya kronik deri şikayetleri olanlarda, immün-süpresif kişilerde ve aşı komponentlerine allerjisiolanlarda kontrendikedir(18).

B- ENSEFALİT ETKENLERİB-1. Alfa VirüslerSivrisinekler ile bulaşan pozitif polariteli RNA

v i rü s l e r i d ir. Togaviridae ailesinde yer alırlar.Bulaşma döngüsünde kuşlar, memeliler vesivrisinekler vardır. Alfa virüsler antijen yapılarınagöre altı gruba ayrılmışlardır. En önemlileriDoğu At Ensefaliti (EEE), Batı At Ensefaliti(WEE) ve Venezuella At Ensefaliti (VEE)virüsleridir (19).

İnsandan insana geçişleri nadir gözlense de,VEE düşük infektif dozu, kolay üretimi veaerosolizasyon veya enfekte sivrisineklerlesalınımının mümkün olması nedeniyle etkili birbiyolojik silah olarak üzerinde çalışılmıştır. Ayrıcabazı formları olfaktör sinir aracılığıyla merkezis i n i r sistemine kolayca yayılabilm e s i b i y o l o j i ksilah olarak etkinliği daha da arttırmaktadır (3).

Bu virüslerle Orta Amerika, Meksika venadiren de ABD'de vakalar gözlenir. Tektırnaklılar çoğalmaları için konaktır ve sivrisi-nekler de enfeksiyonlar için kaynak teşkil ederler.WEE veya EEE enfeksiyonları klinik olarakVEE enfeksiyonlarından ayrılamazlar. İnsanenfeksiyonları zaman zaman salgın a t a k l a rışeklinde tekrarlar, en son 1995 yılında Venezu-


VOL 63, NO 1,2,3 2006 71

ella ve Kolombiya'da 100.000 kişinin en f e k t eolduğu bir atak görülmüştür. VEE at popülas-yonunda kayıplara yol açabilir. Atlardaki doğalenfeksiyon %30-90 mortalite ile sonuçlanabilir(3,20).

Alfavirüs genusundaki bu üç virüsün nöroin-vazyonu bazen epidemik boyutlarda gözlense de,enfeksiyonların çoğunluğu sistemik, viral febrilsendromlar olarak ortaya çıkar. Vakalarda ateş,baş ve kas ağrıları görülür. Bu sebeple, muhtemelbir biyolojik silah saldırısında, nörolojik hastalıky a n ı s ı r a febril hastalıkların ayırıcı tanısındaa lfa v i rü sler akla getirilmelidir. Etkene göredeğişmekle birlikte alfa v i rüs ensefaliti; a t e ş ,baş ağrısı, konfüzyon, disfazi, kasılma nöbetleri,parezi, ataksi, myoklonus ve/veya kranial sinirtutulumu ile karakterizedir (3,17).

B-1. a) Venezüella At Ensefaliti (Venezue-lan Equine Encephalitis=VEE) Virüsü

VEE, bir biyolojik silah olarak kullanıldığındatüm insan infeksiyonları semptomatik olacaktır.Hastalık çok kısa süren kuluçka dönemi sonrasışiddetli ateş, titreme, baş ağrısı, baş dönmesi,bulantı ve kusma ile kendisini gösterir. Fotofobi,boğaz ağrısı, kas ağrısı, kusma da sık gözlenens e m p t o m l a rd a n d ı r . Birkaç gün içerisinde ateşdüşer fakat baş ağrısı ve halsizlik bir s ü r edaha devam eder. Olguların yaklaşık %7’sindeensefalit gelişir ve nörolojik semptomlar görülür.E n s e f a l i t olgularında mortalite oranı yaklaşık% 20’dir (19).

EEE ve WEE’de de benzer klinik gözlenir.Erişkinler nörolojik hastalığın belirmesindenönce 11 gün kadar süren febril sendrom göstere-bilirler. Semptomlar sıklıkla bitkinlik, baş ağrısı,ateş ve takibinde bulantı, kusmadır. Viremi febrilprodrom döneminde tespit edilebilir. Takip edenbirkaç gün içinde, uyku hali veya deliryumakadar ilerleyen semptomlar koma ile sonlanabilir.Her üç virus ile enfekte hastalarda, febrild ö n e m i n başlangıcında lökopeni gözlenirken,daha sonrasında lökositoz görülür. VEE enfeksi-yonlarında serum aspartat aminotransferazseviyeleri sıklıkla yükselir. Santral sinir sistemitutulumu olan vakalarda, beyin omurilik sıvısında(BOS) 500x106/L hücre sayısına kadar lenfositik

pleositoz gözlenir. EEE ile enfekte hastalardalumbar ponksiyon açılış basıncı yüksektir v eBOS pleositozu 2x106/L hücreye ulaşır (20).

B-1. b) Doğu At Ensefaliti (Eastern EquineEncephalitis=EEE) Virüsü

EEE virü s ü 1933 yılında atlarda görülenenfeksiyonlardan izole edilmiştir. ABD veKanada’da saptanan bu enfeksiyon oldukça nadirgörülür. Kuşlar arasında Culiseta melanurasivrisineği tarafından bulaştırılmaktadır. Diğersivrisinekler tarafından kuşlardan alınan virüs,at ve insan gibi son konaklara taşınır (19).

A r b o v i rüs ensefalitlerinde en ağır olanıEEE enfeksiyonlarında yüksek mortalite ve ağırnörolojik sekel görülür. Vaka ölüm oranları%50-75 civarındadır, ancak asemptomatik veyahafif klinikl i hastaların bildirilmeyebil e c e ğ i d eunutulmamalıdır. Sağ kalanların %30 kadarında,kasılma nöbetleri, spastik paralizi, kranyalnöropati gibi nörolojik sekeller kalır (21).

Y a ş l ı l a r, b e b e k l e r, bataklıklar civarındayaşayanlar ve veterinerler risk altındadır. Mayısve ekim ayları arasında görülür. Viseral ve pul-moner konjesyon, pnömoni ve beyinde ödemvardır. Yaklaşık bir haftalık kuluçka süresindensonra, ateş, baş ağrısı, kas ağrısı, fotofobi vehalsizlik saptanır. Bazı hastalarda bu semptomlarbirkaç gün sürer ve hastalar iyileşebilir. Bazı hasta-larda ise ateş 39°C’ye kadar çıkar, meninks i r r i-tasyon bulguları ve beyin ödemi ortaya çıkar (19).

B-1. c) Batı At Ensefaliti (Western EquineEncephalitis=WEE) Virusu

VEE’de olduğu gibi WEE erişkin insanlarda,atlara ve çocuklara nazaran daha az virulandır,ölüm oranları ve nörolojik sekel daha azd ı r.EEE’de olduğu gibi, bebekler; yaşlılar WEEenfeksiyonuna daha duyarlıdır ve ağır klinikenfeksiyona ve nörolojik sekel gelişimine bağlıolarak vaka ölüm oranı %10’ları bulabilir. Bazıhastalarda kalıcı motor zayıflık, beyinsel becerikayıpları, kasılma nöbetleri gözlenebilir, çocuklar-da yaş küçüldükçe nörolojik sekel sıklığı daartmaktadır (19,20).

ABD, Kanada, Meksika, Brezilya, Arjantin veUruguay’da enfeksiyonlar görülmektedir. Yaşlılar,

UYAR Y, AKÇALI A.


yenidoğanlar ve tarımsal alanlarda yaşayanlarrisk altındadır. Sivrisineğin uzun uçuş mesafesiolması nedeniyle kentlerde yaşayanlar da enfekteo l a b i l i rl e r. Çok kısa bir kuluçka dönemindensonra baş ağrısı, baş dönmesi, titreme, kas ağrısıve halsizlik görülür. Bu semptomlar bir haftadanfazla devam eder. Yenidoğanlarda klinik tablodaha hızlı ve ağır seyreder (19).

B-2. Laboratuvar Tanısı:Alfavirüs ensefalitlerinde spesifik tanı virüs

izolasyonu veya serolojik testlerle mümkündür.VEE ve WEE’de virüs izolasyonu akut hastanınboğaz çalkantı sularından gerçekleştirilebilir.Ensefalit semptomları gelişen hastada vireminadiren saptanabilir. Bu hastalarda, hemaglüti-nasyon inhibisyon, ELISA veya plak redüksiyonnötralizasyon antikorları hastalığın ikinci hafta-sında sıklıkla saptanabilir. Akut faz serumlarındaIgM antikorları saptanır. Konvalesan serumörneklerinde dört kat titre artımı veya virüsizolasyonu tanı için yeterli ise de d i ğ e ra lfa v i rü s l e r l e serolojik çapraz reaksiyonlarnedeniyle nötralizasyon testleri tercih edilmelidir.VEE izolatlarının alt tip ayrımı, çapraz nötralizasy-on testleri veya nükleotid dizilim analizi ile yapıla-bilir. Virüs ensefalit vakalarında BOS’da nadirenizole edilebilirken, postmortem beyin dokusundasıklıkla saptanabilir (17,20).

Virus ilk 3 gün içinde kandan izole edilebilir.İlerleyen günlerde bu şans azalarak devam eder.PCR akut dönemde elde edilen serum örnek-lerinde yararlıdır (19).

B-3. Tedavi, Aşı ve Korunma:Flavivirüs enfeksiyonlarından korunmak için

vektör mücadelesi şarttır. Hastalığın yayılımınıönlemek için sivrisinek kontrolü, çoğalmalarınısağlayan olumsuz koşulların düzeltilmesi, larvasi-dlerin ve yetişkin sivrisineklere etkili olan ilaçlarınuygulanması önemlidir. Kişilerin sivrisineklerinyoğun olduğu bölgelerde kapalı giysiler, a ç ı kkalan kısımları için ise repellent k u l l a n m a l a r ı(permethrin, dietilbetilbezamid vb.) önerilmektedir(19).

A lfa v i rüs ensefalitleri için spesifik tedavibulunmamaktadır. Bu nedenle tedavi, antikon-

vülzan ilaçlar veya havayolunun korunması gibispesifik semptomlara yönelik olacaktır. WEE ileenfekte hastalarda özellikle önemli bir problemolan yüksek ateş için ateş düşürücü kullanılmalıve gerekli önlemler alınmalıdır. İnsan ve hayvan-larda yapılan gözlemler, virus nötralize ediciantiserum tedavis inin, eğer beyin en f e k s i y o n ugelişmiş vakalarda, hastalığın ilerlemesini durdur-makta etkili olmadığını göstermiştir. VEE enfektefarelerde IFN-α ile tedavide sağ kalımın artabildiğibildirilmiştir (3,22).

VEE ile enfeksiyon sonrası homolog serotipimmünite ömür boyu olsa da, farklı serotipler içinçapraz immünite zayıf ya da hiç yoktur ve yeterlii m m ü n i z a s y o nun sağlanması için p o l i v a l a naşılarının uygulanması gerekmektedir. Hayvanlariçin kullanılan canlı TC-83 aşısı vardır. GerekTC-83 ve gerekse ölü TC-84 aşıları ile deneyselinsan çalışmaları yapılmış ve başarılı bulun-muştur (19). TC-83 ile aşılama sonrası %20 kişideateş, kırgınlık, baş ağrısı gözlenmekte ve bunlarınyarısında 1-2 gün yatak istirahatini gerektirecekkadar ağır olmaktadır. Deneysel olarak formalinile inaktive edilmiş VEE, WEE, EEE aşılarıbulunmakla birlikte, bunların çoklu en j e k s i y o ngerektirmesi ve immünojenitesinin zayıf olmasıdezavantajlarıdır (3,17). Canlı attenüe ve VEEyapısal gen bölgesini kodlayan rekombinant aşılarüzerinde de çalışılmaktadır (23)

C- HEMORAJİK ATEŞ ETKENLERİC-1. Arenavirüsler, Bunyavirüsler, Flavi-

virüsler, FilovirüslerLipid zarflı RNA virü s l e r i d i r, hayvan veya

insekt konak rezervuara gerek duyarlar. Coğrafikolarak özel bölgelere kısıtlıdırlar ve zoonotikenfeksiyonlara yol açarlar. İnsan hastalıklarınadirdir ve enfekte hayvanların kontamine salya,idrar veya dışkılarına kazara teması veya böcekısırmasıyla bulaşırlar. İnsandan insana kontaminedoku veya vücut sıvıları ile bulaşları da sözkonusudur (3,19,24).

Viral hemorajik ateş (VHA) etkenleri;f i l o v i rü s l e r (Ebola ve Marburg viruslar),a r e n a v i rüsler [Lassa ateşi, Güney Amerikahemorajik ateş virüsleri (GAHA)], bunyavirüsler[Hantavirusler, Rift vadisi ateşi ve Kırım-Kongo


VOL 63, NO 1,2,3 2006 73

hemorajik ateş virü s ü (KKHA)], f l a v i v i rü s l e r[Dengue hemorajik ateşi virü s (DHA), kenekaynaklı ensefalit, sarı humma virü s ü] olaraksayılabilirler. Rift vadisi ateşi ve sarı hummanıninsandan insana geçişi gözlenmemiştir (3,24).Borio ve ark. (24) Biyolojik silah olarak kullanıla-bilecek viral hemorajik ateş etkeni virüsleri Tablo3’te özetlemişlerdir.

VHA virüslerinin farklı vektör ve rezervuarlarıvardır. DHA için Ae d e s sivrisinekleri vektör,maymunlar rezervuar görevi görürler, Ebola virüsiçin kesin bir bilgi yoktur, Marburg virüsününmaymunlarda görüldüğü bildirilmiştir. KKHA içinHy a l o m m a keneleri vektör, vahşi hayvanlarrezervuardır. Rift vadisi ateşi için sivrisineklervektör, koyunlar rezervuar görevi görürler (24).

VHA ajanı ile doğal enfeksiyon belirli coğrafikalan ile sınırlıdır ve insanlara enfeksiyon sıklıklasivrisinek, kene ısırması veya enfekte hayvanlarladirekt temas veya kontamine aerosoller yoluylabulaşır. Kontamine tıbbi cihazlarla temas sonrası,

insanlara Ebola virüs bulaşı bildirilmiştir.Ebola/Marburg, KKHA, Lassa ateşi ve Juninv i rü s ü n ü n de insandan insana bulaşt ı ğ ı b i l i n-mektedir (24).

C-1. a) Fi l o v i r i d a e: Ebola ve MarburgVirüsleri

Filovirus ailesi içinde yüksek mortalite ileseyreden kanamalı ateşe neden olan Ebola veMarburg virüsleri bulunur. Negatif polariteli tekiplikçikli RNA virü s l e r i d i r. Ebola virü s ü n ü ndört subtipi bulunmaktadır: Zaire, Sudan, IvaryCoast ve Reston. Marburg virü s ü n ü n s u b t i p ibulunmamaktadır. Yüksek virulansa sahip olanFiloviruslar oda ısısına oldukça dayanıklı olup60°C’de 30 dakikada inaktive olurlar (19,24).

Marburg virüsü ilk defa 1967 yılında Almanya(Marburg) ve Yugoslavya (Belgrad)’da maymunböbrek hücre kültürü ile çalışanlarda meydanagelen kanamalı ateş olgularından izole edilmiştir.Bu salgında 31 olgu bildirilmiş ve yedisi hayatını

UYAR Y, AKÇALI A.


Tablo 3. Viral Hemorajik Ateş (VHA) Etkenleri

Aile Genus Virus Hastalık Doğal vektör Coğrafik dağılım

Filoviridae Filovirüs Ebola * Ebola kanamalı ateşi Bilinmiyor AfrikaMarburg * Marburg kanamalı ateşi Bilinmiyor Afrika

Arenaviridae Arenavirüs Lassa * Lassa ateşi Rodent Batı AfrikaNew World Yeni dünya kanamalı Rodent Amerika kıtasıArenaviridae *,** ateşi

Bunyaviridae Nairovirüs Crimean-Congo Kırım Kongo Kene Afrika, Orta Asya, Hemorrhagic Fever kanamalı Ateşi Doğu Avrupa, Orta Doğu

Phlebovirüs Rift Valley Fever * Rift Vadisi Ateşi Sivrisinek Africa, Arabistan, Ye m e nHantavirüs Renal sendromlu Renal sendromlu Rodent Asya, Balkanlar, Avrupa

hemorajik ateş ajanı kanamalı ateş

Flaviviridae Flavivirüs Dengue Dengue ateşi, Sivrisinek Asya, Afrika, Pasifikler,Dengue kanamalı ateşi, AmerikaDengue şok sendromu

Yellow fever * Sarıhumma Sivrisinek Afrika, Tropikal AmerikaOmsk Hemorrhagic Omsk kanamalı ateşi Kene Orta AsyaFever *Kyasanur Forest Kyasanur orman Kene Hindistandisease * hastalığı

* Olası biyolojik silah ajanı olabilecek hemorajik ateş etkeni virüsler.** New World Arenaviridae genusu: Machuqo, Junin, Guanarito ve Sabia türlerini içerir.

74

kaybetmiştir. Marburg ve Ebola virüsü ile bugünekadar 18 salgın ve yaklaşık 1500 vakanın olduğubildirilmiştir. Vakalar daha çok Afrika’da saptan-mıştır (24).

Marburg enfeksiyonu 1975 yılında GüneyAfrika’da üç olgu, 1980 yılında Kenya’da iki olguolarak tekrar görülmüştür. 1987 yılında ise bubölgeye giden bir turistte enfeksiyon saptanmışve turist ölmüştür (19).

1976 yılında Zaire (şimdiki adıyla KongoDemokratik Cumhuriyeti)‘de kontamine şırıngaiğnesi yaralanmasıyla 318 kişide Ebola virüsenfeksiyonu oluşmuş ve 85 (%26.7)’i ölmüştür.Perkütan yaralanma ile mortalite oranı çokyüksektir. Filovirü s l er mukozal t e m a s i l e d ebulaşabilmektedir (24). Virüs ismini Zaire’dekiküçük bir nehirden almaktadır. İnsanlar arasındayakın temas ve cinsel ilişki yanısıra iğne veşırıngaların tekrar kullanılmasının h a s t a l ı ğ ı ngeçişinde önemli rolü olduğu gözlenmiştir. Ebolavirüsü 1977 yılında Zaire, 1979 yılında Sudan’datekrar görülmüş, 1995 yılında Kikwit (KongoDemokratik Cumhuriyeti) salgınında 315 hastatespit edilmiş, bunlardan 244’ü hayatını kaybet-miştir. İnsan derisi ve ter bezlerinde virüs kopyasayısının oldukça yüksek olduğu saptanmıştır. Buhastaları takip eden üç sağlık personeli ve fizikitemas olmadan hastaları ziyaret eden beş kişinde enfekte olduğu belirlenmiştir (19,24). 2000yılında Uganda’da 224 kişi Ebola salgınındaölmüştür. Kırk sağlık personelinden 22’sineizolasyon önlemleri ve enfeksiyon kontrol kriterleri(uzun koruyucu önlük, eldiven, cerrahi maske,galoş ve gözlük) uygulanmasına rağmen hastalıkbulaşmıştır (24).

Marburg ve Ebola virüsleri doğrudan veyadamlacık yoluyla geçiş göstermektedir. Filovirüsenfeksiyonlarında sağlık çalışanları her zamanrisk altındadır. Ebola virü s ü n ün epidemilersırasında sağlık personeline geçiş hızının %81gibi çok yüksek seviyelerde olduğu gösterilmiştir.A i l e bireyleri arasında enfeksiyon %5-16arasında görülmektedir (19).

C-1. b) Arenaviridea: Lassa Virüsü ve NewWorld Arenaviridae Genusu

Lassa ateşi etkeni olan Lassa virüsü ilk olarak

Sirra Leone’de bir kemirici (rodent) cinsi olanMastomy’den izole edilmiştir. İnsanlarda enfeksi-yon, kemiriciler ile yakın temas sonucu ortayaçıkmaktadır. Diğer arena virüslerden farkı insan-dan insana bulaşabilmesidir. Hastaların vücutsıvıları ile temas eden sağlık personeli arasındanozokomiyal salgınlar görülebilir. Nijerya’da 1969yılında indeks vakadan nozokomiyal yolla bulaşanve ciddi pulmoner hastalık gelişen 16 ikincil vakabildirilmiştir. Bu salgına damlacık yoluyla bulaşınneden olduğuna inanılmaktadır (19,24).

New World Arenaviridae genusu; Machuqo,Junin, Guanarito ve Sabia türlerini içerir (24).Arjantin kanamalı ateşi etkeni olan Junin virüsü1958 yılında Arjantin’de tanımlanmıştır. Yetişkinerkeklerde sonbahar aylarında tarım alanındaözellikle mısır tarlalarında çalışanlarda görülür.Kemiriciler rezervuardır, hastalık damlacık yoluy-la, kontamine yiyeceklerle ve enfekte hayvanınkan ve dokusuyla temas sonucu bulaşır (19,24).Machupo virüsü Bolivya kanamalı ateşi, Guanari-to virüsü Venezuella kanamalı ateşi etkenidir.Sabia virüsü ise Brezilya ve ABD’de laboratuvarç a l ı ş a n l a rı nda orta derecede kanamalı ateşeneden olmuştur (19).

C.1- c) Bunyaviridae: Rift Valley Virüsü,Kırım-Kongo Kanamalı Ateşi Virüsü, Hantavirüs

Rift valley vi rüsü, bu n y a v i rü s a i l e s i n d e nPhlebovirus genusu üyesidir. Rift Vadisi ateşienfekte sivrisineklerin ısırması, enfekte hayvandokularıyla direkt temas veya enfekte hayvanartıklarından virüsün damlacık yoluyla geçişi ilebulaşmaktadır. Hasta materyallerinin damlacıkyoluyla sağlık personeline geçişi de olasıdır(24).

Eğer Rift Valley virusu, biyolojik silah olarakkullanılmış ise evcil çiftlik hayvanlarında (koyun,sığır, buffalo ve keçi) enfeksiyon görülebilir.1977 yılında Mısır’da ve 2000 yılında ArapYarımadası’nda viremili çiftlik hayvanlarındansivrisinek vektörlüğüyle geniş bir epizootik epide-mi görülmüştür (24). Rift valley virüsünün vektörüolarak ABD’de sivrisineklerin Aedes, Anopholesve Culex türlerinin rol oynadığı gösterilmiştir (25).

Kısa bir kuluçka döneminden sonra ateş, kasağrısı ve halsizlik görülür. Bu bulgular 2-5 güniçinde kendiliğinden iyileşir. Hastaların %10’unda


VOL 63, NO 1,2,3 2006 75

retinit ve vaskülit gelişir. %1’inde kanama vesarılık görülebilir. %1’inde ise ensefalit tablosugelişebilir (19).

Kırım-Kongo Kanamalı Ateşi virüsü (KKHA),Bünyavirüs ailesinden Nairovirus genusundadır.Afrika, Orta Asya, Doğu Avrupa ve Orta Doğu’dagörülmektedir. Doğal vektörü kenelerdir. Hastalıkateş, titreme, baş ağrısı, bulantı, karın ağrısıile başlar. Semptomların ortaya çıkmasından3-6 gün sonra hastalarda kısa bir iyileşmedönemi ardından kanama ortaya çıkar. Epistak-sis, hematemez, melena ve hematüri görülür.Hepatorenal yetmezlik, şok, kanama ve komagelişir. Mortalite %15-30 arasındadır (1,3,19).

KKHA Türkiye’nin de içinde olduğu yaklaşık40 ülkeden rapor edilmiştir. Ülkemizde ilk olarak2002-2003 yıllarında 19 şüpheli hastadan alınan6 serum örneğini de KKHA virüsüne karşı oluşanIgM pozitif olarak bulunmuş ve iki örnekten virüsizole edilmiştir (26).

Hantavirüs enfeksiyonları, renal sendromluhantaviral ateş (RSHA) veya hantaviral pulmonersendrom (HPS) olmak üzere iki farklı klinikgösterirler. Hantavirüsler, fare, rat, tarla faresigibi kemiricilerin parazitidirler ve artro p o d l a r l abulaşmazlar. ABD'de izole edilen Sin Nombre,Asya'da izole edilen hemorajik ateşe neden olanSeoul virüs, İskandinav bölgesinde izole edilenPuumala ve Kore, Çin ve Rusya'da ağır formdaR S H A ' ya neden olan Hantaan virüs gibifarklı türleri saptanmıştır. Epidemiyolojik verilerenfeksiyonların kemirici ısırması veya k e m i r i -ciyle yakın temas sonrası gelişebileceğinigöstermektedir. İnsandan insana geçiş bildiril-mişse de çok nadirdir (3,27).

Tüm dünyada bulunmaları ve laboratuvarşartlarında üretimleri için çok temel virolojib i l g isinin yeterli olması biyolojik silah olarakk u l l a n ı l a b i l e c e k l e r i n i düşündürmektedir. Popü-lasyonda immünitesinin az olması, farklı türlerininb u l u nm a s ı, çapraz korunmanın nadir olması,kullanımda aşısının b u l u n m a m a s ı , bu i h t i m a l id a h a da arttırmaktadır. Sin Nombre v i rüsüaerosolize partiküllerle bulaşabildiğinden biyolojiksaldırılarda kullanım şansı daha da yüksektir (3).

RSHA ve HPS'deki temel patofizyolojivasküler disfonksiyondur. RSHA etken olan ajana

göre farklı bulgular gösterebilir. En ağır seyirliRSHA etkenleri Hantaan ve Dobrova virüstür.RSHA klinik bulguları ateş, baş ağrısı, kas ağrısı,göz ağrısını takiben hipotansiyon, proteinüriile birlikte oligürik renal yetmezlik ve yoğunhemorajidir. Hantaan veya Dobrova v i r ü s i l emortalite %5-10 civarlarında iken Puumala ile%1'den azdır (3,26).

RSHA vakalarında ribavirin etkil i b u l u n-muşken, HPS'de Sin Nombre virüsüne etkisizdir.RSHA'de ribavirin mortaliteyi, renal yetmezliktekioligüriyi ve hemoraji riskini azaltmaktadır.HPS için yapılacak tek şey destek tedavisidir.Bulaşın önlenmesinde solunum filtrelerininkullanımı önerilmektedir. RSHA'ya karşı Asya'dainaktive bir aşı yaygın olarak kullanılmaktadır.Hantaan viruse karşı aşı çalışmaları bulunmak-tadır (3,26).

C-1. d) Flaviviridae: Dengue Ateşi, SarıHumma, Omsk Kanamalı Ateşi, KysanurOrmanı Hastalığı

Bu virüs ailesinde Dengue ateşi, Sarıhummaateşi, Omsk kanamalı ateşi ve Kysanur ormanıhastalığı etkeni virü s l er yer almaktadır. Sarı-humma etkeni Yellow Fever virüsü sivrisinekleryoluyla, Omsk kanamalı ateşi ve Kyasanur ormanhastalığı etkeni virüsler ise enfekte kene ısırığıyoluyla geçmektedir. Flavivirü s l e r in insandaninsana geçişi veya nozokomiyal yayılımı raporedilmemiştir. Damlacık inhalasyonu yoluylal a b o r a t uvar personeline bulaşan en f e k s i y o nbildirilmiştir (24).

Dengue kanamalı ateşi ve Dengue şoksendromu Dengue virüsünün neden olduğuşiddetli enfeksiyon tipleridir. Yılda yaklaşık450.000 olgu rapor edilmektedir. Tayland’daoldukça yaygındır (50-300/100.000). Denguekanamalı ateşi hastalığının temelinde, hastanındaha önce farklı bir Dengue virüs serotipi ileenfekte olması ve bağışık yanıtın ortaya çıkmasırol oynamaktadır. Vektör Aedes aegypti’dir. Dahaçok çocukluk çağında görülmektedir. Kapillerdamarlardan sızıntı ve kanama hastalığın temelpatolojisidir. Ciddi bir klinik tablodur (3,19,24).

Sarı humma virüsünün bulaşma döngüsündeprimatlar ve sivrisinekler yer almaktadır. İnsan-

UYAR Y, AKÇALI A.


lara bulaş vektörler (Aedes aegypti) aracılığıile olmaktadır. Karaciğer ve böbrek fonksiyonbozukluğuna ait belirtiler saptanır. Ateş, titreme,halsizlik, baş dönmesi, bulantı ilk b u l g u l a r d ı r.Viremik olan bu dönem 3-4 gün sürer. Hastalık1-2 hafta içinde iyileşme veya ölümle sonuçlanır.Korunmada vektörlerle mücadele ön plandadır.17D aşısı etkili bir koruma sağlamakta olup tekdoz aşı yeterlidir (19).

Kyasanur orman hastalığı virüsü Hindistan’daizole edilmiş olup her yıl 400-500 vaka bildiril-mektedir. Bulaşma döngüsünde Ix o i de s c i n s ikeneler, kemiriciler ve böcekler bulunur. Ateş,başağrısı, kas ağrısı, öksürük, bradikardi, dehid-ratasyon, gastrointestinal şikayetler ve ağır olgu-larda kanama görülmektedir. Hindistan’da civcive m b riyo fibroblastlarından üretilen f o r m a l i n i l einaktive edilmiş aşı kullanılmaktadır (19).

Omsk kanamalı ateşi Sibirya’da izole edilmişolup Ixoides cinsi keneler ve kemiriciler bulaş-mada rol oynar. Enfekte hayvanın kan ve diğerdokularına temas sonucunda hastalık insanlarada bulaşmaktadır. Kene ısırığı sonucu sporadikolgular bildirilmektedir. Özgül aşısı bulunmamak-tadır (19).

C-2. Laboratuvar Tanısı:Viral hemorojik ateş etkeni virüslerin tanısı

Kırım-Kongo kanamalı ateşi ve Rift vadisiateşinde antijen tespiti ile mümkündür. PCRkullanılarak Dengue kanamalı ateşi ve Ebolavirusu saptanabilir. İnsanlardan hantaviruslarınkültüre edilmesi oldukça zordur ve laboratuvarpersoneli için de risk teşkil eder. HPS tanısındacins veya tip spesifik primerlerin kullanıldığı PCRkullanılabilir (28).

Tanıda seroloji temel alınır, izole vakalardave geniş seroprevalans çalışmalarında enzimimmüno testler duyarlıdır (3). Serolojik olarak(i m m ü n f l o r e s a n s veya E L I S A) Ebola/Marburg,Rift vadisi ateşi, Lassa ateşi, GAHA tanısı

konabilir. Elektron mikroskopisi veya kültür ilede tanımlanmaları mümkündür. DHA dışındabiyogüvenlik düzeyi 4 olan laboratuvarlardaçalışılmaları gereklidir (3,9,17,24).

C-3. Tedavi, Aşı ve Korunma:Dengue kanamalı ateşi dışında hastaların

kan ve v ü c u t sekresyonları yoğun miktardaVHA virüsü içerebileceğinden hastane enfeksi-yonlarının kontrolü önem kazanır. VHA şüphelihastalar gözlendiğinde sıkı enfeksiyon kontrolönlemleri alınmalı, sağlık çalışanları eldiven,maske, gözlük gibi kişisel korunma önlemleria l m a l ı , VHA hastalarının diğer hastalard a nayrılması sağlanmalıdır. Yoğun tedaviye rağmenVHA hastalarında mortalite oranı komplikasyongelişmemiş Dengue vakalarında %1 i k e nEbola’da %90’lara kadar çıkabilmektedir (17,29).

Arjantin hemorajik ateşi için atenüe canlı birviral aşının insanlarda ve hayvanlarda etkiliolabileceği gösterilmiştir. Lassa ateşi, Ebola veDengue ateşi için hayvanlarda deneysel aşıçalışmaları bulunmaktadır. İmmun serum veyaribavirinin VHA infeksiyonu etkeni virüs ler denkorunmayı sağlayabileceğini deneysel olarakgösteren nadir çalışmalar da bulunmaktadır (3).

SONUÇVirüslerin biyolojik silah olarak kullanımı,

büyük kitleleri etkileyerek toplumsal harabiyeteyol açabilecektir. Üretimlerinin yüksek teknolojigerektirmemesi ve maliyetlerinin düşük olmasınedeniyle kötü amaçlı kullanımları her zamanolasıdır.

Bilim adamları viral biyolojik ajanlara karşı herzaman hazır olmalılar ve bu ajanların kısa süredetanısını sağlayacak metotlar ile koruyucu aşı vetedavi yöntemleri için çaba sarf etmelidirler.Ayrıca ellerinde bu virüsleri bulunduran laboratu-varlar, izolatların güvenliği için özel tedbirleralmalıdırlar.


VOL 63, NO 1,2,3 2006 77

UYAR Y, AKÇALI A.


KAYNAKLAR

1. Guarner J, Zaki SR: Histopatology and immunohistochemitry in the diagnosis of bioterrorism agents. J HistochemCytochem 2006; 54(1): 3-11.2. Spencer RC, Lightfott NF: Preparedness and response to bioterrorism. J Infect 2001; 43: 104-10.3. Bronze MS, Huycke MM, Machando LJ, Voskuhl GW, Greenfield RA: Viral agents as biological weapons andagents of bioterrorism. Am J Med Sci 2002; 323 (6): 316-25.4 . Christopher GW, Cieslak TJ, Pavlin JA, Eitzen EM: Biological warfare, a historical perspective. JAMA 1997; 278: 412-7.5 . Hancı İH, Özdemir Ç, Bozbıyık A, Tuğ A: Biyolojik silahlar: Etkileri, korunma yöntemleri. STED 2001; 10(9): 3 3 0 - 2 .6. http://www.bt.cdc.gov/agent/agentlist-category.asp7. Greenfield RA, Brown BR, Hutchins JB et al: Microbiological, biological, and chemical weapons of warfare andterrorism. Am J Med Sci 2002; 323: 326-40.8. Ferguson JR: Biological weapons and US law. JAMA 1997; 278: 399-411.9. Peruski LF, Peruski AH: Rapid diagnostic assay in the genomic biology era: detection and identification ofinfectious disease and biological weapon agents. BioTechniques 2003; 35: 840-6.10. Henderson DA, Inglesby TV, Bartlett ve ark: Smallpox as a biological weapon. Medical and public healthmanagement. JAMA 1999; 281: 2127-37.1 1 . Klietmann WF, Ruoff KL. Bioterrorism: Implications for the clinical microbiologist. Clin Microbiol Rev 2001; 14: 3 6 4 - 8 1 .12. Arita L: Virological evidence for the success of the smallpox eradication programme. Nature 1979; 279: 293-8.13. TC Sağlık Bakanlığı: Bulaşıcı Hastalıkların Bildirim Sistemi, Standart Tanı, Surveyans ve Laboratuvar Rehberi,4.Baskı, Ankara, 2005: 79-88.14. Moss B: Poxviridae: The viruses and their replication. In Fields BN et al. (Eds), Fields Virology. 3rd ed.Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 1996: 2640-71.15. Breman J, Henderson D: Diagnosis and management of smallpox. N Engl J Med 2002; 346: 1300-8.16. Bray M, Martinez M, Kefauver D, West M, Roy C: Treatment of aerosolized cowpox virus infection in mice withaerosolized cidofovir. Antiviral Res 2002; 54: 129-42.17. Franz DR, Jahrling PB, Friedlander AM et al: Clinical recognition and management of patients exposed tobiological warfare agents. JAMA 1997; 278: 399-411.18. Centers for Disease Control and Prevention: Vaccinia (smallpox) vaccine. Recommendations of the advisorycommittee on immunization practices (ACIP). Morb Mortal Wkly Rep 2001; 50: 1-2519. Özkuyumcu C: Viral zoonozlar. (ed. Ustaçelebi Ş, Abacıoğlu H, Badur S) Moleküler, Klinik ve Tanısal Viroloji.Güneş Kitabevi, 2004: 293-324.20. Johnston RE, Peters CJ: Alphaviruses,. In Fields BN et al. (Eds), Fields Virology., 3rd ed. Lippincott-RavenPublishers, Philadelphia. 1996: 843-98.21. Bossi P, Tegnell A, Baka A ve ark: BICHAT guidelines for the clinical management of bioterrorism-related viralencephalitis. Euro Surveill 2004; 9 (12).22. Lukaszeski RA, Brooks TJ: Pegylated alpha interferon is an effective treatment for virulent Venezuelan equineencephalits virus and has profound effects on the host immune response to infection. J Virol 2000; 74: 5006-15.23. Phillpots RJ, Lescott TL, Jacobs SC: Vaccinia virus recombinants encoding the truncated structural gene regionof Venezuelan equine encephalitis virus (VEEV) give solid protection against peripheral challenge but only partialprotection against airborne challenge with virulent VEEV. Acta Virol 2000; 44: 233-9.24. Borio L, Inglesby T,Peters CJ ve ark: Hemorrhagic fever viruses as biological weapons. Medical and publichealth management. JAMA 2002; 287: 2391-405.25. Gargan TP II, Clarck GG, Dohm DJ, Turell MJ, Bailey CL. Vector potential of selected North American mosqitospecies for Rift Valley fever virus. Am J Trop Med Hyg 1988; 38: 440-6.26. Karti SS, Odabasi Z, Korten V et al. Crimean-Cogo hemorrhagic fever in Turkey. Emerg Infect Dis 2004; 10(8):1379-84. 27. McCaughey C, Hart CA: Hantaviruses. J Med Microbiol 2000, 49: 587-9928. Nichol ST, Spiropoulu CF, Morzunov S et al: Genetic identification of a hantavirus associated with an outbreakof acute respiratory illness. Science 1993, 262: 914-7.29. Bossi P, Tegnell A, Baka A ve ark: BICHAT guidelines for the clinical management of haemorrhagic feverviruses and bioterrorism-related haemorrhagic fever viruses. Euro Surveill 2004; 15:9 (12): E11-2.

78

GİRİŞBiyoterörizm; hava, su, yiyecek ve çeşitli

dağıtım sistemleri aracılığıyla biyolojik ajanlarınçevreye yayılmasını ve bunun sonucunda toplum-da kasıtlı olarak bu hastalıkların oluşturulmasınısağlamaktır. Biyolojik savaş ajanları hem canlımikroorganizmaları, hem de mikroorganizma,bitki ve hayvanların oluşturduğu toksinleri içerir(1).

İyi bir biyoterörizm ajanı; ucuz ve üretimikolay, öldürücülüğü ve enfektivitesi yüksek, çevrekoşullarına dirençli, hava, su, yiyecekle kolaycayayılabilen, çok miktar üretilebilen, depolanabilirve istenildiğinde dağıtıma hazır olabilir.Biyoterörist saldırılarda kullanımı tercih edilenajanların enfektif dozu son derece küçüktür ve

genellikle etkin bir tedavisi yoktur. Özellikleinsandan insana bulaşımın mümkün olduğuajanlar daha da tehlikelidir (2,3).

Biyoterör amacıyla yapılan saldırılar genel-likle gizlidir. Bu yüzden aniden ortaya çıkanbir hastalığın biyoterörist bir saldırıya mı, yoksadoğal bir salgına mı bağlı olduğunun ayırte d i l m e s i, uygun müdahale açısından sonderece gereklidir. Daha önce bölgede görül-meyen bir hastalık etkeninin, alışılmadık birantibiyotik direncinin saptanması, tipik olmayanklinik görünümde vakalara rastlanması ya davaka dağılımının coğrafi ve/veya zamansalolarak tutarsız olması biyolojik silah saldırısınıdüşündürmelidir. Ayrıca vaka sayısı, hastalanma

VOL 63, NO 1,2,3 2006

BİYOLOJİK SİLAH OLARAK PARAZİTER AJANLAR

Ümit ÇİMLİ AKSOY1 Ayşegül TAYLAN ÖZKAN2

ÖZET

Çeşitli biyolojik etkenler, terörizm açısından potansiyel bir riske sahiptirler. Parazitler; genel olarak orta dereceliyayılım, orta düzeyde morbidite ve düşük mortalite göstermeleri nedeniyle CDC tarafından ikinci derecede önemesahip biyolojik silah/biyoterörizm ajanları (Kategori B) arasında sınıflandırılmışlardır. Bu derlemede henüz biyolojiksilah ajanı olarak rolü yeni anlaşılmaya başlayan parazitlerin potansiyel biyoterörizm özellikleri, biyogüvenlikçalışmaları ve çalışmaların yürütüleceği laboratuvarların biyogüvenlik koşulları güncel yayınlar ışığında tartışılmıştır. Anahtar Kelimeler: Biyoterörizm, biyogüvenlik, parazitler

P A R A S I T E S AS B I O L O G I CA L W E A P O NS

SUMMARY

Various biological agents have petonsial risk for use as weapons of terrorism. Parasites have been categorisedas second class (Category B) biological weapons/bioterorism agents by CDC because of their low mortality,low morbitity and slow contamination properties in general. In this review, parasites whose role as potensialbioterrorism agents had beeen understood recently were discussed regarding to their potential bioterrorismproperties, biosafety studies and also biosafety conditions of laboratories where the studies are conducted. Key Words: Bioterrorism, biosecurity, parasites

1Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Parazitoloji Anabilim Dalı, İnciraltı-İzmir2Refik Saydam Hıfzıssıhha Merkezi Başkanlığı, Salgın Hastalıklar Araştırma Müdürlüğü, Parazitoloji Lab. Sıhhiye-AnkaraYazışma Adresi: Doç.Dr.Ümit ÇİMLİ AKSOY, Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, Parazitoloji Anabilim Dalı, İnciraltı-İzmirTel : +90 323 412 22 22 e-posta : [email protected]

79


veya ölüm oranları, hastalık görülme sıklığındansapmalar da bu şüpheyi destekleyen bulgulardır(4).

Biyolojik silah olarak kullanılma potansiyeliolan mikroorganizma ve toksinlerin listesi hergeçen gün daha da kalabalıklaşmaktadır. Ameri-ka Birleşik Devletleri Hastalık Kontrol Merkezi(CDC) tarafından biyolojik silahlar ajanları; etkileri(hastalık ve ölüme neden olma, klinik tablonunşiddeti vb.), elde edilebilirliği ve üretilme olasılığı,kullanım yolu (aerosol veya su-gıda kaynaklıyada vektörler aracılığı ile), geçmişte kullanılıpkullanılmadığı, klinik ve laboratuvar tanı kriterlerive olanakları, toplumun etkene duyarlılığı,tedavisi ve aşısının bulunup bulunmadığı gibifaktörler göz önüne alınarak sınıflandırılmıştır(5,6). Bu sınıflamaya göre orta dereceli yayılım,orta düzeyde morbidite ve düşük mortalitegösteren spesifik tanı kriterleri ile sürveyanssisteminin geliştirilmesine ihtiyaç duyulanajanlar ikinci derecede öneme sahip biyolojiksilah/biyoterörizm ajanları (Kategori B) içerisindeyer almaktadır (7). Bu derlemede genelolarak Kategori B kapsamında yer alan olasıbiyoterör ajanı parazitlere genel bir bakışsunulacaktır.

BİYOTERÖRİZM AMAC I Y L A K U L L A N I-LABİLECEK PARAZİTLERİN BULAŞ YOLLARI

Genellikle orta derecede mortalite vemorbidite yaratan paraziter ajanlar iki yollabiyoterör amacıyla kullanılabilir:

A- Gıda ve su kaynaklı biyoterörizm: Yiye-cek ve içeceklerin biyolojik etkenlerle kontamineedilmesiyle hastalık oluşturulmasıdır. Yiyeceklerininsanların temel ihtiyacı olması, kitlesel üretimve dağıtımının olmasının yanısıra son yıllardaglobal yiyecek sağlanmasındaki kolaylıklargıda ve suyun biyoterörizm amacıyla tercihedilmesinde önemli rol oynamaktadır (5). Gıda vesu kaynaklı biyoterörizmde kullanılabilecekparazitler arasında; Cryptosporidium spp,Cyclospora cayatenensis, Entamoeba histolytica,Giardia lamblia, Microsporidium spp v eToxoplasma gondii sayılabilir.

B- Zoonotik kaynaklı biyoterörizm: Zoo-notik enfeksiyon ajanlarının çevre ve insantopluluklarına etkileri oldukça uzun bir süredeortaya çıktığı için, bu etkenler uzun dönemlipotansiyel biyoterörizm silahları olarakdeğerlendirilmektedirler (8). Zoonotik kaynaklıbiyoterör ajanı olarak kullanılabilecek parazitlerarasında; Leishmania, Trichinella, Angiostrongylus,Echinococcus sayılabilir.

BİYOTERÖRİZM AMACIYLA KULLANI-LABİLECEK PARAZİTLER

Biyoterörizmde kullanılabilecek parazitlerarasında en önemlisi Cryptosporidium spp. dir.Ayrıca Cyclospora cayatenensis, Entamoebahistolytica, Giardia lamblia, Microsporidiumspp v e Toxoplasma gondii’nin de potansiyelbiyoterörizm amacıyla kullanımının mümkünolduğu ileri sürülmektedir (7).

A- Gı d a v e Su Ka y n a k l ı Pa r a z i t e r Bi y o -t e r ö r i z m Aj a n l a r ı

Cryptosporidium sppEnfekte yiyecek ve içecekler, insan ya da

hayvan dışkısının kontamine olduğu sular(yüzme havuzları, sıcak sular, jakuzi, göl, nehir veakarsular) ve kontamine yiyeceklerin pişirilmedenyenmesi ile mümkün olabilmektedir. Son yıllardapastörize edilmemiş meyve suları ile bulaştansıkça bahsedilmektedir (9).

Genellikle insan enfeksiyoz ookistleri ağızyoluyla alarak enfekte olur. Bulaş yolu; insan-dan insana, hayvandan insana ve çevredeninsana olarak özetlenebilir. Bu parazit, yağışınyoğun olduğu dönemlerde enfekte hayvanlarınatıklarından içme suyu kaynaklarına geçe-bilmektedir (10). Standart su dezenfektanlarınadirençli olması potansiyel bir biyoterörizm ajanıolarak nitelendirilmesinde önemlidir. Bu dirençnedeniyle içme suyundaki C r y t p t o s p o r i d i u m’ u narındırılması fitrasyon ya da kaynatma yoluylamümkündür. Son zamanlarda Cryptosporidium’unUV ışığına karşı duyarlı olduğundan bahsedil-mektedir (9, 10).

Hastalığın derecesi ve seyri enfekte kişininimmun sisteminin durumuna bağlıdır. İmmun

ÇİMLİ AKSOY Ü, TAYLAN ÖZKAN A.


sistemi sağlam kişilerde enfeksiyon kendinis ı n ı r l a y a b i l m e k t e, ancak immun sistemibaskılanmış kişilerde şiddetli seyretm e k t e v eyaşamı tehdit edebilmektedir. HIV hastalarındaparazit, safra kesesi, safra ve pankreas kanalları,özefagus, mide, kalın bağırsak ve akciğerede yerleşebilir (11,12). Şüphelenildiği durumda,dışkının formol etil asetat konsantrasyonu sonrasıkinyoun asit fast boya ile boyanarak etkenin aran-ması önemlidir (13).

Crytosporidium spp potansiyel bir biyoteröristajan olması nedeniyle B kategorisinde sınıflan-dırılmaktadır (14). En büyük C r y p t o s p o r i d i u msalgınının 1993’de Milwaukee’de görüldüğü,bu şehirde yaşayan 403 bin kişinin şebekesuyuna ait filtrasyon sisteminin yeterli olmamasınedeniyle bu parazit ile enfekte olduğu vegastroenterit tablosu gösteren hastalardan 68’inin6 ay içinde yaşamlarını yitirdiği ifade edilmektedir(15,16).

Cyclospora cayetanensisCyclospora cayetanensis, 1979’dan beri

bilinen bir etkendir. İlk kez Haiti ve Meksika’-dan gelen ishalli kişilerin dışkı örneklerindegörülmüştür. Her yaş grubunda enfeksiyonyapabilmektedir (17). Bu parazite bağlı enfeksi-yon olguları, daha çok yaz ve bahar mevsim-lerinde ortaya çıkmaktadır. Yılın bu zamanlarındagüney ülkelerle, artan meyve ve sebze ticaretienfeksiyona zemin hazırlar. Ayrıca enfeksiyonbulaşmış ya da bulaştırılmış yiyecek ve içeceklerde yayılmasında etkendir (18).

İmmun yetmezlikli hastalarda ishal aylarcasürebilmekte, genelde klinik tablo 3-4 günlükataklarla bir ay kadar devam edebilmektedir.Nedeni açıklanmayan yaz ishallerinde, tropikalbölgelere gidip gelenlerde, etken olarak buparazit düşünülmelidir. Klinik olarak C r y p t o s p o r i d i u mspp. enfeksiyonuna benzediği bildirilmiştir (19).

Tanıda inceleme materyali dışkıdır. Modifiyeasit-fast boyaları ile Cryptosporidium’a benzerşekilde boyanır, ancak yaklaşık iki katı büyük-lüğündedir. Taze hazırlanmış dışkı preparat-larında, bu parazitin ookistleri ultraviyole ışığındayeşil veya koyu mavi otofloresan vermektedir(20).

Entamoeba histolyticaDünyanın her tarafında yaygın olan bu

parazit genellikle kist taşıyıcılarda herhangibir semptoma yol açamaz. Diğer yandan bazıinsanlarda üç haftalık bir inkübasyon döneminitakiben, ülser formasyonuna giden afebril birkolit tablosu geliştirebilir. Tanıda dışkı bakısıharicinde alternatif yöntemler arasında ELISAve biyopsi bulunmaktadır. Tedavide metranidazol,iyodokinol ve paramomisin kombinasyonlarıkullanılır (21, 22).

Giardia intestinalisKötü hijyen koşullarıyla ilişkili olarak dünyanın

her yerinde görülebilen intestinal bir parazittir.12-20 günlü bir inkübasyon dönemini takiben%17-47 oranında diyareye yol açar. Şiddetlihastalığa genellikle çocuklarda ve genç kadınlar-da rastlanır. Fekal oral kontaminasyona bağlıolarak insandan insana geçiş söz konusudur.tarafında yaygın olan bu parazit genellikle kisttaşıyıcılarda herhangi bir semptoma yol açamaz.Tedavide metranidazol tavsiye edilir. Hastaların%20’sinde tedavide başarısızlık, relaps ya datedavinin tekrarına gereksinim saptanmıştır(21, 23).

MikrosporidiaSon zamanlarda tanınmaya başlayan, polar

tüpü ile karakterize üniselüler, zorunlu hücre içipatojenlerdir. Bu grupta en sık hastalık etkeni olanEnterocytozoon bieneusi özellikle AIDS’li hasta-larda kronik intestinal enflamasyon oluşturan birparazitdir. Sağlıklı kişilerde de hastalık yapabildiğive seyahate bağlı enterit tablosuna yol açabildiğibildirilmiştir (24, 25).

Toxoplasma gondiiİntraselüler bir gıda kaynaklı parazitoz

etkenidir. AIDS hastalarında, immun bağışıklığıolmayan annelerin bebeklerinde hayatı tehditedebilir. Korioretinit sağlıklı insanlarda görülebilenbir tablodur. PCR kullanımı sonrasında uygun tanıkoymak kolaylaşmıştır. Tedavide primetamin vesülfadiazin kombinasyonları tercih edilmekedir(21, 26).


VOL 63, NO 1,2,3 2006 81

B- Zo o n o t i k Kaynaklı Paraziter Bi y o t e r ö r i z mAjanları

Özellikle çevre temizliği koşullarının yeter-sizliği, politik ve sosyal kararsızlıklar, hastalıkkontrol programlarındaki belirsizlikler ve veterinerservis hizmetlerinin aksaması gibi sebeplerebağlı olarak zoonotik enfeksiyonların oluşmasıklığı artmaktadır (27).

Biyoterörizmde rol alan parazitozların birkısmı zoonotik enfeksiyonlar kapsamında elealınmakta ve biyogüvenlik stratejilerinde buparazitlerin bulaş yollarına göre ele alınmasıgerektiği belirtilmektedir. Buna göre, biyoteröramacıyla kullanılabilecek parazitler için dört türbulaş yolu bulunmaktadır (8, 27):

1. Vektör kaynaklı (Leishmania) 2. Et kaynaklı (Trichinella) 3. Yumuşakça kaynaklı (Angiostrongylus) 4. Kontamine feçes kaynaklı (Echinococcus)Beklenmedik durumlarda gelişen ve geniş

bir popülasyonu etkileyen subakut yada kronikseyirli bu zoonotik enfeksiyonların uzun dönemlibiyoterörizm silahları adı altında değerlen-dirilmelerinin yerinde olduğu belirtilmektedir (8).

PARAZİTLER VE BİYOLOJİK SAVUNMAGloballeşme, göç, iklim değişikliği, politik

olayların sonucunda, biyogüvenliğin ziraat,çevre, sağlık üzerine etkisi artmıştır.Biyoteröristler özellikle gıda ürünleri ve ziraatile ilgili maddeleri hedef almaktadırlar. Globalve lokal biyoterörizmin oluşturduğu tehdidiönlemek ve bu tehditleri en aza indirmek içinbir takım biyogüvenlik uygulamalarına ve bazıönlemlere ihtiyaç duyulmaktadır. Biyolojik savaşajanlarının etkilerini azaltmak veya yok etmekamacı ile alınan önlemlerin tümüne biyolojiksavunma denir (28, 29).

Paraziter ajanlarl bir biyoterörist saldırıtehlikesi karşısında yapılması gerekenler, diğerbiyoterör ajanları için olanlarda farklı değildir veaşağıdaki basamakları içermelidir:

1. Surveyans: Alışılmadık ya da beklen-meyen bir hastalığın saptanması durumudur.Sürveyans çalışmaları, biyogüvenlik çalışma-larının en temel öğesidir. Enfeksiyon ajanlarının

erken tanısı esastır. Böylelikle, profilaksi, aşılamaya da diğer tıbbi müdahalelerle insan kaybıminimuma indirilebilir (30, 31).

2. Hızlı laboratuvar tanı teknikleri: Alışıl-madık ya da beklenmeyen salgınların en kısasürede saptanması, patojen ajanı doğrusaptayabilen laboratuvarlar ile mümkündür.Bu laboratuvarlar, bölgesel ya da ulusaldüzeyde sağlık kuruluşlarına doğru sonuçlarsağlayan 24 saat hizmet verebilecek donanımasahip olmalıdır (32).

3. Epidemiyolojik araştırma ve kontrol:Alışılmadık hastalığın kaynağını ve bulaş yolunuaraştırmak için, halk sağlığı uzmanları bölgesel veulusal düzeyde işbirliği içinde çalışırlar.

4. İletişim: Toplumu medya aracılığıylabilinçlendirme, iletişim ağlarıyla sağlık kuru-luşlarının bilgilendirilmesini sağlama esasınadayanır.

5. Planlama ve raporlama: Biyoterörizmeyanıt olarak belirli meslek gruplarıyla işbirliğiyapılarak eğitim, plan ve protokollerin oluştu-rulması en son basamaktır (30). Bu protokol,salgının epidemiyolojik özellikleri, bağlantılisteleri, tanımlanan model olgu, çalışma anketi,örnek toplanması, nakli ve kontrol önlemleri gibikilit konuları içermelidir (31).

PARAZİTLER VE BİYOGÜVENLİK S T AN-D A R T L A R I

Biyoterörist ataklar karşısında biyolojik etken-leri ve türlerini doğru saptayan laboratuvarlarave etkenin türüne göre uygulanacak laboratuvarprotokollerine ihtiyaç duyulmaktadır. Bu çalış-malar ışığında CDC tarafından laboratuvaryanıt ağı (LRN) ağı kurulmuştur. LRN, ince-lenecek örneği en düşük düzeyden başlayıp, git-tikçe daha yüksek donanımı olan laboratuvarlaragöndermek üzere planlanmış 4 farklı düzeyi olanbir piramidal yapıyı içermektedir (33, 34).

Biyolojik etkenlerin çalışıldığı laboratuvarlar-da çalışanların karşı karşıya oldukları risk,insanda hastalık nedeni olan etkenlere göretarif edilir. Böylece tüm mikroorganizmalar dört“Risk Grubu”na ayrılırken, biyomedikal laboratu-varlar da 1’den 4’e kadar farklı “Biyogüvenlik


TÜRK HİJ DEN BİYOL DERGİSİ8 2

Düzeyi” (Biosafety Level, BSL-) seviyesindesınıflandırılmaktadır (35).

BSL-2 Laboratuvarlarında çalışılan mikroor-ganizmalar genellikle etkili tedavi veya korunmayolları bulunmasına ve toplumda yayılma riskisınırlı olmasına karşın laboratuvarda maruzkalınması halinde ciddi enfeksiyonlara yolaçabilen etkenlerdir. Bu nedenle parazitler dedahil olmak üzere Kategori B’de yer alanajanlarla yapılan her türlü çalışma, asgari BSL-2standardına uygun laboratuvar alt yapısınıgerektirmekte ve kesici delici aletlerle oluşabi-lecek laboratuvar kazalarına karşı önlemalınmalıdır (36). Ek olarak BSL-2’de kontamine

örnekler laboratuvar dışına çıkarılmadan öncedekontamine edilmelidir (37).

Günümüzde, biyolojik terörün ülkeleringündeminde üst sıralarda yer aldığını görmek-teyiz. Bu nedenle, ülkemizde de potansiyelbiyolojik terör etkenlerini uluslararası standartlarauygun düzeyde tanımlayabilecek referanslaboratuvarları ve eğitimli sağlık elemanlarıoluşturulmasının ve bu alanda geliştirilen ulusalsağlık politikasının iletişim kurumları aracılığıylatoplumla ve diğer sağlık kurumlarıyla payla-şılmasının, temel öncelikler arasında yer almasıgerektiği düşünülmektedir.


VOL 63, NO 1,2,3 2006

KAYNAKLAR

1. Haas CN: Perspective: The role of risk analysis in understanding bioterrorism. Risk Analysis. 2002; 22 (4): 672. 2. Bioterrorism Preparedness and Response: With guide to agents, diseases, and other threats, lab information,emergency preparedness for business, preparation and planning, and surveillance. Avaible at www.bt.cdc.go 3. Harigel G: The concept of weapons of mass destruction in: Focus Group and Round Table on Biosecurity andBioterrorism. Ed: Trapanni M 2000; Avaible at: http:// www.infn.it/landnet.4. Joseph B, Macintyre A, Gostin L, Inglesby T, O'Toole T, DeAtley C et al: Large-Scale Quarantine FollowingBiological Terrorism in the United States Scientific Examination, Logistic and Legal Limits, and PossibleConsequences. JAMA 2001; 286: 2711-7. 5. Centers for Disease Control and Prevention. Biological and chemical terrorism: strategic plan for preparednessand response: recommendations of the CDC strategic planning workgroup. MMWR. 2000; 49 RR-4: 1-14. 6. Biterrorism: Types of biological agents avaible at: http://en.wikipedia.org/wiki/Bioterrorism7. Yadav P, Blaine L. Microbiological threats to homeland security. Eng Med Biol Mag 2004; 23: 136-41.8. I. International Symposium on Bioterrorism, Major Epidemic Treats and Biosecurity, 18-23 July 2003; SpainAbstract book.9. Rose LB, Lisle JT and LeChevallier M. Waterborne cryptosporidiosis: incidence, outbreaks, and treatmentstrategies. In: R. Fayer, Editor, Cryptosporidium and cryptosporidiosis. CRC Press, Boca Raton, FL, 1997; 93–110.10. DuPont HL, Chappell CL, Sterling CR, Okhuysen PC, Rose JB and Jakubowski W. The infectivity ofCryptosporidium parvum in healthy volunteers. N Engl J Med 1995; 332: 855–9.11. Foodborne Pathogenic Microorganisms and Natural Toxins Handbook in: Cryptosporidium parvum avaible at:http://vm.cfsan.fda.gov/~mow/chap24.html.12. Hannahs G, College K. Cryptosporidium parvum: an emerging pathogen. avaible at: http://biology.kenyon.edu/slonc/bio38/hannahs/crypto.htm#diag.13. Cryptosporidiosis: Bioterrorism agent profiles for health care workers. 2004. avaible at: http://www.azdhs.gov/phs/edc/edrp/es/pdf/cryptoset. 14. Salem H. Issue in chemical and biological terrorism. Int J Toxicol 2003, 22: 465-71.15. Mac Kenzie WR, Hoxie NJ, Proctor ME, Gradus MS, Blair KA, Peterson DE, Kazmierczak JJ, Addis DG, FoxKR, Rose JB. A massive outbreak in Milwaukee of Cryptosporidium infection transmitted through the public watersupply. N Engl J Med 1994; 331:161–7.

83



16. Naumova EN, Egorov AI, Morris RD and Griffiths JK. The elderly and waterborne Cryptosporidium infection:gastroenteritis hospitalizations before and during the 1993 Milwaukee outbreak. Emerging Infectious Disease 2003;9(4): 418-25.17. Sivapalasingam S, Friedman CR, Cohen L, Tauxe RV. Fresh produce: a growing cause of outbreaks of food-borne illness in the United States, 1973 through 1997. J Food Prot 2004; 67 (10): 2342-53.18. Mansfield LS, Gajadhar AA. Cyclospora cayetanensis, a food- and waterborne coccidian parasite. Vet Parasitol.2004; 126: 73-90.19. Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Outbreak of cyclosporiasis associated with snowpeas,Pennsylvania. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2004; 24; 53(37): 876-8. 20. Eberhard NJ, Arrowood MJ: Laboratory diagnosis of Cyclospora infections. Arch. Pathol. Lab. Med 1997;121: 792-7. 21. Pappas G, Panagopoulou P, Christou L, Akritidis N. Category B potential bioterrorism agents: Bacteria,viruses, toxins and foodborne and waterborne pathogens. Infec Dis Clin N Am. 2006; 20(2): 395-421.22. Bruckner DA. Amebiasis. Clin Microbiol Rev. 1992; 5: 356-69.23. Wolfe MS. Giardiasis. Clin Microbiol Rev. 1992; 5: 93-100.24. Mathis A, Weber R, Deplazes P. Zoonotic potential of the microsporidia. Clin Microbiol Rev. 2005; 18: 423-45.25. Molina JM, Tourneur M, Sarfati C, et al. Fumagillin treatment of intestinal microsporidiosis. N Engl J Med.2002; 346: 1963-9.26. Montaya JG, Liesenfeld O. Toxoplasmosis. Lancet. 2004; 363: 1965-76.27. Chomel BB. Control and prevention of emerging zoonoses. J Vet Med Educ. 2003; 30 (2):145-7.28. Suarez Fernandez G. Biological Security Confronting Bioterrorism An R Acad Nac Med (Madr). 2002;119 (1): 77-8929. Thompson R.C.A. Parasites and Biosecurtiy-the example of Austrilia. Trends in Parasitology 2003;19: 410-6. 30. Sheeran TJ. Bioterrorism In: Encylopedia of Environmental Microbiology. 2002; Ed: Bitton G, New York.31. Sobel J, Khan AS, Swerdlow DL. Threat of a biological terrorist attack on the US food supply: te CDCperspective. Lancet 2002; 359: 874-81.32. Countering Bioterrorism DOE-Funded DNA-Based Technologies Track Identity, Origin of Biological AgentsHuman Genom News. 2002 12 (1-2). Avaible at: www.orml.gov/hgmis/project/about.html.33. Patt HA, Feigin RD. Diagnosis and management of suspected cases of bioterrorism: A pediatric perspective.2005; Avaible at www.pediatrics.org/cgi/content/full/109/4/685.34. Wolfgang F. Klietmann and Kathryn L. Ruoff. Bioterrorism: Implications for the Clinical Microbiologist.Clin Microbiol Rev. 2001; 14 (2): 364–81. 35. World Health Organization: Laboratory biosafety manuel. 2003; 2 nd ed. http.//www.who.int/csr/resources/publications/biosafety/Labiosafety.pdf 36. Buckeridge DL, Burkom, Moore A, Pavlin J, Cutchis P, Hogan W. Evaluation of Syndromic SurveillanceSystems: Design of an Epidemic Simulation Model. 2004; Morb Mortal Wkly Rep (53): 137-4337. Gilchrist, M JR, McKinney WP, Miller JM, Weissfeld AS. Cumitech 33, Laboratory safety, management, anddiagnosis of biological agents associated with bioterrorism. 2000; Coordinating ed., J. W. Snyder. ASM Press,Washington, D.C.

84

GİRIŞGenel anlamda hayvan, bitki veya mikroorga-

nizmalar gibi canlı organizmalar tarafındanüretilen ve diğer canlılar için zarar verici olanmaddeler toksin olarak adlandırılmaktadır (1).Teknolojik gelişime paralel olarak toksinlerin özel-likleri daha iyi anlaşılmış ve botulinum toksinindenstrabismus, tortikolis ve tetanoz tedavisindeyararlanılması gibi farklı kullanım alanları gündemegelmiştir. Ancak, bazı toksinlerin yüksek orandaölümcül seyirli klinik tablo oluşturması ve kolaycaüretilebilmesi biyolojik silah olarak kullanılmapotansiyelini de beraberinde bulund u rmaktadır (3).

Toksinler; yapı ve etki mekanizlarıyla çokfarklı özellikler gösteren oldukça geniş bir grupoluşturmaktadırlar. Bu nedenle kimyasal mı yoksabiyolojik silah olarak mı sınıflandırılacakları halen

belirsizdir. 1972 yılında “Bakteriyolojik ve ToksinSilahlarının Geliştirilmesi, Üretimi, Stoklanması veİmhası ile ilgili Konvansiyonu”nda; saksitoksin verisin kimyasal toksin olarak kabul edilmiş ve diğertoksinler ise biyolojik ajanlar listesinde yer almıştır(4).

İnsanlar veya diğer canlılara karşı kullanılmaküzere üretilmiş, siyanid, hardal gazı, VX gibikimyasal ajanlar ile toksinler arasındaki farklılıklarTablo 1’de verilmiştir.

Normal koşullarda biyolojik toksinler uçucuolmadıkları için, olası bir saldırıda sadece ataktandirek etkilenenler zarar görür, yani kişiden kişiyebulaşma gerçekleşmez. Bu özellik toksinlerinbiyolojik silah olarak kullanılmalarını sınırlandıranen önemli faktördür. Çevrede kalıcı ve geniş çaplı

VOL 63, NO 1,2,3 2006

BİYOLOJİK SİLAH OLARAK TOKSİNLER

Selçuk KILIÇ1

ÖZET

Ölümcül olan kolayca ve düşük maliyet ile büyük miktarlarda üretilebilen, aerosol formda stabil olan, kolaycageniş alanlara yayılabilen ve insandan insana bulaşan etkenler ideal biyolojik silah ajanıdırlar. Botulinum,stafilokokkal enterotoksin B, ricin ve trikotesen mikotoksin gibi biyolojik toksinler, insandan insana bulaşma özelliğidışında tüm bu özelliklere sahiptirler. Bu derlemede, biyolojik silah olarak kullanılması muhtemel toksinler biyolojiközellikleri, biyolojik silah potansiyeleri, oluşturdukları klinik belirtiler, tanı, korunma ve tedavileri açısından gözdengeçirilmiştir. Anahtar Kelimeler: Toksin, biyolojik silah, botulinum, stafilokokkal enterotoksin B, risin, trikotesen mikotoksin (T-2), sa k s i t o k s i n

TOXINS AS AGENTS OF BIOL O G I C A L W E A P O N S

SUMMARY

Agents that are lethal, easy and inexpensive to produce in large quantities, stable in aerosol for/with the abilityto be dispersed over wide areas, communicable from person to person are the ideal biologic warfare agent. Withthe exception of communicable from human to human, the biologic toxins such as Botulinum, staphylococcalenterotoxin B, ricin, and trichothecene mycotoxins possess all the properties mentioned. In this review, severalpotential biological warfare toxins in regard to their biology, potential for weaponization, and the clinical features,diagnosis, prevention, and treatment of the diseases that they cause have been reviewed.Key Words: Toxin, biowarfare agents, botulinum, staphylococcal enterotoxin B, ricin, trichothecene mycotoxin (T-2), sa x i t o x i n

1Refik Saydam Hıfzıssıhha Merkezi Başkanlığı, Salgın Hastalıklar Araştırma Müdürlüğü, AnkaraYazışma Adresi: Uzm.Dr.Selçuk KILIÇ, R.S.Hıfzıssıhha Merk. Bşk., Salgın Hast.Arş. Müd., Bakteriyel Zoonozlar Arş. Lab., Cemal Gürsel C.No:18, 06100 Sıhhiy e-A n k ar aTel: +90 312 458 21 69 Fax: +90312 458 24 08 e-posta: [email protected]; [email protected]

85


zarar geliştirmeleri söz konusu değildir. Toksin-lerin bu doğal özelliği onların ancak özel yöntem-ler kullanılarak aerosolizasyon işlemi ile biyolojiksilah şekline dönüştürülmesini gerekli kılmaktadır(1,3,5-7).

Toksinlerin aerosol halinde etkili bir biyolojiksilah olarak kullanılmasında, toksisitesi, stabilitesive üretim kolaylığı rol oynamaktadır. Bakterikaynaklı botulinum toksini bilinen en toksikmaddelerden birisidir. Açık havada gerçek-leşebilecek bir saldırıda bir kaç kilo aerosolizeedilmiş botulinum toksini gerekirken, aynı etkiyiyaratmak için çok daha az toksik olan mikotoksinveya risinden tonlarcasına ihtiyaç vardır (4).

Olası açık hava saldırılarında kullanılabilirliğietkileyen diğer bir faktör de toksinin stabilitesidir.Botulinum ve tetanoz toksinleri çok büyükmoleküller olduğu için ısı, ultraviyole ışın gibiçevresel faktörlerce hızla denatüre edilirler. Ancakparalitik midye zehirlenmesinden sorumlu olansaksitoksin gibi bazı toksinler, çevresel faktörlerekarşı oldukça dayanıklıdırlar (7).

Bu özellikleri doğrultusunda, olası biyolojiksilah olarak kullanılabilecek toksinler AmerikaBirleşik Devletleri silahlı Kuvvetleri tarafındanbotulinum, stafilokokkal enterotoksin B (SEB),risin, trikotesen (T-2) mikotoksin ve saksitoksinile sınırlandırılmaktadır (4, 5).

BOTULİNUM TOKSİNİBotulinum toksini; anaerobik sporlu bir bakteri

olan Clostridium botulinum tarafından üretilenbirbiri ile benzer özellikler taşıyan yedi nöro-toksinin ortak adıdır. Botulinum nörotoksini

(BoNT) doğada bilinen en potent toksindir vealınış yoluna göre üç farklı klinik tablo görülmek-tedir (8). Gıdalarda bakterinin üremesiyle açığaçıkan toksinin oral yolla alınması ile gıda kaynaklıintoksikasyon oluşurken, intestinal botulizmve yara botulizmi aktif olarak konakta çoğalanbakterinin ürettiği toksin ile meydana gelmektedir(8, 9). Biyolojik silah olarak aerolize BoNT kulla-nılması durumunda, intestinal ve yara botulizmigörülmez, dördüncü klinik form olan inhalasyonbotulizmi gelişir (8-10).

A- Biyolojik Silah Olarak ÖnemiBoNT, ABD Hastalık Önleme ve Kontrol

Merkezi (CDC) tarafından yapılan bi y o l o j i ksilahlar sınıflandırılmasında Kategori A’da yeralmaktadır. BoNT, ilk kez Japon Biyolojik SilahGeliştirme Grubu tarafından 1930’ l u y ı l l a r d abiyolojik savaş ajanı (BSA) olarak geliştirilmiş veMançurya’da savaş esirleri üzerinde kullanılmıştır(1). 1930-1940 yılları arasında Sovyet BiyolojikSilah Geliştirme Programını yürüten Kızıl OrduBakteriyoloji Enstitüsünde Clostridium perfringes,Clostridium tetani v e C . b o t i l i n u m ü z e r i n d eçalışmalar yürütülmüştür. II. Dünya SavaşındaABD tarafından da üretilen BoNT, alınan kararladiğer BSA’larla birlikte 1969-72 yılları arasındaimha edilmiştir (4, 8, 9). 1995 yılındaki BirleşmişMilletler verilerine göre; Irak tarafından potensitam olarak bilinmeyen 19 000 lt botulinum toksiniüretildiği ve 12000 lt botulinum toksininin 100bomba ve 16 füzeye yerleştirildiği bildirilmiştir( 1 1 ) . Japonya’da bulunan “Yüce Gerçek”(Aum Shinrikyo) tarikatının farklı zamanlardaTokyo’da botulinum ile birkaç kez saldırı girişim-lerinde bulunduğu da bilinmektedir (1, 4, 5).

0.1-0.3 µm çapındaki toksin partikülleri,aerosol şeklinde yayılmaya uygundur. Bu amaçla,balistik füzeler veya havadan sprey kullanımıyoluyla kolaylıkla hedef kitleye yayılabilir.BoNT’un aerosol şeklinde üretimi pek çok ülketarafından gerçekleştirilmiştir ve bugün içindebazı ülke ve terorist grupların elinde bulunduğubilinmektedir (8).

BSA olarak aerosol yolla kullanım olasılığıbulunsa da, teknik nedenler bunu hemen hemenimkansız kılmaktadır. Solunum yolu ile BoNT

KILIÇ S.


Tablo 1. Kimyasal ve biyolojik toksinler arasındakifarklılıklar (4-6)Ö z e l l i k Kimyasal Ajanlar Biyolojik ToksinlerYapı Sentetik Doğal V o l a t i l i t e - u ç u c u l u k Uçucu Uçucu değilEtki Yolu Uçucu: Solunum Solunum yolu ile

yolu ile bulaşma bulaşmaz Deri üzerine etki Sıklıkla İrritan Mikotoksin dışında

irritan değilEtki Gücü Düşük-orta Yüksek

86

alınmasına bağlı inhalasyon botulizmi deneyselolarak primatlarda ve insanlarda laboratuvarkaynaklı enfeksiyon şeklinde görülmüştür.Bugüne kadar solunum yolu temasına bağlısadece üç botulizm olgusu tanımlanmıştır (4, 8, 12).

B- Toksinin Özellikleri BoNT, A ve B zincirleri olarak adlandırılan iki

altgruptan oluşan 150.000 KDa molekülağırlığında protein yapısında bir moleküldür.Clostridium sp. farklı türleri tarafından yapısalolarak birbirine benzeyen yedi ayrı toksin (A, B, C,D, E, F, G) üretilmesine karşın bu toksinlerin etkimekanizmaları aynıdır (7, 13). Sadece dört (A, B,E ve F) toksin insanlarda gıda kaynaklı botulizmetkeni olup, C.botulinum dışında, C.baratii veC . b u t y r i c u m da botulinum toksini üretebilir (4, 9, 13).

C.botulinum suşları fenotipik karakterleri veDNA homolojilerine dayanarak dört grubaayrılmaktadırlar:

• Grup I; Kültürlerde proteolitik olan ve A, Bveya F toksinlerini üreten suşlar,

• Grup II; Proteolitik olmayan ve B; E veya Ftoksinlerini üreten suşlar,

• Grup III; C veya D toksinlerini üreten suşlar. • Grup IV; Günümüzde Clostridium argenti -

n e n s e olarak isimlendirilen ve tip G toksininisentezleyen bu bakterinin İsviçre’de nöroparalitikhastalık tablosu oluşturmayan fakat ani ölümüngörüldüğü toksikasyon ile ilişkili olduğu gösteril-miştir.

Botulinum toksinleri, moleküler ağırlığı150.000 KDa olan tek bir polipeptid zinciri halindesentezlenir. Tek zincirden oluşan bu yapınınnörotoksik etkisi çok azdır. Nörotoksik etkininartması için proteinin tersiyer yapısında ikiaşamalı modifikasyon gereklidir. Birinci aşamadaana molekül 448. ve 449. amino asitler arasındanayrılarak, birbirlerine disülfid bağlarıyla bağlı birhafif zincir (1-448 AA’lerden oluşan 100 kDAağırlığında) ile bir ağır zincir (449-1295 AA’leriniiçeren 100 kDA ağırlığında) oluşur. YapısındaZn+2 içeren ve endopeptidaz aktivitesi gösterenhafif zincir “A zinciri” olarak adlandırılır. İki zincir-den oluşan BoNT akson terminallerine kadarulaşır ve ikinci aşamada hücre içinde disülfidbağları yıkılarak alt ünitler birbirlerinden ayrılır

(Şekil 1). BoNT, bu yapısı ile bir Zn+2 metallopro-teazdır (4, 6, 7-9).

BoNT, ağırlık etkinlik yönünden değerlendiril-diğinde bilinen en potent toksindir. BoNTtoksisitesi fare üniti olarak belirtilir. Bir ünite(U) farelerde peritonal yolla verilen toksin A’nınL D5 0’sidir ve yaklaşık olarak 20 U/ng’dır[ 1 U A 0.05ng]. İnsanlardaki letal dozu (LD)bilinmemektedir, ancak maymunlardaki deneyselçalışmalardan elde edilen verilere göre 70 kgağırlığındaki bir insanda parenteral LD 3000 U(4.3µg) olarak hesaplanmaktadır (13). Bir diğerçalışmada insanlardaki LD, enjeksiyon yoluyla0.09-0.15µg, inhalasyon yoluyla 0.70-0.90 µgve oral yolla 70 µg olarak bildirilmiştir (8).Genel olarak, inhalasyon yolu ile LD500.003µg/kg’dır (12). Bu özelliği ile BoNT, nörotok-sik olduğu bilinen organofosfat VX’e göre 15.000,sarine göre ise 100.000 kat daha güçlüdür (8).

Ancak protein ve molekül büyüklüğü oldukçafazla olan toksin, çevresel faktörlerden çoketkilenir. BoNT, havada 12 saat içerisinde özel-liğini yitirirken, güneş ışığında 1-3 saat içerisindeinaktif hale geçer (13). BoNT, tatlı suda 3-6 gündeve normal şehir şebeke sisteminde klorlanmış(serbest Cl oranı %0.4 mg/l) suda 20 dakikaiçinde %84 oranında inaktive olur. Üç mg/l dahayüksek serbest Cl düzeyi içeren suda (3 mg/l) ise,toksinin %99.7’si 20 dakika içinde detoksifiyeo l m a k t a d ı r . Bu klor oranı ABD Silahlı Kuvvetlerinin


VOL 63, NO 1,2,3 2006

Şekil 1. Botulinum toksinin yapısı (9)

87

≈

≈

askerlerine bilinmeyen kaynaklardan elde ettiklerisuları dezenfekte etmek için önerdiği serbest klororanıdır (4, 5, 8). Protein yapısı nedeniyle ısı gibifiziksel etkenlere duyarlı olan toksin, 80°C’de30 dakika, 100°C’de bir kaç dakikada detoksifiyeolmaktadır. Bu nedenle oral yolla uygulanmasıetkili bir sonuç vermez (7, 9) .

BoNT partikülleri saflaştırılarak kristalizee d i l e b i l i r . Kristalize formda suda kolaycaçözülebilen BoNT aerosol şeklinde kullanılabilir.Bir gram kristalize hale getirilmiş toksin uygunşekilde ortama salınırsa, solunum yoluyla temassonucu bir milyondan fazla insanı öldürebilir.Ancak BoNT’u n kimyasal olarak sentezi veaerosolizasyonu mikrobiyolojik ve teknolojikaçıdan oldukça zordur. Toksin fermentasyonişlemiyle veya toksin geninin başka bir mikroorga-nizmaya klonlanmasıyla sentezlenebilir (7-9, 13).

C- Etki Mekanizması BoNT gıda yolu ile alındığında duodenum

ve jejunumda emilerek kana geçer ve periferikkolinerjik sinapslara taşınır. Toksinin B zincirimotor nöronların aksonları üzerinde bulunanreseptörlere bağlanır ve endositoz ile hücreyegirer. Bir endopeptidaz olan A zinciri, nörotrans-miter içeren veziküllerin hücre membranı ilebirleşmesi için gerekli olan proteinleri parçala-yarak sitotoksik etki oluşturur. Sonuç olarak,nöromusküler bileşkede asetilkolin deşarjını venörotransmisyonu önleyerek, nörolojik disfonksi-yon ve desendan flask paraliziye neden olur(4, 6, 9, 13, 14).

A zincirinin etkisi geri dönüşümsüz olduğuiçin; iyileşme ancak nöronun yeni akson oluştur-ması ile olanaklıdır ve bu da aylar sürer. Bu şekil-de ortaya çıkan presinaptik blokaj, hem kolinerjikotonom (muskarinik), hem de motor (nikotinik)reseptörleri etkiler (8, 13). Benzer klinik tablolaraneden olan diğer nörotoksik ajanlar genellikleasetilkolinesteraz inhibisyonu ile sinaptik alandaasetilkolin artışına neden olurken, botulizmdeasetilkolinin eksikliği görülür (14). Bu nedenlediğer nörotoksik ajan zehirlenmelerinde klinikdüzelme sağlayan atropin botulizmde etkisizdir,aksine klinik bulguların ağırlaşmasına nedenolabilir (6, 9, 13).

Bilinen en güçlü nörotoksin olan botulinum,migren ataklarının tedavisinde, strabismus,blefarospazm, tortikoliz ve tetanoz gibi spastiktablolarda, vasküler ve travmatik spastisitedurumlarında, fokal distoni ve terleme bozukluk-larında, lokalize kas spazm ve ağrılarında,düz kasların hiperaktivitelerinde ve plastik cerrahiile kozmetik alanında da geniş bir uygulamasahanına sahiptir (2, 9).

D- Klinik Tablo Toksinin alınma yoluna göre dört değişik

klinik tablo oluşur (6, 10, 12). 1. Besin zehirlenmesi2. Yara botulizmi3. İnfant botulizmi 4. İnhalasyon botulizmi.Son yıllarda erişkin intestinal kolonizasyon

botulizmi ve enjeksiyonla ilişkili botulizm de tıpliteratürüne girmiştir.

BoNT biyolojik silah olarak kullanıldığındainhalasyon veya gıda-su kaynaklı botulizmgelişecektir. Botulizm gelişme süresi ve hastalığınderecesi, alınan toksin veya bakteri miktarına vetemas yoluna bağlıdır (4, 8). Klinik bulgular, BoNToral yolla alındığında 18-36 (2 saate kadarinebilir) saat sonra başlarken, inhalasyon yoluile 12-36 (<1 saat olabilir) saat içerisinde gelişir.Primatlar üzerinde yapılan çalışmalar alınantoksin miktarının çok az olduğu durumlarda semp-tomların bir kaç güne kadar uzadığını göstermiştir(4, 5, 8, 9).

Klinik olarak en sık görülen ve en önemli olantip besin zehirlenmesidir. İçinde toksin oluşmuşbesinlerin yenmesinden sonra genel olarakhalsizlik, zayıflık, baş dönmesi ile başlayanhastalıkta bulbar paralizi, oküler semptomlar vesimetrik ilerleyen bir kas paralizisi gelişir (3, 6).Bulbar paralizi (disatri, disfaji ve disfoni) diğersemptomlardan daha önce ortaya çıkar. Erkendönemde; oküler kaslar (pitosis, diplopi, ako-modasyon felci ve midriyazis sonucunda görmebozuklukları) ve dil kaslarındaki hareket zorlu-ğunu, ağız ve boğazdaki kuruluk semptomlarınıtakiben genellikle simetrik ve yukarıdan aşağıyadoğru ilerleyen, flask paralizi izler (6, 7, 12, 13).Hastalarda, bilinç kaybı ve ateş görülmez. Kusma,

KILIÇ S.


bulantı, kabızlık veya ishal nadiren görülebilir.Diyafram ve yardımcı solunum kaslarının ilerleyiciflask para-liziye katılmasıyla ile solunum yetme-zliği aniden gelişebilir (4, 8, 9). BoNT’un otonomiketkileri ise tipik olarak antikolinerjik bulgularlaseyreder. Molekül yapısı oldukça büyük olan bot-ulinum toksini kan-beyin bariyerini geçemediğin-den santral sinir sistemi bulgularına neden olmaz(7, 13). Solunum yetersizliğine yol açan iskeletkası yetmezliği sonucunda 10 gün içinde ölümgelişir. Botulizmde klinik belirti ve bulgular geriyedönebilir, ancak bu dönüşüm haftalar hatta aylargibi uzun zaman alabilir (10, 12, 15, 16).

İnhalasyon botulizmi ilk kez 1962 yılındagelişen bir laboratuvar kazası sonrasındatanımlanmıştır. Toksin-A nedeniyle ortaya çıkanbu botulizmde, temastan 3 gün sonra boğazdamukus tıkacı, disfaji geliştiği, ateş olmadan üşümeve titreme ile başladığı ve 4. günden sonraintestinal intoksikasyon ile aynı klinik belirtilerinortaya çıktığı gözlenmiştir (4, 8,12,16).

Botulinum toksinine bağlı gelişen klinik tablo,tanı ve tedavisi Tablo 2’de özetlenmiştir.

E- TanıLaboratuvar bulguları özgül olmadığı için tanı

anemnez ve klinik olarak konulmaktadır (4, 5).Botulizm tanısını koymak hem hastalığın insi-dansının çok düşük olması, hem de açığa çıkanerken belirtilerin diğer paralitik hastalıkları taklitetmesi nedeniyle çok zordur (6, 10). Botulizminbiyolojik saldırı sonucu geliştiğini düşündürenbazı ipuçları bulunabilir (Tablo 3).

Tanıda laboratuvar testleri çok yardımcıdeğildir, ancak referans merkezlerinde uygulananbiyoassay fare nötralizasyon yöntemi ile tanınındesteklenmesi yoluna gidilebilir. Şüpheli gıdaveya hasta serumu farelere verilerek gelişen klinikbelirtilere veya eş zamanlı olarak verilen antitok-sine yanıt gözlenir (4, 6). Biyolojik saldırıyı takibenilk 24 saatte temaslılardan alınan nazal örnek-lerde ELISA yöntemiyle toksin gösterilebilir (12).Çevresel örneklerden, ELISA ve kemilüminesansyöntemi ile toksin aranabilir veya PCR ilebakteriyel DNA amplifiye edilebilir. Ayrıca, BoNTçevresel örneklerden hızlı tanı yöntemi olarakimmünokromatogafik assay ile 5-15 dakika içinde


VOL 63, NO 1,2,3 2006

Tablo 2. Botulizmin klinik belirtileri ve tanısı (4-10, 12, 13, 15, 16)

KLİNİK BELİRTİLERİnkübasyon süresi: 12-72 saat (Aerosol yolla temasda <1 saat) • Ani baş layan, ateşsiz, simetrik ve diplopi, pitoz, bulanık görme, midriyasis, fotofobi, fasiyal paralizi, disfoni,

disfaji ve disartri ile başlayan desendan flask paralizi.• Simetrik; hipotoni ve boyun ve kollarda güçsüzlük ile başlayan, takiben solunum kasları ve ekstremiteleri tutan

desendan iskelet kas paralizisi.• Bilinç kaybı görülmez..• Diğer otonom sinir sistemi belirtileri: postural hipotansiyon, ağız kuruluğu, kardiyovasküler, intestinal (ileus) ve

üriner otonomik disfonksiyon.

TANI• Standart laboratuar tanı testi: Fare biyoassay • Toksinin serum ve diğer örneklerden (gaita, gastrik içerik, kusmuk materyali ve şüpheli gıda) izolasyonu ve

tanımlanması.• Aerosolize toksin genellikle serum veya gaitada saptanamaz: İnhalasyondan 24 içinde ELISA yöntemiyle nazal

sürüntü veya bronşiyal lavaj örneğinde toksin tespit edilebilir. • Yaradan alınan pürülan akıntı, biyopsi, gaita ve gastrik örneklerden anaerobik kültür de yapılabilir.

TEDAVİ• Solunum yetmezliği gelişirse: Uzun süreli mekanik ventilasyon (2-7 ay süreyle) • Klinik tanı konulur konmaz hızla Trivalan (A, B, E) antitoksin uygulanması.• Anaerobik antibakteriyel ajan: Kolonizasyon durumunda kullanılmamalıdır.

89

saptanabilir (4, 5, 8, 9, 13). Toksin çok güçlü olduğu için enfektif dozu çok

düşüktür ve bu durum antikor yanıtının oluşmasınıengelleyen bir faktördür. Bu nedenle botulizmdenkurtulan hastalar koruyucu antikor cevabıgeliştiremezler, yani kişi aynı klinik bulgularlatekrar botulinum intoksikasyonu geçirebilir(7, 13, 14).

Vakalar tek tek görüldüğünde Gullain Barresendromu ve myastenik kriz ile karıştırılabilir.Beyin omurilik sıvısı (BOS) bulguları botulizmdenormaldir. Tensilon veya edrofoniyum testi botu-lizmin erken dönemlerinde pozitif olarak değer-lendirilebileceğinden myastenia gravisten ayrımızor olabilir (6, 12). Paralizinin simetrik olması veBOS bulgularının normal oluşu, enteroviral para-lizilerden ayırımını sağlarken, mental fonksiyon-larda değişiklik olmaması da viral meningoense-falitlerin ekarte edilmesine olanak tanır. Ayırıcıtanıdaki önemli bir diğer nokta da, BoNT dışında-ki nörotoksik ajanların, solunum sekresyonlarındaartışa neden olurken, botulizmde sekresyonlardaazalma hatta kuruma görülmesidir. Atropinintoksikasyonundan, santral sinir sistemi halü-sinasyonları ve ajitasyonların görülmemesiyleayrılmaktadır (4, 8, 9,16).

F- TedaviBotulizm tedavisi, genel olarak destekleyici

bakım ve antitoksin kullanımından oluşmaktadır(4, 5). Erken dönemde IV yolla antitoksin verilme-si paralizinin derecesi ve şiddetini azaltabileceğiiçin tanının doğrulanması beklenmeden tedaviyebaşlanmalıdır. Antitoksin, sadece dolaşımdabulunan toksinlere karşı etkili olduğu ve toksinin

sinir sistemindeki reseptörlere bağlanmasınıönlediği için erken dönemde verildiğinde etkilidir.Klinik bulgular BoNT’un reseptörlere bağlanmasıve nörotransmisyon blokajı sonucunda geliştiğiiçin, bu aşamadan sonra antitoksin kullanılmasıklinik bulguların düzelmesini sağlamayacaktır (6-8).

Toksine aerosol şeklinde solunum yolundanveya büyük miktarda enterik yoldan hedefolanlara mekanik ventilasyon ve semptomlarçıkmadan ilk 24-48 saat içinde antitoksin uygulan-ması önerilmektedir. Erken dönemde IV yollaheptavalan veya lisanslı trivalan (A, B ve E)antitoksin kullanılması solunum yetmezliğiningelişimini önleyebilir. Antitoksin başlanmadanönce fare biyoassay testi için örnekler alınmalıdır(8, 9, 12, 13, 16).

Toksin 12 saatte inaktive olduğundan erkenventilasyon desteği mortaliteyi önemli ölçüdeazaltmaktadır. Solunum kaslarındaki paraliziyebağlı yetmezlik en ciddi komplikasyon olup, ölümeneden olmaktadır (4,8). 1950’li yıllardan öncemortalite oranı %60 iken, 1950’lerden sonratrakeostomi ve mekanik ventilasyon olanağı ilemortalite %5’in altına düşmüştür (15).

G- Korunmaa) Aşı ve kemoprofilaksi : Botulizm profilak-

sisi için lisanlı bir aşı bulunmamaktadır. ABD’deprofilaksi amacıyla kullanılabilecek, araştırmaürünü niteliğinde DOD pentavalan Serotip A-EC . b o t u l i n u m toksoid aşısı mevcuttur. Aşınıninsanlar üzerinde etkinlik testleri yapılamayacağıiçin yakın dönemde lisans alması beklenme-mektedir. Binlerce gönüllü ve mesleki risk grubun-dakilere aşı uygulanması ile belirgin serum antikordüzeyleri elde edilmiştir. İnsanlardaki antikordüzeylerinin hayvanlardaki koruyucu titrelerlekorele olması nedeniyle aşının koruyucu olduğudüşünülmektedir (4, 5).

Günümüzde botulinum aşısının rutin k u l l a n ı m ısöz konusu değildir. Aerosol şeklinde BoNTile karşılaşma riski yüksek askeri personel velaboratuvar çalışanlarına uygulanması öneril-mektedir. ABD Silahlı Kuvvetleri’nde de rutinolarak uygulanmayan bu aşı sadece özel kuvvetg ö r e vl ilerinde kullanılmaktadır. Temas öncesiprofilaksi amacıyla 0.5 ml derin deri altı e n j e k s i y o n

KILIÇ S.


Tablo 3. Botulizmin bir biyolojik saldırıya bağlı geliştiğinidüşündüren ipuçları (8, 9, 12)

• Özellikle belirli bir coğrafik bölgede herhangi bir riskligıda tüketiminin olmadığı durumda belirgin bulbarpalsi ile akut flask paralizinin >2 olguda görülmesi.

• Belirgin bir ortak kaynak olmaksızın, ani baş layançok sayıda küçük salgınların varlığı.

• Tip C, D, F veya G ve deniz ürünleri tüketimiolmaksızın toksin E gibi nadir toksin tipleriylehastalık gelişimi.

yolu ile 0., 2., 12. hafta ve birinci yıldaki rapel ol-mak üzere dört kez uygulanması önerilmektedir.Bu şema ile aşılananların %90’ın-dan fazlasındakoruyucu antikor yanıtı elde edilmektedir. Yeterliantikor seviyesi, üç aşı dozu ile geçici olaraksağlanmakta ancak birinci yılın sonuna doğru an-tikor seviyesinde azalma görülmektedir. Bu ne-denle birinci yılda rapel aşı dozu önerilmektedir(4, 5, 8, 9,13).

Aşı için kesin kontrendikasyon; alüminyum,formaldehit veya tiomersale olan hipersensitiviteveya bir önceki dozdan sonra görülen hipersensi-tivite reaksiyonudur. Lokal yan etkileri az olanaşının uygulanmasından sonra, eritem veyaendurasyon (%2-4) ile ateş, halsizlik, başağrısı,miyalji şeklinde sistemik şikayetler (%3) bildiril-miştir (4,8,13).

Temas sonrası heptavalan toksoidine t k i n l i ğ iy l e i l g i l i insanlar üzerinde yapılmışçalışma bulunmamakla birlikte, hayvanlar üze-rinde etkili olduğu gösterilmiştir. Ancak yine deçok özel durumlarda kullanılması önerilmektedir(8) .

Botulizm bir toksin hastalığı olduğu içinantibiyotik ile kemoproflaksi uygulanması sözkonusu değildir.

b) Arındırma ve izolasyon : BoNT, dış ortamkoşularına ve ısıya duyarlıdır. Bu nedenlekontamine materyallerin 10 dakika süreylekaynatılması, toksinle temas eden dayanıklıyüzeyler ve nesnelerin %5 NaOCl veya formal-dehit ile arındırılması yeterlidir. Hassas malzemeve temas eden kişilere 1/10 oranında (%0.5)sulandırılmış NaOCl kullanılmalıdır. A r ı n d ı r m aişlemi sabunlu su ile de yapılabilir (4, 5, 8).

Toksinin hastadan deri veya aerosol yol ilebakım verenlere geçişi söz konusu olmadığı içinstandart önlemlerin (disposable maske, gözlük,eldiven, önlük, el yıkama, laboratuvarda biyo-güvenlik düzey 2 (BGD-2) koşullarında çalış-maların yapılması gibi) alınması yeterlidir (5, 6, 9).

c) Defin işlemleri : Ceset torbası sıkıcakapatıldıktan sonra %5 NaOCl ile dekontamineedilmelidir. Otopside kişisel koruyucu kıyafetile koruyucu gözlük ve maske gibi ekipmanlarkullanılmalıdır. Otopside kullanılan tüm tıbbi

malzemeler standart dezenfektanlar ile dekonta-mine edilmelidir (4, 5).

STAFİLOKOKKAL ENTEROTOKSİN - BStaphyloccoccus aureus tarafından sentez-

lenen antijenik olarak birbirinden farklı yedienterotoksinden (A, B, C, D, E, G, H) birisi olanStafilokokkal enterotoksin B (SEB) gıda zehirlen-melerinin en sık görülen nedenlerinden birisidir(3, 17). S.aureus insan ve hayvanların deri vemukozal membranlarında bulunan hareketsiz,Gram pozitif kok morfolojisinde bir bakteridir.Dondurulmamış et, süt, süt ürünleri ve unlumamullerde ü r e y e n S . a u r e u s tarafından sentez-lenerek dış ortama verilen toksinler etkilerinisindirim sisteminde gösterdikleri için enterotoksinolarak adlandırılmışlardır (5, 7). Son yıllarda,sindirim sisteminde etkisini gösteren sekizincienterotoksin de (SEI) tanımlanmıştır (18).SEB, geniş bir biyolojik aktivite spekturumunasahiptir ve giriş yoluna bağlı olarak (sindirim,solunum veya mukozal) farklı klinik sendromlaraneden olmaktadır (19). Stafilokokkal enterotok-sinler, bakteriyel süper antijenler olarak bilinengüçlü immün stimulanlar grubunda yer almaktadır(4, 17, 18, 20).

A- Biyolojik Silah Olarak ÖnemiCDC tarafından yapılan biyolojik silahlar

sınıflandırılmasında Kategori B’de yer alan SEBsolunum veya sindirim yolu ile toksik etki göster-mektedir. SEB, biyolojik silah olarak aerosolformunda ortama verilebileceği gibi, gıda veyaküçük su kaynaklarına yönelik sabotaj amacı ilede kullanılabilir (3, 7, 18, 19). SEB intoksikasyon-larında ölüm oranı yüksek değildir ancak etkilenenkişilerin %80’inden fazlası tıbbi bakım ihtiyacıgörecek hale gelir ve 1-2 haftalık iş gücü kaybınaneden olur (3, 5). Düşük mortalite ve orta düzeydemorbidite dezavantajları nedeniyle SEB kapasitedüşürücü bir biyolojik silah ajanı olarak değer-lendirilmektedir (4, 7).

SEB, resmi biyolojik silah programınındurdurulduğu 1969 yılına kadar ABD tarafındangeliştirilmiş 7 biyolojik silah ajanından birisidir (4).Bugün için hangi ülkelerin veya grupların elindeolduğu resmen bilinmemektedir.


VOL 63, NO 1,2,3 2006 91

B- Toksinin Özellikleri Stafilokokkal enterotoksinler 23.000-29.000

Da (örneğin SEB 28.494) molekül ağırlığına sahipolan protein yapısında ekzotoksinlerdir (17).S.aureus klinik izolatlarının yaklaşık yarısı ekzo-toksin üretmektedir. Bakterinin gıdalarda vebesiyerinde üremesi sırasında açığa çıkmaktadırlar(3, 4, 5, 18).

Stafilokoksik enterotoksinler mide ve doude-num enzimlerinin hidrolizine dirençlidirler. SEB,suda kolayca çözünen ve aerosol formda oldukçastabil olan bir bileşiktir. Isı değişimlerine çokdirençli olup, 100°C’de 30 dakika ısıtmayadayanıklıdır. Liyofilize formda bir yıldan dahauzun süre aktif kalmaktadır. SEB, yapısal olarakstabil olması, aerosol formda kullanılabilmesi vekolayca üretilebilmesi nedeniyle biyolojik silahlarlistesinde üst sıralarda yer almaktadır (3, 17, 18, 21).

Deneysel çalışmalarda, temas eden insan-ların %50’sinde hastalık oluşturan doz (ED50)0.4ng/kg olarak hesaplanmıştır. LD50’nin ise 50kat daha yüksek olduğu tahmin edilmektedir.Maymunlarda yapılan çalışmalarda aerosolyolla LD50 27 µg/kg olarak bulunmuştur (3-5,21).

C- Etki Mekanizması Uygun hayvan modelleri olmadığı için entero-

toksinlerin etki mekanizması tam olarakanlaşılamamıştır. Yapısal olarak SEB, direktolarak hedef hücre yüzeyindeki MHC sınıf IImoleküllerine bağlanarak, T-lenfositlerini aktiveeden bir süper antijendir (20). SEB’in aerosoltemas ile açığa çıkan etkilerinin çoğu, konakimmün sisteminde T-lenfosit poliklonal stimülas-yonuyla çeşitli sitokinlerin salınmasına bağlıdır(Şekil 2). Poliklonal T-lenfositlerin özgül olmayanaktivasyonu çeşitli proinflamatuvar sitokinlerinsalınımını indükleyerek abartılı bir immün yanıtıngelişimine ve doku hasarına neden olmaktadır(4, 14, 20-22 ).

Çok az miktardaki süperantijen bile aşırımiktarda sitokin salınımına ve toksik şok sendro-muna neden olmaktadır. Bu nedenle, botulinumtoksininin aksine, SEB’e verilen immün yanıt veintoksikasyon belirtileri temas yoluna bağlıdır(20, 22).

Gıda kaynaklı SEB intoksikasyonunda,bağırsaktan emilen toksin, santral sinir sisteminde(SSS) kusma merkezini uyararak kusmanınön planda olduğu besin zehirlenmesi tablosuoluşturur (3, 5). İştahsızlık, bulantı-kusma vediyareninin sindirim sistemindeki mast hücre-lerinden histamin ve lökotrienlerin salınımıaraclığıyla geliştiği düşünülmektedir (4, 14, 17).

D- Klinik Tablo Klinik tablo alınan toksinin miktarına ve temas

yoluna bağlıdır. Genel olarak, SEB’in semptomlarısolunum yolu ile temastan 3-12, oral alımından4-10 saat sonra başlar, nadiren 18 saate kadaruzayabilir (3, 7).

Doğal yolla gelişen SEB besin zehirlenmeleri;gıdaların uygun olmayan dondurma, depolama veişlenmesi esnasında besinlerin üzerinde üreyenbakterilerin sentezlediği toksinin oral yollaalınması ile gelişmektedir (1, 3). S.aureus özellik-le protein yönünden zengin şeker veya tuz içerenbesinlerde rahatlıkla üreyebilir. Bu nedenle süt vesüt ürünleri, salam, jambon, kremalı yiyecekler,mayonezli patates salatası ve diğer yumurtalısalatalar gibi beklemiş veya açıkta kalmış gıdalarstafilokoksik besin zehirlenmesinde rol oynayanana yiyeceklerdir. Besinlerin tat, görünüm vekokusu normaldir (3-5,19).

Semptomlar gıda alınımı takiben 2-6 saat gibikısa bir süre içinde ortaya çıkar. Gıda kaynaklıSEB intoksikasyonu; ateş, solunum sistemi venörolojik semptomlar olmaksızın, ani başlayan

KILIÇ S.


Şekil 2. Süperantijen moleküllerinin T-lenfositlerinebağlanması

92

Superantigen

T Cell

Antigen Presenting Cell

MHC II

T Cellreceptor

Antigen fragment

Antigen binding groove

şiddetli bulantı hissi, kusma, abdominal kramplarve baş ağrısıyla karakterize klasik bir gıdazehirlenmesine yol açar. Diyare klinik tabloyaeşlik edebilir. Bazen, ateş, üşüme-titreme, başağrısı, miyalji gibi özgül olmayan viral enfeksiyonbulguları ile de başlayabilir. Çoğunlukla kendiliğin-den sınırlı olan klinik tablo, 8-24 saat içindedüzelir (4, 7, 12, 22, 23).

SEB’e bağlı gıda entoksikasyonlarının gerçekinsidansı bilinmektedir. Bunun nedenleri arasındaçoğu olgunun hafif seyirli olması, tıbbi tedaviyegereksinim duyulmaması, semptomatik olgularıntanısının acil servislerde sadece klinik olarakkonulması ve ampirik tedavi uygulanması ayrıcabenzer klinik tablo gös t e r e n bir çok hastalıkbulunması sayılmaktadır (3, 5,19).

Aerosol yolla temastan genellikle 3-12 saatsonra başlayan ateş, myalji, baş ağrısı ve kuruöksürük, dispne, ortopne ve retrosternal ağrısemptomlarıyla seyreden bir tablo gözlenir (3, 12,2 3 ) . Toksin inhalasyon yolu ile alındığındamukosiliyer aktivite nedeniyle az miktarda da olsayutulmasına bağlı gastrointestinal semptomlargörülebilir. Semptomlar genellikle 4. güne kadardevam eder ve hastalar 2 hafta içerisinde tümüyleiyileşir. Ancak bazı olgularda titreme veterlemenin eşlik ettiği 5. güne kadar devam eden39°C veya üzerinde seyreden yüksek ateşgörülebilir, öksürük 4. haftaya kadar devam ede-bilir (4, 5, 7, 21, 23).

Solunum yolu bulguları sıklıkla, alveollerdetoksin tarafından pro-inflamatuar sitokinlerinstimulasyonuna bağlı olarak kapiller permiabiliteartışı ve sonuçta pulmoner ödem ile solunum yet-mezliği gelişimi nedeniyledir (12, 24).

Yakınmaların çok hızlı geliştiği ve uzun süre-bildiği SEB toksikasyonunda fizik muayenede tok-sikasyonu veya SEB olasılığını düşündürebileceközgün bir bulgu mevcut değildir. Sıklıkla akut sıvıkaybına bağlı hafiften orta şiddete kadar değişendehidratasyon bulguları, taşikardi, peristaltizmartışı ve ortastatik hipotansiyon saptanabilir (3, 5).Abdominal grafide, serbest hava olmaksızınbelirgin intestinal gaz görülür. Solunum sistemisemptomlarının varlığında bile akciğer ödemigelişmemişse göğüs muayenesi genelliklenormaldir. Ancak, şiddetli vakalarda pulmoner

ödem, atelektazi ve erişkin sıkıntılı solunumsendromu (ARDS) ile uyumlu görünüm olabilir.Akciğer ödemi varlığında fizik muayenede,akciğerde ince raller duyulabilir. Akciğergrafisinde; interstisyel ödem saptanırken, paran-kimal infiltrasyon görülmez (4, 7, 12, 22).

Bu bakımdan SEB’e bağlı entoksikasyontanısı, epidemiyolojik verilerin desteklemesi ilekonulabilir. Çok kısa bir zaman aralığında özellik-le bir kapalı alanda bulunan tüm yaş gruplarındançok sayıda kişide SEB entoksikasyonun varlığı,bir biyolojik saldırıyı düşündürmelidir (3, 4,12).

Ayırıcı tanıda, benzer yakınmalara nedenolan solunum sisteminin özellikle influenza,adenovirüs ve mikoplazma gibi patojenler gözönünde bulundurulmalıdır (3, 4). Ancak, SEB’inkullanıldığı biyolojik saldırı durumunda çok kısasürede çok fazla sayıda kişide semptomlarıngelişimi tanı konulmasında yardımcı olabilir.Doğal koşullarda gelişen stafilokokkal besinzehirlenmelerinde solunum sistemi bulgularıgenellikle klinik tabloya eşlik etmez (4, 5). Birbiyolojik saldırı olasılığında SEB vakalarındaklinik bulgular hızla gelişirek plato evresineulaşır ve takiben bir ilerleme gözlenmezken,şarbon, tularemi ve vebada tedavi başlanmadığısürece klinik bulguların kötüye gidişi devame d e r . R a d y olojik olarak, bu bakteriyel pnömonietkenlerinde akciğer grafisinde infiltrasyonlargörülür (3, 7, 12, 22, 23).

E- TanıStafilokoksik besin zehirlenmesine genellikle

klinik belirtiler ve epidemiyolojik özelliklerle tanıkonulmaktadır. Laboratuvar bulguları t a n ı y ayardımcı değildir (3).

Bir biyolojik saldırı sonucunda SEB’e maruzkalma S.aureus ve enterotoksiniyle birlikte yadasadece toksinle temas şeklinde olabilir. Bunedenle örneklerde hem bakteri hem de toksinaraştırılmalıdır. SEB tanısına yönelik işlemlerBGD 2 koşullarında yapılmalıdır (4, 7, 18).

Gıda kaynaklı bir biyolojik saldırı durumunda,SEB intoksikasyonun tanısı için hastanın kusmukve dışkısı ile yenilen gıdadan kültür yapılarak,izole edilen S . a u r e u s suşlarının aynı faj tipiolduğu gösterilmelidir. Eğer bir örnekten S.aureus


VOL 63, NO 1,2,3 2006 93

izole edilmiş ise toksin testleri de yapılmalıdır(4, 5, 18, 22, 23). Gıdalarda SEB, jel difüzyon,RIA, hemaglütinasyon, immünofloresans veyaELISA gibi yöntemlerle saptanabilir. Ancak, enhızlı şekilde ters pasif lateks aglütinasyon testi iletoksin gösterilebilir (4, 18).

Tanının laboratuvarla desteklenmesi için,klinik (serum ve solunum yolu sekresyonları gibi)ve çevresel örneklerde ELISA ve kemilüminesansyöntemi ile antijen aranabilir (3, 4, 7). Fakat SEB;kan, idrar, solunum sekresyonları veya nazalörnekte çok kısa bir süre bulunmaktadır. Semp-tomlar geliştikten sonra serum örneklerindeSEB tespit edilemez (5). SEB metabolitleri birkaçsaat sonra idrarla atıldığı için 20-30 ml’lik idrarörneğinde araştırılabilir (5, 18). Teması izleyen ilk24 saat içinde dakron veya rayon eküvyonçubuğu ile alınan nazal örnekte ELISA vemoleküler tekniklerle tanı konabilir. Ancak testsonuçlarının negatif çıkması tanıyı ekarte ettirmez(12, 18, 19, 22, 23).

Biyolojik saldırı olasılığının geliştiği yerdenalınan toz, kağıt, mendil, su ve toprak gibi çevre-sel örneklerde PCR ile stafilokok DNA’sıaraştırılabilir ve hızlı tanı için immünokromato-gafik assay yöntemiyle SEB toksini 5-15 dakikaiçinde saptanabilir (4, 5).

SEB inhalasyon yolu ile alındığında hasta-ların çoğunluğunda belirgin antikor cevabı geliştiğiiçin akut ve konvalesan (7-14 gün sonra) serumörneklerinde anti-SEB antikor titrelerin artışıile tanı desteklenmelidir (3, 4, 7). Port-morteminceleme için, ince ve kalın barsağın farklıyerlerinden yaklaşık 10 g kadar örnek alınmalıdır(4, 5,18).

Solunum yolu ile temas eden olgularda nötro-filik lökositoz ve eritrosit sedimentasyon hızındaartış gibi özgün olmayan laboratuvar bulguları dagörülebilir (3, 4, 12).

F- TedaviBugün için sağaltımın destek tedavi ile sınırlı

olduğu SEB intoksikasyonlarında, hastanın oksi-jenizasyonunun ve hidrasyonunun sağlanmasıtemel yaklaşımdır (3, 5, 7). Akciğer ödeminingeliştiği vakalarda pozitif basınçlı ventilasyondesteği, diüretik tedavisi ve vasopresör ajan

kullanımı gerekebilir. Ateşe yönelik olarakantipretik ve öksürük için antitussif kullanılabilir (4).Aşırı pro-inflamatuar sitokin cevabının sözkonusu olduğu SEB intoksikasyonlarında steroidkullanımının yeri tartışmalıdır ve yeterli bilimselveri mevcut değildir (5, 23). Hastaların çoğunluğu,hızlı progresyonun görüldüğü ilk dönemden sonragenellikle stabil hale gelirken, gündelik hayatadönüşleri iki hafta kadar sürebilmektedir. Ağırolgularda, akciğer ödemi ve solunum yetmezliğinebağlı ölüm görülebilir (3-5, 7, 22, 23).

G- Korunmaa) Aşı ve kemoprofilaksi : Profilaksi için

SEB karşı geliştirilmiş insanlarda kullanılabilecekbir aşı bulunmamaktadır (3). Formalinle inaktiveedilmiş SEB toksoidi ile hayvanlarda yapılançalışmalarda ümit verici sonuçlar alınmıştır (4, 5).Genel özellikleri tam olarak bilinmemekle birlikteaday aşılardan birisinin insanlarda faz II çalış-malarının tamamlanmak üzere olduğu yönündebilgiler mevcuttur (25).

SEB karşı bir antitoksin bulunmamaktadır(7, 21). Pasif immünizasyona yönelik hayvandeneylerinde, antikorun temastan sonraki 4-8saat içerisinde verilmesi halinde mortaliteyiazalttığı gösterilmiştir (26). Ancak, SEB’in MHCII’ye bağlanmasının kana geçişinden sonraki ilkbeş dakika içerisinde gerçekleşmesi nedeniyle,etkili bir profilaksi ancak temas öncesi uygu-lanacak aşı ile sağlanabilecektir (4, 5,17). Birdiğer önemli nokta ise; SEB ile temastan sonrakonakta gelişen antikor cevabının yüksek titre-lerde olmasına rağmen, özellikle solunum yoluile alımına karşı koruyuculuğunun b u l u nm a-masıdır. Bu nedenle SEB atağına daha öncemaruz kalan bir kişi için olası ikinci saldırıda datehlike devam etmektedir (4, 23, 26).

b) Arındırma ve izolasyon : Su ve sabunlayapılan arındırma işlemi etkilidir. SEB, 100°C’de30 dakikada inaktive olmaktadır (5).

Toksin sağlam deriden geçemediği veyasekonder inhalasyon olasılığı bulunmadığı içinizolasyon ve karantina önlemlerine gerek yoktur.Hastalarla temas eden sağlık personeli içinstandart korunma önlemlerinin alınması yeterlidir.

KILIÇ S.


Standart gaz maskesi toksinin hava yoluylabulaşmasını önler (4, 5).

c) Defin işlemleri : Ceset torbası sıkıcakapatıldıktan sonra %5 NaOCl ile dekontamineedilmelidir. Otopside kullanılan tüm tıbbi malze-meler standart dezenfektanlar ile dekontamineedilmelidir (4).

RİSİNRicinus communis (Keneotu) isimli bir bitkinin

tohumlarından elde edilen glikoprotein yapısındagüçlü bir sitotoksindir (3). Risin’in potansiyelbiyolojik silah olarak önemi, Ricinus communis’indoğada yaygın olması nedeniyle kolayca eldeedilebilmesi ve üretilebilmesi, yapısal olarakoldukça stabil olması ve konağa çeşitli yollardanpenetre olmasına bağlıdır (3, 4).

A- Biyolojik Silah Olarak ÖnemiRisinin biyolojik silah olarak kullanılması en

muhtemel yol aerosol formudur. Bu amaçla toksinmutlaka liyofilize edilerek ya uçucu bir maddeyebağlanmalı (sıvılaştırma) yada ince toz birmaddeye absorbe edilmelidir (mikropulverizasyonişlemi) (27). Risin toksinine kazara maruzkalınması oldukça nadirdir ve genellikle tohumveya yaprakların yenilmesiyle görülmektedir (27,28). Sıvı veya kristalize risin, sabotaj amaçlı gıda-su kaynaklarına katılabilir. Risin peletleri veya su-da çözünmüş risin, suikast amacıyla IM veya IVenjeksiyon şeklinde kullanılabilir (4, 28).

Risin toksini (RT), CDC tarafından yapılanbiyolojik silahlar sınıflandırılmasında Ka t e g o r iB’de yer almaktadır (5). Ancak;

1. Protein yapısında olduğu için kolaycadenatüre olması,

2. Saf toksinin aerosol yolla ortama veril-diğinde ozon, NO ve diğer kirletici maddeler ilehızla oksitlenmesi nedeniyle etkisini kaybetmesi(risinin enzim olarak etkili olduğu için tek biroksidasyon etki kaybı anlamına gelmektedir),

3. Biyolojik silah olarak aynı etkiyi oluşturmakamacıyla çok büyük miktarlarda kullanılmasıgerektiği için ideal bir BSA değildir (4, 27, 28).

Örneğin, 100 km2 lik bir alanda aerosol yol ileLD50 3µg/kg olarak kullanıldığında, 4 m3’lük RT

gerekirken, aynı etkiyi oluşturmak için bir kgşarbon sporu yeterlidir (4).

RT; kolay bulunabilir olması, ani etkisi, dışortama çok dayanıklı moleküler yapısı ve heryoldan emilebilir olması nedeniyle büyük birtehlike oluşturmaktadır (3, 27). Keneotu yağıeldesi sırasında oluşan küspenin yaklaşık %5’irisinden oluşmaktadır. Dünya genelinde her yıl birmilyon tonun üzerinde keneotunun yağ eldesi içinkullanıldığı düşünüldüğünde bile sadece yan ürünşeklinde ortaya çıkabilecek risinin miktarınınfazlalığı kolaylıkla tahmin edilebilir. Sonuç olarak,RT herhangi bir ileri teknolojiye gereksinim duyul-madan kolayca, ucuz yolla ve büyük miktarlardaüretilebilmektedir. Keneotunun tüm dünyayayayılmış olduğu düşünüldüğünde, pek çok ülkeninveya yasa dışı grubun risin eldesinin zor olma-yacağı açıktır (3-6, 27, 28).

BSA olarak solunum yolundan etkili olmasıiçin, risin aerosol formunda olmalıdır. Bu amaçlaliyofilizasyon yapılması çok zor bir işlem olmasada teknik bir alt yapı gerektirmektedir (4,27,29).

Risinin BSA olarak geliştirilmesine yönelik ilkçalışmalar ABD’de I.Dünya Savaşı sırasındabaşlamıştır. Zamanın teknolojik olanaklarıçerçevesinde yürütülen bu çalışmalarda, toksiniçeren şarapnel ve mermilerin yüksek ısı nede-niyle risini büyük oranda inaktive ettiği gözlen-miştir. II. Dünya Savaşı sırasında ise, İngiltereve Kanada bombalar aracılığı ile risin toksininiortama vermek üzere çalışmalar yürütmüşlerdir.ABD’de yürütülen çalışmalarda, kurutipte toksinkullanımının en etkili yöntem olduğu, ancak açıkhava deneylerinde risin toksininin letal etkigösterebilmesi için çok yoğun kullanılması(bariz çıplak gözle görülebilen bir bulut şeklinde)gerektiği saptanmıştır (30).

Risinin BSA olarak kullanımına yönelik bir çokörnek bulunmaktadır. Bulgar gazeteci GeorgiMarkov 1978 yılında Londra’da bir şemsiye ucunayerleştirilmiş pellet içindeki risin ile suikast sonucuhayatını kaybetmiştir. Benzer şekilde 1970 ve1980’lerin başında altı ayrı suikast girişiminindaha olduğu bilinmektedir (1, 5). 1980’li yıllardaİran-Irak savaşında ve Afganistan’da Rus işgalisırasında da kullanıldığına dair bazı bilgiler bulun-maktadır. 1991-1997 yılları arasında ABD’de


VOL 63, NO 1,2,3 2006 95

risin toksinin kullanıldığı üç olay gerçekleşmiştir.2002 yılında Ansar al-İslam örgütünün KuzeyIrak’ta risin toksinini test ettiği bildirilmiştir. 2003tarihinde, Londra’da bir hücre evine yapılanbaskında altı Cezayirli teröristin, RT kullanarakmetroya saldırı planladıkları açığa çıkarılmıştır.2004 yılında, ABD Senato ofis binasına gönde-rilen bir mektupta RT saptanmıştır. 2006 yılında,Teksas’da bir üniversite yurdunda Risin ile birsaldırı gerçekleştirilmiştir. Risin kitap ve sinemafilmlerine konu olmuş oldukça popüler bir toksindir(4, 5, 28, 31).

B- Toksinin Özellikleri Risin yapısı içerisinde iki hemaglütinin ve

iki toksin yer alır. 1888 yılında Stillmark, tohumekstraktlarının eritrositleri aglütine ettiğini gözle-miştir. Sonraki yıllarda, zayıf sitotoksin ama güçlühemaglütinin etkisi gösteren bu maddeye Ricinuscommunis aglütinin adı verilirken, güçlü sitotoksinama zayıf hemaglütinin etkisi gösteren tohumekstraktındaki diğer madde ise risin toksini olarakadlandırılmıştır (31). RCL III (Risin D) ve RCL IV(Risin E) olarak tanımlanan toksinler polipeptiddimer yapısındadırlar. RT, yaklaşık 66.000 daltonağırlığında, birbirlerine disülfit bağı bağlanmışA (RTA) ve B (RTB) polipeptit zincirlerindenoluşmuş bir glikoproteindir (27-29).

Normal koşullarda stabil olan risin, 80°C’de10 dakikada, 50°C’de yaklaşık bir saatte detoksi-fiye olur. Düşük klor ve iyot konsantrasyonlarıdetoksifikasyon için yeterli değilken 100 mg/L(%0.1) serbest klor ile %99,4 oranında özelliğinikaybetmektedir (27).

RT yapısal olarak; liyofilize, su veya zayıfasitte çözünmüş olarak, kristal, pellet veya mistşeklinde olabilir. RT’in protein yapısı ve aerosolyolla kullanımında hızla oksitlenerek etkisini kay-betmesi gibi dezavantajları, toz partiküle absorb-siyon veya sıvı (su) içinde çözünme ile ortadankaldırılabilir. Ancak toksinin stabilitesi nemlebirlikte azalmaktadır ve sıvı formu, fiziksel vekimyasal koşullara kuru formlara göre daha azdayanıklıdır (4, 27, 28, 31).

Kene otunun deriye teması irritasyona nedenolursa da RT’inin deriden absorbsiyonu çok azolduğu için intoksikasyon oluşturmamaktadır.

Deri temasının toksik etki oluşturması, çözücütipine ve temas süresinin uzunluğuna bağlıdır.Deriden emilimini artırmak için toksin dimetilsülfoksit gibi daha güçlü bir sıvı içindeçözündürülmelidir (4, 6, 27, 28).

C- Etki Mekanizması Risin, protein sentezini inhibe ederek hücre-

sel toksisiteye neden olur (3). Bir lektin olan RTBhücre üzerindeki reseptöre (galaktozidilrezidülere) bağlanarak hücre içine RTA’nınalınmasını sağlar. Hücre içine giriş mekanizmasıtam olarak bilinmeyen A zinciri, N-glikozidik hidro-laz aktivitesi (endonükleaz aktivitesi) göstererek,60 S r-RNA’dan spesifik olarak adenin yıkımınıgerçekleştirir. Böylece çok düşük konsantrasyon-larda bile DNA replikasyonunu ve protein sentezi-ni inhibe eder (27, 28). 106-108 risin molekülününhücreye bağlandığı ve tek bir RTA molekülünündakikada >1500 ribozomu inaktive e d e b i l d i ğ itahmin edilmektedir (31). Protein sentezinininhibisyonu, hücre ölümüne ve sonuçta akciğer,karaciğer, böbrek gibi organlarda hasar gelişimineneden olur (Şekil 3). RTB olmaksızın sadece RTAçok az etkilidir (4, 27-29, 31).

Risin intoksikasyonun morbitide ve mortalite-si toksinin giriş yoluna bağlı olarak değişiklikgöstermektedir. Farelerde RT’nin LD50 27 µg/kgolarak bulunmuştur. Farelerdeki bu toksik düzeyinsanlara uyarlandığında LD50 3.0 µg/kg’a karşılıkgelmektedir. Bazı kaynaklar insanlarda 500 µg

KILIÇ S.


Şekil 3. Risin toksininin etki mekanizması

96

Type2 RIP (Toxic-RIP)

A chainRNA N-giycosidase

B chainGal/GalNAc binding lectin

endocytosis

Cell death

RNA A

risin toksininin enjeksiyon formunda kulla-nıldığında fatal olduğunu; solunum ve sindirimyolu ile temasta i s e L D5 0‘ n i n daha yüksekolduğunu bildirmektedir. Risin, kobra zehirinegöre iki kat daha ölümcüldür (27-29, 32).

Risinin inhalasyonunu takiben gelişen klinikbulguların ortaya çıkış zamanında ve şiddetindealınan doz miktarı önem kazanmaktadır. Aerosolyolla temas sonucu gelişen klinik tablo diğertemas yollarına bağlı gelişen intoksikasyonlardandaha şiddetli seyretmektedir (28, 32). Kemirgen-lerde, aerosol yolla temas sonucunda, solunumyolu epitelindeki nekroza bağlı olarak, trakeit,bronşit, bronşiolit ve interstisyel pnömoniye nedenolduğu saptanmıştır. Toksin inhalasyonundanhistopatalojik lezyonların açığa çıkışına kadargeçen süre 8 saattir (27, 31, 32). İnsanlardaaerosol yolla temas ile göğüste sıkışma hissiylebaşlayan solunum sıkıntısı, ilerleyerek solunumyetmezliğine dönüşür. Histopatolojik olarak,larinks, bronşlar ve alveollar düzeyde nekroz veARDS bulguları gözlenir. Akciğer ödemi sıklıklaerken dönemde gelişir (4, 5, 28, 29, 32).

Diğer temas şekillerinde solunum bulguları önplanda değildir, ancak intravasküler yolla alınırsaendotel hasarı sonrasında gelişen kapiller kaçağabağlı olarak akciğer ödemi görülür. Intramüskülertemas ise kas dokusunda, bölgesel ve lenfatikdrenaj hattındaki lenf nodlarında nekroza vereaktif lenfadenopatiye neden olur, ortaşiddette karaciğer, dalak ve böbrek nekrozugörülür (6, 28, 29, 32).

Oral intoksikasyon ise gastrointestinalepitelde nekrozlara ve lokal kanamalara nedenolur, ayrıca karaciğer, dalak ve böbrekte nekrozave sonuçta multiple organ yetmezliğine bağlıölüme neden olur (32).

Risin toksininin potansiyel tıbbi kullanımalanları şunlardır (27, 28, 31) :

1. Kanser hücresine karşı hazırlanmışmonoklonal antikorlar ile bağlanmış toksinin”Magic Bullet” olarak kullanılması (Bu amaçlakullanımda RT’in organizmadaki toksik etkilerigenetik olarak toksisitesi azaltılmış risinin veyatoksik olmayan RTB alt ünitinin kullanılmasıylaönlenebilir).

2. Mukozal aşıların geliştirilmesinde adjuvanolarak yararlanılması,

3. Kemik iliği transplantasyonunda kulla-nılması.

D- Klinik TabloKlinik tablo, toksinin temas yoluna ve dozuna

bağlıdır (5). Risin intoksikasyonuna bağlı olgusayısı çok azdır ve bunlardan elde edilenverilerde uyumsuzluk söz konusudur. Çocuklardaüç ve erişkinlerde sekiz tohumun yenilmesininintoksikasyona neden olduğu saptanmıştır(27, 31).

Oral olarak alındığında; ani başlayan bulantı-kusma, abdominal kramp, gastrik irrritasyonbelirtileri, şiddetli diyare ve bazen kanlı ishalgelişimine neden olur. Bu gastrointestinal bulgu-ların gelişimini takiben, 3. günden sonra dolaşımyetmezliği, böbrek yetmezliği, konvulsiyon veölüm görülür (4, 6, 29). Dolaşım yetmezliği, diğerenterik patojenlerden ayırımı sağlayan önemli birözelliktir. Son yıllarda risin intoksikasyonungörüldüğü iki olguda kusma, şiddetli diyare,dehidratasyon, serum kreatinin düzeylerinde a r t ı ş ,karaciğerde nekroz, hemoliz, böbrek yetmezliği,konvulsiyon ve şok gözlenmiştir (27, 28, 32).

1940’lı yıllarda aerosol yolla gelişen birkazadan elde edilen verilere göre; 4-8 saat içindeateş, göğüste sıkışma, dispne, kuru öksürük,bulantı-kusma ve artralji gelişmektedir. Zamanlailerleyen şiddetli akciğer hasarını takiben, konvul-siyon, SSS işlevlerinde azalma görülmektedir.İnsanlarda fatal seyirli aerosol yolla intoksikasyontanımlanmasa da deney hayvanlarında, inhaleedilen doza bağlı olarak 36-72 saat içerisindeakut hipoksik akciğer yetmezliği geliştiğigözlenmiştir (4, 28, 29, 31, 32).

İntravasküler yolla veya daha nadiren diğeryollardan alındığında intravasküler koagülopatiye,mikrodolaşım bozukluğuna ve multi-organ yetme-zliğine neden olabilir. Risin büyük bir molekülolduğu için deriden absorbe olamaz. Bu nedenlederi teması önemli değildir (4, 6, 7, 28, 33).

E- TanıTanı için öncelikle risin intoksikasyon

olasılığının düşünülmesi gerekir. Aynı coğrafik


VOL 63, NO 1,2,3 2006 97

bölgede, ani başlayan ateş, öksürük, nefes darlığıile akciğer ödeminin hızla geliştiği çok sayıdahasta ile karşılaşılması risin kullanımını aklagetirmelidir (3-5). Ancak, benzer klinik tabloya yolaçan, stafilokokkal enterotoksin B gibi toksinler,Q ateşi, tularemi, veba gibi olası biyolojik silahajanları ile fosgen türü bazı kimyasallar da ayırıcıtanıda dikkate alınmalıdır (32,33). Bakteriyelpnömoniye neden olan diğer BSA’larda klinikhızla ilerler ve genellikle fatal seyirlidir. Şarbondahemorajik mediastinit görülmesi, aerosol yollaSEB intoksikasyonunda çok ağır bir klinik tablogörülmemesi ve zamanla kliniğin bir plato oluştur-ması ve fosgene bağlı akciğer hasarının çok dahahızlı gelişmesi risin intoksikasyonundan ayırıcıözelliklerdir (4, 6, 7, 28, 29, 32)

Risin yüksek düzeyde immünojenik olduğuiçin koruyucu antikor gelişimine neden olur.Bu nedenle, şüpheli temaslılardan akut ve konva-lesan dönemde alınan serum örneklerinde antikoraranabilir. Normal olarak risin intoksikasyonubeklenilen bir durum olmadığı için, risin toksininekarşı antikor varlığının gösterilmesi kesin tanıkriterlerinden birisidir (3-5, 28, 33). Şüphelidurumlarda, histopatolojik örneklerin immüno-hisitokimyasal boyama yöntemiyle incelen-mesi doğrulama yöntemi olarak kullanılabilir(4, 5, 32).

Toz ve gıda gibi çevresel örneklerden hızlıtanı yöntemi olarak immünokromatogafik assayyöntemiyle risin toksini veya PCR yöntemi ileRicinus communis’in toksin geni saptanabilir(4, 31).

Aerosol yolla temas sonucunda görülen diğerlaboratuvar bulguları arasında; nötrofilik lökositoz,akciğer grafisinde bilateral interstisyel infiltrasyon,arteriyel hipoksi ve artmış pulmoner geçirgenliğebağlı bronşial aspiratlardaki yüksek proteinmiktarı sayılabilir (4, 6, 7, 29, 32).

F- TedaviRisin toksikasyonunda temas şekline bağlı

olarak tıbbi yaklaşım değişmekle birlikte özgüntedavisi olmadığı için destek tedavi ön plandadır(3, 6). İnhalasyon şeklinde alımda pulmoneryetmezlik ön planda olduğu için solunum vedolaşım desteği önem kazanır. Gastrointestinal

yoldan alındıysa, yoğun gastrik lavaj vemagnezyum sitratla (katartik olarak) toksingastrointestinal sistemden uzaklaştırılmayaçalışılır (28, 29). Risin büyük molekül yapısınedeniyle aktif kömüre fazla bağlanmadığındankömür kullanımının faydası sınırlıdır. Eğerintoksikasyon 3-5 günde fatal değilse genellikleiyileşme ile sonuçlanır (4, 5, 28, 32).

G- Korunma a) Aşı ve kemoprofilaksi : Aerosol yolla

temasa yönelik olarak standart gaz maskesikullanılması etkilidir (4). Bugün için klinikkullanıma sunulmuş bir aşısı yoktur ancakdenature toksin veya modifiye A zinciri ile aşıgeliştirme çalışmaları devam etmektedir (4, 28,33). ABD’de fareler üzerinde immünojenik veaerosol ile temas için koruyucu olan noktamutasyonu ile toksik özelliğini kaybetmişrekom-binant risine dayanan iki aşı geliştirilmiştir.Ayrıca, yapılan çalışmalarda pteroik asit,neopterin, pterin tautomer ve guanin tautomeringibi ajanların korunmada yararlı olduğu dagösterilmiştir (28).

b) Arındırma ve izolasyon : Risin toksininormal konsantrasyonlardaki serbest klora karşıdayanıklıdır. Bu nedenle, dayanıklı yüzeyler için% 5 , hassas yüzeyler ve temaslı insanlarınarındırılması için 10 kat sulandırılmış (%0.5)NaOCl kullanılmalı ve dekontaminasyon süresi enaz 15 dakika olmalıdır. NaOCl kullanılamaya-caksa yerine bol miktarda sabunlu su kullanılabilir(4, 5).

Risin uçucu olmadığı ve aerosolizasyon ilebulaşmadığı için hastaların bakımı sırasında özelizolasyon koşullarının uygulanmasına gerekyoktur. Sağlık personeli için standart korunmaönlemleri yeterlidir (4, 6).

c) Defin işlemleri : Ceset torbası sıkıcakapatıldıktan sonra %5 NaOCl ile dekontamineedilmelidir. Otopside, kişisel koruyucu kıyafetgiyilmeli ve kullanılan tüm tibbi malzemelerstandart dezenfektanlar ile dekontamine edil-melidir (4).

KILIÇ S.


TRİKOTESEN MİKOTOKSİN Mikotoksinler doğada yaygın olarak bulunan

toprak saprofitleri ve bitki patojenleri olan küfmantarları tarafından sentezlenen, bazıları insanve/veya hayvanlar tarafından tüketildiğindehastalığa neden olan toksinlerdir (3, 34). Bugüniçin literatürde, 150’den fazla türü tanımlanmışolan mikotoksinler arasında toksisiteleri ve insans a ğ l ığ ına etkileri açısından büyük farklılıklarvardır. Mikotoksinin etkisi, tüketilen toksininmiktarına ve tipine göre değişmektedir (33).Mikotoksinler, özellikle Aspergillus, Penicillium,v e F u s a r i u m cinsi küf mantarları tarafındanüretilmektedir. En yaygın mikotoksinler iseaflatoksin, okratoksin, trikotesen ve zearalenongrubudur (34).

Trikoten (T-2) mikotoksin, yaygın olarakgörülen Fusarium türleri (Fusarium moniliforme,F.equiseti, F.culmorum, F.solani, F.avenaceum,F.roseum, F.nivale) tarafından üretilen yaklaşık40 toksinden birisidir (34). Diğer toksinlerlekarşılaştırıldığında daha düşük molekül ağırlığınasahip olan T-2 mikotoksin çevresel faktörlerekarşı oldukça dirençlidir ve cilt ile temas ettiğindedermal toksisitesi olduğu bilinen tek toksindir(3, 4, 35).

A- Biyolojik Silah Olarak ÖnemiT-2 mikotoksin, II. Dünya Savaşı sonrasında

Fusarium mantarı ile kontamine undan yapılanekmeklerin Rus Askerleri tarafından tüketilme-siyle açığa çıkan klinik tablo ile ilk keztanımlanmıştır. Bu ekmeği yiyenlerde alimentertoksik alökia (ATA) olarak adlandırılan; abdominalağrı, ishal, kusma, halsizlik ve birkaç güniçerisinde gelişen ateş, titreme, miyalji ve özelliklelökopeni ile seyreden kemik iliği depresyonugelişmiştir. Bu dönemi atlatanlarda farinks velarinkste ağrılı ülserler, ciltte peteşi, purpura veyaygın kanamalar (melena, kanlı ishal, hematuri,vaginal kanamalar) görülmüştür. Bu gözlemlertoksinin biyolojik silah olarak kullanılabileceğinigöstermiştir (4, 5, 35, 36).

T-2 mikotoksin olası BSA olarak kullanımdaderiden, solunum sistemi ile veya kontaminegıda-su ile sindirim yolundan bulaşabilir (4, 34).1975-1981 yıllarında Laos’da, 1979-1981’de

Kamboçya’da ve yine 1979-1981 yılları arasındaAfganistan’da uçaklardan mikotoksinin yayılmasıyolu ile biyolojik silah olarak kullanılmıştır. Miko-toksin yağlı yapısı, sarı rengi ve uçaklardansalınımı sonrasındaki görünümü nedeniyle “sarıyağmur” olarak adlandırılmıştır. Sarı yağmurabağlı olarak Laos’da 6300, Kamboçya’da 1000ve Afganistan’da 3000’in üzerinde kişinin öldüğütahmin edilmektedir. Toksin kolay yayılması,ormanlık, dağlık arazide etkili olması nedeniylesıklıkla maske veya kimyasal koruyucu giysisibulunmayan gerillalara karşı kullanımıştır (35, 36).

B- Toksinin Özellikleri Trikoten (T-2) mikotoksin, düşük molekül

ağırlıklı (250-500), uçucu olmayan yağımsı birsıvıdır (3). Suda çözünmeyen ancak, etanol,metanol ve propil glikol içerisinde çok iyi çözünentrikoten ısıya ve UV ışığa da oldukça dirençlidir,otoklavla bile biyolojik aktivitesini koruyabilir.Ancak %1’lik hipoklorit solusyonuna 0,1 M NaOHeklenirse etkili dezenfeksiyon sağlanabilir(34, 35). T-2 toksininin insanlardaki LD5 0‘ s i1.210 µg/kg’dır (5).

C- Etki Mekanizması Mikotoksinin etki mekanizması tam olarak

anlaşılamamıştır. Etkisinde birçok mekanizmanınrol oynadığı düşünülmektedir. T-2 esas olarakprotein ve nükleik asit sentezini inhibe edereksitotoksik etki gösterir. Bu etki, özellikle gastroin-testinal sistem, kemik iliği ve epidermis gibi hızlaçoğalan hücrelerin bulunduğu yerlerde daha belir-gindir. Klinik olarak da intoksikasyon gastrointesti-nal bulgular ve kemik iliği depresyonu şeklindeortaya çıkmaktadır (3, 4, 33, 34). Hemopoetik velenfoid sistemde radyasyon benzeri etki göster-mesi nedeniyle “radyomimetik ajan” olarakadlandırılmaktadır. Ayrıca, hücre membranfonksiyonları ve mitokondri solunum yollarınıbloke ettiği de bilinmektedir (35, 36).

D- Klinik TabloOlası bir biyolojik atakta T-2 mikotoksin ile

deri, solunum sistemi veya oral yolla temas sözkonusudur. Toksin hangi yoldan temas ederseetsin temas bölgesine özgü lokal belirti ve


VOL 63, NO 1,2,3 2006 99

bulguların yanı sıra sistemik semptomlar gelişir(33, 35). T-2 mikotoksininin havadan atılmasıdurumunda kıyafetler üzerinde birikir ve sürekliolarak deriden emilir. İlk temastan dakikalar sonraciltte yanma, kızarıklık, vezikül formasyonu veortasında kara kabuk şeklinde nekroz oluşumugörülür (35, 36). İnhalasyon şeklinde temastaise burun mukozasında yanma, ağrı, burunkanaması, dispne, stridor ve öksürük görülür.Eğer oral alım söz konusu ise ağız içinde ağrı,kanama ve prodüktif öksürük gelişir. Anoreksi,bulantı, kusma ve abdominal kramplar ile kanlıveya kansız ishal şeklinde gastrointestinal belir-tiler ortaya çıkar. Ayrıca konjonktival temas ilegözde yanma, yaşarma, yabancı cisim hissi,bulanık görme gelişebilir (3-5, 7, 35-37).

Havadan saldırı olduğunda göz bulgularıbirkaç dakika, cilt bulguları birkaç saat içerisindegelişir. İntoksikasyon hangi yol ile gelişirsegelişsin halsizlik, ataksi, vertigo ve koordinasyonkaybı gibi sistemik toksisite bulguları görülür.Terminal dönemde, hipotermi, taşikardi, hipotans i-yon ve pansitopeni, kanama diyatezi ve sepsisgelişir, alınan doza bağlı olarak birkaç dakika,saatler veya günler içinde ölümle sonlanabilir(4, 36, 37).

E- Tanı Tanı, genel olarak anemnez ve epidemiyolo-

jik verilere göre konulabilir. Aynı coğrafik bölgedefarklı canlı türlerinde açıklanamayan ölümler veyabirçok kişide ani başlayan deri, akciğer ve sindirimsistemi belirtilerinin görülmesiyle birlikte, görgütanıklarının sarı bulut veya yağmur tarif etmeleriT-2 mikotoksin kullanımını düşündürmelidir (4, 5).Ayrıca toksin yağlı yapıda olduğu için saldırınınyapıldığı yörelerde ve kişilerin üzerinde yağlı sarı,yeşil, kırmızı lekelenmeler görülebilir (36).

Dakikalar, saatler içerisinde klinik bulgularıngelişmesi etiyolojide kimyasal ajanlar veya toksin-ler arasından da özellikle mikotoksinleri aklagetirmelidir. Özellikle hardal gazı benzer klinikbulgular ve hızlı gelişimi nedeni ile akla gelebilirancak hardal gazının kokulu olması ayırımıkolaylaştırır (4, 33, 35).

T-2 mikotoksinin, özgül tanısını sağlayacakhızlı bir tanı testi bugün için bulunmamaktadır.

Referans laboratuvarında, idrar, serum, doku veçevresel örneklerden HPLC ve GC-MS iletoksin aranabilir (4, 5, 33, 38). T-2 mikotoksinin,%50-75’i değişmeden ilk 24 saat içerisinde idrarve gaita ile atılırken, metabolitlerinin atılımı 28.güne kadar uzayabilir. Bu nedenle olguların idrarörneklerinde toksinin saptanma olasılığı dahayüksektir (36, 38). Kan, idrar, akciğer, karaciğerve gastrik içerik gibi otopsi materyalinden toksinaraştırılabilir (4, 36, 37).

F- TedaviÖzgül bir antidotu olmadığı için destek tedavi

uygulanmalıdır. İlk yapılması gereken eğer özelkoruyucu kıyafet mevcut değilse, dermal toksiteyiazaltmak için su ve sabunla arındırma işlemidir.Bir saat süreyle yapılacak arındırma işlemitoksinin tümüyle uzaklaştırılmasını sağlayacaktır.Olası temastan sonra 4-6 saat içerisinde yapılanarındırma işlemi etkili iken, bu süreden sonrakiarındırma toksinin çoğu emildiği için etkili değildir(3, 4, 35, 37). Arındırma sonrası standart yanıktedavisi ile intestinal emilimi azaltmak için aktifkömür içeren toksikasyon tedavisi uygulanmalıdır.Konjonktival temas durumunda, gözler serum-fizyolojik veya temiz su ile yıkanmalıdır. Ağırolgularda oksijenizasyon, ventilasyon ve sıvı-elektrolit dengesinin sağlanmasına yönelik destekuygulamalar gerekebilir (4, 5, 37).

G- Korunmaa) Aşı ve kemopr o f i l a k s i : G ü n ü m ü z d e

bilinen bir aşısı, antitoksini ve kemoprofilaksiyöntemi bulunmamaktadır. Bu nedenle fizikselkorunma (gaz maskesi, özel gözlük ve kıyafetler)olası atak sırasında tek korunma yöntemidir. Aşıveya kemoprofilaksi çalışmaları hayvanlar üzerindedevam etmektedir (3-5).

b) Arındırma ve izolasyon : Cilt ile temasettiğinde ilk 4-6 saatte su ve sabun ile yıkanmasıtoksisiteyi azaltır. Bir saat süreyle yapılan yıkamaişlemiyle toksitesitesi tümüyle ortadan kalkar.Toksini inaktive etmek için tek başına NaOClyetersizdir. Bu nedenle %1 NaOCl+ 0.1 M NaOHkullanılmalıdır. Giysiler dört sat içinde çıkarılmalıve 6-10 saat süreyle dekontaminant solüsyon

KILIÇ S.


içinde bekletilmelidir. Yüzeylerin arındırma süresien az bir saat olmalıdır, kontamine gıdalar iseimha edilmelidir (4, 34, 37).

Giysiler toksinin deri ile temasını engeleyenbir bariyer işlevi görmesine rağmen kontaminekıyafetler toksin kaynağı olarak ikincil olgulardadirekt temas ile intoksikasyona yol açabilir.Sekonder aerosolizasyon riski yoktur. Sağlıkpersoneli temaslıların arındırma işlemleri tamam-lanıncaya kadar etkenle temastan korunmalıve standart korunma önlemleri uygulanmalıdır(5, 36).

c) Defin işlemleri : Ceset torbası sıkıcakapatıldıktan sonra %5 NaOCl ile dekontamineedilmelidir. Otopside kişisel koruyucu kıyafetgiyilmeli ve kullanılan tüm tibbi malzemeler %1NaOCl+ 0.1 M NaOH ile bir saat süreyle muameleedilmeli veya 115°C’de 30 dakika basınçlıbuharda steril edilmelidir (4).

SAKSİTOKSİNSaksitoksin (STX) planktonik algler olarak da

bilinen dinofilagellatalar tarafından sentezlenenson derece güçlü bir nörotoksindir (39). STX’intıbbi önemi, kabuklu su ürünlerinin tüketimi sonu-cu paralitik gıda zehirlenmesine yol açması veetkisini çok kısa sürede (dakikalar içerisinde)gösteren tek toksin olmasıdır (3, 40).

Kabuklu deniz hayvanları için dinofilagellata-lar en önemli besin kaynağıdır. Kendi besinleriniüreten ve diğer canlılar üzerinde parazit olarakyaşamlarını sürdüren Dinofilagellatalar özelliklesıcak yaz aylarında denizlerde kırmızı renkdeğişikliğine (red-tide) sebep olurlar (39, 41).P r o t o g o n y a u l a x (A l e x a n d r i u m), G o n y a u l a x v eP y r o d i n i u m türü dinofilagellatalar tarafındanüretilen toksinler içerisinde en önemlisiProtogonyaulax türlerinin ürettiği saksitoksindir.Bir çeşit deniz istiridyesi olan S a k s i d o m u sg i g a n t e u s’dan dolayı saksitoksinler olarak daanılan bu grupta 20 çeşit toksin yer almaktadır(39, 42, 43).

Kabuklu deniz hayvanları, alglerin ürettiğitoksinleri içeren yosunları tüketirken, organizmaile birlikte toksini alırlar ve vücutlarında biriktirirler.İnsanda kabuklu su ürünü zehirlenmesine sebep

olan toksinleri alan her organizmada toksik etkigörülmez. Örneğin midye, istiridye kara kabuklumidye ve yengeç vb. deniz kabukluları bu toksin-leri hepato-pankreaslarında biriktirmek suretiylekendilerini korurlar (43, 44). Toksini bünyesindetaşıyan bu kabuklu deniz yumuşakçalarınıntüketimi; insanlarda paralizi, solunum yetmezliği,flask paralizi ve şiddetli olgularda ölümle karakte-rize kabuklu su ürünü zehirlenmesine sebepolur (45-47). Ayrıca, tatlı su midyelerinin kümeshayvanlarının yemlerine katılması da bu hayvan-lar için bir risk oluşturmaktadır (48).

Kabuklu su ürünü zehirlenmesi ilk kez18. yy’da tanımlanmıştır. Tıp literatürüne geçen ilkolay 1903 yılında ABD’de meydana gelmiştir.1927 yılında meydana gelen çok şiddetlisalgınlar görülmüştür. Amerika’da 1985 yılınakadar 1.000’den fazla intoksikasyon bildirilmiştir(40, 43, 45).

A- Biyolojik Silah Olarak ÖnemiÖnceleri, Kimyasal Silahlar Ko n v a n s i y o n u

tarafından Liste I’de yer almasına rağmen, sonzamanlarda Bakteri ve Toksin Yapılı BiyolojikSilahlar Konvansiyonunda biyolojik silahlargrubunda değerlendirilmektedir (3, 4).

STX sindirim ve solunum yolu ile alındığındaintoksikasyon gelişir (3, 43). STX intoksikasyonutipik olarak kabuklu su ürünlerinin yenilmesi ilegelişse de, t o k s in suda kolayca çözünebild i ğ iiçin aerosol yollada kolayca ortama yayılabilir(47, 49).

ABD Ordusu tarafından 1950’li yıllarda izoleedilmiş ve suikast amacıyla kullanılmak üzerekapsüller içerisine yerleştirilmiş TZ kodlu birbiyolojik silah ajanıdır. STX oral yolla alındığındaLD50 10 µg/kg iken, inhalasyon yolu ile LD502 µg/kg’dır. STX, sentetik sinir ajanı Sarine göreyaklaşık 1000 kez daha toksiktir (5, 49, 50).

Alexandrium catenella’nın bazı mineral vevitaminlerin eklendiği deniz suyu benzeri yapayortamlarda kültürü yapılarak toksin elde edilebilir.Ayrıca, laboratuvar ortamında iki farklı yöntem ilede sentezlenebilir ancak pratik bir işlem değildir(49, 50). STX araştırma amaçlı olarak dinofilagel-lataların yoğun olarak ürediği yaz aylarındadenizlerde kırmızı renk değişikliğinin geliştiği


VOL 63, NO 1,2,3 2006 101

dönemde kontamine olan deniz taraklarındanekstrakte edilebilir (39). STX’in mermi başlıklarınayerleştirilerek test edildiğine dair belgeler bulun-maktadır. Sıcak gaz ortamında da stabil olmasıve oluşan klinik tablonun yüksek mortalitesinedeniyle önemli bir biyolojik silah ajanıdır(43, 49).

B- Toksinin ÖzellikleriEsasen Protogonyaulax türlerinin karakte-

ristik atıkları olan ve dokuz farklı tipi bulunan(STX, gonyatoksin 1-7 ve neosaksitoksin) toksin-ler yapısal olarak bir guanidium bileşiğidir (40, 45,48). Renksiz ve kokusuz olan bu toksinlerden enzehirli olanları saksitoksin ve gonyatoksin 3’dür.Kimyasal formüldeki yan gruplara bağlı olarakmoleküler ağırlığı 300 kDa olan küçük moleküller-den oluşmaktadır (39, 50).

Güçlü alkali ile inaktive olmasına rağmen,SXT kimyasal olarak oldukça stabildir (49). STX,ısıya (120°C’deki suda aktivitesini korur), soğuğa,pişirme, haşlama, buhara ve asit ortama karşıdayanıklıdır. Su ve metanol içinde çözünebilirken,etanol ve asetik asitte kısmen çözünmektedir.Lipid çözücülerde ise çözünmez (39, 43, 50).

C- Etki Mekanizması STX, sinir ve kas hücre membranında seçici

olarak sodyum kanallarına bağlanmaktadır.Potasyum ve kalsiyum kanallarını veya klorunakışını etkilemeksizin Na kanallarını blokeederek impuls iletimini önler (40, 43). STX, sinirve kas aksiyon potansiyel artışını engelleyen sonderece güçlü bir nörotoksindir (43, 50). Etkisidoza bağlıdır. STX intoksikasyonu, solunum

güçlüğüne, yüz felcine ve damar düz kaslarınıdoğrudan etkileyerek ve vazomotor sinirlerdeuyarılmayı önleyerek hipotansiyona neden olur.Saksitoksinin kan basıncı üzerine etkisi dozabağlı olarak değişir (40, 46, 50).

Paralizi oluşturan kabuklu su ürünü toksinle-rine duyarlılık bakımından türler arasında farklılıkvardır. Memeliler içerisinde en duyarlı olaninsandır. Temas yoluna göre STX’in LD50 oralalımda 10 µg/kg iken, inhalasyon ile temasta2.0 µg/kg kadardır (5). Su ürünlerinin yenilebilir etkısmı için belirlenen tolerans limiti 80Ìg / 100g’dır(43, 44).

STX öldürücü dozun altında veya düşükdozda (örneğin 1.5-2.0 pg/kg’dan az ) alındığındakan basıncı ilk önce düşer, sonra yenidenyükselir. Daha sonra düzenli olarak yavaşçayeniden düşer. Yüksek dozlarda kan basıncınındüşmesi daha hızlı olur. Bu etki toksinin damardüz kaslarını doğrudan etkilemesi ve vazomotorsinirlerin blokajı ile açıklanabilir. STX grubutoksinler, aynı zamanda kürar benzeri etki yapanazot bileşikleridir (39, 43, 50).

Yaş, cinsiyet, vücut büyüklüğü, metal iyon-larının varlığı intoksikasyonu etkileyen faktör-lerdir. Arıtılmamış toksin arıtılmış toksinden dahaetkilidir. Sodyum iyonu intoksikasyonu azaltırken,Ca+2, Ba+2, Sr+2 Mg+2, Ni+2, Co+2, Fe+2, Fe+3

iyonları artırır. Toksite birimi olarak “fare ünite(FÜ)” kullanılır; 1FÜ = 0.18 pg saksitoksindihidrokloriddir ve 20 g’lık bir fareyi 10-20 dkiçerisinde öldüren toksin miktarıdır (43).

STX’in ilk izolasyonu ve karakterizasyonuaskeri amaçlıdır. Ancak, günümüzde Na kanal-larının işaretlenmesi, özelliklerinin saptanması veçeşitli Na kanal bileşenlerinin izolasyonçalışmalarında yaygın olarak kullanılmaktadır(49).

D- Klinik TabloAlınan toksin miktarına göre 5 dakika ile

2 saat içerisinde semptomlar görülür. Doz etkiilişkisinin değerlendirildiği çalışmalarda 15 000 FÜ(2.7 mg saksitoksin) ile hafif parestezi, 20 000 FÜ(3.6 mg) ile ciddi solunum yetmezliği ve 20 000-40 000 FÜ (3.6-7.2mg) arasında ölüm gelişmek-tedir (39, 45, 50).

KILIÇ S.


Şekil 4. Saksitoksin ve diğer ilişkili toksinlerin kimyasalyapısı (49)

102

Literatürde aerosol yoluyla intoksikasyonolgusu bulunmamasına rağmen, deney hayvan-larında ani başlayan ve tedavi edilmezsedakikalar içerisinde solunum yetmezliği ile ölümtablosu gelişmektedir. İlk belirtiler, birkaç dakika(genellikle 30 dk) sonra başlar ve toksin önceliklesinir sisteminde lokalize olur (40, 44, 45).Daha sonra kulakta çınlama, dudaklarda, dişetlerinde, dil, yüz ve parmak uçlarında yanma,uyuşma ve hissizlik, baş dönmesi, uyku hali, boğazda ve deride kuruma ile seyreder (47, 48, 51). Orta ve şiddetli toksikasyonlarda,

parestezi ekstremitelere yayılır, motor aktivitedeazalma, konuşma ve anlama güçlüğü, ataksi, kra-nial sinir disfonksiyonu, disfaji ve görme bozuk-luğu görülür (46, 51). Paralizi, baş ağrısı, hafızakaybı, yorgunluk, hipersalivasyon, taşikardi, şid-detli susama, anüri, myalji gibi diğer belirtiler degörülebilir (45, 47, 52). 2-12 saat süren terminalevre de solunum kaslarında paralizi ile ölümgelişir (6).

Şiddetli olgularda eğer solunum desteği olmazsa solunum felcinden dolayı ölüm görülebilir (3, 6, 46, 47). Toksine maruz kalındıktan sonra 12


VOL 63, NO 1,2,3 2006

Tablo 4. Biyolojik silah olarak kullanılabilecek toksinlerin genel özellikleri

Biyolojik Botulinum Stafikokkal Risin T-2 SaksitoksinAjan toksini Enteretoksin B Mikotoksin

Olası yayılım • Aerosol • Sabotaj (gıda-su) • Aerosol • Aerosol Kontamine denizyolu • Sabotaj (gıda-su) • Aerosol • Sabotaj (gıda-su) • Sabotaj kabukluları. BSA;

Aerosol ve enjeksiyon

İnsandan insana B u l a ş m a z B u l a ş m a z B u l a ş m a z B u l a ş m a z B u l a ş m a zb u l a ş m a

İnkübasyon süresi Değişken 2-12 saat s a a t l e r - g ü n l e r 2-4 saat 5-60 dakika( s a a t l e r - g ü n l e r )

Hastalık süresi 24-72 saate Ex s a a t l e r Oral yolla alındığında Günler-aylar 2-12 saate ExLetal değilse aylarca sürer 10-12 günde Ex

M o r t a l i t e T e d a v i s i z : % 5 - 6 0 < % 1 T e d a v i s i z : % 1 0 0 O r t a Solunum desteğiTedavi ile <%5 olmaksızın çok yüksek

(Aerosol temas) BoNT Antitoksin Aşısı yok Aşısı yok Aşısı yok Aşısı yokA ş ı / a n t i t o k s i n Toksoid ile proflaksi

S e m p t o m l a r Kas güçsüzlüğü, pitosis, Ani, ateş, tireme, Güçsüzlük, ateş, D e r i : ağrı, kaşınma, Baş dömesi, ekstremi-diplopi, sekresyonlarda baş ağrısı, myalji, öksürük, akciğer vezikül ve soyulma. t e l e r d e seyirme, uyuşma,azalma, flask paralizi kuru öksürük,bulantı- ö d e m i ve ARDS Solunum sistemi: görme bozukluğu, hafıza

kusma ve diyare boğaz ağrısı, aksırık, kaybı, solunum sıkıntısıöksürük, göğüs ağrısı ve ölümve hemoptizi

Tedavi Ventilasyon ile Analjezik, antitüssif, O2 ,inflamasyonu Spesifik antidotu yok. Kusmanın indüklenmesi,antitoksin Ağır olgularda mekanik azaltan ilaçlar ve Destekleyici- mekanik ventilasyonu da

ventilasyon ve sıvı- kardiyak destek. PO semptomatik tedav iiçeren solunum desteğielektrolit dengesinin temasta; toksinin sağlanması GIS uzaklaştırılması,

hidrasyon

BSA olarak BSA olarak kullanım BSA olarak kullanım BSA olarak aerosol BSA olarak aerosol BSA olarak kullanım potansiyeli potansiyeli: DÜŞÜK. potansiyeli: ORTA. yolla kullanım potansiyeli: yolla kullanım potansiyeli: potansiyeli: Orta..

Oral yolla mortalitesi Gıda-su kaynaklarına YÜKSEK. Y Ü K S E K. Geçmişte Laos, Aerosol yolla çok yüksektir, ancak sabotaj şeklinde olabilir, Geçmişte Suikast Kamboçya ve yüksek toksisite.aerosol. ancak kullanılacak amaçlı kullanımları. Afganistan’da kullanım.

miktarı daha fazladır.

103

saat içerisinde solunum desteği verilirse genel-likle sürekli bir yan etki kalmaksızın tam iyileşmegörülmektedir (39, 46, 47). Genel olarak toksinidrarla hızla atılır ve eğer toksikasyon şiddetlideğilse 12-24 saat sonra semptomlardadüzelme başlar. Düşük dozlarla temas durumun-da ise olgular subklinik olarak bir hafta içeri-sinde iyileşirler. Prognoz genel olarak iyidir vemortalite oranı ortalama %5.9 (maksimum %44)kadardır (39, 46, 50, 51).

E- TanıTanı ancak anamnez bilgileri ve klinik belir-

tilere göre konulabilir. Fakat sadece belirtilerebakılarak tanı koymak ve diğer toksikasyonlardanayırmak oldukça zordur. Ayırıcı tanıda; botulizm,gastroenteritler, insektisit ve Fugu (tetrodotoxin)toksikasyonları göz önünde bulundurulmalıdır(40, 43, 50). STX’i saptamaya yönelik her hangibir hızlı tanı testi bulunmamaktadır. Gıda, su,

mide içeriği ve çevresel örneklerde toksin varlığı ELISA ve fare biyoassay yöntemiyle gösterilebilir(49).

F- TedaviToksinin herhangi bir antidotu bulun-

madığından semptomatik tedavi uygulanmalıdır(3, 39, 46). Gastrik lavaj, emetik ve purgatifverilmesi ile IV sodyum bikarbonat uygulamasıetkilidir. Solunum kasları etkilendiği için mekanikventilasyon desteği sağlanmalıdır. Toksin renalyolla atıldığı için diüretikler kullanılarak atılımıarttırılabilir (39, 40, 50, 51).

G- Korunma STX’e karşı aşı bulunmamaktadır. T o k s i n

güçlü alkali solusyonlar ile inaktive edilebilir(49).

KILIÇ S.


Tablo 5. Biyolojik silah olarak kullanılma potansiyeli olan toksinlerin laboratuvar tanısı için alınacak örneklerToksin Yüz veya b u r u n Kan Smear Akut ve nekahat Dışkı İdrar Diğer

sürüntüsü kültürü serumlarıBotulinum + - - - - - Fare biyoassay için serum

veya diğer vücut sıvılarıSEB + - - + + + Akc, böbrekRicin + - - + + + Dalak,akciğer böbrekT-2 Mikotoksin + - - - + + Serum,dışkı veya idrarda

metebolitlerSaksitoksin - - - + + + Gıda, idrar, gastrik içerik

Tablo 6. Biyolojik Toksinlerin laboratuvar tanısı (3-7, 50)

Toksin Altın Standart Antijen Saptama İmmünoassay PCR Hayvan DeneyiIgM IgG

Botulinum Fare nötralizasyonu/ X (A,B,E Toksin) X Xstandart mikrobiyoloji

SEB Toksin ELISA X X * XRisin ELISA X X X X XT-2 Mikotoksin Mass spektrometre XSaxitoksin Biyoassay X (nötralizan antikorlar) X

* toksin geninin saptanmasıStd. Mikro./ seroloji – elektron mikroskopi dahil mevcut standart mikrobiyolojik teknikleri içermektedir.

104

SONUÇBiyolojik silah olarak kullanılma potansiyeli

olan toksinlerin genel özellikleri, l a b o r a t u v a rtanısına yönelik alınacak örnek türleri vetanı yöntemleri Ta b l o 4, 5 ve 6‘da toplu olarakg ö s t e r i l m i ş t i r .

Sonuç olarak; biyolojik silahlar ve biyo-terörizm konusunda son yıllarda yaşanangelişmeler sadece bakteriyel ve viral ajanlarındeğil toksinlerin de potansiyel kullanım alanı

olduğunu göstermektedir. Toksinlerin genetikmühendisliği ve teknolojik gelişmelere paralelolarak daha kolay üretilmesi, aşı ve antitoksin gibikorunma ve tedavi olanakları ile tanı kapa-sitelerinin sınırlı olması bu ajanların öneminiarttırmaktadır. Bu nedenle biyoterörizm alanındaulusal hazırlık programları içinde toksinlerin degöz önüne alınması ve referans laboratuvarlarıntanısal kapasitelerinin buna göre düzenlenmesidaha uygun olacaktır.


VOL 63, NO 1,2,3 2006

KAYNAKLAR

1. Von Lubitz KJE Dag. Bioterrorism: Field Guide to Disease Identification and Initial Patient Management. Taylor &Francis 2005.2. Kedlaya D. Botulinum Toxin: Overview. http://www.emedicine.com/pmr/topic216.htm. Erişim Tarihi: 26.12.20063. WHO guidance. Public health response to biological and chemical weapons. Annex 2: Toxins. 2004.4. Medical Aspects of Chemical and Biological Warfare. In: Textbook of Military Medicine. Sidell FR, Takafuji ET,Franz DR, eds. Washington, DC: Office of the Surgeon General; 1997; 1(3): 603-76.5. Biological Toxins. In: USAMRIID’s Medical Management of Biological Causalties Handbook. Eds: Darling RG,Woods Jon B. 5th ed. Department of Defense 2004: 80-100. 6. White SM. Chemical and biological weapons. Implications for anaesthesia and intensive care. Br J Anaesth. 2002;89(2): 306-24.7. Bigalke H, Rummel A. Medical aspects of toxin weapons. Toxicology 2005; 30; 214(3): 210-20. 8. Arnon SS,Schechter R, Inglesby TV et al. Botulinum Toxin as a Biological Weapon. Medical and Public HealthManagement. JAMA. 2001; 285:1059-70.9. Patocka J, Splino M. Botulinum Toxin: From Poison to Medicinal Agent. The ASA Newsletter 2002: 88. 10. Whitby M, Street AC, Ruff TA, Fenner F. Biological agents as weapons 1: smallpox and botulism. MJA 2002; 176(9): 431-433.11. Zalinskas RA. Iraq's biological weapons. The past as future?. JAMA1997; 278: 418–24.12. Franz DR, Jahrling PB, McClain DJ et al. Clinical recognition and management of patients exposed to biologicalwarfare agents. Clin Lab Med. 2001 Sep; 21(3): 435-73.1 3 . Brin MF. Botulinum toxin: chemistry, pharmacology, toxicity, and immunology. Muscle Nerve Suppl 1997; 6: 46-68.14. Schmitt CK, KC Meysick, AD O’Brien. Bacterial Toxins: Friends or Foes?. Emerg Infect Dis 1999; 5(2): 224–34.15. Shapiro RL, Hatheway C, Swerdlow DL. Botulism in the United States: A Clinical and Epidemiologic Review. AnnIntern Med. 1998; 129: 221-8.1 6 . Anynomous. Recognition of illness associated with the intentional release of biological agent. MMWR; 2001: 50: 893-7.1 7 . Dinges MM, Orwin PM, Schlievert PM. Exotoxins of Staphyloccoccus aureus. Clin Microbiol Rev 2000; 1 3 : 16- 34.18. Staphylococcal Enterotoxin B. In: sentinel laboratory guidelines for suspected agents of bioterrorism. AmericanSociety for Microbiology.Erişim tarihi: 05.01.2007.19. Staphylococcus aureus. In Foodborne Pathogenic Microorganisms and Natural Toxins Handbook. U.S. Food &Drug Administration, Center for Food Safety & Applied Nutrition, January 1992.20. Mollick JA, Cook RG, Rich RR. Class II MHC molecules are specific receptors for staphylococcus enterotoxin A.Science. 1989; 19; 244(4906): 817-20, 21. Fraser JD. High-affinity binding of staphylococcal enterotoxins A and B to HLA-DR. Nature 1989 May 18; 339(6221): 221-3.22. Greenfield RA, Brown BR, Hutchins JB et al. Microbiological, Biological and Chemical Weapons of Warfare andTerrorism. Am J Med Sci 2002; 323: 326-340.

105

KILIÇ S.


23. Rusnak JM, Kortepeter M, Ulrich R, Poli M, Boudreau E. Laboratory Exposures to Staphylococcal EnterotoxinB. Emerg Infect Dis 2004; 10(9):1544–9.24. Mattix ME, RE Hunt, CL Wilhelmsen, Johnson AJ, WB Baze. Aerosolized staphylococcal enterotoxin B–inducedpulmonary lesions in rhesus monkeys (Macaca mulatta). Toxicol Pathol 1995; 23(3): 262–8.25. Lowell GH, RW Kaminski, S Grate et al. Intranasal and intramuscular proteosome–staphylococcal enterotoxin B(SEB) toxoid vaccines: Immunogenicity and efficacy against lethal SEB intoxication in mice. Infect Immun 1996;64(5): 1706–13.26. Casadevall A. Passive antibody administration (immediate immunity) as a specific defense against biologicalweapons. Emerg Infect Dis 2002; 8: 833–41.27. Lord JM, Roberts LM, Robertus JD. Ricin: structure, mode of action, and some current applications. FASEB J.1994; 8: 201-8.28. Doan LG. Ricin: mechanism of toxicity, clinical manifestations, and vaccine development. A review. J ToxicolClin Toxicol. 2004; 42(2): 201-8.29. Spivak L, Hendrickson RG. Ricin. Crit Care Clin 2005; 21(4): 815-24.30. Kirby R. Ricin Toxin: A military History. CML Army Chem Rev 2004; 4: 2-431. http://www.ansci.cornell.edu/plants/toxicagents/ricin/ricin.html.Erişim tarihi: 05.01.2007.32. Audi J, Belson M,Patel M, Schier J,Osterloh J. Ricin poisoning: a comprehensive review. JAMA. 2005; 294 (18):2342-51.33. Henghold WB. Other biologic toxin bioweapons: ricin, staphylococcal enterotoxin B, and trichothecenemycotoxins. Dermatol Clin. 2004 Jul; 22(3): 257-62.34. Steyn PS. Mycotoxins: general view, chemistry, structure. Toxicol Lett 1995; 82-83:843-851.35. Locasto DA, Allswede MP, Stein TM. T-2 Mycotoxins. http://www.emedicine.com/emerg/topic890.htm. Erişimtarihi: 24.12.2006.36. McGovern TW, Christopher GW. Biological warfare and its cutaneous manifestations. In: The ElectronicTextbook of Dermatology [Textbook online] 2001; (http://telemedicine.org/BioWar/biologic.htm. Erişim tarihi:25.12.2006).37. http://www.iaqm.com/trichothecene.html. Erişim tarihi: 12.12.200638. Croft WA, Jastromski BM, Croft AL, Peters HA. Clinical confirmation of trichothecene mycotoxicosis in patienturine. J Environ Biol 2002; 23: 301-20.3 9 . Citterio B, Manzano M, Mifreni M, Comi G. Natural fish and shellfish poisons. Ann Microbiol Enzimol 1992; 4 2 : 2 0 3 - 1 6 .40. Eastaugh J, Shepherd S. Infectious and toxic syndromes from fish and shellfish consumption. Arch Intern Med1989;149:1735-40. 41. What are dinofilagellates?.http:www.geo.ucalgaryca/~macrae/polinology/ dinofilagellates /dinofilagellates. html.Erişim tarihi: 06.03.2005.42. Sakamoto S, Ogata T, Sato S, Kodama M, Takeuchi T. Causative organism of paralytic shellfish toxins otherthan toxic dinofilagellates. Marine – Ecology 1992; 89: 229-35.43. Concon JM. Toxicology of Marine Foods. In: Food Toxicology. Marcel Dekker, INC.PP. 1988: 511- 42.44. Aran N. Gıda Kaynaklı Mikrobiyel Toksinler. Gıda Sanayi 1993; 7(1): 31 - 46.45. Sakamoto Y, Lokey R, Krzanovski J. Shellfish and fish poisoning related to the toxic dinofilagellates. South MedJ 1987; 80: 860-70.46. Rheinstein PH, Klontz KL. Shellfish–Borne İllnesses. Am Fam Phy 1993; 47: 1837 - 40.47. Hughes JM, Merson MH. Fish and shellfish poisoning. N Engl J Med 1976; 295: 1117-20. 48. Noble RC. Death on the half – shell: The health hazards of eating shellfish. Perspect Biol Med. 1990; 33: 3.49. Molecule of The Month: SAXITOXIN. http:www.chm.bris.ac.uk/motm/stx/saxi.htm. Erişim tarihi: 06.01.2007. 50. Ellenhorn MJ, Barceloux DG. Medical Toxicology. Elsevier Science Publishers Company Inc. USA. 198851. Epidemiologic Notes and Reports Paralytic Shellfish Poisoning -- Massachusetts and Alaska, 1990. MMWRMarch 15, 1991; 40(10); 157-61.52. Ralonde R. Paralytic Shellfish Poisoning: The Alaska Problem. Alaska’s Marine Resources 1996; 8(2): 8-18.

106

VOL 63, NO 1,2,3 2006

BİYOLOJİK VE KİMYASAL TERÖR TEHDİDİNDE TOPLUM SAĞLIĞI CEVABININ P L A N L A N M A S I*

Metin DEMİR1 Mustafa ÖZER1 Mehmet ÇETİN1

ÖZET

Ulusal ve yerel sağlık otoritelerin çoğu biyolojik ve kimyasal terör saldırısına karşı cevap oluşturabilecek birplandan yoksundur. Ayrıca toplum sağlığı faaliyetleri de, acil yanıt oluşturulmasından sorumlu yetkili kurumlarlaentegre olmamıştır ve bu durum sorunu daha da kötüleştirmektedir. Acil bir durumda en uygun hareket tarzınıbelirlemenin en kötü zamanı acil durum sırasındadır. Bundan dolayı sağlık kurumlarının, ihtiyaç ortaya çıkmadanönce, kendilerine ait sorumluluk ve rollerini tam olarak belirlemeleri ve bir cevap sistemi geliştirmeleri gerekmektedir.Bu cevap sisteminin hazırlık süreci, mevcut sürveyans sisteminin genişletilmesinden, uygulanabilir bir acil durumeylem planı oluşturulması ve geliştirilmesine kadar devam eden bir süreci kapsamaktadır. Açık veya gizli herhangibir terör saldırısında toplumun hastalık ve yaralanmalardan korunması konusunda hizmet verecek toplum sağlığıkurumlarının, bir takım özellikli görevleri vardır. Bu derlemede terör tehdidine cevap verebilecek toplum sağlığısistemin kapasitesinin güçlendirilmesi ve toplumu bir terör saldırısının tehlikelerinden koruyabilecek taslakbir planlama kılavuzu oluşturulması ve bu kılavuzun uygulama basamakları belirtilmeye çalışılmıştır. Bu planlamakılavuzu temel olarak ulusal düzeyde görev yapan halk sağlığı uzmanlarına yönelik hazırlanmışsa da, her seviyedekisağlık personeli için uygun bir kaynak olacağı düşünülmektedir. Anahtar Kelimeler: Toplum sağlığı cevabı, terörizm

P L A N N I N G OF PUBLIC HEALTH RESPONSE TO BIOLOGICAL AND CHEMICAL TERRORISM THREATS

SUMMARY

Most of the national and local health authorities have no plan that could be a respond against biological andchemical terrorist attacks. Moreover, public health activities are not well integrated with relevant state agencies,which are responsible for responding to emergencies of all types, that worsens the situtation. The worst time todetermine the appropriate actions in response to an emergency situation is during the emergency. Thus, it is criticalthat health department officials clarify the preparedness roles and responsibilities of their departments and identifylikely response activities before they are needed. Preparedness process encompasses various activities whichdefine and enhance the response system and expand existing surveillance systems to develop and maintaina viable emergency operation procedure. In the event of a terrorist incident, particularly covert terrorist attacks, thepublic health community will have a special role in preventing diseases and injuries. As with infectious diseases,early detection of a terrorist attack and control of its consequences depend on a strong and flexible publichealth system and on the vigilance of health-care workers throughout the nation who may be the first to observe andreport unusual diseases or injuries. In this study, we describe an draft planning guidance, which outlines stepsfor strengthening the capacity of the public health system to respond and protect the nation against the dangers ofa terrorism incident. Although this planning guidance focuses on the biological and chemical terrorism preparednessefforts of state-level health department personnel, it can be used as a planning tool by anyone in the responsecommunity.Key Words: Public health response, terrorism

107

* 8-9 Kasım 2005, II.Ulusal NBC Sempozyumunda sunulmuştur.1GATA Askeri Sağlık Hizmetleri AD.Yazışma Adresi: Tbp.Yzb.Metin DEMİR, GATA Askeri Sağlık Hizmetleri AD. 06018, Etlik-AnkaraTel: +90 312 304 60 06 e-posta: [email protected]


GİRİŞBiyolojik ve kimyasal terör saldırıları gerçek-

leşmesi nadir olsa da etkileyebilecekleri insansayısı ve sebeb olabilecekleri kitlesel ölümlernedeniyle dikkate alınması gereken önemlitehlikelerdir. Ülkeler, çok sayıda insanı yaralamave öldürme maksadıyla gerçekleştirilebilecekbiyolojik veya kimyasal bir saldırı karşısında birtoplum sağlığı cevabı geliştirmeye ihtiyaçduymaktadırlar. Bu ihtiyacın gerekliliğine İran veIrak Savaşı sırasında zehirli gazların kullanılması,ABD’deki anthrax vakaları ve Tokyo Metrosu’ndakullanılan sarin gazı saldırısı örnek olarakverilebilir. Tokyo Metrosu’ndaki maksatlı saringazı salınması, önceden olanaksız gözükendurumlara karşı nasıl bir hazırlık ihtiyacı bulun-duğunu açıkca ortaya koymuştur (1, 2).

Dünya Ticaret Merkezi ve Oklahoma Cityolayları da terörün sadece bombalamadan ibaretolmadığını göstermiş ve toplumların bu konuda nekadar büyük bir tehlike altında bulunduklarınınaltını çizmiştir (1).

Dünya genelindeki bu tür olaylar, ülkedekisağlık kurumlarının terör karşısında cevapyeteneklerini sorgulamasına neden olmuştur.Sağlık kurumları, hastalık sürveyansı ve yönetimigibi geleneksel görevleri haricinde masum birtoplum da ortaya çıkabilecek biyolojik ve kimyasaltehdit karşısında görev ve sorumluluklarınıtanımlama endişesine kapılmışlardır (1, 3).Örneğin; 7 Kasım 2001 tarihinde Ottawa’dagerçekleştirilen G7 Birliği Sağlık BakanlarıToplantısında, uluslararası seviyedeki bir krizlemücadele maksadı ile global eylem planı oluştu-rulmuş ve bu planı uygulamak için global sağlıkgüvenliği eylem grubu kurulmuştur. Söz konusueylem planı hazırlık; yanıt planlarının, bilgive tecrübelerinin paylaşılması; laboratuvarlararası ortak çalışmalar, risk iletişimi/yönetimimetotları ve eylem için karşılıklı yardımlaşmanıngeliştirilmesi ve sağlık çalışanlarının eğitiminiöngörmektedir.

19 Ekim 2001 tarihinde Avrupa Konseyi’ndede devlet başkanları bir deklarasyon yayınlayarak tehlikenin boyutuna dikkat çekmiş ve oluştu-rulması gereken işbirliği çerçevesini belirlemeye

çalışmışlardır. Bu toplantıda özellikle ilk yanıtverici konumunda olan toplum sağlığıkurumlarının bir plan dahilinde cevap oluştur-masının önemi üzerinde durulmuştur (4, 5, 6).

Bu derlemede; cevap verecek toplum sağlığısisteminin kapasitesinin güçlendirilmesini sağla-yacak ve toplumu bir terör saldırısının tehli-kelerinden koruyacak planlama aktivitesive uygulama basamakları incelenmeye çalışıl-mıştır.

TOPLUM SAĞLIĞI CEVABI PLANLAMA-SININ ÖNEMİ

Yetkililer biyolojik veya kimyasal bir saldırıyakarşı abartılı önlemler ve yeni stratejilergeliştirmek yerine, var olan acil yanıt kaynaklarınıve sistemlerini azami şekilde kullanmayı vetoplum sağlığı ile ilgili diğer planların adapteedilmesini göz önünde bulundurmalıdırlar. Bu türsaldırıların kendilerine has birçok özelliğiolmasına rağmen, genellikle tamamen yenive bağımsız bir yanıt sistemine ihtiyaç duyulma-maktadır. İyi düzenlenmiş bir toplum sağlığı veacil durum cevabı sınırlı bir biyolojik ve kimyasalsaldırı için yeterli kabiliyettedir ve olaylarınyatıştırılması için gereken hareketleri gayetaçık bir şekilde tanımlar. Kimyasal bir saldırı çoktehlikeli bir materyalin kazasıyla, biyolojik saldırıise tehlikeli bir salgınla büyük benzerlik göster-mektedir. Tehlikeli madde kazası veya salgın içinvar olan ve ayrıntılı hazırlanmış bir hareket planı,biyolojik ve kimyasal saldırılar için hazırlanacakbir toplum sağlığı yanıt planı için de temeldayanak olacaktır (7).

Sivil topluma yönelik enfektif veya toksikbir ajanla saldırı durumunda tehlikeye yönelikilk cevap dünyanın birçok yerinde yerel otoriteninsorumluluğundadır. Yerel otorite bir yandan bu türtehditleri ele alma konusunda en uygun konumdaiken, diğer yandan da olayların yanlış değer-lendirilmesi veya ele alınması durumunda sorum-lu olacak kademe konumundadır. Günümüzdeulusal ve uluslararası kaynaklar çok değerliolduğu için, yerel yetkililer hadise vuku bulmadanönce cevap sistemi ve planının yürürlükteolduğundan emin olmalıdırlar (8, 9).

DEMİR M, ÖZER M, ÇETİN M.


Yerel toplum sağlığı yanıtının bir takımdezavantajları da bulunmaktadır. Bunlar arasındamerkezi yanıt süresini uzatacağı, sadece bu türsaldırılar için oluşturulmuş ekiplerin seyrekkullanımı nedeniyle yeteneklerinin körelebileceği,bir bölgeye konuşlandırılmış bir cevap ekibinintüm bölgeyi kontrol altında tutması ve kısa süredeolay yerinde bulunmasının mümkün olamayacağısayılabilir. Bu nedenle hazırlık ve cevap oluştur-ma aşamasında yerel toplum sağlığı ve acildurum ekiplerinin ulusal kurumlarla sıkı birkoordinasyon ve dirsek teması içerisinde kulla-nılması hadisenin erken safhasının yönetimi içinhayati öneme sahiptir (10).

Biyolojik ve kimyasal bir saldırıya yanıt,ancak hazırlık ve yanıt sisteminin gücüylemümkün olabilecektir. Teröre karşı toplum sağlığıcevabı oluşturma planı, toplum sağlığı sisteminincevap oluşturma kapasitesinin güçlendirilmesive ulusu bir terör saldırısının tehlikelerindenkorumak için alınması gereken tedbirleri kapsa-maktadır. Bu plan içerisinde yer alan hazırlıkprogramı sadece terör olaylarına karşı değil,her türlü acil duruma karşı toplum sağlığıkurumlarının cevap yeteneklerinin güçlendirilmesive efektif bir yanıt için gerekli yeteneklerinsaptanması için tasarlanmıştır. Her ne kadarbu plan içerisinde toplum sağlığı üzerindeodaklanılmışsa da terörle ilgili planlamadasadece toplum sağlığı kurumları göz önündebulundurulmamalı, aksine cevaba katılacak tümkurumların rol ve sorumlulukları üzerinde dedurulmalıdır (1, 2).

Ülkeler alan, nüfus, riskler, ihtiyaçlar vekabiliyetler açısından farklılıklar gösterdiği içinteröre hazırlık ve yanıt çabaları da kaçınılmazolarak farklı olmak zorundadır. Konu edilenplanla ilgili hususlar herhangi bir ülkeye veyakuruma kolaylıkla adapte edilebilecek hazırlık veyanıt çabalarıyla ilgilidir. Yetkili sağlık kurumlarıburadaki hususları göz önünde bulundurmalı vemuhtemel bir biyolojik ajan veya tehlikeli birkimyasal madde saldırısında, karşılaşılabileceksağlık ve tıbbi etkileri tanımlayabilecek, toplumsağlığına etkilerini hesaplayabilecek ve etkinbir yanıt oluşturabilecek yetenekte olmalıdır(1, 2).

T O P L U M S A Ğ L I Ğ I CEVABI PLANLAMA-SININ AMAÇLARI

Birçok ulusal ve bölgesel sağlık kurumubiyolojik ve kimyasal terör saldırısı karşısındabir cevap oluşturabilecek plandan yoksundur.Ayrıca acil durumlara cevap vermekten sorumluulusal kurumlarla da gerektiği ölçüde entegredeğildir. Bu gözlemler ışığında planlamanınamaçları:

1. Terör saldırısına hazırlık ve cevap çabalarıiçerisinde toplum sağlığı sisteminin rolünün altınıçizmek,

2. Kaynak, kabiliyet ve ihtiyaçlarla tutarlı vegerçekçi bir terör yanıt planı oluşturmak,

3. Toplum sağlığı hazırlık programı için elzemolan ana ihtiyaçları tespit yeteneğini geliştirmek,

4 . Sağlık kurumları ve sağlığı korumaalanında görev alan diğer kurumlar arasındailetişim ağı oluşturmak,

5. Ulusal kurumların terör yanıt planı ça-balarında yerel sağlık kurumlarının desteklen-mesini sağlamak,

6. Biyolojik ve kimyasal bir saldırıda yetkilikurumların mevcut ulusal kaynakların farkınavarma, ulaşma ve kullanma kapasitelerinigeliştirmektedir (1, 11, 12).

T O P L U M S A Ğ L I Ğ I CEVABI PLANLAMA-SINDA GENEL HAZIRLIKLAR

Acil bir durumda en uygun hareket tarzınıbelirlemenin en kötü zamanı acil durumsırasındadır. Bundan dolayı, sağlık kurumlarıihtiyaç ortaya çıkmadan önce kendilerine aitsorumluluk ve rolleri tam olarak belirlemeli veaçık bir şekilde tanımlamalıdır.

Hazırlık süreci; mevcut sürveyans sisteminingenişletilmesinden, uygulanabilir bir acil durumeylem planı oluşturulmasına kadar olan bir sürecikapsayacak tarzda cevap sistemi geliştirilmesinive tanımlanmasını içermektedir (13, 14).

Standart bir uygulama planı içerisinde yeralsın ya da almasın, sağlık kurumlarınıngündelik olarak gerçekleştirdiği rutin prosedürler,halihazırda sürdürülüyor olarak kabul edilir.Ancak bir acil durum planı, bundan farklı olarak,

TERÖR TEHDİDİNDE TOPLUM SAĞLIĞI CEVABI

109

acil bir durum için gerekli görev, sorumluluk veprotokolleri de saptar. Bu plan tek veya özel birdurum için tasarlanmıştır. Acil durum planı, ancakplanlayıcıların acil durum koşullarının içeriğinitutarlı bir şekilde anladıkları zaman kalemealınmalıdır (1, 15).

Biyolojik, kimyasal ya da radyolojik birajana bağlı terör saldırılarına toplum sağlığıkurumlarının etkili bir cevap oluşturması içingerekli 10 adım aşağıda sıralanmıştır:

1. Etkeni hızlı bir şekilde tespit ve tanımlamaiçin sağlık durumunu kesintisiz takip edebilecekbir gözlem sistemi (olay öncesi toplumun sağlıkprofili, önemli ve gerekli istatistikler, toplumuntemel sağlık durumu verileri gibi),

2 . Enfeksiyon hastalıklarını, çevre sağlığıproblemlerini ve toplum sağlığını tehdit edebile-cek tehlikelerin tespit ve tanımlanmasını sağlaya-cak imkan ve kabiliyetler (etkili bir epidemiyolojiksürveyans sistemi, kısıtlı bir zaman süreci içeri-sinde tanı koydurabilecek laboratuvar desteği gibi),

3 . Toplumu spesifik sağlık konularındabilgilendirme, eğitme ve yetkilendirme kabiliyeti(hızlı ve etkili bir yanıt için tıbbi iletişim etkinliği),

4. Ulusal/yerel kurum ve kaynakları gerek-tiğinde ortak bir platformda harekete geçirerekhızlı bir tehdit tanımlaması ve sağlık sorunlarınınçözümünü sağlayacak kabiliyet,

5. Şahıs ve kurumların sağlık hizmeti gayret-lerini destekleyecek pratik, gerçekçi ve etkiliyönerge, yönetmelik ve planlar geliştirme yeteneği,

6 . Toplum sağlığını koruma ve güvenliğisağlama konusunda kanun ve tüzükleri düzen-leme ve güçlendirme kabiliyeti,

7. İnsanları gerekli sağlık hizmeti sağlayankurumlara yönlendirme yeteneği,

8. Kısa sürede ve etkili bir şekilde tepkiverebilecek nitelikli ve eğitimli toplum, bireylerinsağlığını koruyabilecek insan gücü temin etmeyeteneği (tüm toplum sağlığı koruyucularını pratikve teorik olarak etkili bir cevap oluşturmak içineğitmek),

9 . Cevap verecek personel veya toplumtabanlı sağlık hizmeti sunucularının etkinliğini,

ulaşılabilirliğini ve kalitesini değerlendirebilmeyeteneği (toplum sağlığı programlarının düzenlibir şekilde değerlendirilmesi ve denetlenmesigibi),

10. Ortaya çıkabilecek sağlık sorunları ile başedebilecek yeni anlayış ve yenilikçi çözümler içinyapılan araştırmaların bir parçası olma kabiliyeti(akademik kurumlar ile bağlantıda olmak veepidemiyolojik ve tıbbi araştırma ve analizleriyapabilme) (1, 16, 17).

TOPLUM SAĞLIĞI CEVABI PLANLA-MASININ TEMEL UNSURLARI

Herhangi bir terör olayı varlığında, özelliklede gizlenmiş bir terör saldırısında, toplumsağlığı kurumlarının hastalık ve yaralanmalarınönlenmesi konusunda özellikli görevleri vardır:Enfeksiyöz hastalıkların ortaya çıkarılması,biyolojik veya kimyasal bir terör saldırısınınönceden belirlenmesi, güçlü ve esnek ulusal veyayerel toplum sağlığı cevap sistemiyle etkilerinkontrol altında tutulması, ilk bildirimi yapacaksağlık çalışanlarının olağan dışı yaralanma vehastalıkları fark edebilecek dikkatte olması gibi(10).

Toplum sağlığı çalışanları, kurumlarının akutveya tehdit edici bir terör olayına etkin bir cevaphazırlayabilmek maksadıyla aşağıdaki yetenek-lere sahip olmalıdırlar:

1. Topluluk içerisinde meydana gelebilecekolayları tanımlayabilme,

2. Acil aktiviteleri önceden planlayarak akutveya tehdit edici bir terör olayı karşısındatatmin edici bir sonuç için koordineli cevapoluşturma,

3. Etkili bir cevap için gerekli ihtiyaçları sapta-ma,

4. Bir tehdidin doğasını ve tipini tanımlaya-bilme,

5 . Hazırlanmış ve planlanmış bir cevabısüratle ve etkin bir şekilde hayata geçirme,

6 . Olayın gerçekleşmesinden sonra iyileşmeprosedürlerini uygulayabilme (1, 11, 18).


TÜRK HİJ DEN BİYOL DERGİSİ 110

A- Acil Durum YönetimiBu konu, olay yerinde gerçekleştirilen acil

yanıt aktivitelerinin yönetimsel yapısını tanımlar.Başka bir deyişle sağlık kurumlarının olayyerindeki aktivitelerini daha iyi koordine e d e-bilmelerini kapsar. Herhangi bir olay aktivitesininküçük ya da büyük olmasına bakılmaksızınkomuta kontrol sistemi vasıtasıyla yönetilir.

Ülkemizde bu komuta kontrol sistemi,g e n elli k l e ulusal ya da bölgesel d ü z e y d eoluşturulan kriz masaları ile yönetilir. K r i zmasaları yoluyla ulusal, bölgesel ya da kişiselkaynaklar bütünleştirilerek olayların kriz komutayönetimi prensipleri içerisinde tek bir e l d e nyönetimi sağlanır.

Ulusal ve bölgesel sağlık kurumları yöneti-cilerinin bu komuta kontrol sisteminin çalışmalarıhakkında bilgi sahibi olmaları gerekmektedir.Özellikle olay yerinde sağlık kurumlarındanteknik destek istenmesi, komuta kontrolsistemi içerisindeki en yetkili otoriteye uyguny o l l a toplum sağlığı y l a ilgili gerekli bilgilerins u nu lm a s ı, olay yerinde veya dışında sağlıkkurumları yöneticileri, kurumları vasıtasıy l ahastaların takibinin yapılması ve toplum sağlı-ğıyla ilgili konuların yönetimi gibi hususların koor-dinasyonunun sağlanması için sağlık yöneticileriacil durum yönetim yapısını bilmek zorundadır(1, 19, 20).

Komuta kontrol sistemi; komuta fonksiyonuve ikinci derecedeki dört fonksiyon etrafında inşaedilmiştir. Bunlar planlama, operasyon, lojistikve finans hususlarıdır. Sistem; komuta fonksiyonuile ilgili tüm görevleri yapan tek bir kişiden, herbir görevin yerine getirilmesinden sorumluyüzlerce kişiye doğru genişleme gösteren biryapıya sahiptir. Cevap aktivitesi içerisinde yeralan her kişi ve kaynak bu dört fonksiyondanbiriyle görevlendirilmiştir (1, 21).

B- Genel Sağlık Sürveyansı ve Epidemi-yolojik Araştırma

İyi tasarlanmış bir sürveyans ve epidemiyolo-jik kapasite; bir terör olayının sağlık kurumlarıtarafından tespit, değerlendirme ve etkin bir yanıtoluşturma gücünün temelini oluşturmaktadır.

Bu kapasite sadece olayın başlangıç aşa-masındaki müdahaleyi kolaylaştırmakla kalmaz,aynı zamanda bu olayın etkilerinin izlenmesive toplum sağlığı cevabının değerlendirmesindede çok önemli bir rol oynar.

Akut veya sinsi bir biyolojik veya kimyasalsaldırının tespit edilmesi durumunda birçokkaynaktan gelen bilgilerin toplanmasına vedeğerlendirilmesine ihtiyaç vardır. Etkili bir toplumsağlığı yanıtı birçok ulusal, yerel ve özel sağlıkkurumunun (klinisyenler, laboratuvarlar, zehirlen-me merkezleri, acil servisler vb.) arasındakiuygun ve zamanında yapılacak iletişim kabili-yetine bağlıdır. Doğru ve zamanında gelecekvaka raporları, uzmanların olayları değer-lendirmesinde en değerli kaynaktır. Epidemiyolo-jik bilirkişi yaklaşımı, olayın doğal bir fenomen mi,kazayla mı yoksa maksatlı mı olduğununanlaşılması açısından son derece önemlidir.Bu yaklaşım ayrıca maruziyetin muhtemel yerive zamanı, etkene maruz kalmış toplumunbüyüklüğü ve yeri, sonradan ortaya çıkabilecekmaruziyet ihtimali veya enfeksiyon ajanlarınınikincil bulaşma ihtimali, profilaksiye ihtiyaç olupolmadığı ve bu profilaksinin kimlere uygulanacağıgibi konuların tespiti için de gereklidir. Doğru vezamanında gelen bilgi ve analizler, bu bilgilereihtiyaç duyanlara etkin ve hızlı bir şekildeiletilebilmelidir (1, 15, 22).

C- Planlama İçin İhtiyaç Duyulanlar1. Personel ve Eğitim: Etkili bir epidemiyo-

lojik çalışma ve sürveyans planlaması, daha önceplanlama süreci içerisine katılmış veya yönetmişbir koordinatörün tayin edilmesi ile başlamalıdır.Sistem ne kadar mükemmel tasarlanmış olursaolsun, yeterli sayıda ve uygunlukta personel iledesteklenmediği takdirde etkinliğini yitirecektir.Bu nedenle sistemin başarısını arttırmak için;ulusal kurumlar, muhtemel tehditlerde rol alacakyerel ve özel toplum sağlığı kurumlarını sağlıksürveyansı, toplum sağlığı ihtiyaçları, epidemi-yoloji, salgın araştırmaları ve sağlık çalışanlarınıngüvenliğini de kapsayacak konularda eğitmelidir(10, 23).


VOL 63, NO 1,2,3 2006 111

2. Yerel Otoritenin Genişletilmesi: Sağlıkkurumları genelde olağan dışı hastalıklarınaraştırılması ve rapor edilmesi hususunda yerelotoritelere bağlıdırlar. Yerel olan bu raporlamasisteminin genişletilerek ulusal boyuta taşınması,olayların değerlendirilmesi ve yanıt oluşturulmasıiçin son derece önemlidir (1, 8).

3. Koordinasyon: Planlama sürecinde geliş-tirilmiş sürveyans ve epidemiyoloji protokolüuygun toplum sağlık kurumları arasında etkin birkoordinasyona ihtiyaç duyar. Bu kurumlar; has-taneler, sağlık ocakları, klinisyenler, hayvansağlığı yetkilileri, eczacılık birimleri ve yetkilileri,acil servisler, itfaiye ve kolluk kuvvetleri gibi birçokulusal, yerel ve özel sağlık kurumlarını kapsa-maktadır.

Planda, hangi olayların inceleneceği ve nasılincelenmesi gerektiğini gösteren algoritmalarbulunmalı; aynı zamanda acil bir durumda kiminletemasa geçilmesi gerektiği, acil kaynak ve kilitp e r s o n e l e ait rehberleri de içermelidir. Planda,son olarak toplanmış ve değerlendirilmiş bilgileringerekli faaliyetler için, kime ve hangi yolla iletil-mesi gerektiği de açıklanmalıdır (1).

Kurum ve organizasyonlar arasında koordi-nasyon aşağıdaki aktiviteler sayesinde geliştirilebilir:

• Temas ve iletişim noktaları tanımlanmalı vetanımlanmış bu noktaların kritik personelebildirilmesi sağlanmalı,

• Toplum sağlığı çalışanları, sürveyanshastalıkların bildirilmesi, epidemiyoloji ve acildurum cevabı konularında eğitilmeli,

• Bahse konu tüm kurum ve organizasyonlararasında anılan eğitim konularında işbirliği veortak hareket imkanı sağlanmalı,

• Bu maksatla hizmet içi eğitim ve tatbikatlaryapılmalı ve genişletilmeli,

• Ortak sürveyans projeleri geliştirilmeli veuygulanmalıdır (1).

4. İletişim Kapasitesinin Arttırılması: Halagerçekleştirilmemişse uygun bir şekilde düzen-lenmiş hastalık raporları için 24 saatte bilgiakışını sağlayan bir iletişim kanalı oluşturulmalı;bu kanal aynı zamanda kilit personeli de süratlebilgilendirme yeteneğinde olmalıdır (1, 23).

Birçok terör olayı yüksek kademedeki kişilertarafından tespit edilemez. O l a y daha çokmuayene yapan tabip, laboratuvar teknisyeni,veteriner, verileri veri tabanına girmekte sorumluteknisyen veya olağan dışı durumu fark edenkimseler tarafından tespit edilir. Bu nedenle herseviyedeki insanların eğitimi olayların süratlesaptanması için hayati öneme sahiptir (1).

Bu konuda önemli olan, hazırlık aşamasındaolağanüstü yeni yapılanmaların kurulması yerine,var olan yapıların geliştirilmesi ve kullanılmasıdır.Toplum sağlığı yanıtının rutin sürveyans veepidemiyolojik sistemler içine adapte edilmesi,var olan sistemin yaşatılması açısından çokönemlidir.

5. Yönetimin Planlanması: Etkili bir yönetimiçin planda aşağıdaki hususlara değinilmelidir(1, 15, 24):

• Acil durum yönetimi: Sağlık kurum veyetkililerinin operasyonları nereden y ö n e t e c e k -leri ve bu yerlerin özellikleri bulunmalı,

• Harekete geçme koşulları: Acil durumaktiviteleri ve tetiklemesi gerekenler tanımlanmalıve bu konudaki sorumlular belirtilmeli,

• Kurumlar arası koordinasyon: Ulusal veyerel kurumlar arası bağlantılar ve koordinasyonsistemleri tanımlanmalı,

• İletişim: Sağlık kurumlarının yanıt siste-minde yer alan personeli ve ortak faaliyetiçerisinde yer alan diğer kurum ve kuruluşlararasında yeterli ve etkin bir iletişim ağı tesisedilmiş olmalı,

• İletişimin denetlenmesi: Acil bir durumdakullanılacak olan ve alternatif olarak belirleneniletişim kanallarının denetlenmesi bir periyodabağlanmalıdır (1, 15, 24).

6. Bilgi Paylaşımı: Etkili bir plan için sonderece önemli olan bilgi paylaşımı konusundaaşağıdaki hususlar dikkate alınmalıdır:

• Olayların değerlendirilmesi: Planda, top-l u m sağlığı için tehdit oluşturabilecek hususlarıdeğerlendirecek kişiler ve alternatifleri başlıklarhalinde belirtilmelidir. Ayrıca bu değerlendirmeiçin kullanılacak verilerin nasıl toplanacağı ve



sonuçlarının nasıl ve kimlere dağıtılması gerektiğide vurgulanmalıdır.

• Tebliğ yetkisi: Plan, kurumlar arası bilgipaylaşımı, medya ile bilgi paylaşımı ve tebliğleri,toplum ile bilgi paylaşımı ve tebliğleri gibi husus-ları değerlendirecek kişileri ve alternatiflerinibaşlıklar halinde belirtmelidir.

• Bilgi paylaşımı prosedürleri: P l a n d a ,toplum sağlığı yetkililerince, terör saldırısıylakarşı karşıya kalındığı bilgisinin ne zaman venasıl b i l d i r i le c e ğ i h u s u su da ayrıntılı bir şeklidea n l a tı lm a l ı d ı r .

• Toplumun uyarılması: Planda, terörsaldırısıyla karşı karşıya kalındığının topluma nezaman ve nasıl bildirileceği hususu da ayrıntılı birşekilde açıklanmalıdır (1, 15, 24).

7. Diğer Hususlar: Planlama aşamasındaaşağıdaki konular da ihmal edilmemelidir:

• Özellik arz eden toplumsal uygulamalar:Plan, özellik arz eden bazı toplum kesimlerininlokalizasyonu ve tahliye şekillerini tanımlamalıdır(mahkum, hastanede bulunan hastalar, bakımevlerinde yer alan kişiler, çocuk yuva ve yetiştirmeyurtlarında yaşayan çocuklar, okullardaki öğren-ciler vb.) (1).

• Mental sağlık: Acil durumlar, hem kur b a n -lar hem de yardım sağlayan kişiler üzerine hayliağır bir stres yüklemektedir. Plan, mental sağlıkile ilgili hususlara da değinmeli ve nelerinyapılması gerektiğini açıklamalıdır (1).

• Kitlesel ölüm ve yaralanmalar: P l a n ,yüksek sayıda yaralı ve ölü ile karşılaşılmasıdurumunda sağlık kurumlarınca neler yapılmasıgerektiğini anlatan prosedürler içermelidir (1).

• Ulusal ilaç stoku: Plan, ulusal bir ilaçstok programı ve acil durumlarda stoklanmış builaç ve aşıların nasıl dağıtılacağı ve hatta kimlere,nerede nasıl uygulanacağını ayrıntılı bir şekildeanlatmalıdır (1).

• Çalışanların korunması: Acil bir durumamüdahalede en önemli olaylardan birisi de yardımsağlayanların kurban gitmemesidir. Yaralılarlailgilenen ve yardım sağlayan kişilerin yeterlişekilde korunduğundan emin olunmalıdır (1).

• Kitlesel koruma: Sağlık kurumlarınınyüksek sayıda ölü ve yaralılarla ilgilenmesikaçınılmazdır. Ancak bu kurumların yerindenedilmiş ve tehdide açık toplumun korunmasıiçin ne gibi tedbirler alması gerektiği de plandabelirtilmelidir (1).

Sonuç olarak, herhangi bir kimyasal vebiolojik saldırı durumunda etkili bir toplum sağlığıyanıtı oluşturulması, ancak etkili bir planlamayapılmışsa mümkündür. Coğrafi olarak risklibir bölgede bulunan ülkemizde de bu tür birsorunla karşılaşmadan önce hazırlık yapılmasıgerekmektedir. Mevcut sürveyans ve sağlıksistemiyle entegre olacak, iyi çalışan bir sistemkurulması halinde biyolojik ve kimyasal terörkarşısında daha sağlıklı ve çabuk yanıt vermekmümkün olacaktır.


VOL 63, NO 1,2,3 2006

KAYNAKLAR

1. CDC, The Public Health Response to Biological and Chemical Terrorism; Interim Planning Guidance for StatePublic Health Officials, 2001.2. Anonymous, Yolo Operational Area. Standard Multi-Hazard Mitigation Plan, 2004.3. Poulin TE. Building an Effective Response Tips for Integrating Public Health Into Emergency Response. IAEMBulletin, 2006; 23 (6): 8-10.4. Communication from the Commission to the Council and The European Parliament; On Cooperation in theEuropean Union on Preparedness and Response to Biological and Chemical Agent Attacks (Health Security).Commission to the Council and the European Parliament Report, Luxembourg, December 2001.

113



5. Commission of the European Communities, on Cooperation in the European Union on Preparedness andResponse to Biological and Chemical Agent Attacks. Commission to the Council and the European ParliamentReport; June, 2003.6. Council of the European Union, Adoption of the Programme to Improve Cooperation in the European Union forPreventing and Limiting the Consequences of Chemical, Biological, Radiological or Nuclear Terrorist Threats.Commission to the Council and the European Parliament Report; November, 2002.7. Public Health Response to Biological and Chemical Weapons-WHO Guidance. Second edition of Health aspectsof chemical and biological weapons: report of a WHO Group of Consultants; Geneva, World Health Organization,2004: 53-98.8. WHO, Strengthening National Health Preparedness and Response for Chemical and Biological Weapons Threats.Meeting Report, Rome, Italy: World Health Organization; March, 2002.9. WHO Guidance, Public Health Response to Biological and Chemical Weapons, 2004. 10. Biological and Chemical Terrorism: Strategic Plan for Preparedness and Response Recommendations of theCDC Strategic Planning Workgroup, MMWR, 2000; 49: 1-24.11. Why a Plan? http://www.co.eldorado.ca.us/publichealthpreparedness/Bioterrorism Planning. html, 2006.12. Davis LM, Blanchard JC. Are Local Health Responders Ready for Biological and Chemical Terrorism? RandIssue Paper, 2002; 221: 1-8.13. Emergency Preparedness, Communities and Local Health, http://www.cadh.org/CADH Resources/EmergencyPreparednessPrimer/tabid/62/Default.aspx, 2006.14. Manning FJ, Goldfrank L. Preparing for Terrorism: Tools for Evaluating the Metropolitan Medical ResponseSystem Program. First Edition. Washington: The National Academy Pres, 2002: 91-99. 15. Managing the Emergency Consequences of Terrorist Incidents. FEMA Interim Planning Guide for State andLocal Governments; July, 2002.16. Berkowitz B. Public Health Nursing Practice: Aftermath of September 11, 2001 Online Journal of Issues inNursing, 2002; 7 (3): 40-51.17. Fraser, MR, Scott FV. Elements of effective bioterrorism preparedness: A planning primer for local public healthagencies. NACCHO (National Association of County and City Health Officials) Documents, 2001: 1-27. 18. Complete Washington State Implementation Plan, Public Health Emergency Preparedness and Response forTerrorism, CDC and HRSA Applications for Funding, Washington State Department of Health, 2003.19. Fact Sheet, Emergency Management and Public Health, Massachusetts Department of Public Health, 2002.20. The Incident Command System, FEMA, 501-8, NIMS Basic; March, 2006.2 1 . The Incident Command System: Basic Functional Structure, FEMA, 501-8, NIMS Basic, Appendix A; March, 2006.22. CDC, Emergency Preparedness & Response, Surveillance http://www.bt.cdc.gov/episurv, 2006.23. CDC, Emergency Preparedness & Response, Preparation and Planning http://www.bt.cdc.gov/episurv, 2006.24. National Response Plan, FEMA; August, 2004.

114

GİRİŞBiyolojik savaş ajanları, fizyolojik ve biyolojik

etkileri nedeniyle, insan, hayvan ve bitkilergibi canlı kitleleri öldürme, ağır yaralama vekapasitelerini bozma amacıyla kullanılan mikro-organizmalar ile biyolojik olarak üretilen biyoaktifmaddeler ve yapay olarak üretilmiş biyolojikmadde benzeri ajanlardır.

Biyolojik savaş, "insan ve hayvanlarda ölümeveya yaralanmalara ya da bitkilerde hasaraneden olmak amacıyla, biyolojik maddelerinkullanılması" şeklinde tanımlanabilir.

Yirmibirinci yüzyıl, genetik biliminde,moleküler mikrobiyoloji ve gen mühendisliği alan-larında altın çağın yaşanacağı bir süreç olarakkabul edilse de insanoğlunun doğası gereği, her

teknolojik gelişmede olduğu gibi, bu ilerlemeler debarışçı amaçlarla kullanılabilecekleri gibi, saldırıve kitle imha aracı olarak savaş ve terör amacı ilede kullanılacaklardır. Biyolojik terör, soğuk sa-vaşın aksine farklı cepheleri olan ve en önemlitehditini uygarlık ve demokrasi ile birlikte masumve korunmasız insanlara yöneltmiş sinsi biraraçtır. Bu alandaki gelişmeler doğrultusundaçeşitli önlemler için adımlar atılmaya başlanmışve biyolojik silahlar konusunda yasaklama getirenbir sözleşme "Bakteriyolojik (Biyolojik) ve ToksinYapısındaki Silahların İmali, Geliştirilmesi veDepolanmasını Yasaklayan ve İmhasını SözKonusu Eden Konvansiyon" 16 Mart 1971tarihinde Birleşmiş Milletler genel kurulunda kabul

VOL 63, NO 1,2,3 2006

B İ Y O T E R Ö R İ Z M VE DEKONTAMİNASYON YÖ N E T İ M İ*

Mehmet BAYSALLAR1 Levent KENAR2

ÖZET

Biyoterörist saldırı sonucu mikroorganizmalara maruz kalan kişilerin, eşyaların ve çevrenin uygun yöntemlerletemizlenmesi hijyenik ve ekonomik açıdan son derece önemlidir. Dekontaminasyon olarak adlandırılan bu işlemle,özellikle eşyalar biyolojik etkene göre seçilecek bir yöntemle sterilize ve dezenfekte edilerek, tekrar kullanılabilir halegetirilir. Bu derlemede biyoterörizmle mücadelede dekontaminasyonun yeri ve ülkemizde bu konuda görev alankurumlar ve sorumlulukları irdelenmiştir.Anahtar Kelimeler: Biyoterörizm, dekontaminasyon

BI O T E R R O R I S M AND DECONTAMINATION MANAGEMENT

SUMMARY

After a bioterrorist attack, it is exteremely important to get people, properties and environment cleanedproperly in terms of hygiene and economy. By this procedure called decontamination, especially, properties aresterilized and disinfected by a method selected according to the nature of biological agent and made reusable.In this review, importance of decontamination procedures and responsible institutes and their duties in our countryhave been explicated.Key Words: Bioterrorism, decontamination

* 5. Ulusal Sterilizasyon ve Dezenfeksiyon Kongresinde sunulmuştur (4-8 Nisan 2007, Antalya1 Gülhane Askeri Tıp Akademisi ve Askeri Tıp Fak., Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji ABD, Ankara2 Gülhane Askeri Tıp Akademisi ve Askeri Tıp Fak., NBC Bilim Dalı, AnkaraYazışma Adresi: Doç.Dr.Mehmet BAYSALLAR, Gülhane Askeri Tıp Akademisi ve Askeri Tıp Fak., Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji ABD, AnkaraTel : +90 312 304 34 16 e-posta: [email protected]

115


edilerek, 1972 yılında Washington, Londra veMoskova’da aynı anda imzaya açılmış ve 26 Mart 1 9 7 5 tarihinde yürürlüğe girmiştir. Sözleşmeyibugüne kadar 146 ülke imzalamış olup, Türkiye 6Ağustos 1974 tarihinde imzalamıştır. Buna görebiyolojik silahlar hiç bir zaman geliştirilmeyecek,üretilmeyecek, stoklanmayacak, hiç bir şekildetemin edilmeyecek veya kullanılmayacaktı. Ancakbu antlaşmaya ve uluslararası bütün kısıtlamalarve yasaklamalara rağmen, bazı ülkelerin, özelliklede ülkemize sınır komşusu durumundaki bazıülkelerin NBC silahlarını geliştirme çabalarıiçerisinde oldukları yadsınamaz bir gerçek olarakyıllardır karşımızda durmaktadır. Jeopolitik arena-da yaşananlar göz önüne alındığında, bir tür güçve güven göstergesi olarak kabul edilen busilahların, askeri amaçlar dışında teröristgrupların eline geçmesi ve kullanılması riski degün geçtikçe artmaktadır. Dolayısıyla bu ajanlarakarşı sivil toplumun korunması da büyük önemkazanmıştır.

Biyolojik araştırmalardaki hızlı gelişmelerinsan yapımı biyolojik toksinler de dahil biyolojiksilahlarda yeni ilgi alanları yaratabilecektir.Nükleer ve kimyasal silahları da içeren ve yerindekontrol olanağı sağlayan yeni silah kontrolrejimleri, nükleer ve kimyasal silah geliştirilmesinisınırlarken, biyolojik silahların gizli olarakgeliştirilmesini hızlandırabilecektir. Örneğin, 1991yılının Kasım ayında, Zaire’deki Ebola virüsüsalgınında hastalara yardım etme adı altında buülkeye giden Shinrikyo mezhebi mensubu 40kişinin, planladıkları biyolojik saldırıda kullanmayıdüşündükleri öldürücü Ebola virüsünü almaküzere anılan yere gittikleri yapılan araştırmalarsonucunda ortaya çıkarılmıştır. Yine TokyoMetrosu saldırısından bir kaç gün sonra, ABD’delaboratuvar teknisyenliği yapan bir kişininMaryland’deki bir biyomedikal firmasına vebabakterisi sipariş ettiği ve bu bakteriyi üretmeküzere temin etmeye çalıştığı ortaya çıkarılmıştır.Günümüzde yaklaşık 10.000 dolar harcanarakkurulabilecek küçük bir laboratuvarda biyolojiksilah olarak kullanılabilecek çoğu organizmanınüretilmesinin mümkün olduğu bir ortamdabu tür istenmeyen gelişmelerin olması kaçınıl-mazdır.

Potansiyel infeksiyöz savaş ajanları, antraksa(Bacillus anthracis), vebaya (Yersinia pestis) ,tularemiye (Francisella tularensis), at ensefalit-lerine (Venezuellan eq.ens., doğu eq.ens vebatı eq.ens.) hemorajik ateşlere (arenavirus,filovirus, flavivirus ve bunyavirusler), ve çiçekhastalığına (variola virus) neden olan ajanlarıkapsar. Ayrıca ürettikleri toksinleriyle etkili olanajanlar da (Clostridium botulinum'un botulinumtoksini, Ricinus communis'in ricin toksini,Fusarium, Myrotecium, Trichoderma, Stachybotryve diğer filamentoz mantarların trichothecenemikotoksini, Stafilococcus aureus'un stafilokokalenterotoksini ve dinoflagellatlar, kabuklu denizhayvanları ve mavi-yeşil algler gibi denizorganizmalarına ait toksinler) de bu listede yeralmaktadır.

BİYOLOJİK SİLAHLARA KARŞI TIBBİSAVUNMA VE KORUNMA

Biyolojik silahların üretilmeleri, depolanmalarıve kullanılmaları çok kolay ve ucuz olmaklaberaber, bunlardan korunma ve tedavi yöntemleriçok pahalı ve zordur. Bu ajanlara karşı etkilibir savunma için iyi eğitimli ve çok tecrübeli haberalma birimlerine, eğitimi ve disiplini çok yüksekaskerlere, çok çabuk ve organize bir şekildehareket eden “sağlık örgütlerine”, sorgulayanve araştıran doktorlara ve bilim adamlarına, barışzamanından beri gerektiği gibi tutulmuş sağlık-hastalık istatistiklerine ihtiyaç duyulmaktadır.İnkübasyon süreleri nedeniyle kullanılan biyolojiksilahların etkilerinin hemen ortaya çıkmaması,dolayısıyla bir biyolojik silah saldırısının farkınavarılmaması biyolojik silahı daha tehlikeli birkonuma getirmektedir. Bu nedenle olağanolmayan bazı işaretleri dikkate alıp biyo-atakyönünden değerlendirmekte yarar vardır.

Toplum, mülki idare ve özellikle sağlıkpersoneli şüphe yaratacak aşağıda sıralanandurumlarda biyolojik bir saldırı olasılığını düşün-melidirler;

1- Taşıt, uçak ve güdümlü mermilerden veyabalon ve paraşütlere bağlanmış araçlardanyayıldığı gözlenen aerosoller veya toz bulutlarınınvarlığı,

2- Yiyecek ve hayvan yemi depoları ile su

BAYSALLAR M, KENAR L.


şebekesi ve havalandırma tesisleri gibi yerlereyetkisi olmayan şüpheli kişilerin girdiğinin belirlen-mesi,

3- Çevrede içinde şüpheli sıvı veya toz içerenkapların ve özelikle sprey araçlarının bulunması,

4- Olası sabotaj hedeflerinde kaynağı bilin-meyen toz veya sıvı maddelerin bulunması,

5- Çevrede böcek ya da kemirici hayvantaşımaya yarayan şüpheli kapların bulunması,

6- Çevredeki hayvanlarda doğal olmayandavranışlar, hastalık veya ölümlerin saptanması,

7- Birbiri ardına görülen epidemik olaylar.8- Özellikle aynı aile veya aynı topluluk için-

den gelen ensefalit olgularında artış,9- Birlikte yaşayan topluluklarda ani başlayan

ve çok sayıda kişiyi etkileyen bulantı, kusma, ishalve ateş yükselmesi,

1 0- Nedeni bilinmeyen çok sayıda ani ölümler.

Biyolojik silahlardan korunmada alınmasıgereken etkili önlemler aşağıdaki başlıklar altındasıralanabilir:

a) Erken Uyarı Biyolojik silahların, çok küçük miktarlarda bile

etkili olması ve inkübasyon süresine bağlı olaraketkilerinin geç ortaya çıkması nedeniyle, saptan-maları güç ve hatta bazen imkansızdır. Oysa,hedef kitlenin tamamının enfekte olmamasıiçin, gaz maskesi ve sığınakların zamanındakullanılması, besin ve su kontaminasyonununönlenmesi, koruyucu önlemlerin zamanındaalınması, enfekte kişilerin zamanında izoleedilmesi gerekir. Bu nedenle erken teşhis ve uyarışarttır. Erken uyarı kaynakları şunlar olabilir:

1- İstihbarat kaynaklarından elde edilen bilgiler.2- Kişiler veya özel eğitimli ünitelerin gözlemleri.3- Mikrorganizma ve partikül artışını saptaya-

bilen veya biyolojik silah kullanıldığına dairtespitler yapabilen tekniklerin geliştirilmesi veçeşitli kaynaklardan alınan örneklerde hızlı tanı.

b) Etkenin Saptanması ve TanıMoleküler biyoloji alanındaki hızlı gelişmeler

ve mikrobiyolojik çalışmalarda genetik mühendis-lik tekniklerinin kullanılmaya başlanmış olması,özellikle tehdit unsuru olabilecek bu ajanlara karşıhızlı deteksiyon ve korunma yöntemlerinin de

geliştirilmesine gereksinim olduğunu göstermek-tedir. Bu hızlı deteksiyon sistemlerinin, olası birbiyolojik ajana maruz kalma durumunda vesonrasında, bu ajanı en erken şekilde saptayarakikaz ve alarmı gerçekleştirmeye yönelik olmasıarzu edilmektedir. Bu erken uyarı sistemiiçerisinde biyosensörler ve biyodedektörler yanısıra bu ünitelerin bağlı olduğu bir ağın bulunmasıbugün ülkemiz için de büyük önem taşımaktadır.Bundan başka, biyolojik ajanın deteksiyonu veidentifikasyonu, bu ajana karşı tedavi ve çevreselgüvenliğin sağlanması açısından birincil derecedeönem arz etmektedir. Bu biyolojik savunma sis-temleri, özellikleri gereği askeri amaçlar yanındasivil kitlelere yönelik hedefleri de içermektedirler.Oldukça karmaşık teknolojilerin kullanıldığı busistemler özellikle ajanın tanımlanmasında,moleküler mikrobiyoloji ve genetik yöntemleriniuygulayabilen özel nitelikli, uygun güvenlikdonanımlarına sahip laboratuvarlara ihtiyaçduymaktadırlar.

c) Fiziksel ve Kimyasal Korunma ÖnlemleriBiyolojik savaş ajanlarının kullanılmasında

en etkili yol aerosol yoldur. Aerosol saldırılariçin ventilasyon filtreleri olan sığınakların vegaz maskelerinin bulunması, bunların uygunşekilde bakımı ve kullanımı, kontamine suve yiyeceklerin imhası, kirlenmiş alanlarındekontaminasyonu birinci derecede önemverilmesi gereken korunma önlemleri a r a s ı n-dadır. Kişisel korunmada kolay giyilebilen veyanlarında taşıyabilecekleri koruyucu maskeninkullanılması, biyolojik saldırılara karşı etkiliolabilecektir.

Biyoterörizm ajanları genellikle insandaninsana geçmez ve bu ajanların reaerosolizasyonupek mümkün değildir. Sağlık tesislerinde bulunan,şüpheli veya kanıtlanmış biyoterörizm kaynaklıhastalığa sahip semptomatik hastalar dahil tümhastalarda, hastalarda kullanılan ekipmanlarınbakımında ve çevresel kontrollerde “StandartÖnlemler” uygulanmalıdır. Standart önlemler tümvücut sıvıları ve müköz membranlar ile temasıönleyebilmektedir. Çiçek, pnömonik veba vs. gibibelirli bazı hastalıklar ve sendromlar yayılmaolasılığını azaltmak için ilave önlemler de gerek-

BİYOTERÖRİZM VE DEKONTAMİNASYON YÖNETİMİ

VOL 63, NO 1,2,3 2006 117

tirebilirler. Sağlık çalışanları tarafından rutinolarak uygulanan standart önlemler aşağıdasıralanmıştır;

1- El yıkama (normal ya da antimikrobiyaliçeren sabunlar ile)

2- Eldivenler3- Maske ve göz koruyucu veya komple yüz

koruyucu4- Uzun önlükler

DEKONTAMİNASYONDezenfeksiyon, belirli istenmeyen mikroorga-

nizmaların başka yerlere bulaşmasını önlemekiçin selektif olarak elimine edilmeleridir. Sterili-zasyon ise mikrobiyal yaşamın tamamen yokedilmesidir.

Kontaminasyon mikroorganizmaların dokularveya steril materyaller içerisine girmesidir.Dekontaminasyon, etyolojik ajan bulunaneşyaların kullanılacak kadar temiz olacakşekilde ya da tamamen imha edilmek üzeresterilize ve dezenfekte edilmesidir. Biyolojikajan ile kontamine olmuş kişinin giysi vecildinden ajanın tekrar havaya karışması çokzor olduğundan bu kişilerin dekontaminasyonu ileilgilenen personelin Düzey D Kişisel KoruyucuEkipman (uzun önlük, kapalı ayakkabılar, gözkoruyucu, kulak koruyucu, cerrahi tip maske,uygun eldiven) ile birlikte standart N-95maskeleri kullanılması yeterli koruma sağlaya-caktır. Eğer biyolojik ajanın ne olduğu bilinmi-yorsa HEPA filtreli kartuşu olan maske içerenDüzey C Kişisel Koruyucu Ekipman kullanıl-malıdır.

Dekontaminasyon işleminde üç safha vardır;Kaba dekontaminasyon, ikincil dekontaminasyonve tam dekontaminasyon.

a) Kaba dekontaminasyon, kişiyi etkilendiğialandan uzaklaştırma, elbiselerini çıkarma vekişiyi baştan aşağı bir dakika suyun altındatutmayı içerir.

b) İkincil dekontaminasyon, tüm vücudun birdakika süreyle suyla yıkanmasını, hızlı bir şekilde%0.5'lik sodyum hipoklorit (evde kullanılan sıvıçamaşır suyunun 1/10'luk dilüsyonu) ile tümvücudun yıkanmasını ve hemen ardından tümvücudun tekrar su ile durulanmasını içerir.

c ) Tam dekontaminasyon işlemi ise tümvücudun temizleme solusyonu ile kişi temiz olanakadar yıkanmasını ve takiben suyla durulan-masını içerir. Bu uygulamadan sonra dekonta-mine edilen kişi kurulanıp temiz giysilerini giyebilir.

DEKONTAMİNASYON YÖNTEMLERİM i k r o o r g a n i z m a l a r ı n d e k o n t a m i n a s y o n m e k a-

nik, fiziksel ve kimyasal yöntemler ile yapılır.Bu yöntemlerin etkinliği büyük ölçüde mikroorga-nizmanın direncine bağlıdır. Sporlu bakterilerin vemantarların dayanıklılığı oldukça yüksektir.

a) Mekanik YöntemlerEnfeksiyon ajanını nötralize etmeksizin uzak-

laştıran yöntemlerdir (örneğin içme suyunun filtreedilerek veya klorlanarak temizlenmesi, ajanınyüzeyden kopartılabilmesi için fırçalama).

b) Kimyasal YöntemlerDezenfektan ajanlar kullanılarak mikroorga-

nizmalar tamamen zararsız hale getirilebilirler.Bu amaçla kullanılan ajanlar gaz, sıvı veyaaerosol halinde olabilirler, etkinliklerinde pH ve ısıönemli derecede rol oynar. Tablo 1’de görüldüğügibi, dezenfaktanların çoğu, sporlu bakterilerdışındaki mikroorganizmalar üzerinde yüksekoranda etki gösterir. Ayrıca dezenfektan ajan-larının çoğunun insanlar veya materyallerüzerinde az ya da çok zararlı etkileri vardır.Takiben bol suyla iyice durulamak kaydıyla sabunve su genellikle yeterlidir. Acil dekontaminas-yonun gerektiği durumlarda kontamine alanlar%0.5’lik hipoklorit solusyonu (evde kullanılançamaşır suyunun 1/10’luk dilüsyonu) ile yıkandığıtakdirde biyolojik ajanlar beş dakika içerisindenötralize olabilmektedirler. Hipoklorit solusyonugözlere, abdominal kaviteye ve sinir dokularıüzerine uygulanmamalıdır. Kumaş giysi ve ekip-manların dekontaminasyonu için sabun ve su iletemizliğin ardından %5’lik sodyum hipokloritsolusyonu ile 30 dakikalık bir temas yeterli olmak-tadır. Dekontaminasyonda kullanılacak hipokloritsolusyonlarının uygun pH'da günlük taze olarakhazırlanmış olması gerekmekltedir. Kuru formdakibiyolojik ajanlar sekonder bir aerosolizasyonile de tehlike yaratabilirler ancak yeterli sıvıdekontaminasyonu bu tehlike savuşturulabilir.



Buhar tarzında bir tehlike yoktur ve cerrahipersonelin özel koruyucu maske takmalarınagenelde pek gerek duyulmaz.

c) Fiziksel YöntemlerTüm mikroorganizmalar az ya da çok, ısı ve

radyasyona duyarlılık gösterir. Isı uygulamasınınetkinliği havadaki relatif nem oranına göre değişir.UV radyasyonun standardize edilmesi zordur.Tablo 2’de çeşitli fiziksel yöntemlerin etkinliğikarşılaştırılmıştır.

Dekontaminasyon için gereken temas süresi;sporlar için 2-4 saat, virüsler için 6-60 dakika,bakteri ve riketsialar için 2-10 dakikadır. Yapılanbir çalışmada evde kullanılan çamaşır suyunun birdakikalık temas süresi sonucunda B.anthracisspor populasyonunun %99.8'ni inaktive ettiğigösterilmiştir. Ülkemizde yapılan çalışmalarda dabakteriler üzerinde dezenfektanların tama yakın

bir etkilerinin olduğu saptanmıştır. Yurtdışı birçalışmada da evde kullanılan çamaşır suyunun1/20'lik dilüsyonu ile çalışılmış ve 15 dakikalıktemas sonucunda B.anthracis sporları üzerinde%100'lük etkinlik sağlanmıştır.

Kişisel dekontaminasyon; fırça bol su vesabunla yapılır. Materyal dekontaminasyonu,materyalin cinsine göre değişir. Genel olarakyüzey dekontaminasyonu, suda çözünmüş birdezenfektanla birlikte mekanik bir yöntemle veyafaz halinde bir dezenfektanla ya da ısıtma ileyapılır. Odalarda dekontaminasyon için en iyiyöntem formaldehit, glutaraldehit veya beta-propiyolakton gibi aerosol formda gaz veyasıvı kullanmaktır. Tam bir dekontaminasyonsağlamak için bunlar genellikle yüzey dezen-fektanları ile kombine edilirler. Alan dekontami-nasyonları pahalı ve zordur ve mümkün oldu-ğunca kaçınmak gerekir. Eğer kontamine arazilerv e yolların mutlaka dekontamine edilmesigerekiyorsa reaerosolizasyonu en aza indirmeki ç i n toz-tutucu spreylerle spreylemek gerekir.Bu yüzeyleri dekontamine etmek için kalsiyumklorür veya küllü su kullanılabilir. Aksi takdirde,kuruluk ve güneşin ultraviyole ışınları ile dekonta-minasyonu gibi doğal işlemlere bel bağlamaktanbaşka bir yol yok gibi görünmektedir.

Bazı önemli biyolojik ajanlara karşı uygu-lanacak dekontaminasyon işlemleri a ş a ğ ı d aözetlenmiştir.


VOL 63, NO 1,2,3 2006 119

Tablo 1: Biyolojik Ajanlara Karşı Dekontaminasyon Amacıyla Kullanılan Maddeler (Dr. Levent Kenar’ın doktoratezinden alınmıştır)Dekontaminasyon Yüzey dekontaminasyonu için Etkili oldukları mikroorganizma türüAjanı konsantrasyon

Gaz veya aerosol Sıvı Spor Bakteri Virüs Riketsia(g/m3) (%)

Fenol - 0.5-3 - + + - +Alkol - 70 - + + - +Klorhekzidin - 0.05-0.5 - + - +Klor - 0.01-5 (+) + + +İyot - 0.01-2 (+) + + +Formaldehit 3-10 3-8 + + + +Glutaraldehit 3-5 1-2 + + + +Etilen oksit 400-1000 - + + + +Beta-propiyonolakton 2-10 - + + + ++ : etkinliği iyi, (+) : etkinliği şüpheli, +/- : etkinliği virusun cinsine göre değişir. - : etkinliği zayıf

Tablo 2: Fiziksel Dekontaminasyon Yöntemleri(Dr. Levent Kenar’ın doktora tezinden alınmıştır)

YÖNTEM Sporlar Bakteri Virüs Riketsia

Nemli ısı 121ºC, 20 dk + + + +Nemli ısı 100ºC, 15 dk - + (+) +Kuru ısı 160ºC, 2 saat + + + +Kuru ısı 160ºC, 30 dk - + + +UV radyasyonu - + + +

B.anthracis sporlarının püskürtme tarzındaatıldığı yerde bile reaerosolizasyon riski çokdüşüktür. Antraksa maruz kalmış hastaları dekon-tamine etmek için önerilen plan aşağıdasıralanmıştır:

• Hastaya kontamine giysilerini çıkarmasınısöylemek ve onları etiketli bir plastik torbada sak-lamak,

• Giysilerin sallanmaması için minimaldüzeyde ve dikkatlice dokunmak,

• Hastaya su ve sabunla güzel bir duşalmasını söylemek (gerekli ise yardım etmek),

• Personele, standart önlemleri uygulamasıve kontamine giysi ve diğer eşyalara dokunacağızaman uygun kişisel koruyucu ekipman giymesikonularında direktif vermek,

• Onaylı bir sporisidal ve germisidal ajan veya%0.5'lik hipoklorit solusyonu kullanarak çevredekontaminasyonunu sağlamak.

Botulinum toksini ile kontaminasyon, ciltteması veya reaerosolizasyon ile insanda riskyaratmaz. Dolayısıyla hastaların dekontaminas-yonu gerekli değildir. Hasta-bakım ekipmanlarıve çevre kontrollerinde standart ön l e m l e r i nuygulanması yeterlidir.

Yersinia pestis saldırısına maruz kalmışkişinin kontamine giysilerinden ajanın r e a-erosolizasyon riski düşüktür. Büyük maru-ziyetlerde, kutanöz ve bubonik veba riskiniazaltmak için cildin ve potansiyel kontamineeşyaların dekontaminasyonu düşünülebilir.Bu durumda dekontaminasyon planı antraksiçin önerilenin aynısıdır. Hasta-bakım ekipmanlarıve çevre kontrollerinde standart ön l e m l e r i nuygulanması yeterlidir.

Şüpheli veya teyid edilmiş çiçek saldırısndastandart önlemlere ilave olarak hem havayolu(Airborne) hem de temas (Contact) ön l e m l e r ikullanılmalıdır. Havayolu ön l e m l e r i, sağlıkçalışanları ve diğerlerinin, hasta odasına uygunrespiratuvar korunmayı (N-95 maskesi gibi)sağladıktan sonra girmelerini gerektirir. Temasön l e m l e r i ise, hasta ve hastanın bulunduğuçevre ile her temasta temiz eldivenler ve uzunönlükler giymeyi ve bunları o bölgeyi terkederkençıkarmayı ve bir antimikrobiyal ajan ile elleriyıkamayı gerektirmektedir.

Her ne kadar toksinler konusunda çok ciddisaha çalışması ve tecrübe bulunmasa da, birtoksin aerosol atağından sonra dekontaminas-y o n u n nisbi olarak çok da önemli olmadığıdüşünülmektedir. Çünkü, gerçek bir solunabilenaerosol, giysiler ve çevredeki objeler üzerinde birkimyasal savaş aracında üretilen büyük par-tiküllerden daha az atık bırakır. Genel kuralolarak, kimyasal savaş ajanları için tavsiye edilendekontaminasyon işlemi toksinleri etkili bir şekildeyok eder. %0.1'lik sodyum hipoklorit solusyonuna10 dakikalık bir maruz bırakma, çoğu proteinyapısındaki toksini ortadan kaldırır. Trichothecenemikotoksinleri inaktive edilmeleri için daha sıkı ön-lemler gerektirirler. Fakat inaktive olmasalar bile,su ve sabun ile yıkanarak kolayca deriden uzak-laştırılabilirler. Aynı sebeple, solunabilir toksinaerosollerine maruz kalmış kişiler için dekontami-nasyonun orta derecede önemi vardır ve tıbbi per-sonel de ikincil aerosollerden dolayı sınırlı bir riskaltındadır. Çünkü toksinler uçucu değillerdir vemaruz kalmış yaralılar güvenli bir şekilde alınıpkapalı alanlara veya binalara götürülebilirler (Eğerçok ağır bir maruziyet yoksa). Yine de her zamantedbirli olmak gerekir ve yaralıların, kimyasalbir ajana maruz kalmış gibi değerlendirilip sabunve suyla yıkanmaları gerekir. Bazı ajanlarkarşısındaki risk tıbbi personelde daha büyük birendişe yaratmaktadır. Stafilokokal enterotoksingibi potent bakteriyel protein toksinlerine karşıikincil bir maruziyet onlar için bir tehlikeoluşturabilir. Toksinler ile olası kontamine insancesetlerine, kimyasal kontamine cesetlermiş gibidokunulmalıdır. Çoğu zaman toksinler, kimyasalajanlardan daha kolay ve antraks sporlarından iseçok daha kolay yok edilebilmektedirler. Cesetlerin%0.2'lik sodyum hipoklorit solusyonu içerisinde10 dakika kimyasal dezenfeksiyona tabi tutul-ması, ikincil maruziyet riskini çok azaltacakşekilde tüm yüzey toksinlerini (hatta antrakssporlarını) yok edebilmektedir.

NBC SAVUNMASINDA GÖREV ALABİ-LECEK KURULUŞLAR VE SORUMLULUKLARI

Nükleer, biyolojik ve kimyasal (NBC) silahlar-la yapılacak bir saldırı lokal kalabileceği gibi, tümülkeye yayılmış da olabilir. Genellikle terörist



faaliyetlere yönelik bir atak daha lokal bir etkialanı yaratırken, bu atağa karşı ilk yanıt dao bölgedeki yerel kurum ve kuruluşlardangelecektir. Olayın büyüklüğüne göre, bu yerelyanıt, kayıpların ve ölümlerin en aza indirilmesi,yaralıların olay yerinden uzaklaştırılması vebölge hastanelerinde tedavi ve bakımlarınınyapılması gibi konularda yeterli olmayabilir. Yerelkuruluşların yetersiz kaldığı bu durumlarda olayamüdahale edilebilmesi için çeşitli sivil ve askerikurumlar ile bağlı kuruluşlarının bulunmasıgerekir.

Söz konusu sistem içerisinde yer almasıgereken askeri kurumlar, askeri ve stratejikkoordinasyonu sağlama görevinin yanı sıra,elde edebileceği istihbarat bilgileri ve kendisinebağlı özellikle askeri sağlık kuruluşları ile deanılan sistem içerisinde çok önemli katkılarsağlayacaklardır.

Bir NBC atağının asker popülasyondan çokdaha fazla sivil halk kitlelerini de etkileyeceğikuşkusuzdur. Bu açıdan, gerekli tüm sivil devletkuruluşlarının da bu sistem içerisinde yer almalarıve askeri kurumlar ile etkili bir işbirliği içerisindebulunmaları kaçınılmazdır.

Tüm bu değerlendirmeler ışığında Dr. LeventKenar doktora tezinde, olası bir NBC ajanıatağının olması durumunda, ülkemizde bu atağakarşı görev alabilecek kurum ve kuruluşları şuşekilde sınıflandırmıştır:

A- Sivil Otorite1. Başbakanlık

a) Başbakanlık bağlı kuruluşları:• Devlet Meteoroloji İşleri Genel Müdürlüğü• T A E K (Türkiye Atom Enerjisi Kurumu),

Çekmece Nükleer Araştırma ve Eğitim Merkezi

• Türkiye Kızılay Genel Başkanlığı• MİT (Milli İstihbarat Teşkilatı) Genel

Sekreterliği• Türk Hava Kurumu

b) İçişleri Bakanlığı• Sivil Savunma Genel Müdürlüğü• Emniyet Genel Müdürlüğü

c) Sağlık Bakanlığı• Devlet Hastaneleri• Acil Sağlık Hizmetleri (112 Acil Servis)

d) Dışişleri Bakanlığıe) Adalet Bakanlığıf) Bayındırlık Bakanlığı

• Afet İşleri Genel M ü d ü r l ü ğ ü• Karayolları Genel M ü d ü r l ü ğ ü

g) Ulaştırma Bakanlığı• TCDD • THY • Türk TELEKOM

h) Enerji ve Tabii Kaynaklar Bakanlığıi) Çalışma ve Sosyal Güvenlik Bakanlığı

• SSK Hastaneleri 2. Belediye Başkanlıkları

a) Su ve Kanalizasyon İşletmesi b) İtfaiye c) Metro İşletmesi

B- Askeri Otorite

C- Üniversiteler ve Eğitim Kurumları1. GATA K.lığı

a) NBC Bilimdalı Başkanlığıb) NBC İlkyardım ve Kurtarma Ekibic) Acil Tıp Anabilim Dalı Başkanlığı

2. Üniversitelera) Tıp Fakülteleri ve Hastanelerib) Araştırma Birimleri

3. Diğer Eğitim ve Araştırma KurumlarıTÜBİTAK

D- Uluslararası Kuruluşlar1. IAEA (Uluslararası Atom Enerjisi Ajansı)2. OPCW (Kimyasal Silahları Yasaklama

Örgütü)3. NATO (Kuzey Atlantik Antlaşma Örgütü)4. WHO (Dünya Sağlık Örgütü)5. Birleşmiş Milletler6. CDC (Centers for Disease Control and

Prevention)7. Diğer uluslararası kuruluşlar

Bu kurum ve kuruluşların, kendilerinin vebağlı birimlerinin olası bir NBC atağına müdahalesırasında veya olay öncesi veya sonrasında bazıgörev ve sorumluluklara sahip olması gerekmek-tedir. Bu nedenle, bu kurum ve kuruluşların görevve sorumluluklarının iyi tanımlanması, bunların dakendilerine düşen görevleri en iyi şekilde bilmelerive buna yönelik planlamalarını gerçekleştirmeleri


VOL 63, NO 1,2,3 2006 121

gerekmektedir. Bir kitlesel atak durumunda bukurum ve kuruluşların yerine getirmesi gereken vemevcut koşullarda da bazılarını yerine getirdiğigörev ve sorumlulukları şu şekilde özetlenebilir:

Bir NBC atağı durumunda, bu atağa karşıyapılacak müdahale faaliyetlerinin, ilk yardım veacil kurtarma hizmetlerinin yürütülmesinden vebu hizmetlerin koordinasyonundan devletçapında Başbakanlık, illerde valilikler, ilçelerdede valiliklere bağlı olmak üzere kaymakamlıklarsorumludur. Olayın meydana gelmesindenitibaren, gerekli her türlü acil tedbirin alın-masından ve acil yardımların bir emir beklemedenuygulanmasından olayın gerçekleştiği yerinmülki idari amiri sorumludur. Hastane ve belirlikuruluşlar bazında yerleşik veya mobil dekonta-minasyon üniteleri ve merkezlerinin sağlanması,bu birimlerin bir NBC yaralısına müdahaledekullanılabilecek ilk yardım ve dekontaminasyonaraç, gereç ve malzemeleri yönünden teçhizedilmesi ve bu birimlerde görev yapan personelindevamlı eğitimlerinin sağlanması da bu sorumlu-lukların bir parçasıdır.

Benzer şikayetlere sahip hastaların hasta-nelere başvurması durumunda bu olayın birbiyolojik terör olayı olabileceği görüşü ile uyananşüphe üzerine aşağıdaki reaksiyon şemasıoluşturulmuştur (Şekil 1).

ABD’de, Kitle İmha Silahlarına (KİS) karşım ü d a h a-lede bulunmak üzere pek çok ekipbulunmaktadır. Bunlardan bir tanesi olan Metro-politan Medical Response System (MMRS)Amerikan Sağlık Bakanlığı tarafından 27 büyükşehirde teşkilatlandırılmış bir kuruluştur. Buekiplerde o bölgenin yerleşik halkından nükleer,biyolojik ve kimyasal silahlar konusunda eğitimalmış kişiler çalışmaktadır. Ayrıca 10 eyalette deUlusal Koruma (National Guard ) timleri oluşturul-muştur.

Yine Amerikan Senatosunda kabul edilenbir Yerel Hazırlık Programı, 120 BüyükşehirBölgesinde, US Army Soldier and Biological -Chemical Command Center tarafındanyürütülmektedir ve operasyonel düzeyde hazırlıkplanlarını içermektedir. Bu programda hastanepersoneli için de detaylı tatbiki yöntemler bulun-maktadır. Bir atak durumunda hasta, personel ve

tesisin korunması, sağlık merkezinin uygun halegetirilmesi, çevre korunmasının sağlanması gibitemel operasyonel konular bulunmaktadır.Bu programda koruyucu ekipmanın anındasağlanarak, 2-3 dakika içinde dekontaminas-yonun gerçekleştirilmesi hedeflenmektedir. Ayrıcabu plan doğrultusunda, acil hizmetlerden, kritikbakım hizmetlerinden, tesis birimlerinden,eczaneden, enfeksiyon hastalıklarından, solunumhastalıkları merkezinden laboratuvar ve toksiko-loji bölümlerinden gelen personele eğitim-öğretimverilmektedir.

Yine Amerikan Donanması tarafından oluş-turulan bir Müdahale Timi de bir kimyasalveya biyolojik saldırı veya şüphesi durumundaolay yerine hareket etmekle görevlendirilmiştir.Bu birim içerisinde tıbbi destek, hasta dekonta-minasyonu, ajanın deteksiyon ve identifikasyonu,alan izolasyonu ve güvenlik konularındaeğitim almış, deneyimli yaklaşık 300 personelbulunmaktadır. Bundan başka, AmerikanOrdusu bünyesinde oluşturulmuş, KiS sapta-ma ve ortadan kaldırma kapasitesine s a h i pKimyasal/Biyolojik Acil Müdahale Timi de b u l u n-m a k t a d ı r .

Pek çok ülkede sivil ve askeri sağlık ve bakımsistemleri farklı olarak yürütülmektedir. A n c a kulusal bir tehdit durumunda (K İ S ve savaşzamanı) bu iki sistem kollektif olarak kaynaklarınıetkin bir şekilde kullanmak üzere birbirleriylekoordine içinde bulunurlar. İşte bu işbirliğininşekli ve büyüklüğü ülkeler arasında farklılıkgöstermektedir. Örneğin, ABD’de Askeri-SivilHastane Sistemi ile Ulusal Afet Tıbbi Sistemi(NDMS) asker ile sivil hastaneler arasındakoordinasyonu sağlamaktadır.

NBC ALANINDA TEDAVİ, İLK YARDIM VEDEKONTAMİNASYON KONULARINDA ÜLKE-MİZİN MEVCUT İMKAN VE KABİLİYETLERİ

Türkiye genelinde NBC savunması ile ilgilifaaliyetler çok kapsamlı olmadığı halde,bilindiği kadarı ile bu faaliyetleri tek eldenyönlendirecek bir makam henüz belirlenme-miştir. Bu konuda oluşturulan teşkilatlarınbüyük bir bölümü, ilgili kurum ve kuruluşlarınkendi ihtiyaçları doğrultusunda, mevcut NBC




VOL 63, NO 1,2,3 2006 123

tehditi çok iyi değerlendirilmeden oluşturulmuşve birbirine entegre edilmemiş teşkiller olupihtiyaca cevap verecek düzeyde değildir.

Bunun dışında, NBC olayına yönelik olarak,Türk Silahlı Kuvvetleri bünyesinde de çeşitlioluşumlar mevcuttur. Bu oluşumlardan birisi, 20k i şi l ik doktor, hemşire ve hizmetli personel

içeren, olası bir NBC atağında olay yerine enkısa sürede ulaşarak, özellikle tıbbi müdahaleve dekontaminasyon gerçekleştirmek üzerekurulmuş GATA NBC İlkyardım ve KurtarmaEkibi'dir.

Başbakanlık bünyesinde Acil Durum YönetimBaşkanlığı bulunmasına, kriz yönetim ve afetlerde



Şekil 2: Bir Kimyasal veya Biyolojik Silah atağında MMRS tarafından takip edilen sağlık yönünden yapılacakmüdahale çizelgesi (Dr. Levent Kenar'ın doktora tezinden alınmıştır)

124

Olayın tanımlanması

Hastalarının giysilerininçıkarılması

Hastanın kimlik tespiti

Medikal dekontaminasyon

Planın aktivasyonu

Belirgin biryaralanma sözkonusu değilse

Orta derecede/majör

yaralanma mevcutsa

Primer triaj

Personelin ve dekontaminasyon-tedavialanlarının hazırlanması, kitlesel

yararlanmalar için planın uygulanması

Hasta kaydı

Alanda tutulur

Sekonder triaj

Tedavi merkezinegönderilir

Hasta dekontamine edilir

Gerekliyseacil tedavi

Nonmedikaldekontaminasyon

Hastanın giysilerininçıkarılması

Hasta dekontaminasyon

acil yardım sağlanmasına ilişkin yönetmeliklerdeişbirliği ve koordinasyon esasları belirtilmesiner a ğ m e n, ayrıca merkezi ve mahalli seviyedebu işbirliği ve koordinasyonu sağlayacak b i rteşkilatlanma oluşturulması da gerekmektedir.

NBC savunmasına ilişkin olarak yapılacakfaaliyetler, kurulacak teşkiller g i b i h u s u s l a r d a ,yasal mevzuatta yeterli seviyede tedbir bulunmak-ta olup, bu hususların birbiriyle ilişkisini ortayakoyacak ve hayata geçirecek düzenlemelergerçekleştirilmesi gerekmektedir.

Ülkemizde mevcut ilk yardım-tedavi vedekontaminasyon imkan ve kabiliyetlerininarttırılması yönündeki çalışmalara ivmekazandırılmıştır, ancak yeterli değildir. NBCsaldırısı, olayın büyüklüğüne göre, hem askerihem de sivil sağlık organizasyonlarınınbirlikte müdahale edebileceği bir atak özelliğitaşımaktadır. Ülkemizdeki sivil-asker sağlıkkuruluşlarını değerlendirdiğimizde, bir olayailk tıbbi yanıt oluşturacak olan Sağlık BakanlığıEkiplerinin ve bunlardan da 112 Acil ServisHizmetinde çalışan sağlık personelinin hastayamüdahale konusunda temel bilgilere sahipolduğu müşahade edilmektedir. Ancak, acilhizmeti veren birimlerde olayların akışıdüşünüldüğünde, her zaman, hastanın taşıdığıbulaşıcı enfeksiyon hastalığının saptanmasınınve kişiye özel uygun önlemler alınmasınınpek mümkün olamayacağı aşikardır. Bunedenle, bu görevi yapan sağlık çalışanlarınastandart medikal yaklaşımların ve temeldekontaminasyon kurallarının eğitimi verilmelive bu konudaki bilgilerinin sürekli tazelenmesiiçin gerekli önlemler alınmalıdır.

Bundan başka Sağlık Bakanlığına bağlı İlSağlık Müdürlükleri bünyesinde Acil Yardım veKurtarma Şube Müdürlükleri bulunmaktadır.Ülkemizde NBC alanında tedavi, ilk yardımve dekontaminasyon ile ilişkili olduğu bilinenmevcut imkan ve kabiliyetler aşağıda sıra-lanmıştır.

a) Sivil Kuruluşlardaki NBC Tedavi veDekontaminasyon İmkan ve Kabiliyetleri

1 - Sivil Savunma Genel Müdürlüğü:bünyesinde, 1993 yılında Ankara İl Savunma

Birliği kurulmuş ve daha sonra İstanbul, Erzurum,Adana, Afyon, Bursa, Diyarbakır, İzmir, Sakarya,Samsun ve Van’da da 120’şer kişiden oluşanSivil Savunma Arama ve Kurtarma Birliklerikurularak bu oluşum güçlendirilmiştir. Ayrıca,diğer illerde, illerin büyüklüğüne göre 10, 20, 30personelden oluşan İl Arama ve Kurtarma Ekipleride mevcuttur. Bu birliklerdeki personelin, NBCatağında müdahaleci olarak dekontaminasyongirişimini yapabilecek ve temel ilk yardımgirişimlerini yerine getirecek kabiliyete sahipoldukları belirtilmektedir. Sivil Savunma GenelMüdürlüğü bünyesinde, bir adet Mobil Dekon-taminasyon aracının dışında, elde ve sırttataşınabilen az sayıda portatif dekontaminasyoncihazları da bulunmaktadır.

2- Sağlık Bakanlığı: Bakanlık bünyesinde,bir NBC saldırısı durumunda, yaralılara hizmetverebilecek özelleşmiş hastane ve tedavimerkezi bulunmamaktadır. Bakanlığın, TedaviHizmetleri Genel Müdürlüğüne bağlı 112 AcilServis hizmeti veren sağlık personelinin, kitleimha silahları ile yaralanmış hastaya yaklaşımyönünden belli tecrübe ve bilgilere sahip olduğuanlaşılmış olup, bu hastalara yaklaşım içingerekli koruyucu ekipman (koruyucu maske,koruyucu eldiven, koruyucu elbise) ve olayyerinde kullanılacak acil antidot ve ilaçlarkonusunda sorunlar yaşanabilmektedir. Şu aniçin, 81 ildeki İl Sağlık Müdürlüğü bünyesindeAcil Yardım ve Kurtarma Şube Müdürlükleribulunmakta olup, bu birimlerin NBC atağınayönelik özelleşmiş imkan ve kabiliyetleri bulunma-maktadır. Sağlık Bakanlığına bağlı hastanelerde,yaralının hastaneye kabul edilmeden öncedekontaminasyonuna yönelik imkanlar da uygunseviyede değildir.

3- Diğer Tedavi Hizmeti Veren Kuruluşlar:Sağlık Bakanlığına bağlı olmayan ve tedavihizmeti veren diğer kuruluşlarda da (SSKHastaneleri, Üniversite Hastaneleri gibi), NBCajanlarına karşı tedavi ve dekontaminasyonhizmetlerinin istenilen bilimsel düzeyde bulun-madığı değerlendirilmektedir.


VOL 63, NO 1,2,3 2006 125

b) Askeri Kuruluşlardaki NBC Tedavi veDekontaminasyon İmkan ve Kabiliyetleri

1- GATA Komutanlığı: GATA K.lığı dışındaNBC yaralısına doğrudan tıbbi tedavi verebi-lecek bu konuda uzmanlaşmış klinik ve personelbulunmamaktadır. GATA K.lığında bu acil ilkyardım ve tedavi hizmeti şu birimler tarafındanuygulanmaktadır:

• Acil Tıp Anabilim Dalı Başkanlığı: Acil TıpHizmetleri gereğince, NBC ajanı yaralısına ilkmüdahalenin yapılması ve hastanın stabilleş-tirilmesi ile ileri tedaviler için ilgili kliniğesevkedilmesi görevlerini yerine getirebilmek-tedirler. Ancak, özelleşmiş dekontaminasyonünitesi mevcut olmayıp, uygun olan diğer tekniklerile hastanın dekontamine edilmesi söz konusudur.

• NBC İlk yardım ve Kurtarma Ekibi: UzmanDoktor, Hemşire ve Dekontaminasyon personelin-den oluşan özelleşmiş ekip, gerektiğinde olaybölgesine giderek tıbbi ilk yardım, acil tedavi vetıbbi dekontaminasyon işlemlerini yerine getirmeküzere yapılandırılmıştır. Ekip personeli bu konudagerekli eğitimi almıştır.

• NBC Bilim Dalı Başkanlığı: NBC silahla-rına maruziyet durumlarında ilk yardım, tanı,tedavi ve korunma konularında eğitim vedanışmanlık hizmeti veren NBC Bilim DalıBaşkanlığında, konu ile ilgili bilimsel araştırmalarda yürütülmektedir.

• Enfeksiyon Hastalıkları Kliniği: Özelliklebiyolojik savaş maddesine maruz kalmış ve kliniksemptomlar veren biyolojik silah yaralılarınıntedavisi ve takibi konularında yeterli imkan vekabiliyete sahiptir.

• Nükleer Tıp Anabilim Dalı Başkanlığı:Radyasyona maruz kalan bireylerin radyasyondozlarının saptanması, semptomlarının giderilme-sine yönelik önlemlerin alınması ve gerektiğindehastanın biyolojik göstergelerinin analizi ve takibiile kliniğine göre hastanın hospitalize edilmesi gibikonularda imkan ve kabiliyete sahip olup, klinikaşamalarını Hematoloji Kliniği ile koordine ederekgerçekleştirmektedir.

• Diğer Klinikler: N B C a j a n l a rı na maruzkalan hastalarda gelişen belirti ve bulgularıntedavi ve takibinsi diğer kliniklerden de yarar-lanılmaktadır.

2- NBC Okulu ve Eğitim Merkez Komu-tanlığı: Bünyesindeki NBC Timi tarafındandekontaminasyon işlemleri yapılabilmekte olup,ayrıca mevcut mobil dekontaminasyon üniteleri verömorkları ile alan dekontaminasyonu ve toplutemizlenme işlemlerini de gerçekleştirebilmek-tedirler.

3 - NBC Savunma Taburu Komutanlığı:Mobil dekontaminasyon araçlarına ve tedavide(antidot tedavisi) kullanılacak bazı ilaçlara sahip-tirler.

4- MSB Ordu İlaç Fabrikası Komutanlığı:Kimyasal silah savunmasında ve biyolojikajanlara karşı tedavi ve korunmada gerekliolabilecek bazı ilaç ve preparatları üretmekapasitesine sahiptir.

Özetle, ülkemizde NBC silahları ile gelişenbir atağa karşı tedavi ve dekontaminasyonuygulamaları ve ekipmanı konusunda istenilenseviyeye gelmek için çabalar sürmektedir.Ülkemizde NBC konusunda eğitim faaliyetlerikuruluşların bireysel çabaları ile yürütülmekteolup, bu konuda eğitim veren bir sorumlu vekoordinasyon makamı bulunmamaktadır. Sivilkuruluşlardan, daha çok Sivil SavunmaMüdürlüğü bu misyonu yerine getirirken, TürkSilahlı Kuvvetleri içerisinde de bu konudadüzenli eğitim veren kuruluşlar bulunmaktadır.

Sonuç olarak, daha uzun yıllar kendindensöz ettireceğe benzeyen biyolojik savaş vebiyoterörizme karşı ülke çapında düzenli veciddi bir şekilde Biyoterörizm Hazırlık Plan-ları'nın ele alınması ve devamlı güncelleştirilmesigerekliliği yadsınamaz bir gerçektir. Bu hazırlık-lardan birisini de, hastanelerin, öncedenhazırlanmış biyolojik-kimyasal terörizm hazırlıkrehberlerine sahip olmalarıdır. Aynı bölgedekihastanelerin eşgüdüm içinde ve planlı bir şekildeyardımlaşarak çalışmalarının da bu alandakibaşarıyı artıracağı düşünüldüğünde, bölgesağlık otoritelerine, ortak planlar hazırlamave bunları hayata geçirme konusunda büyüksorumluluklar düştüğü söylenebilir. Bu aradabiyolojik ajan atağına maruz kalmış kişinin,sağlık kuruluşuna alınmadan önce hastanınkendisi, diğer hastalar ve sağlık çalışanlarının



(ambulans çalışanları dahil) güvenliği açı-sından öncelikle hastane dışında dekontamineedilmesi gerektiği düşünülerek BiyoterörizmHazırlık Planları çerçevesinde hastane girişlerininhemen yakınında dekontaminasyon işlemleriiçin özel üniteler kurulmasının uygun olacağıdeğerlendirilmektedir.

Bu yazımızı büyük önderimiz ATATÜRK’ünhiçbir zaman geçerliliğini yitirmeyecek birözdeyişini tekrarlayarak bitirmek istiyoruz:

” Yurtta barış, dünyada barış ”.


VOL 63, NO 1,2,3 2006

KAYNAKLAR

1. Karayılanoğlu T. Kimyasal ve Biyolojik Tehdit. (İçinde) Kimyasal ve Biyolojik Terörizm. Ed. Turan Karayılanoğlu,GATA Basımevi, Ankara, 2002, 1-10.2. Doğancı L. Biyoterörizm ve Biyolojik Savunma. (İçinde) Kimyasal ve Biyolojik Terörizm. Ed. Turan Karayılanoğlu,GATA Basımevi, Ankara, 2002, 44-59.3. Hawley RJ, Eitzen, Jr. EM: Protection Against Biological Warfare Agents. (In) Disinfection, Sterilization, andPreservation. Ed. Seymour S. Block. 5. edition, Lippincott Williams&Wilkins, Philadelphia, 2001, 1161-7. 4. Nakipoğlu Y, Gürler B. Çeşitli Dezenfektan ve Antiseptik Maddelerin Antibakteriyel Etkinliğinin Araştırılması.ANKEM Derg. 2004; 18(4): 220-3.5. Kenar L. Bir NBC Atağı Karşısında Ülkemiz İçin “Ulusal NBC Savunma ve İlk Yardım Sistemi”nin Oluşturulması.Doktora Tezi. Ankara, 2002.6. Azap A. Biyoterörizm, Biyolojik ve Kimyasal Terörizmde Hastanelerde Emniyet ve Dekontaminasyon. (İçinde)4. Ulusal Sterilizasyon Dezenfeksiyon Kongresi (20-24 Nisan 2005, Samsun) Kongre Kitabı. Ed. Murat Günaydın,Ahmet Saniç, Bülent Gürler, Bilimsel Tıp Yayınevi, Ankara, 2005, 515-26.7. Willke A. Afetler/Savaş sonrası Sterilizasyon, Dezenfeksiyon. (İçinde) 4. Ulusal Sterilizasyon DezenfeksiyonKongresi (20-24 Nisan 2005, Samsun) Kongre Kitabı. Ed. Murat Günaydın, Ahmet Saniç, Bülent Gürler, Bilimsel TıpYayınevi, Ankara, 2005, 675-8.8. Coşkun F. Acil Servislerde ve Ambulanslarda Dezenfeksiyon ve Sterilizasyon Konusunda Yapılan Hatalar. (İçinde)4. Ulusal Sterilizasyon Dezenfeksiyon Kongresi (20-24 Nisan 2005, Samsun) Kongre Kitabı. Ed. Murat Günaydın,Ahmet Saniç, Bülent Gürler, Bilimsel Tıp Yayınevi, Ankara, 2005, 375-7.9. English JF, Cundiff MY, Malone JD, Pfeiffer JA (APIC Bioterrorism Task Force), Bell M, Steele L, Miller M (CDCHospital Infections Program Bioterrorism Working Group): Bioterrorism Readiness Plan: A Template for HealthcareF a c i l i t i e s (In) http://www.apic.org/Content/NavigationMenu/PracticeGuidance/Topics/Bioterrorism/APIC_BTWG_BTRSugg.pdf10. http://www.bordeninstitute.army.mil/emrgncywarsurg/Chp31BioWarfareAgents.pdf

127

GİRİŞFizyolojik etkileri nedeni ile insanları ve diğer

canlıları öldürmek, ağır yaralama ile saf dışı bırak-mak, fonksiyonlarını bozarak etkisiz hale getirmekgibi temel özelliklere sahip, toksisite potansiyeliyüksek, dış faktörlere dayanıklı ve üretimiekonomik olan toksik kimyasal maddeler genelolarak kimyasal silah veya kimyasal savaş ajanıolarak tanımlanırlar (1). Başlıcaları Tablo 1’deverilmiş olan kimyasal savaş ajanlarının bir çokfizyolojik sisteme toksik etkisi vardır. Bu etkilerinbir kısmı kısa vadede ortaya çıkarken oldukçabüyük bir kısmının etkileri ise uzun vadede açığa çıkar ve son derece şiddetlidir. Kimyasal savaş

ajanlarının kullanımlarına ilişkin kronolojik tarihçeTablo 2’de verilmiştir.

Bu makalede; esas olarak kimyasal savaşajanlarının solunum sistemine etkileri ve buajanların toksik etkilerinin tedavisine yönelikp rotokollere ilişkin bilgiler verilmesi amaçlanmıştır.

1. SİNİR AJANLARISinir ajanları; Tabun (GA), Sarin (GB),

Soman (GD) ve Vx olarak bilinen fosforik asitesterleridir ve hepsi asetilkolinesteraz enziminingüçlü birer inhibitörüdür.

VOL 63, NO 1,2,3 2006

KİMYASAL SAVAŞ AJANLARIN I N S O L U N U M S İ S T E M İ N E E T K İ LE R İVE TEDAVİ YAKLAŞIMLARI

Sermet SEZİGEN1 Turan KARAYILANOĞLU1

ÖZET

Kimyasal savaş ajanları; düşmanı öldürme, yaralama veya saf dışı bırakmak için kullanılan toksik maddelerdir.Kitlesel yaralanmalara neden olan bu silahlar ucuz ve kolay depolanabilir olduğu için, hükümetlerin yanında teröristörgütler tarafından da kullanılmaktadırlar. Sinir ajanları, yakıcı ajanlar, akciğer irritanları ve kargaşa kontrol ajanlarısolunum sistemini etkileyen başlıca kimyasal savaş ajanlardır. Bu ajanların potansiyel etkileri kullanılan ajanıncinsine ve maruz kalınan miktara bağlıdır ve etkilerinin çoğu hemen görülür. Gecikmiş etkiler ise uzun vadedeoluşan genellikle daha ciddi komplikasyonlardır. Kimyasal silah yaralılarının tıbbi yönetimi triyaj, ventilasyon,dekontaminasyon, antidot uygulaması ve destekleyici tedaviyi içerir. Her ajan için özgül bir tedavi protokolü vardır.Anahtar Kelimeler: Kimyasal savaş ajanları, solunum sistemi

RESPIRATORY SYSTEM EFFECTS AND TREATMENT APPROACHESOF CHEMICAL WARFARE AGENTS

SUMMARY

Chemical warfare agents (CWA) are toxic substances which are used in order to kill, injure or incapacitate theenemy. As these weapons that cause to mass casualties, are inexpensive and easily stockpiled, besidesgoverments they are also used by terrorist organizations. Nerve agents, vesicants, lung damaging agents, and riotcontrol agents are main chemical warfare agents that affect respiratory system. The potential effects of CWA’sdepend on type of the agent and amount of exposure. Most of effects could be seen immediately. Generally,long-term complications called as delayed effects could be more serious. Medical management of chemical warfarecasualties consists of ventilation, triage, decontamination, antidote application, and supportive treatment. There is aspecific treatment protocol for each agent.Key Words: Chemical warfare agents, respiratory system

1GATA NBC BD. Başkanlığı, AnkaraYazışma Adresi: Dr.Sermet SEZİGEN, GATA NBC BD. Başkanlığı, Etlik, AnkaraTel: +90 312 304 33 31 e-posta: [email protected]

129


Sinir ajanlarının akut toksisitesi primer olarakasetilkolinesteraz enziminin geri dönüşsüz inak-tivasyonuna bağlıdır. Sinir ajanı kolinesterazmolekülünün aktif bölgesinde bulunan serinamino asidine bağlanarak inaktif fosforillenmişenzim proteinini oluşturur. Enzimin inaktivasyonusonucu oluşan asetilkolin birikimi kolinerjik sinap-tik transmisyonun blokajına neden olur (2).

Akciğerler ve gözler sinir ajanlarını hızlaabsorbe ederler. Bronş düz kas ve salgı bezlerininani olarak etkilenmesi sonucunda bronkokon-strüksiyon ve havayollarında sekres-yon artışımeydana gelir (2). Yüksek konsantrasyonlardasinir ajanı buharına maruz kalan yaralılardaajan, akciğerlerden hızla dolaşımsistemine geçerve çok kısa bir sürede sistemik etkiler ortayaçıkar.

Eser miktarda sinir ajanına maruz kalındıktansonra solunum sisteminde ilk görülen belirtilergenellikle artmış burun akıntısı (rinore), nasalmukozada hiperemi, göğüste sıkışma hissi veartmış bronşiyal sekresyon veya bronkokonstrük-siyona bağlı uzamış solunumdur (3). Rinore azmiktarda ajana maruz kalanlarda genellikle birkaçsaatte, ciddi miktarda ajana maruz kalmışyaralılarda ise bir günde sonlanır.

Solunum sisteminin sinir ajanlarıyla etkilen-mesi ile beraber ilk ortaya çıkan belirti göğüstesıkışma hissidir. Daha fazla miktarda sinirajanı sistemik dolaşıma geçtikce, m u s k a r i n i ketkiyle bu şikayetin şiddeti artar (2). Bu sıradabronşiyal sekresyon miktarında da göreceli birartış olduğu için öksürük, havayolu obstrüksiyonuortaya çıkar. Soluk alıp verme zorlaşır, salivasyonartar, sıkışma hissi ile beraber göğüs ağrısı da butabloya eklenir.

Sinir ajanlarının nikotirik e t k i l e ri s o m a t i k(iskelet/motor) ve sempatik sistemde görülür.Öncelikle istemsiz kas hareketleri ortaya çıkar,kas krampları gelişir. Taşikardi ve beraberindeartmış kan basıncı ortaya çıkar. Genel bir yorgun-luk izlenir. Maruz kalmanın boyutu ciddi isemuskarinik kardiyovasküler semptomlar ağırlıkkazanır ve fasikülasyonlar yaygın bir hal alır (4).Solunum kasları da bu durumdan etkilenir.Solunumun derinliği azalır, sıklığı artar ve budurum solunum depresyonu gelişimini destekler.

SEZİGEN S, KARAYILANOĞLU T.


Tablo 1. Kimyasal savaş ajanları

Sinir Ajanları Tabun, Sarin, Soman, VxYakıcı Ajanlar Mustard, LevisitAkciğer İrritanları Klor, FosgenKargaşa Kontrol Ajanları Göz Yaşartıcı Ajanlar: CN (Kloroasetofenon),

CS (o-klorobenzliden malononitril) veCR (dibenzoksazepin)Kusturucular: DA (difenilarsin klorür),DM (Adamsit) ve DC (difenilarsin siyanür)

Kan Zehirleyici Ajanlar SiyanürlerKapasite Bozucu Ajanlar BZ (3-quinuclidinyl benzilate),

LSD (D-lysergic acid diethylamide)

Tablo 2. Kimyasal savaş ajanlarının tarihçesi (1, 2)

TARİH KİMYASAL AJAN KAYNAKLI OLAY

1915 Birinci Dünya Savaşı’nda Alman Ordusu müttefiklere karşı 5 mil genişliğindeki bir cephede 168 ton klor gazı kullanmıştır. Saldırı sonucunda yaklaşık 5.000 asker hayatını kaybetmiştir.

1917 Alman Ordusu müttefiklere bu kez mustard ile saldırmıştır. Bu silahtan dolayı 16 aylık birsürede yaklaşık 125.000 kadar İngiliz Askeri ölümcül olmayan yaralanmalara maruzkalmıştır. Savaş boyunca yaklaşık 90.000 asker kimyasal silah saldırıları ile hayatını kaybetmiştir.

1980 Irak-İran arasında başlayan savaşta Irak Ordusu 8 yıl boyunca kimyasal silah kullanmıştır.

1984 Bopal, Hindistan’da bir fabrikadan kaza sonucu atmosfere yaklaşık olarak 40 ton metil izosiyanat salınmıştır. Maruz kalan 3800insan hayatını kaybetmiş, 2.720 insan kalıcı olarak yaralanmış ve binlerce insanda etkilenmiştir.

1988 Irak Ordusu Halepçe şehrinde kimyasal silahkullanmış ve saldırıda 5.000 kadar insan hayatını kaybetmiştir.

1994 Japonya’da “Yüce Gerçek” adındaki bir tarikattarafından sarin kullanılarak gerçekleştirilen terörist saldırıda 8 kişi hayatını kaybetmiş ve 280 kişi de yaralanmıştır.

1995 Tokyo, Japonya’da yine aynı tarikat tarafındanşehrin metrosuna sarin kullanılarak yapılan bir terörist saldırıda 12 kişi hayatını kaybetmişve 5.500 kişi yaralanmıştır.

130

S i n i r a j a n l a rı n yoğun bir şekilde maruzkalındığında merkezi sinir sisteminin etkilenme-sine bağlı olarak baş ağrısı, hareketlerdeyavaşlama, konsantrasyon güçlüğü, y a k ı ngeçmişteki olayları hatırlamakta güçlük izlenir.Zaman ilerledikçe yaralıda konfüzyon ve ataksigelişir, reflekslerin kaybolması ile beraber“Cheyne-Stokes” tipi solunum izlenir. Solunumkaslarının paralizisine ek olarak beynin solunummerkezinin depresyonu sonucunda solunumdurur ve anoksi gelişir. Solunumun durma-sında havayolu obstrüksiyonu, artmış bronşiyalsekresyonlar ve laringospazmın katkısı vardır(2, 4).

Sinir ajanlarına maruz kalmış bir yaralınıntedavisinde ventilasyon, dekontaminasyon,antidot tedavisi ve destek tedavisini içeren birprotokol uygulanır (1). Yoğun miktarda sinirajanına maruz kalan bir yaralıda 0,5–3 saatarasında ventilasyon desteği gerekebilir (2).Maruziyet sonrası bronkokonstrüksiyon gelişe-ceği ve hava yollarında sekresyon artışı olacağıiçin eldeki mevcut malzemeler ile havayolu açıktutulmalı ve ventilasyon sağlanmalıdır.

Dekontaminasyon; kimyasal ajanların miktar-larının azaltılması veya ortadan kaldırılmasıamacı ile yapılan temizleme işlemidir (1). Sinirajanına maruz kalan yaralılar ortamdanuzaklaştırılmalı, elbiseleri çıkartılmalı ve müm-künse fiziksel temizleme veya kimyasal nötra-lizasyon işlemleri uygulanmalıdır.

Sinir ajanı zehirlemesinde antidot olarakatropin ve pralidoksim kullanılır. Atropin muska-rinik reseptörde asetilkolini antagonize edereketki gösterir. Bronkodilatasyon gelişir ve bronşiyalsekresyon miktarı azalır. Atropin hafif nefesdarlığı mevcudiyetinde 2 mg İM, ciddi nefesdarlığı bulgusunda ise 5 dakika ara ile toplam6 mg İM dozunda uygulanır. Atropinizasyon kurucilt, kuru ağız ve taşikardi varlığında sonaerdirilmelidir (5). Yaralı anoksik bir durumdaiken verilen atropinin ventriküler aritmiye yol açtığıunutulmamalıdır. Atropin uygulaması öncesindeyaralı yeteri kadar ventile edilerek, kanı oksijen ilezenginleştirilmelidir (2).

Pralidoksim (protopam klorid, 2-PAM) biroksim türevi olup, kolinesteraz enzimini inhibe

eden sinir ajanı ile birleşerek ajan ve enzimarasındaki bağı koparır. Böylece bir süre sonraenzim aktivitesi düzelir. Pralidoksim sadecenikotinik reseptörü olan organlarda ör n e ğ i n ;iskelet kaslarında etki gösterir. Pralidoksim 1–2mg İV olarak kullanılır.

Solunum problemlerinden ayrı olarak gelişenkonvülsiyonlar beyinde hasara yol açar. Bunedenle konvülsiyonları durdurmak için 10 mg İMbenzodiazepam kullanılması tedaviye katkısağlar.

2. YAKICI AJANLARBu grupta kükürtlü ve azotlu hardal gazları

yer alır. Mustard bu ajanlar arasında en bilineni-dir. Kimyasal yapı itibariyle bis-(2-kloroetil) sülfitşeklinde olan mustard, birçok biyolojik moleküllereaksiyona girerek doku hasarına neden olmak-tadır.

Çok etkili bir yakıcı ajan olan mustard ile ilktemasta genellikle acı duyulmaz, sadece keskinbir sarımsak kokusu fark edilir. Saatler boyuncaherhangi bir belirti ve bulgu olmayabilir. Bu süreyimaruz kalınan dozun miktarı belirler. Semptomlargünler içinde belirgin hale gelir. Gözler, cilt, solu-num sistemi, sindirim sistemi ve uzun dönemdekemik iliği en çok etkilenen dokulardır (3) .

Yakıcı ajanlar etkilerini dokudan penetre oluphücre çekirdek DNA’sını tahrip ederek gösterirler.Bu şekilde DNA sarmalları arasında veya içindeçapraz bağların oluşumuna bağlı sitostatik,mutajenik ve sitotoksik etkileri ortaya çıkmaktadır.Bu hücresel hasar özellikle deri dokusunun bazalhücrelerinin proliferasyonunu etkileyerek epider-misin dermisten ayrılmasına ve bül oluşumunaneden olur (6).

Alkali yakıcı ajana maruz kalındıktan sonrabelirti ve bulguların saatler içinde ortaya çıkmasıtipiktir. Keskin sarımsak kokusu nedeni ilemustard kullanıldığı tahmin edilse bile tespit içinspektrofotometrik veya immünokimyasal analizyöntemleri uygulanmalıdır. Belirtilerin geç ortayaçıkması hastanın sağlık kuruluşuna geç başvur-masına neden olur. Mustard dakikalar içindenciltten absorbe olur ve süratle dolaşıma geçer.Lokal cilt etkilerinin yanı sıra sistemik etkilere deyol açar (2, 6).

KİMYASAL SİLAHLARIN SOLUNUM SİSTEMİ ETKİLERİ

VOL 63, NO 1,2,3 2006 131

Mustardın inhalasyonu özellikle üst solunumyolunu etkiler. Maruz kalınan dozlar miktar olarakaynı olsa bile her insanın solunum derinliği vesayısı farklı olduğu için belirtilerin ortaya çıkmasüresi ve şiddeti bireylere göre farklılık gösterir.İlk olarak nasal ve oral mukoza membranlarıetkilendiği için öksürük, burun akıntısı ve boğazdayanma hissi ortaya çıkar. Ses tellerinin etkilen-mesine bağlı olarak ses çatallaşır ve ses kısıklığıortaya çıkar (6). İlerleyen saatlerde alt solunumyolları etkilenir ve bu bölge mukozasında ödem,ülserasyon, nekroz ve psödomembran oluşumuizlenir. Ağrılı ve kuru öksürük gelişir. Artanhavayolu sekresyonu ve psödomembranlardankopan nekrotik doku artıkları havayolunutıkayarak nefes darlığına yol açar. Trake-obronşiyal yolun bariyer ve temizlik fonksiyonubozulduğu için hasarlı doku kolaylıkla enfekteolur ve maruziyetten yaklaşık 48 saat sonratrakeobronşit veya bronkopnömoni gelişir.

Diğer yandan mustardın sistemik absorb-siyonu sonucu kemik iliğinde ve immün sistemdemeydana gelen hasar pulmoner enfeksiyonlarıngelişimi için uygun bir zemin hazırlar. İnhaleedilen dozun büyüklüğüne bağlı olarak hastalıktablosunun prognozu değişiklik gösterir. İlk 24saatteki ölüm sebebi, genellikle mekanik obstrük-siyona yol açan psödomembran oluşumu velaringospazmdır. 3 ila 6 gün arasında gerçekleşenölümlerin sebebi de genellikle sekonder bakte-riyel enfeksiyonlardır. 7 günden sonra gerçek-leşen ölümlerin sebebi ise kemik iliği depres-yonuna bağlı gelişen sepsislerdir (7).

Geç dönemde en sık görülen solunum yolupatolojisi kronik bronşittir (%59,9). Daha sonrasırasıyla pulmoner fibrozis (%12), bronşiyal astım(%11) ve bronşiyal stenoz (%10) izlenir. İranlımustard kurbanlarının sonraki yıllarda çekilenakciğer tomografilerinde residüel hava boşlukları(%76), bronşektazi (%72), mozaik parankimalhasarlar (%72), dilate havayolları (%66) veinterlobuler septal duvar kalınlaşması (%26)izlenmiştir (6).

Yapılan bronkoalveolar lavajlarda TGF-‚(transformal büyüme faktörü) oranlarında artıştespit edilmiştir. Bu sitokininin pulmoner fibrosisile ilişkisini gösteren çalışmalar mevcuttur (6).

Dekontaminasyon ancak ilk dakikalar içindeuygulanırsa etkili olur. Yaralı süratle bölgedenuzaklaştırılmalı ve elbiseleri çıkartılmalıdır (6).

Üst solunum yolunun irritasyonu sonucuortaya çıkan boğazda yanma, nonprodüktiföksürük ve ses kısıklığı için soğuk buharuygulaması ve pastiller kullanılır. Steroid eğerendikasyon varsa kullanılmalıdır. Alt solunumyolunun etkilendiği vakalarda pozitif basınçlıventilasyon uygulamanın yararlı olduğu bildi-rilmiştir. Steroid eğer endikasyon varsa kulla-nılmalıdır (7).

Daha ciddi bir solunum sistemi hasarındanşüphelenilirse, yaralının hastanede yatarak takipedilmesi uygundur. Bakteriyel enfeksiyon etkeniizole edildiğinde hemen uygun antibiyotik teda-visine başlanmalıdır.

Mustarda maruz kalan yaralılarda larinksspazmı hayatı tehdit eden bir bulgudur. Bunedenle hırıltılı solunumu (stridoru) olan yaralılaraerken dönemde trakeostomi açılması tavsiyeedilir. Bu yöntem sayesinde üst solunumyollarındaki nekrotik doku artıkları kolaylıklatemizlenebilir ve pozitif basınçlı hava verilebilir.Trakeostomiden uygulanacak bronkoskopi ilealt solunum yollarını tıkayan psödomembranartıklarının kolaylıkla uzaklaştırılabileceği bildiril-miştir (6). Bronkoskopi inhalasyona maruzkalındıktan sonraki akut dönemde uygulanacakise hastanın entübasyonunu takiben yapılmasıtavsiye edilmektedir (8).

3. AKCİĞER İRRİTANLARIBu grupta endüstride yoğun olarak kullanılan

klor ve fosgen gazları bulunmaktadır. 3.1- Klor: Klor gazı yaklaşık 200 yıldan beri

kimya endüstrisi, su dezenfeksiyonu, tekstil vekağıt üretimi ile kozmetik üretiminde kullanılmak-t a d ı r . Klor gazının ortama toksik seviyelerdesalınması ya kimyasal silah olarak kullanılmasıya da kaza sonucu meydana gelen gaz kaçağıile mümkün olmakta ve ağırlıklı olarak solunumsistemini etkilemektedir.

Toksik dozda gaza maruz kalan kişilerdeöncelikle irritasyona bağlı bir bronkospazm veeşlik eden şiddetli öksürük izlenir. Daha sonra üsthava yollarında ve akciğer parankiminde ödem



gelişir. Ödemi takiben pulmoner konjesyon vehemoraji izlenir. Tabloya son dönemde sekonderbakteriyel enfeksiyon eklenir (9).

Kronik olarak klor gazına maruz kalanlardaise genellikle bronşiyolit, amfizem ve kalıcı ak-ciğer hasarına bağlı solunum problemlerigörülmektedir.

Akciğer irritanlarına maruz kalan yaralılardaöncelik; havayolunun açık tutulması ve solunu-mun devamının sağlanmasıdır.

Etkin bir antidotu bulunmadığı için tedavisemptomatiktir (10). Öksürük için dekonjestanlarve antitüssifler kullanılır. Solunum sıkıntısınıazaltmak için nemlendirilmiş oksijen tatbik edilir.Bronkospazm inhalasyon yolu ile verilensempatomimetikler veya aminofilin ile tedaviedilir. Gelişebilecek sekonder bakteriyel enfek-siyonlar için dikkatli olunmalıdır. Oluşacakpulmoner hasara yönelik doğrudan bir tedavibulunmadığı için bronkospazm, kardiyojenikolmayan pulmoner ödem, bronşiyolit veyaresidüel dispne izlendiği zaman genel tedaviprotokollerine uyulmalıdır.

3.2- F o s g e n: F o s g e n, endüstride yaygınolarak kullanılan bir gazdır. Fosgen toksisitesininhedef organı akciğerlerdir ve bu organlardaoluşturduğu hasar pulmoner ödem ile karakter-izedir. Havada 15–20 mg/m3 konsantrasyondabulunduğunda gözlerde ve boğazda irritasyonyapar. 50 mg/m3 üstünde bulunduğunda, birsaatte ciddi akciğer hasarına neden olur.Ancak tipik olarak 4–6 saat sonra dispnegelişebilir. Bu nedenle fosgene maruz kalanhasta asemptomatik de olsa en az 4 saatgözlem altında tutulmalıdır.

Fosgen genellikle mukozayı irrite eder amane irritasyonu ne de fosgenin kendi kokusuortamdaki varlığına dair bir uyarı oluşturmaz.Bu nedenle ilk saatlerde asemptomatik olanyaralılarda ileri saatlerde akut akciğer hasarıortaya çıkar. Dispne veya pulmoner ödem varlığıkötü prognoz göstergesidir ve bu durum yoğunbakım şartlarında tedaviyi gerektirmektedir(11).

Genel olarak pulmoner ödeme bağlı olarakağrılı öksürük, dispne, hızlı yüzeyel solunum vesiyanoz izlenir. Pulmoner ödemin şiddeti arttıkça

huzursuzluk ve nefes darlığı artar.Özellikle pulmoner ödemin tedavisine yönelik

bir protokol izlenmelidir. Yaralılar yarı otururvaziyette yatmalı, istirahat etmeli ve sıcaktutulmalıdır. Gerekli durumlarda sedatif kulla-nılmalıdır. Stridoru olan veya bilinci kapalıolan hastalara endotrakeal entübasyon uygu-lanmalıdır. Bronkospazm için bronkodilatatör,ciddi havayolu mukozal hasarı varsa steroidkullanılmalıdır.

Akut akciğer hasarında destek tedavisiuygulanmalı, solunum için ekspiryum sonu pozitifbasınç (PEEP) veren maskeler kullanılmalıdır.Pulmoner ödemin tedavisine yönelik deksa-metazon veya betametazon inhalasyonu maru-ziyetten sonraki 15 dakika içinde uygulanmalıdır.Akut akciğer hasarına sekonder olarak bakteriyelenfeksiyon gelişme riski olduğu halde etken izoleedilmeden antibiyotik kullanımı uygun değildir. Bunedenle profilaktik olarak antibiyotik başlanmasıtavsiye edilmemektedir.

4. KARGAŞA KONTROL AJANLARIKargaşa kontrol ajanları düşük toksisiteye

sahiptirler ve kullanıldıktan kısa bir süre sonrahemen etkilerini gösterirler. Bu grupta en sıkkullanılanlar göz yaşartıcı ve kusturucu ajan-lardır.

4.1- Göz Yaşartıcı Ajanlar: Bu sınıfa girenajanların başlıcaları; kloroasetofenon (CN),o-klorobenzliden malononitril (CS) ve dibenzok-sazepin (CR)’dir. Bu özellikle kornea, müközmembranlar ve ciltte bulunan sinir uçlarına hızlaetki ederler (1).

İlk belirti boğazda yanmayı takiben ortayaçıkan ağrıdır. Bir süre sonra boğulma hissi gelişir.Burunda yanma hissi, rinore ve bazen burunkanaması izlenir. Maruz kalındıktan saatler sonratat alma duyusunda kayıp oluşur. Baş ağrısı,diyare, öksürük ve kusma maruziyet sonrasındaizlenen belirtilerdendir (2).

Yaralıların ortamdan uzaklaştırılıp temizhavaya çıkartılması şikayetlerin çoğunusonlandırır. Kontamine olan giysiler de hızlaçıkartılmalıdır.

4.2- Kusturucu Ajanlar: Burun ve üstsolunum yolları mukozalarında irritasyon yaparlar.

KİMYASAL SİLAHLARIN SOLUNUM SİSTEMİ ETKİLERİ

VOL 63, NO 1,2,3 2006 133

En çok kullanılanlar; adamsit (10-klor–5, 10-dihidrofenarsazin) (DM), difenilarsin klorür (DA)ve difenilarsin siyanür (DC)’dir.

Bu ajanlara maruz kalınması durumundakişi ortamdan uzaklaştırılır. Dekontaminasyonunsu-sabun ile yapılması semptomların i y i l e ş-mesinde etkili olur. Özellikle CS alkali çözeltilerdehızla hidrolize olacağı için %3’lük ve %6’lıksodyum bikarbonat ile %1’lik b e n z a l k o n y u miçeren çözeltilerin kullanımının faydalı olacağı ilerisürülmektedir.

Sonuç olarak; Kimyasal savaş ajanlarınınpotansiyel etkileri kullanılan ajanın cinsine ve

maruz kalınan miktara bağlıdır. Etkilerin çoğuhemen gözlenir. Gecikmiş etkiler ise uzun vadedeortaya çıkan daha ciddi komplikasyonlardır.Kimyasal silah yaralılarının tıbbi yönetimi triyaj,ventilasyon, dekontaminasyon, antidot uygula-ması ve destekleyici tedaviyi içerir. Her ajaniçin özgül bir tedavi protokolü vardır. Bu tedavi-lerin vakit kaybetmeksizin uygulanması hasaroluşumunu azaltır. Kimyasal silah yaralılarınıntıbbi yönetiminde olası durumlara hazırlıklı olmakancak bu konuya yönelik bilgileri arttırmakl amümkün olabilir.



KAYNAKLAR

1. Karayılanoğlu Turan, Saygı Şahan, Baykal Barbaros, Kenar Levent. Kimyasal Atakta Tıbbi Savunma vePestisitler. GATA Basımevi, 2003.2. U.S. Army Medical Research Institute of Chemical Defence. Medical Management of Chemical CasualtiesHandbook, Ed.3. Aberdeen Providing Ground, 2000.3. Deveraux Asha, Amundson Dennis, Lazarus Angelina. Vesicants and nerve agents in chemical warfare.Postgraduate Medicine, 2002; 112: 144. Sugg Geary Randal. The Vx nerve agent. Professional Safety, 2004; 49: 325. Dang Chat, Kare John, Shneiderman Amiram, Dang Alan BC. Chemical warfare agents. Topics in EmergencyMedicine, 2002; 24: 256. Kehe Kai, Szinicz Ladislaus. Medical aspects of sulphur mustard poisoning. Toxicology, 2005; 214: 1987. Armada Manuel, Mendelson Moss. Chemical terrosim update. Emergency Medicine, 2002; 34: 518. Garner Jeffrey P., Jenner John, Parkhouse Duncan. Prediction of upper airway closure in inhalation injury.Military Medicine, 2005; 170: 6779. Winder Chris. The toxicology of chlorine. Environmental Research Section A 85, 2001; 105-14.10. Rosenberg David B. Unmasking procedures following a chemical attack. A critical review with recommedations.Military Medicine, 2005; 170: 59911. Stefanos N.Kales, David C.Christiani. Acute chemical emergencies. The New England Journal of Medicine,2004; 350: 800

134

VOL 63, NO 1,2,3 2006

*II. Ulusal NBC Sempozyumunda 8-9 Kas›m 2005, Ankara, Poster olarak sunulmufltur.1 GATF Adli T›p AD2 GATA NBC BD3 GATF Patoloji ADYaz›flma Adresi: Dr.Mesut ORTATATLI, GATA NBC BD. 06018, Etlik - AnkaraTel: +90 312 304 35 52 e-posta: [email protected]

KİMYASAL AJANLARA BAĞLI ÖLÜMLERDE OTOPSİ GÜVENLİĞİ*

Harun TUĞCU1 Yıldıray ZEYFEOĞLU1 Mesut ORTATATLI2

Mehmet TOYGAR1 Mükerrem SAFALI3

ÖZET

Kimyasal savaş ajanlarının tür ve özelliklerindeki farklılıklar nedeniyle adli ve tıbbi müdahalede belirlistandartlara uyulması gerekmektedir. Kimyasal savaş ajanları etkilerini hızlı olarak gösterdikleri için kimyasal ajanamaruz kalan kişilere yaklaşımda, yapılacak müdahale kadar koruyucu emniyet tedbirlerinin alınması da büyük önemtaşımaktadır. Adli nitelik taşıyan ve kimyasal ajanlarla yaralanma sonucu meydana gelen ölüm olgularında daotopsi işleminin yapılması gerekebilmektedir. Ayrıca otopsi, enfeksiyon ve özel toksinlere bağlı ölümlerde sebebinortaya konulmasında en iyi yöntemlerden birisidir. İşlem uygun koşullarda yapılmadığı takdirde, otopside görevalanların yanısıra çevre için de önemli bir sağlık sorunu karşımıza çıkmaktadır. Özellikle gaz formundaki kimyasalajanlar otopside görevli olanların zehirlenmelerine ve ölümüne dahi neden olabilirler. Bu nedenle otopsi personelikimyasal savaş ajanlarının karakteristik bulgularını tanımalı, işlem öncesi dekontaminasyon ile otopsi sırasındave sonrasında gerekli korunma yöntemleri hakkında bilgi sahibi olmalıdır. Bu çalışmada, kimyasal ajanlarabağlı ölüm olgularının otopsi işlemi sırasında oluşabilecek riskleri en aza indirmek için uyulması gereken kurallarıngözden geçirilmesi amaçlanmıştır. Anahtar Kelimeler: Otopsi, kimyasal ajan, biyogüvenlik, NBC

AUTOPSY SAFETY ON FATALITIES RELATED TO CHEMICAL AGENTS

SUMMARY

It is a necessity to obey certain standards of forensic or medical intervention because of differences inchemical warfare agent’s types and natures. While chemical warfare agents effects appear in minutes, bothresponse and protective security precautions are very important in the medical management of chemical agentexposures. Autopsy procedure is sometimes required for forensic death cases of chemical agents. Besides,autopsy is a good method that is used in order to learn reason of death. If autopsy is not done in suitable conditions,it could be a health problem for autopsy performers and environment. Especially agents in gas form could causeintoxications and death. For this reason physicians who perform autopsies must know characteristics of chemicalwarfare agents, preautopsy decontamination procedures and protective safety precautions. In this study, our aim isto review the rules that must be obeyed in order to minimize potential risks in autopsies of chemical agent relateddeath bodies.Key Words: Autopsy, chemical agent, biosafety, NBC

135


GİRİŞKimyasal savaş ajanları katı, sıvı ve

gaz halinde bulunabilen toksik maddelerdir( 1 , 2). Günlük hayatımızda birçok alandakullanılan kimyasal ajanlar, silah olarakkullanıldığında ise kitlesel yaralanma veölümlere neden olabilen geniş bir spektrumukapsamaktadır (1, 2).

Bu nedenle, kimyasal savaş ajanlarındankorunma, tedavi ve dekontaminasyon gibi konu-l a r d a ilgili birimler arasında bilgi paylaşımın ag i d i l m e k t e ve standart metodlar geliştirilmeyeçalışılmaktadır (1-3).

GENEL BİLGİLER1925 yılında Cenova protokolü ile, kimyasal

ve biyolojik ajanların savaşlarda kullanılmasıyasaklanmasına rağmen, bu ajanların k o l a y -lıkla elde edilebilmeleri ve büyük kitlesel yaralan-malara neden olabilmelerinden dolayı bazı ülkelerhalen bu silahları bulundurmaktadır. Bu ajanlarayrıca terörist faaliyetlerde de kullanılmaktadır(1).

Kimyasal ve biyolojik terörizm olaylarıaz rapor edilmiş olmasına rağmen, Tokyo Metro-su’ndaki sarin gazı saldırısı, Oregon’da yiyecek-lerin S a l m o n e l l a ile kasıtlı olarak kontamineedilmesi ve şarbonlu mektup olayları bu tipajanların tehlikesinin önemini ortaya koymaktadır(1).

Kimyasal ajanlar kullanılan m a d d e n i nözelliğine bağlı olarak değişmekle birlikte enzararlı etkiyi solunum ve sinir sistemi üzeriney a p m a k t a d ı rl a r. Gaz halinde alındığında, burun-ağızmukozası ile hava yolu ve akciğerden absorbeedilirken, sıvı halde deri ve mukoz membranlar-dan vücuda penetre olabilmekte, içme suyu vebesin kontaminasyonu ile gastrointestinal sistemietkileyebilmektedir (2, 4).

Kimyasal ajanın toksik etkisi; temas yolu,absorbsiyon hızı, çevresel koşullar, giyeceklerinözelliği, kişinin özellikleri (kilo, hastalık) gibifaktörlere bağlı olarak değişkenlik göstermektedir.Kimyasal silahların bazıları temas sonrasındauzun bir süre hedefte kalabilmekte, sıvı veyabuhar halinde de tehlikeli olma özelliklerini

sürdürebilmektedirler (5). Savaş ajanları olarakkullanılan kimyasal ajanlar Tablo 1’de sınıflan-dırılmıştır (6).

TUĞCU H, ZEYFEOĞLU Y, ORTATATLI M, TOYGAR M, SAFALI M.


Tablo 1. Kimyasal ajanların listesi* (4)

Sinir ajanları∗ Tabun (ethyl N,N-dimethylphosphoramidocyanidate)∗ Sarin (isopropyl methylphosphanofluoridate)∗ Soman (pinacolyl methyl phosphonofluoridate)∗ GF (cyclohexylmethylphosphonofluoridate)∗ VX (o-ethyl-[S]-[2-diisopropylaminoethyl]-methylphos

phonothiolate)Kan ajanları∗ Hidrojen siyanid∗ Siyanojen klorid

Yakıcı ajanlar∗ Levisit (2-chlorovinyldichloroarsine)∗ Nitrojen ve sülfür mustard∗ Fosgen oxime

Ağır metaller∗ Arsenik∗ Kurşun∗ Civa

Uçucu toksinler∗ Benzen∗ Kloroform∗ Trihalometan

Akciğer ajanları∗ Fosgen∗ Klorin∗ Vinil klorid

Kapasite bozucular∗ BZ (3-quinuclidinyl benzilate)

Pesitisidler (persistan ve nonpersistan)Dioksinler, furan ve poliklorinli bifeniller (PCBs)Patlayıcı nitro bileşikleri

∗ Amonyum nitrat ile kombine fuel oilYanıcı endüstriyel gaz ve sıvılar∗ Benzin∗ Propan

Zehirleyici endüstriyel gaz, sıvı ve katı maddeler ∗ Siyanid∗ Nitril

Koroziv endüstriyel asit ve bazlar∗ Nitrik asit∗ Sülfürik asit

* ABD Hastalık Kontrol Merkezi (Centers for Disease Controland Prevention -CDC) tarafından düzenlenmiştir.

KİMYASAL AJANLAR VE OTOPSİ GÜVENLİĞİKimyasal ajanlara bağlı ölümlerde, ölüm

nedeninin saptanması ve adli inceleme amacıylaölü muayenesi ve otopsi yapılması gerekebilmek-tedir. Kimyasal ajanlar içinde özellikle uçucuözelliği düşük olan ajanların toksik etkilerinin uzunsüre devam etmesi otopsi çalışanları için riskoluşturmaktadır (1, 7).

Mustard ve levisit gibi yakıcı kimyasal ajanlar,özellikle akciğerler, deri ve mukozalarda lezyonlaroluşturmaktadır. Benzer olarak solunum sisteminietkileyen diğer a j a n l a r, kontaminasyon riskinedeni ile otopsi sırasında göz ardı edilmemelidir(1, 7).

Siyanid, otopsi esnasında dokulardan buhar-laşabilmektedir. Mide asidinde bulunan siyanidtuzları yüksek uçuculuk özelliği olan hidrosiyanikgaza dönüşerek kontaminasyon riski taşımaktadır(1, 7). Benzer olarak hidrojen fosfidin de mide-deki asit ortamda kontaminasyon riski artmaktadır(1, 7, 8).

Organik fosfor zehirlenmesine (malation,paration vb.) bağlı ölüm olgularının otopsilerindebu maddeler inhalasyon yolu, oral yol ya da cilty o l u ile bulaşabilirl e r. Organik fosforlu ga s t r i kiçeriğe maruz kalma veya bu pestisidle kontaminegiysiler otopsi çalışanları için tehlikeli olabilir.Bu olguların otopsilerinde iç organlar, özel olarakdizayn edilmiş kapalı ortamlarda incelenmelidir(1, 7, 8).

Kimyasal ajanlara bağlı ölümlerde öncelikliolarak dekontaminasyon yapılması gerekmek-tedir. Bu işlem otopsi öncesinde cesedin basınçlısu veya sabunlu su ile yıkanması, sonrasında%0.5’lik hipoklorit çözeltisi ile temizlenmesi vesu ile durulanması şeklinde yapılabilir. Kimyasalajanlar lateks eldiven ve uygun olmayan giysi-lerden geçebilir. Bu nedenle otopsi sırasındapozitif basınçlı, kimyasal ajanlara dayanıklı özelkıyafetler ile viton/neopren eldiven kullanılmalıdır(1, 8-10).

Mustard ve persistan sinir ajanı VX,oksidasyon reaksiyonlarına uygun sülfürmolekülleri içerdiği için tehlikelidir. Bu nedenlesodyum ya da kalsiyum hipokloritin % 5 ’ l i ksolüsyonu derinin, %5’lik solüsyonunun ise otopsi

malzemelerinin dekontaminasyonunda kulla-nılması önerilmektedir (10).

Otopsi uygulamaları sırasında kimyasalajanların etkilerinden korunmak için alınacakönlemler şu şekilde sıralanabilir; otopsi salonununplanlanması, tüm çalışanların uyması gerekenkişisel korunma ö n l e m l e r inin alınması, o t o p s iortamının uygun koşullara getirilmesi, atıklarınyok edilmesi, otopsi sonrası ortamın temizlenmesive laboratuvar incelemelerinin uygun şartlardayapılmasıdır (1, 11 - 13).

Mikrobiyolojik ve biyomedikal laboratuvarlariçin kullanılan biyogüvenlik düzeylerinin otopsiişlemlerinde de uygulanabileceği belirtilmektedir(1, 11).

Otopsi koşullarının belirlenmesinde, cesedinkontaminasyon riski önem taşımaktadır. Otopsiöncesi kimyasal ajanın o r t a m ı k o n t a m i n eetme riski değerlendirilmeli ve uygun biyo-güvenlik düzeyi sağlandıktan sonra otopsiişlemi gerçekleştirilmelidir. Kimyasal ajanlarabağlı ölümlerdeki otopsi işlemlerinde, kimyasalajanın özelliğine göre dördüncü yani en üstdüzeyde güvenlik koşullarının sağlanması gere-kebilir. Bu düzeydeki bir otopside genel olarakaşağıdaki koşullar sağlanmalıdır (1, 11):

1. Otopsi salonu, topluma açık alanlardanuzakta olmalıdır.

2. Otopsi salonu, diğer amaçlarla kullanılanbinalardan ayrı bir binada olmalıdır.

3. Otopsi salonuna giriş ve çıkışlar yetkilikişilerle sınırlandırılmalıdır.

4. Otopsi salonunun havalandırma sistemiözel olarak tasarlanmalı, kirli hava filtre edilerekdışarıya verilmelidir.

5. Giyilen tüm koruyucu ekipmanlar otopsi sa-lonundan dışarı kesinlikle çıkarılmamalıdır.

6. Otopsi salonunun içi ve dışı arasındagelişmiş bir haberleşme sistemi olmalıdır.

7. Otopsi işleminde, pozitif basınçlı HEPAfiltreli ve yaşam destek sistemli özel giysigiyilmeli, giysinin dış yüzeyi çalışma ortamındançıkarken dezenfekte edilmelidir.

8. Otopsi salonunun pencere camları kırılmazcinsten olmalıdır.

9. Otopsi salonundak i musluk ve kapılarotomatik olmalıdır.

KİMYASAL AJANLARA BAĞLI ÖLÜMLERDE OTOPSİ GÜVENLİĞİ

VOL 63, NO 1,2,3 2006 137

1 0. Otopsi salonunun duvarları ve tümyüzeyler dekontaminasyon amacıyla kullanılacakkimyasallara karşı dayanıklı olmalıdır.

SONUÇKimyasal ajanlara bağlı ölümlerde otopsi

çalışanları kimyasal ajanın karakteristik bulgu-larını tanımalı, otopsi öncesi dekontaminasyonile oto psi sırasında ve sonrasında gerekli olank o r u nma yöntemleri hakkında bilgi sahibiolmalıdır.

Ülkemizde otopsi çalışanlarının ve çevreninkontaminasyon riskini azaltacak özel kıyafetlerkullanan bazı merkezler bulunmaktadır (Resim 1)(12). Ancak gerekli önlemlerin alınması tamamenbu merkezlerin insiyatifindedir. Tehlikeli kimyasalve biyolojik ajanlara bağlı ölüml e r d e e n ü s tdüzeyde güvenlik koşullarını sağlayan otopsis a l o nlarının kullanılması ve yetkilendirilmeleriile otopsi öncesi, uygulanması ve sonrasındaalınması gereken önlemler, uyulması gerekenkurallar ulusal bir mevzuat ile belirlenmelidir (11).

TUĞCU H, ZEYFEOĞLU Y, ORTATATLI M, TOYGAR M, SAFALI M.


KAYNAKLAR

1 . Nolte KB, Taylor DG, Richmond JY. Biosafety Considerations for Autopsy. Am J Forensic Med Pathol, 2002; 2: 1 0 7 - 2 2.2. Karayılanoğlu T. Kimyasal ve Biyolojik Terörizm. Ankara: GATA Basımevi, 2002.3. Sanaei-ZH, Taghaddosinejad F, Amoei M, Bayatmakou K, Fahim P. Autopsies on Bodies Without AntemortemRisk Factors for HCV, HBV and HIV Infections: Are they safe. Pathology, 2002; 34: 582-3.4. The Medical NBC Battlebook, USACHPPM Tech Guide 244, August 20005. Medical Management Of Chemical Casualties Handbook, U.S. Army Medical Research Institute of ChemicalDefense (USAMRICD) 3th ed. Aberdeen Proving Ground, http://www.gmha.org/bioterrorism/usamricd/Yellow_Book_2000.pdf (17.08.2006)6. Fowler DR, Nolte KB. Biological and Chemical Terrorism: Surveillance and Response. In: Handbook of ForensicPathology. Froede RC, ed. College of American Pathologists, Northfield, IL, 2003: 335-44.7. Takafuji ET, Kok AB. The Chemical Warfare Threat And The Military Healthcare Provider. In: Medical Aspects OfChemical and Biological Warfare. Sidell FR, Takafujı ET, Franz DR, eds. TMM Publications Borden Institute WalterReed Army Medical Center, Washington, DC 1997: 111-29.8. Burton JL. Health and Safety at Necropsy, Journal of Clinical Pathology 2003; 56: 254-60.9. Nolte KB, Dasgupta A. Prevention of Occupational Cyanide Exposure in Autopsy Prosectors. J Forensic Sci 1996; 41: 146–7.1 0 . Hurst CG. Decontamination, In: Medical Aspects of Chemical and Biological Warfare. Sidell FR, Takafujı ET,Franz DR, eds. TMM Publications Borden Institute Walter Reed Army Medical Center, Washington, DC 1997: 351-9.11. Dalgıç M, Tuğcu H, Can Ö, Özaslan A. Otopside Biyogüvenlik. Adli Tıp Dergisi 2004; 2: 61-7.12. http://www.gata.edu.tr/dahilibilimler/adlitip/index.htm (Son erişim tarihi: 07.11.2005) 13. Batuk G, Kar H, Ulukan Ö, Batuk Hİ. Otopsi ve Postmortem Laboratuvar Uygulamalarında Enfeksiyon veKorunma. Adli Bilimler Dergisi, 2003; 2: 19-24.

Resim 1. Yaşam destek sistemli özel kıyafet (10).

GİRİŞKimyasal, biyolojik, radyasyon ve nükleer

(KBRN) içerikli savaş silahları, özellikle batılılarındünyamıza hediye ettiği yeni dönem “felaket”araçlarıdır. Afet kelimesi bu silahların etkilerinianlatmakta yetersiz kalır. Ne tezattır ki; savaşteknolojisindeki bilinçsiz yarışın günlük yaşamı-mıza olumlu katkıları olabilmektedir. Günümüzdetıbbi, radyolojik teşhis ve tedavi merkezlerinde,nükleer enerji üretiminde radyasyonun olumluyönlerinden de yararlanılmaktadır.

RADYASYONDoğada bulunan ve yapay olarak üretilen

bazı izotopların çekirdekleri aşırı enerji içerir ve

kararlılığa ulaşmak için fazla enerjilerini yayarlar.Bu yayılan enerjiye nükleer enerji veya iyonizeedici radyasyon adı verilmektedir. Radyasyonyaşamımızın parçasıdır. Isı ve ışık, güneştengelen radyasyonun doğal formlarıdır. Bunlarınyanı sıra mikrodalgalar, radyo dalgaları, radar,X-ışınları, gama ışınları radyasyonun diğertürleridir. Bunlar çevremizde doğal olarakbulunduğu gibi yapay olarak da elde edilmektedir.

Radyasyon, madde üzerinde meydanagetirdiği etkilere göre iki gruba ayrılır:

a) İyonlaştırıcı olan radyasyon: X-ışınları,gama ışınları, alfa, beta radyasyonları, kozmikışınlar, nötronlar.

VOL 63, NO 1,2,3 2006

1Refik Saydam Hıfzıssıhha Merkezi Başkanlığı, Ulusal Zehir Merkezi (UZEM), AnkaraYazışma Adresi: Dr.Cansın ARDA, Refik Saydam Hıfzıssıhha Merkezi Başkanlığı, Ulusal Zehir Merkezi (UZEM), Cemal Gürsel Cad.No.18, Sıhhiye-AnkaraTel : +90 312 458 22 08 Fax : +90 312 435 35 46

NÜKLEER SİLAHLAR VE RADYASYON

Cansın ARDA1

ÖZET

Radyasyon yaralanması ve kirliliğine yol açan olaylar, hem çevre ve toplum, hem de sağlık ve kurtarma hizmetisunan personel için büyük riskler oluşturmaktadır. Yaralıların kurtarılmasından, sağlık kuruluşlarına getirilmesine,tedavisi ve bakımına kadarki her aşama için önceden detaylı bir hazırlık yapılmış olması ve özel donanımlı,eğitimli personel tarafından müdahale edilmesi gerekmektedir. Radyasyon yaralılarına profesyonel arındırmauygulanmadan tedaviye başlanması, kimyasal ve biyolojik olaylarda da olduğu gibi mümkün değildir. Radyasyonamaruz kalan hastalara sağlık personeli tarafından müdahale edilirken, radyasyona özgü yaklaşımlara dikkatedilmelidir. Anahtar Kelimeler: Nükleer silahlar, radyasyon

EFFECTS OF NUCLEAR WEAPONS AND RADIA TIO N

SUMMARY

Any reason that causes radiation causalities and environment pollution brings big risks upon the health ofpersonnel and first responders as well as the population itself. Beginning from the first response till the health carefacilities, every step needs to be planned carefully and trained and specially equipped personnel should responseimmediately. During the treatment of patients who exposed to radiation, healtcare workers should consider thespecial situations for radiation.Key Words: Nuclear weapons, radiation

139


b) İyonlaştırıcı olmayan radyasyon: Ultra-viyole, kızılötesi, radyo dalgaları, mikrodalgalar.

Baz istasyonları, cep telefonları, mikrodalgafırınları, radarlar, yüksek gerilim hatları İyon-laştırıcı olmayan radyasyon kaynaklarıdır.

Radyasyonun birimleri ve özel terminolojihakkında Türkiye Atom Enerjisi Kurumu (TAEK)web sayfasından ayrıntılı bilgi alınabilir.

OLASI NÜKLEER VE RADYOLOJİK RİSKETKENLERİ

Günümüzde nükleer enerjinin olumlu yöndekullanıldığı pek çok alan bulunmasına karşın,bunlar aynı zamanda en az kitle imha silahlarıkadar da risk taşımaktadır. Tıbbi radyolojik teşhismerkezlerinde bulunan radyasyon kaynakları daözellikle ehil olmayan personelce kullanılması,taşınması ve imhası halinde hem topluma hem deçevreye son derece tehlikelidir. Çevremizde heran nükleer ve radyasyon riski taşıyan etkenlerTablo 1’de özetlenmiştir.

Çernobil Nükleer Reaktörü’nün patlamasıbütün dünyayı etkilemiş bir radyasyon faciasıörneğidir. Radyasyon bulutları rüzgarın etkisi ilehareket ederek Avrupa ve Türkiye’nin kuzeybölgelerinin üzerinden geçmiş ve bilindiğiüzere birçok olumsuz etkiler yaratmıştır. Dünya-da yaşanmış büyük nükleer kazalar Tablo 2’deözetlenmiştir. Dünya genelinde 1944-2001 yıllarıarasında 420 radyasyon kazası meydana gelmiş,

bu kazalarda 3000 kişi yüksek dozda radyasyonalmış, 133’ü ölmüştür.

Ermenistan’daki Metsamor Nükleer Reaktörüsınırımıza yaklaşık 16 km, Bulgaristan’dakiKozloduy Nükleer Reaktörü yaklaşık 300 km,Romanya’daki Cernavo Nükleer Reaktörü deyaklaşık 300 km uzaklıktadır.

Ülkemizde TAEK tarafından RadyasyonErken Uyarı Sistemi Ağı (RESA) kurulmuştur.RESA’nın amacı radyasyon kazalarına karşıönceden haber almaktır. Ülkenin tamamınındonatıldığı bu sistem hiçbir yabancı katkısıolmadan tamamen kendi kaynaklarımızlayapılmıştır ve 24 saat kesintisiz ölçüm hizmetiverilmektedir.

Ülkemizde 1986 yılından günümüze kadarsaptanmış olan radyasyon kazaları kronolojikolarak Tablo 3’de özetlenmiştir. Radyasyonkazaları ve şüphelerinin 172 no’lu telefona ihbaredilmesi bir vatandaşlık görevidir.

NÜKLEER SİLAHLAR VE ETKİLERİİlk nükleer silah 1942 yılında Amerika Birleşik

Devletleri’nde (ABD), İngiltere ve Kanada’nınkatkılarıyla Manhattan Projesi adı altındaüretilmiş ve 1945 yılında Japonya’nın Hiroşima veNagazaki kentlerinde kullanılarak (Şekil 1); birçokinsanın ölümüne, birçoğunun sakat kalmasına vedaha sonraki nesillerde genetik bozukluklara

ARDA C.


Tablo 1. Olası nükleer ve radyolojik risk et k e n l e r i

• Nükleer güç reaktörleri• Yakıt ve atık işleme tesisleri• Araştırma reaktörleri• Radyoaktif maddelerin tıbbi uygulamaları• Radyoaktif maddelerin endüstriyel uygulamaları• Radyoaktif maddelerin taşınması ve depolanması• Nükleer tahrikli uydular• Nükleer tahrikli gemi ve denizaltılar• Araştırma merkezleri veya laboratuvarları• Askeri amaçlı uygulamalar ve denemeler• Terörist faaliyetler• Radyoaktif madde kaçakçılığı

Tablo 2. Dünya’da yaşanmış büyük nükleer kazalar

• Kyshtym - 1957 SSCB • Windscale Yakıt Üretim Tesisi Kazası - 1957 İngiltere • Three Mile Island Nükleer Santral Kazası -1979 ABD • Tokaimura Yakıt Çevrim Tesisi Kazası- 1999 Japonya • Wolsung Nükleer Reaktör Sızıntısı- Güney Kore • Ç e r n o b i l N ü k l e e r Santral Kazası - 1 986 Sovyetler Birliği• Goiania Radyoterapi Kazası-1987 • San Salvador-1998 • Endüstriyel Işınlama Tesisi Kazası-1990 İsrail • Meksika Radyoterapi Kazası • Kostarika Radyoterapi Kazası-1996 • İkitelli Radyasyon Kazası-1998 • Panama Radyoterapi Kazası-2001• Polonya (Bialystok) Endüstriyel Işınlama Tesisi Kazası-2001

sebep olmuştur. Bu tarihten sonra nükleertehlikeyi özellikle soğuk savaş yılları boyunca tümdünya ülkeleri hissetmiş ve bu tehlike ileyaşamışlardır. ABD ve Rusya arasında yaşanan“Küba Krizi” sırasında Türkiye’de de bu tehlikeninsıcaklığı fazlaca hissedilmiş, dünya ise büyük birfelaketin eşiğinden dönmüştür.

Şu anda dahi aynı nükleer füze tehlikesisürmesine rağmen, dünyada sanki böyle birtehlike yokmuş gibi bir hava hakimdir vehalen nükleer füzeler yok edilmemiştir. RusyaDevlet Başkanı Putin yaptığı açıklamada“24 adet çanta formunda nükleer bombanınbulunamadığını” dünyaya açıklamıştır.

Nükleer silahlar, Irak’ın işgali sırasında ABDtarafından da kullanılmıştır. Tank savar roket-lerinde tank zırhını delmek için azaltılmış dozdanükleer madde kullanıldığı da bilinmektedir.Radyasyon yayan bu maddelerin etkileri; yineABD’li araştırmacılara göre Irak’taki çocuklarınkanser oranlarında önümüzdeki yıllarda artışınaneden olacak kadar fazladır.

Özellikle teröristlerin kullanıldığı “KirliBomba”, hem patlayıcının patlama etkisindenhem de radyasyon etkisinden yaratılmak içinkullanılmaktadır.

Bir nükleer silahın etkisini belirleyen çeşitlikoşullar bulunmaktadır:

1. Kullanılan nükleer silahların birer birer vetoplam olarak güçleri,

2. Nükleer silahın türü,3. Nükleer patlamanın türü,4. Hedefin niteliği (kent-kırsal alan),5. Yer şekilleri (dağlık, düz arazi),6. Nüfus yoğunluğu ve patlama alanındaki

dağılımı,7. Nükleer saldırı sırasında ve sonrasında

insanların yararlanabileceği sığınakların niteliği veniceliği ile o anda insanların davranış biçimi,

8 . Patlamanın gerçekleştiği saat, gün vemevsim,

9. Hava koşulları,

Nükleer silahlar insan sağlığını beş farklıyolla etkilerler:

1. Güçlü ve parlak ışığın etkisi : Oluşangüçlü ve parlak ışık geçici körlüğe neden olur.Örneğin; bir megatonluk bir patlamanın ışığıgündüz 21 km, gece ise 85 km ötede bulunanlar-da geçici körlük yapar

2. Darbe etkisi : Darbeye bağlı ölümlerdolaylı ve dolaysız biçimde olabilir. Ölümler;yıkılan yapıların enkazı altında kalma, yüksek veani basınç nedeniyle hemoraji ve organ rüptürleri,rüzgar sonucu binalardan dışarı fırlama ve tozbulutundan boğulmaya bağlıdır.

3. Isı etkisi : Patlama sonrasında termalradyasyona bağlı olarak, önce X ışınları yayılır,sonra birkaç saniye süren uzun dalga enfraruj ya

NÜKLEER VE RADYASYON ETKİLERİ

VOL 63, NO 1,2,3 2006 141

Tablo 3. 1986’dan günümüze ülkemizdeki radyasyonkazaları

• 27/28.10.1986-Sivas; 3 kişi etkilenmiştir.

• 01.05.1987-Murgul; 2 kişi,

• 1 1 . 0 6 . 1 9 9 7 - İ s t a n b u l ; Bir kişinin I-192 kapsülü yutup, 1 5saniyede çıkarması sonucu meydana gelmiştir.

• Aralık 1998 ve Ocak 1999-İstanbul; Co-60 tele-terapikaynaklarının hurda metal olarak satılması sonucu farkında olunmadan zırhsız Co-60 kaynağından yayılanradyasyona maruz kalınmıştır. Bu kişilerde Akut Radyasyon Sendromu görülmüştür. Yedisi çocuk olmaküzere 18 kişi hastaneye kaldırılmıştır.

• 0 4 . 0 3 . 2 0 0 0 - İ s t a n b u l ; Ir-192 kaynağının açıkta kalmasısonucu iki kişi radyasyona maruz kalmıştır.

• 1 1 . 0 7 . 2 0 0 0 - İ s t a n b u l ; Bir kişi sol eliyle radyasyon yayıcıparçayı tutmuş ve bir süre sonra rahatsızlanmıştır.

Şekil 1. 1945 yılında atom bombası sonrası Japonya

da görünebilen ışınlar oluşur. Bu ikinci tür ışınlarderi yanıklarına, yangınlara ve körlüğe neden olur(Şekil 2). Termal enerjinin emilmesi sonundaoluşan deri yanıkları daha tehlikelidir. Ayrıcatermal radyasyon büyük orman yangınlarınaneden olabilir.

4. Radyasyon etkisi : Nükleer patlamadanhemen sonra nötronlar, gama ışınları, alfa vebeta parçacıkları açığa çıkar. Ani radyasyon etkisiilk birkaç dakika içinde oluşan radyasyon türüdür.Radyasyona maruz kalan hücrelerin normalişlevleri değişikliğe uğrar veya yok olurlar;kromozomlar parçalanır, hücreler şişer ve ödemoluşur (Şekil 3).

Bazı radyoaktif maddeler bir süre mantarbiçimindeki bulutlar ile yukarı yükselip, birkaçdakika sonra yere inerler (Şekil 4). Serpinti,patlamanın olduğu çevreye doğru olur. Dahayukarılara çıkan ve rüzgarla savrulan radyoaktifparçacıklar ölüm tehlikesini çok uzaklara biletaşıyabilirler. Hatta bazı parçacıklar stratosfereçıkıp yıllar sonra yeryüzüne inerler ve patlamabölgesinin çok uzağındaki yerleri bile tehdit ederve su ve yiyecekleri kirleten radyoaktif maddelerinsan, hayvan ve bitkilerde büyük zararlara nedenolurlar.

5. Diğer : Nükleer silahları diğer etkilerikısaca şöyle özetlenebilir:

a) Elektromagnetik dalgalar, radyo ve radarsinyalleri ile iletişimin engellenmesi,

b) Ozon tabakasını etkilemesi,c) Kanserojen ve teratojen etki yaratması,d) Çevre kirliliğine yol açması,e) Toplum düzeninin sarsılması, otoriteye

güvensizlik yaratması.Yukarıda belirtildiği üzere radyasyona maruz

kalınması insanlarda akut ve kronik etkileroluşturmaktadır. Akut etkiler maruz kalınanradyasyonun şiddetine göre yanıklara, ölümesebebiyet verirken, daha az temas ve serpintietkisiyle akut radyasyon sendromu oluşabil-mektedir.

Akut radyasyon sendromu oluşan insanlardagörülen etkiler dört ana başlık altında toplanabilir:

1. Hematopoetik etkiler : Kemik iliği dep-resyonuna bağlı olarak 2-3 hafta süren buetki sonucu kanama, enfeksiyonlara duyarlılık,kilo kaybı, saç dökülmesi vb semptomlar görülür.

2. Gastrointestinal etkiler : Kanama, diyare,kusmaya bağlı aşırı sıvı kaybı saptanır.

3. Nörovasküler etkiler : Tansiyon düşmesi,bilinç kaybı, kafa içi basınç artışı, koma ve ölümsaptanabilir.

4. Kronik etkiler : Katarakt, kanser vakalarındave kalıtımsal bozukluklarda artışa yol açabilir.

ARDA C.


Şekil 2. Radyosyana bağlı deri yanığı

Şekil 3. Ellerde radyasyonun etkisine bağlı şişme ve ödem

RADYASYONA MARUZİYETTE YAKLAŞIMVE TEDAVİ PRENSİPLERİ

Radyasyona maruz kalma veya yaralanmadurumunda yaklaşım ve tedavi prensipleriaşağıdaki şekilde özetlenebilir:

1. Olay yerinden kurtarma: Yüksek rad-yasyonlu alanlarda sadece hayat kurtarmaönlemleri uygulanır. Yaralı özel korumalı, giysilive eğitimli personel tarafından olay yerindenhızla uzaklaştırılır. Kurtarma personeli de riskaltında olduğundan gerekli koruyucu önlemleralınmalıdır.

2. Tespit : Radyasyon tespit cihazı ile kişinindışarıdan maruz kaldığı doz tespit edilir.

3. Ö n c e l i k l e n d i r m e : Hastalarda kusmanınsaptanması olayın ileri boyutta olduğunu ifadeeder. T r i y a j, yaralıları üç g r u b a ayırarak uygulanır:

a) Yüksek maruziyet + travma + yanıklarb) Olası veya dıştan maruziyet

• Vücudunun tümü maruz kalanlar• Vücudunun bir kısmı maruz kalanlar• Radyonüklidlerle bulaşma olanlar

c) Sadece düşük doz maruziyet riski olup,başka etki saptanmamış olanlar.

4. Arındırma : Amaç hastaya dıştan radyas-yon bulaşmasını gidermek ve maruziyeti kesmekile sağlık personeline bulaşmasını ö n l e m e k t i r .Sırayla “ıslat - soy - yıka - giydir” prensibine göretatbik edilir. Bilinçsiz hastalarda da elbiseler hızlaçıkartılıp, işleme devam edilir.

5. Profilaksi : Bu amaçla iyot tabletleri alımıkullanılır. Böylece iyonize iyot alımı önlenir vetiroid dokusu korunur. Olası radyasyontemasından altı saat önce alımı en etkili sonucuverir. Olaydan 10 saat sonra alınması hiçbir faydasağlamaz. Bir tableti 24 saat korur. Başka doku-lara hiç faydası yoktur.

6. Semptomların giderilmesi : Travmatolojikmüdahale, yanık tedavisi yapılır. Hemoraji veenfeksiyon kontrolü sağlanır.

NÜKLEER SİLAHLARDAN KORUNMA VEEĞİTİM

Toplumu radyoaktif ve nükleer olaylardanhaberdar etmek ve tıbbi yanıtın seviyesinibelirlemek amacıyla Uluslararası Nükleer OlayS e v i y e s i olarak bilinen bir sınıflama kullanıl-maktadır. Bu seviyelendirme özellikle nükleerreaktör kazaları ve riskleri açısından önemlidir.KBRN silah uygulanması veya nükleer kazaolması halinde halkın korunması son derecezordur. Halk kitle iletişim araçlarından gelenuyarılara harfiyen uymak zorundadır. Sığınaklarınmalzeme durumu sürekli güncellenmeli ve hazırdurumda olmalıdır.

Arındırma en önemli aşamadır. Arındırıl-mamış hiçbir hastaya tıbbi tedavi başlan-mamalıdır. Hem bulaşma devam ettiği içinyaralı daha çok radyasyona maruz kalmaktahem de sağlık personeli risk altına girmektedir.

Koruma materyali olarak su, sıvı parafin veyaplastik gibi yüksek miktarda hidrojen içerenmateryaller ya da bu materyaller içinde bulunanyüksek absorpsiyon kapasiteli kurşun, boron velityum içeren ekipmanlar kullanılır.

Korunmada en önemli aşama eğitimdir.Ülkemizde sivillere yönelik bazı eğitimleryürütülmektedir. Sağlık Bakanlığı Refik SaydamHıfzıssıhha Merkezi Başkanlığı’nda (RSHMB)

NÜKLEER VE RADYASYON ETKİLERİ

VOL 63, NO 1,2,3 2006 143

Şekil 4. Atom bombası sonrası oluşan tipik mantar bulutu

2001 yılından beri sağlık ekiplerine verilen“Kitle İmha Silahlarına Karşı Koyma ve KişiselKorunma” (KİS4K) adlı tatbiki KBRN kursuhalen yılda iki defa olmak üzere sağlıkekiplerinin eğitimine devam etmektedir (Şekil 5).KİS4K kursuyla teorik ve pratik eğitim vermekte,Sivil Savunma ve Türk Silahlı Kuvvetleri ilgilipersoneli tarafından da gerek donanım vegerekse bilgi aktarımı yönünden destek-lenmektedir. Şu ana kadar bu kurstan 400’eyakın doktor, hemşire ve diğer sağlık personelimezun olmuşlardır. Bu kursa katılmak isteyendiğer kurum ve kuruluşlara da kontenjanayrılmaktadır.

2005 yılında RSHMB ve GATA Komutanlığıişbirliğiyle birlikte Uluslararası NBC Sempozyumudüzenlenmiştir. RSHMB’de KBRN konusundayapılan çalışmalar aşağıda özetlenmiştir:

1. Eğitim: a) KİS4K eğitici eğitimi kursu b) Kurum dışı eğitim ve konferans desteği

2. Planlama:a) NATO Zirvesinde hastane ve diğer

birimlerin planlanmasıb) Malzeme alımı ve strateji tayini

3. Danışmanlık:a ) Hastane, havaalanı, kimyasal veya

nükleer tesisi olan merkezlerin hazırlıkları veplanlaması.

b) KBRN’yi içeren konularda diğer kurum-lara destek verilmesi

4. Laboratuvar hizmetleri: a) Biyolojik silah tespit laboratuvarı b) Kimyasal silah teşhis laboratuvarı.

SONUÇ Sonuç olarak; gerek kaza sonucu gerekse

kimyasal silah olarak nükleer enerjinin yay-gınlaşması hem çevre hem de toplum açısındanbüyük risk yaratmaktadır. Ülkenin savunmasındayer alan örgütler yanı sıra sağlık sektöründegörev alan kuruluşlar da bu tehlikeli ajanlara karşıher an hazırlıklı olmalıdır.

ARDA C.


KAYNAKLAR

1. Barbera JA, Macintyre AG, Barbard J, McIntire A. Jane’s Mass Casualty Handbook: Hospital, EmergencyPreparedness and Response, 2003.2. Kozlow C, Sullivan J. Jane’s Facility Security Handbook, 2002.3. Radiological Dispersion Device (Dirty Bomb), WHO/RAD Information Sheet, February, 2003.4. Health Protection Guidance in the Event of a Nuclear Weapons Explosion, WHO/RAD Information Sheet, February, 2003.5. Stuts DR, Ulin S. Hazardous Materials Injuries: Handbook for Pre-Hospital Care, Bradford Com. Cop. Maryland.USA.1982.6. www.taek.gov.tr

Şekil 5. RSHMB tarafından düzenlenen KİS4K kursu katılımları

GİRİŞEkonomik gelişmenin sağlanmasında taşı-

macılık çok önemli bir rol o y n a m a k t a d ı r .Günümüzde taşımacılık; kara, demir, deniz vehava yolu ile ulusal ve uluslararası olarak yapıla-bilmektedir. Bu şekilde daha fazla sayıda kişi veülkeye ulaşmak mümkün olmakta ve her türlümalzeme dünyanın en uzak noktalarına kadarulaşabilmektedir.

Taşınan malzemeler arasında sağlığı, güven-liği, eşyayı veya çevreyi riske etme yeteneğindeolabilecek maddeler “tehlikeli materyal” adıaltında toplanmakta ve taşınması ile ilgili olarak

hem ulusal hem de uluslararası özel düzen-lemelere ihtiyaç göstermektedir.

Tehlikeli materyallerin taşınması konusundailk kurallar 1893 yılında demiryolu taşımacılığı ileilgili uluslararası düzenlemelerin yayınlanmasıylabaşlamıştır. En büyük deniz faciası olaraktarihe geçen ve 1912 yılındaki Titanik Kaza-sı’ndan sonra tehlikeli materyallerin denizyoluyla taşınması konusundaki düzenlemelergündeme gelmiştir. 1950 yılında UluslararasıHava Taşıma Birliği’nin (IATA) kurulmasındansonra havayolu taşımacılığı, 1957 yılında ise

VOL 63, NO 1,2,3 2006

TEHLİKELİ MATERYALLERİN GÜVENLİ TAŞINMASI

Özge ÖNCÜL1 Demet YUMUŞAK1

ÖZET

Tehlikeli materyal kapsamına giren maddelerin hem uluslararası hem de ulusal sınırlarda taşınması sırasındazaman zaman çeşitli problemler yaşanmaktadır. Bu materyallerle meydana gelebilecek herhangi bir kazanın insanve hayvan sağlığını tehdit etmesi yanında, çevreyi ve eşyaları kontamine etme olasılığı da bulunmaktadır.Tehlikeli materyallerin taşıdığı bu riskler, ulusal ve uluslararası düzenlemelere gidilmesine ve çeşitli kısıtlamalargetirilmesine neden olmuştur. Bu makalede tehlikeli materyalin tanımı ile özellikle enfeksiyöz materyallerintaşınmasıyla ilgili uluslararası düzenlemeler ve ülkemizde uygulanan mevzuat hakkında bilgi verilmesiamaçlanmıştır. Anahtar Kelimeler: Tehlikeli materyal, taşımacılık

SAFETY SHIPPING O F DANGEROUS GOODS

SUMMARY

During international and also national transportation of goods which are in scope of dangerous materials, var-ious problems have been faced at times. It is highly possible to have an accident which would threaten human andanimal health, also could contaminate environment and properties during the transportation of that kind of materi-als. These risks caused to enforce national and international regulations and limitations for shipping dangerousgoods. In this study, we aimed to give information about identification of dangerous goods, international regulationsespecially those are related to the transportation of infectious materials and national legislation are applied in ourcountry.

Key Words: Dangerous goods, transporting

1R.S. Hıfzıssıhha Merkezi Başkanlığı, Salgın Hast. Araş. Müd., R.S. Ulusal Tip Kültür Koleksiyonu Lab., AnkaraYazışma Adresi: Uzm.Dr.Özge ÖNCÜL, R.S. Hıfzıssıhha Mer.Bşk, Salgın Hast.Arş.Müd., R.Saydam Ulusal Tip Kültür Koleksiyonu Lab., Cemal GürselCad. No:18, 06100 Sıhhıye-AnkaraTel: +90 312 458 21 71 Fax: +90312 458 23 87 e-posta: [email protected], [email protected]

145


karayolu taşımacılığıyla ilgili düzenlemeleryayınlanmıştır.

ULUSLARARASI DÜZENLEMELERBirleşmiş Milletler Turuncu Kitabı1945 yılında uluslararası ekonomik, sosyal,

kültürel ve insani problemleri dayanışma ileçözmek barışı sağlayarak ekonomik gelişmeyiarttırmak ve iletişimi geliştirmek amacıyla elliülkenin katılımıyla Birleşmiş Milletler (BM)kurulmuştur. BM bünyesinde tehlikeli materyal-lerin taşınması ile ilgili temel şartları ortayakoymak ve tavsiyeler de bulunmak üzere biruzmanlar komitesi oluşturulmuştur. Bu komitetarafından hazırlanan tavsiyeler “BirleşmişMilletler Turuncu Kitabı” adı ile yayınlamaktadır.Tavsiyelere uymakta yasal bir zorunlulukbulunmamakta, her ülke ayrıca kendi ulusald ü z e n l e m e s i n i y a p m a k t a d ı r . Bu tavsiyelerdegüvenli taşımayı kolaylaştırıcı ihtiyaçların saptan-ması yanında, gönderen, taşıyan ve alan ara-sındaki işbirliğinin önemi de vurgulanmaktadır.

Uzmanlar komitesi, Uluslararası HavaTaşıma Birliği (IATA), Dünya Sağlık Örgütü(WHO), Dünya Federasyonu Kültür Koleksiyonu(WFCC) gibi uluslararası organizasyonlardan veBirleşik Devletler Taşıma Bölümü (DOT), BirleşikDevletler Posta Servisi (USPS), Hastalık Kontrolve Önleme Merkezi (CDC), Mesleki Sağlıkve Güvenlik Yönetimi (OSHA) gibi ulusalorganizasyonlardan danışmanlık almaktadır.

Birleşmiş Milletler Uzmanlar Komitesitarafından önerilen tavsiyeleri içeren BM TuruncuKitabı ilk olarak 1956 yılında yayınlanmıştır. Kitap,temel olarak tehlikeli materyallerin sınıflan-dırılması, paketlenmesi, işaretlenmesi, etiketlen-mesi ve belgelenmesi hakkında tavsiyeler içer-mektedir. Bu tehlikeli materyallerin taşınmasıylailgili üç model düzenlemesi bulunmakta, taşımayolları farklı dahi olsa, bu düzenlemelerin ulusalve uluslararası düzeyde tek tip olmasını sağlayantemel ilkeler belirlenmektedir. Ulusal ve uluslararasıorganizasyonlar, bu temel ilkelere bağlı kalarakdüzenlemeleri geliştirmek ve yenilemekten sorum-ludurlar. Kitabın içeriğinde yapılan değişiklikler,o yıl ek olarak yayınlanmakta, böylece tümdünyada uyum sağlanmaya çalışılmaktadır.

Model düzenlemesi; sınıfların tanımlarını,sınıflama prensiplerini, başlıca tehlikeli mater-yallerin listesini, genel paketleme kurallarını,test yöntemlerini, işaretleme, etiketleme vetaşıma belgelerini içermekte olup, bu modellerşunlardır:

1) ADR (Tehlikeli materyallerin karayolu iletaşınması için gereken tavsiyeler)

2) RID (Tehlikeli materyallerin demiryolu iletaşınması için gereken tavsiyeler)

3) ADN (Tehlikeli materyallerin deniz ve havayolu ile taşınması için gereken tavsiyeler)

Bu düzenlemelerin amacı öncelikle tehlikelimateryallerin taşınması sırasında herhangibir kaza meydana gelmemesini sağlamak, kazaolması halinde ise hasarın mümkün olduğuncaazaltılmasına yönelik tavsiyeleri kullanıcılarabildirmektir.

BM Turuncu Kitabında tehlikeli materyalkapsamında yer alan materyaller dokuz sınıfaltında toplanmıştır (Tablo-1). Bu tehlikelimateryal sınıflarının her biri için ayrı bir BMnumarası bulunmaktadır. Numaralandırmasistemi ile dil engelinin aşılması sağlanmıştır.

İnsan veya hayvanlarda hastalığa nedenolduğu bilinen veya tahmin edilen canlı mikroor-ganizmaları içeren enfeksiyöz maddeler BMTuruncu Kitabının 6. Sınıf 2. Bölümünde sınıf-landırılmıştır. Kitabın 2006 yılında yayınlanmışolan en son versiyonunda enfeksiyöz maddelerin

ÖNCÜL Ö, YUMUŞAK D.


Tablo 1. Tehlikeli materyallerin sınıflandırması

Sınıf / Bölüm Tehlikeli Materyal

1 Patlayıcılar2 Gazlar3 Alev alıcı sıvılar4 Alev alıcı katılar5.1 Oksidlenen maddeler5.2 Organik peroksitler6.1 Toksik maddeler6.2 Enfeksiyöz maddeler7 Radyoaktif maddeler8 Yakıcı maddeler9 Sınıflandırılamayan tehlikeli maddeler

tanımlanması, sınıflandırılması ve gönderil-mesinde dikkat edilmesi gereken hususlaraşağıdaki şekilde belirtilmiştir:

a) Tanımlar : Enfeksiyöz madde başlığıaltında dört tanım bulunmaktadır.

Enfeksiyöz madde : Patojen içerdiği tahminedilen veya bilinen maddelerdir. Patojenler;mikroorganizmalar (bakteri, virüs, riketsia, paraz-itler, mantar dahil) ve insan veya hayvanlardahastalığa neden olabilen mesela prion gibi etken-lerdir.

Kültürler : Patojenlerin isteğe bağlı olaraküretilmesiyle elde edilmektedirler.

Hasta örnekleri: Hayvan ve insanlardandirekt olarak toplanan materyallerdir. Fakat salgı,sekresyon, kan ve kan komponentleri, doku vedoku sıvısı silgiçleri, araştırma, teşhis, araştırmaaktiviteleri, hastalık tedavi ve önleme örneklerigibi maksatlar için taşınan vücut parçaları ilesınırlı değildir.

Tıbbi ve klinik atıklar : Biyolojik araş-tırmadan veya insan veya hayvanların tıbbitedavisindan elde edilen atıklardır.

b) Sınıflandırma : Enfeksiyöz materyallerinDünya Sağlık Örgütü tarafından yapılan riskgruplarına göre sınıflandırılması değiştirilerek,taşınması sırasında meydana gelebilecekmaruz kalmaya göre Kategori A ve B olaraktanımlanmıştır. Enfeksiyöz maddelerin taşınmasısırasında göz önüne alınması gereken tavsiyelerher üç taşıma modeli için de aynıdır.

Kategori A : Taşınırken maruz kalındığındasağlıklı insan veya hayvanlarda kalıcı sakatlık,hayatı tehtid edici veya öldürücü hastalık yapa-bilen maddelerdir.

Bu kriterleri karşılayan enfeksiyöz maddeörnekleri Tablo 2’de verilmiştir. Enfeksiyözmaddelere Kategori A’da bulunanlarla aynı kriter-leri taşıyan fakat bu tabloda henüz görünmeyenyeni veya daha sonra ortaya çıkabilecek patojen-lerde dahildir.

Bu enfeksiyöz maddeler ayrıca uygun taşımaismi ve BM sayısına göre tekrar sınıflandırılmak-tadır:

• Sadece insanları etkileyen enfeksiyöz mad-deler : BM 2814

• Sadece hayvanları etkileyen enfeksiyözmaddeler : BM 2900

BM 2814 vaya BM 2900 ayırımı kaynağıninsan vaya hayvan olmasına bağlı olarak gelişensemptomlar, tıbbi hikaye, endemik lokal durum,kaynağın insan veya hayvan olma durumu ile ilgiliolarak profesyonel karara dayanmaktadır.

Kategori A’da yer alan enfeksiyöz maddeleriiçeren klinik atıklar da BM 2814’e veya BM 2900’auygun olarak ayrılmalıdır.

Taşınacak patojenin veya atığın hangi kate-goride yer aldığının tam olarak belirlenemediğişüpheli durumlarda, Kategori A’da yer alıyormuşgibi işlem yapılması önerilmektedir.

Kategori B : Kategori A kriterlerinitaşımayan enfeksiyöz maddelerdir. Bu maddelertaşınırken BM 3373’ün uygun taşıma ismi; biyolo-jik madde Kategori B sınıfında bulunduğu veyatanı örneği mi klinik örnek mi olduğu belirtilmelidir.2007 yılına kadar bu isimlerden biri kulanılabilir.

Klinik atık içeren Kategori B enfeksiyözmaddeler ise BM 3291’e uygun olarak sınıf-landırılmaktadır.

c) Paketleme : Mikroorganizmaların güvenlipaketlenmesi ve taşınması ile ilgili iki genelpaketleme talimatı (PT) bulunmaktadır. KategoriA için PT 602, Kategori B için PT 650 tavsiyeedilmektedir.

PT 650 (Temel Üçlü Paketleme Sistemi):Hemen her ulusal ve uluslararası düzenlenmedebulunmakta ve Kategori B’de yer alan, BMnumarası 3373 olan enfeksiyöz maddeler içinkullanılmaktadır. Sistem birincil kap, ikincil kap vesıkı dış kap olmak üzere üç kattan oluşmaktadır.Öncelikli olarak gönderilecek materyal su geçir-mez, sızdırmaz birincil bir kaba konulmalıve herhangi bir kırılma durumunda tüm sıvıyıabsorbe edecek yeterli miktarda absorbanmateryal ile sarılmalıdır. Birincil kab daha sonradayanıklı, su geçirmez ikincil bir kaba yerleştirilmelidir.İkincil kab son olarak fiber, köpük, kalın mukavvaveya tahta gibi sıvı, travma ve basınç etkilerinedayanıklı dış taşıma kabına yerleştirilmelidir.


VOL 63, NO 1,2,3 2006 147

Dış paket üzerinde alıcı ve gönderen ismi,adresi ve telefon numarası, materyalin BM taşımaismi, BM numarası, depolanması için gerekensıcaklığı gösteren bir adres etiketi olmalıdır. Eğerdış paket bir üst paket ile paketlenmişse (örneğinkuru buz) hem dış paket hem üst paket bu bilgileritaşımalı ve üst pakette “iç paketler tanımlananözelliklerle uyumludur” etiketi olmalıdır. Gerekliolan nakliye dökümanları nakliye şirketinden eldeedilerek dış pakete yapıştırılır. Gerekiyorsa giriş

ve/veya çıkış izni ve/veya açıklaması olmalıdır.Materyali tanımlayan ve belirleyen örnek bilgiformları, mektuplar ve diğer bilgi verici döküman-lar paketin yanına konmalıdır. Paketin talimattabelirtilen 1.2 metre düşme testinden geçmesiyeterlidir.

PT 602 : Kategori A’da yer alan, BM numa-rası 2814 ve 2900 olan enfeksiyöz maddelerintaşınması için kullanılmaktadır. Temel sızdırmazkap, sızdırmaz ikincil paketleme ve dış paketle-



Tablo 2. Kategori A’ya dahil edilen enfeksiyöz madde örnekleri

BM sayısı ve uygun M i k r o o r g a n i z m a l a rtaşıma ismiBM 2814 Bacillus anthracis (yalnız kültür)Yalnız insanı e t k i l e y e n Brucella abortus (yalnız kültür)enfeksiyöz maddeler Brucella melitensis (yalnız kültür)

Brucella suis (yalnız kültür)Burkholderia mallei–Pseudomonas mallei– B e z l e r (yalnız kültür)Chlamydia psittaci - avian suşlar (yalnız kültür)Clostridium botulinum (yalnız kültür)Cocccidioides immitis (yalnız kültür)Coxiella burnetii (yalnız kültür)Crimean-Congo hemorrhagic fever virusDengue virüs (yalnız kültür)Eastern equine encephalitis virüs(yalnız kültür)Escherichia coli, verotoxigenic(yalnız kültür)Ebola virüsFlexal virüsFrancisella tularensis (yalnız kültür)Guanarito virüsHantaan virüsRenal sendromlu hemorajik ateşe neden olan Hanta virüsHendra virüsHepatitis B virüs (yalnız kültür)Herpes B virüs (yalnız kültür)Yüksek patojenik avian influenza virüs( yalnız kültür)Human immunodeficiency virus (yalnız kültür)

UN 2900 African swine fever virüs (yalnız kültür)Yalnız hayvanları Avian paramyxovirüs Type 1-Velogenic Newcastle disease virüs (yalnız kültür)etkileyen enfeksiyöz Classical swine fever virüs (yalnız kültür)maddeler Foot and mouth disease virüs (yalnız kültür)

Goatpox virüs yalnız kültür)Lumpy skin disease virüs (yalnız kültür)Mycoplasma mycoides, Contagious bovine pleuropneumonia (yalnız kültür)Pes des petits ruminants virüs (yalnız kültür)Rinderpest virüs (yalnız kültür)Sheep-pox virüs (yalnız kültür)Swine vesicular disease virüs (yalnız kültür)Vesicular stomatitis virüs (yalnız kültür)

Japanese Encephalitis virüs (yalnız kültür)Junin virüsKyasanur Forest disease virüsLassa virüsMachupo virüsMarburg virüsMonkeypox virüsMycobacterium tuberculosis (yalnız kültür)Nipah virüsOmsk hemorrhagic fever virüsPoliovirüs (yalnız kültür)Rabies virüs (yalnız kültür)Rickettsia prowazekii (yalnız kültür)Rickettsia rickettsii (yalnız kültür)Rift Valley fever virüs (yalnız kültür)Russian spring-summer encephalitis virüs (yalnız kültür)Sabia virüsShigella dysenteriae type 1 (yalnız kültür)Tick-borne encephalitis virüs (yalnız kültür)Variola virüsVenezuelan equine encephalitis virüs (yalnız kültür)West Nile virüs (yalnız kültür) Yellow fever virüs (yalnız kültür)Yersinia pestis (yalnız kültür)

meyi içermektedir. Ayrıca 9 m düşme testi, delmetesti ve suya batırma testini geçmesi ve BMtavsiyelerine uygun olarak işaretlenmesi gerek-mektedir.

İki talimatın ortak yanları birincil ve ikincilpaket arasında absorban materyalin olmasıdır.

d) İşaretleme - Etiketleme: Kategori A’dayer alan mikroorganizmalardan yalnız insanlarıetkileyen enfeksiyöz maddeler için BM 2814,yalnız hayvanları etkileyen enfeksiyöz maddeleriçin BM 2900, Kategori B için ise BM 3373numaraları kullanılmaktadır.

Taşınacak materyalin mutlak tanımlayıcı birismi olmalıdır. Örnek olarak “insanları etkileyenenfeksiyöz madde” gibi. Paketin şekli ne olursaolsun aynı format ve hacimde e t i k e t l e n m e l i ,Sınıf/Bölüm’ü gösteren etiket olmalıdır.

e) Belgeleme: Gönderici tarafından “Tehlike-li Materyal Açıklama Formu” doldurulmalı, gön-derilen materyalin uygun taşıma ismi, sınıf veyabölümü, BM numarası, paketleme grubu belir-tilmelidir. BM numarası uygun taşıma ismini takipetmelidir. Örnek olarak “insanı etkileyen enfek-siyöz madde, sınıf 6.2, BM 2814, PT 602” yada“diagnostik örnek, sınıf 6.2, BM 3373, PT 650”şeklinde yazılmalıdır.

Dünya Posta Birliği Kararları Ülkeler arasında haberleşmeyi geliştirmek,

kültürel, ekonomik ve sosyal alanda işbirliğinien yüksek seviyeye ulaştırmak amacıylakurulmuştur. Uluslararası bir birlik olup, üyedevletler tarafından Dünya Posta BirliğiAnlaşması’nın esasları belirlenmiş ve 1874yılında ilk genel kurul kanunları imzalanmıştır.1948 yılından beri Birleşmiş Milletler Teşkilatı’nınbir ihtisas organı olarak çalışmakta ve BirleşmişMilletler Tavsiyeleri’ni uygulamaktadır. Türkiye’debu birliğe üyedir.

Dünya Posta Birliği Kararları PTT GenelMüdürlüğü Uluslararası İlişkiler Dairesi Başkanlığıtarafından Türkçe’ye çevrilmiştir. İçeriğindeMektup Posta Tüzüğü, Koli Posta Tüzüğü vePosta Ödeme Hizmetleri Tüzüğü ile ilgili madde-ler bulunmaktadır.

a) Mektup Posta Tüzüğü : Bu TüzüğünBölüm D Özel Hizmetler Madde 44’ü ”KabulEdilebilir Biyolojik Maddeler”e ayrılmıştır.

1 ) Bozulabilir biyolojik maddeler, bulaşıcımaddeler, bulaşıcı maddeleri soğutmak amacıylakullanıldığında katı karbondioksit, sadece resmiolarak tanınan kalifiye laboratuvarlar arasındaposta ile alınıp verilebilir. Uluslararası HavaTaşımacılığı Birliği (IATA) Tehlikeli Mallar Düzen-lemeleri’nde belirtildiği gibi ulusal kanunlara veUluslararası Sivil Havacılık Örgütü (ICAO) tekniktalimatlarına tabii olarak “uçak ile taşınmak üzerekabul edilebilir” ifadesi bulunmaktadır.

2) Tüzüğün ilgili hükümlerine göre hazırlananve ambalajlanan bozulabilecek maddeler ileradyoaktif maddeler öncelikli gönderilerin veyamektupların tarifesine ve taahhüd ücretine tabiidir.Bu maddeler için ek ücrete izin verilir.

2.1) Bozulabilir biyolojik maddeler ve bulaşıcımaddelerin kabulü bu gönderileri gerek karşılıklıilişkilerinde gerek tek yönlü kabul etmek içinanlaştıklarını bildiren posta idareleri arasındakiilişkilerle sınırlıdır.

2.2) Bu tür madde yada materyaller en seriyoldan ve gerekli uçak ek ücreti alınmak kaydıylanormal olarak hava yolundan gönderilir ve teslimsırasında öncelik verilir.

Madde T 412 : Bozulabilir biyolojik maddelerkapsayan gönderilerin kabul koşulları ve belirlen-mesi ile ilgilidir.

Madde T 413 : Bulaşıcı madde kapsayangönderilerin kabul koşulları ve belirlenmesi ileilgilidir.

b) Koli Posta Tüzüğü : Bu Tüzüğün BölümE; Özel Hizmetler ve Gümrük İşlemleri başlığıaltındaki 25. Maddesi “Kabul Edilmeyen Gönde-riler, Yasaklar”la ilgilidir. Madde 2’de tüzüklerdeyer alan istisnalar hariç patlayıcı, yanıcı veyadiğer tehlikeli maddeler ve radyoaktif maddelerinher tür gönderiye konulmasının yasak olduğu be-lirtilmektedir. Mektup Postası Tüzüğü Madde44’te belirtilen biyolojik maddeler bu yasağınkapsamı dışında bırakılmıştır. Ayrıca Madde2.6’da yapısı veya ambalajı itibariyle çalışanlariçin tehlikeli olabilecek, diğer posta gönderileri ileortamı kirletebilecek veya bozabilecek maddelerin


VOL 63, NO 1,2,3 2006 149

de gönderilmesinin yasak olduğu belirtilmektedir.

ÜLKEMİZDE POSTA VE PTT MEVZUATIDünya Posta Birliği Kararlarında ülkelerin

kendilerinin belirlediği ulusal düzenlemelerle ilgilimaddelerin de bulunduğu görülmektedir. Her ülkekendi içinde bulunduğu koşullara uygun olarakulusal taşıma kurallarıyla ilgili yasal düzenlemelerve sınırlamalar yapabilmektedir. Ülkemizde halenmevcut olan Posta Kanunu Bölüm III YasaklarMadde 41-I’de “Tabiat ve mahiyetleri veya ambal-ajları dolayısıyla kişileri tehlikeye düşürebilecek,posta maddelerini kirletecek veya bozabilecek,parlayıp alevlenebilecek veya patlayabilecek vebunlara benzer tehlikeli maddelerin posta ile gön-derilmesi yasaktır” denmektedir. Mektup PostasıGönderileri Yönetmeliği Madde 106’da ve İstis-naları Madde’sinde posta ile gönderilmesi yasakolan maddeler bulunmaktadır.

Posta Koli Yönetmeliği Yasak Maddelerbaşlığı altındaki Madde 67’de bozulabilecekbiyolojik maddeler ve radyoaktif maddelerin postakolileri içinde gönderilmesinin yasak olduğutanımlanmıştır. Bu maddelerin gönderilmesi duru-munda “Yurt dışı ilişkilerde Dünya Posta Kongre-si Posta Kolileri Anlaşması hükümlerine uyulur”ifadesi bulunmaktadır. Ancak bu tür enfeksiyözmateryallerin yurt içinde taşınması ile ilgiliaçıklayıcı ve belirleyici herhangi bir maddebulunmamaktadır.

Sonuç olarak; ülkemizdeki mevzuatınyurt içindeki enfeksiyöz materyallerin süreklitaşınmasını sağlayacak şekilde güncellenmesigerekmektedir. Bu nedenle Posta Koli Yönet-meliği’nde yurt dışı ilişkilerde uygulanan DünyaPosta Kongresi Posta Kolileri Anlaşması Hüküm-leri’nin yurt içinde de enfeksiyöz maddelerintaşınması ile ilgili olarak uygulanmasının yararlıolacağı kanısındayız.



KAYNAKLAR

1. www.who.int/csr/resources2. www.nphl.org/TransportationofDangerousGoods-/wen.pdf.pdf3. www.unece.org/trans/danger/publi/adr/adr_e.html4. www.iata.org5. http://pttcininyeri.sitemynet.com6. www.ptt.gov.tr/uluslararasi/uye/upu.htm7. www.upu.int/letter_mail/en/conspectus_letter_post_en.pdf8. www.phppo.cdc.gov/n/tn/pdf/2006/2006 regUpdates.pdf9. www.wfcc.info10. T.C. Sağlık Bakanlığı Temel Sağlık Hizmetleri Genel Müdürlüğü Bulaşıcı Hastalıkların İhbarı ve Bildirim SistemiStandart Tanı, Sürveyans ve Laboratuvar Rehberi Ankara, 2004

INTRODUCTIONOrganophosphorus compounds (OPCs) are

utilized in industry as softening agents, hydraulicliquids, lubricant additives, plasticizers, antioxi-dants and for antiflammable modifications. Theyare also used in veterinary and human medicineas drugs or chemicals for the study of nervousfunction and, at last but not least, thesecompounds are, unfortunately, usable (and used)for military purposes as chemical warfare agents

(nerve agents) and as poisons exploited byterrorists (Bajgar 2004; Kuca et al. 2006).

The toxicity of OPCs, especially nerveagents, is mainly due to their ability to inhibitenzyme acetylcholinesterase [AChE; EC 3.1.1.7]by phosphorylation or phosphonylation of serinehydroxy group in its active site (Marrs 1993;Patocka et al. 2004).

VOL 63, NO 1,2,3 2006

IN VITRO REACTIVATION POTENCY OF NEWLY DEVELOPED OXIMES K027 AND K048

Kamil KUCA1 Jiri CABAL1 Daniel JUN1

Martina HRABINOVA1 Jiri KASSA1

ABSTRACT

In 2003, we have developed two promising acetylcholinesterase (AChE; EC 3.1.1.7) reactivators – K027 andK048. Both of them were designed as derivatives of HI-6 and trimedoxime (TMB-4). They consist of two quaternarypyridinium rings, one oxime group in the position four at the first pyridinium ring, one carbamoyl group at theposition four at the second pyridinium ring and they differ just in the length of the connection chain between bothpyridinium rings (K027 – three-methylene bridge, K048 – four-methylene bridge). In our study, we would like to showtheir potency to reactivate in vitro AChE inhibited by nerve agent tabun (GA). We have used rat and human braincholinesterases as the appropriate source of the enzyme. As resulted from this work, there are differences in thecourse of the reactivation process between rat and human species. Owing to this fact, reactivation test with humanspecies should be included in the AChE reactivator developmental process.Key Words: Acetylcholinesterase reactivator, acetylcholinesterase reactivator I (K027), acetylcholinesterasereactivator II (K048), tabun

YENİ GELİŞTİRİLEN K027 VE K048 OKSİMLERİNİN İN VİTRO REAKTİVASYON POTENSİ

ÖZET

2003 yılında, K027 ve K048 adlı iki yeni ümit verici asetilkolinesteraz reaktivatörü (AChE; EC 3.1.1.7)geliştirilmiştir. Her ikisi de HI-6 ve trimedoxime (TMB-4) türevleri olarak tasarlanmıştır. Bunlar birinci piridinhalkasında dördüncü pozisyonda bir oksim grubu, ikinci piridin halkasında dördüncü pozisyonda bir karbomil grubuolmak üzere iki kuarterner piridin halkası içermekte ve sadece iki piridin halkası arasındaki bağlantı halkasınınuzunluğu bakımından farklılık göstermektedirler (K027 – üç metilen köprüsü, K048 – dört metilen köprüsü). Buçalışmada, söz konusu reaktivatörlerin sinir gazı tabun (GA) ile inhibe edilen AchE’ı in vitro olarak tekraraktifleştirme güçleri gösterilmek istenmiştir. Uygun enzim kaynağı olarak sıçan ve insan beyni kolinesterazlarıkullanılmıştır. Bu bulguya dayanarak insanlarla ilgili reaktivasyon testlerinin AChE reaktivite gelişim yöntemlerini deiçermesi gerektiği düşünülmektedir. Anahtar Kelimeler: Asetilkolinesteraz reaktivatör, asetilkolinesteraz reaktivatör I (K027), asetilkolinesterazreaktivatör II (K048), tabun

1Department of Toxicology, Faculty of Military Health Sciences, University of Defense, Czech RepublicYazışma Adresi: Dr.Kamil KUCA, Department of Toxicology, Faculty of Military Health Sciences, University of Defense, Czech RepublicTel: +420 973 251 523 Fax: +420 495 518 094 e-posta : [email protected]

151

Cilt 63, No 1,2,3 S : 151 - 156Türk Hij Den Biyol Derg 2006A R A Ş T I R M A

Owing to the fact, that duration of sponta-neous reactivation is comparable with naturallifetime of AChE in the body, the inhibition isdesigned as irreversible (Patocka et al. 2005).After the inhibition process, enzyme is not able toserve its mission to cleave neuromediator acetyl-choline (ACh). The resulting accumulation of AChat synaptic junctions over-stimulates cholinergicpathways and subsequently desensitizescholinergic receptor sites (Kassa 2006).

Standard treatment of intoxications consistsof combination of anticholinergic drugs to coun-teract the effect of accumulated ACh (e.g.atropine) and AChE reactivators (called oximes)to reactivate OPCs-inhibited AChE. Monoquater-nary pralidoxime (2-PAM; 1-methyl-2-hydroxyimi-nomethylpyridinium chloride) and bisquaternaryobidoxime (Toxogonin®; 1,3-bis(4-hydroxyimi-nomethylpyridinium)-2-oxa-propane dichloride)and oxime HI-6 (1-(4-hydroxyiminomethylpyridini-u m ) - 3 - ( 4 - c a r b a m o y l p y r i d i n i u m ) – 2 - o x a - p r o p a n edichloride) are typical members of the family ofAChE reactivators (Figure 2) (Kassa 2002).

In the present time, attention of scientistsworking in this research area is focused mainly tothe treatment of tabun-poisonings, because ofvery bad potency of current treatment means inthe case of tabun intoxications. Its deleteriouseffects are extraordinarily difficult to counteractdue to the existence of a lone electron pairlocated on the amidic group that makes thenucleophilic attack almost impossible (Eto 1976;Koplovitz et al. 1995; Cabal & Bajgar 1999).

In 2003, two new reactivators of tabun-inhib-ited AChE, oximes K027 and K048, were deve-loped in our department (Figure 1) (Kuca et al.2003a,b). In this work, we would like to presenttheir potency to reactivate in vitro tabun-inhibitedAChE on two different species (rat – experimentalanimal, human – reality). Their reactivationpotency is compared with currently used AChEreactivators – pralidoxime, obidoxime and HI-6.

MATERIAL AND METHODSChemicalBoth new oximes (K027 and K048) were

prepared earlier (Kuca et al., 2003a,b). HI-6

( 1 - ( 2 - h y d r o x y i m i n o m e t h y l p y r i d i n i u m ) - 3 - ( 4 -carbamoylpyridinium)–2-oxa-propane dichloride),pralidoxime, respectively obidoxime werepurchased from Léãiva (Czech Rep) respectivelyMerck (Germany). Purities of the tested AChEreactivators were detected using 1H-NMRspectra. Nerve agent (tabun; GA) was obtainedfrom the Military Facility Brno in 94% purity.All other chemicals used were of reagent grade(Sigma-Aldrich, Czech Republic).

EnzymeRat brain AChE was chosen as the source of

the enzyme. Its preparation was as follows.Lightly ether-narcotized animals were killed bybleeding from a carotid artery and the brains wereremoved, washed with saline and homogenized inan Ultra-Turrax homogenizer in a distilled water tomake a 10 % homogenate.

In vitro measurementReactivation efficacy of the oximes was

tested in vitro on the model of AChE inhibitedby tabun using standard reactivation test withelectrometric instrumentation (Kuca and Kassa,2003). The AChE homogenate (0.5 ml) wasmixed with 0.5 ml of tabun in dry isopropanol andincubated for 30 min (25°C). Then 2.5 ml of 3MNaCl was added and supplied by distilled water toa volume of 23 ml. After that, 2 ml of 0.02 Macetylcholine bromide was added and enzymeactivity was assayed titrimetrically at pH 8.0 and25°C on the Autotitrator RTS 822 (Radiometer,Denmark).

The activities of intact (ao) and tabun-inhibited (ai) AChE were determined. When tabun-inhibited AChE was incubated 10 min withsolution of reactivator, the activity of reactivatedAChE (ar) was obtained. The activity values ao,ai and ar were calculated from the slopes ofthe initial part of titration curves. Each valuerepresents arithmetic mean from two independentmeasurements.

RESULTS AND DISCUSSIONAll obtained results are shown in Table 1

and in Figures 2-3. As it can be seen just three

KUCA K, CABAL J, JUN D, HRABINOVA M, KASSA J.


oximes – obidoxime, K027 and K048 were able toreactivate tabun-inhibited AChE of both rat andhuman species.

Rat brain reactivation : The highest affinitytowards inhibited rats AChE and also highestvelocity of the whole reactivation process wasobtained for obidoxime. Unfortunately, its potencyto reactivate tabun-inhibited AChE did notsurpass 20%, which could be enough to saveintoxicated organism. On the contrary, oximeK048 achieved maximal percentage of reactiva-tion potency (28%) of all tested AChE reactivator.However, its maximal reactivation potencywas reached at relatively high oxime concentration.At for human relevant doses (10-5 and 10-4 M),reactivation potency of obidoxime and K048 aresimilar (10-4 M) or favours obidoxime (10-5 M).

Human brain reactivation : Quiet differentresults were obtained in human brain. As it can beseen in Table 1, oxime K048 surpassed allother effective AChE reactivators. Its affinity

towards inhibited AChE is the highest comparedto others and its second order rate constantcharacterizing the whole reactivation process ismore than five times higher compared to


VOL 63, NO 1,2,3 2006 153

Table 1. Reactivation potency of tested AChE reactivators

R e a c t i v a t o r S p e c i e s KR [µM ] kR [ m i n- 1] kR[ m i n-1 M-1]

Pralidoxime Rat -* -* -*Obidoxime Rat 3.2 0.020 6250HI-6 Rat -* -* -*K027 Rat 54 0.0148 273K048 Rat 93 0.0324 348Pralidoxim Human -* -* -*Obidoxime Human 1412 0.06 42HI-6 Human -* -* -*K027 Human 2511 0.05 20K048 Human 251 0.06 239

KR, dissociation constant of inhibited enzyme-reactivatorcomplex; kR, the first order rate constant of reactivation;kr, the second order rate constant of reactivation* we were not able to measure values of the kinetics constants,because of very low ability of this oxime to reactivate tabun-inhibited AChE

Figure 1. Concentration-reactivation relationship of the new oximes K027 and K048 in comparison with currentlyused oximes to tabun-inhibited AChE (AChE source – rat brain, inhibition time – 30 min, reactivation time – 10 min,pH – 7.6, 25°C)

0

20

40

60

80

100

-8 -7 -6 -5 -4 -3 -2

log concentration of the reactivators [M]

rea

ctiv

atio

n po

tenc

y [%

] K027K0482-PAMObidoximHI-6

log concentration of the reactivators

K027K0482-PAMObidoximHI-6

obidoxime. The same results were obtained independence of reactivation potency on oximeconcentration shown in Figure 3. Oxime K048reached reactivation potency higher than all othertested oximes, and moreover, with the maximalvalue at the lowest concentration compared toobidoxime and K027.

The reactivating efficacy of oximes has beenmainly investigated in rodents (Dawson 1994;Kassa 2002). Nevetheless, the structural andfunctional differences between human and animalAChE may result in a different affinity andreactivity of oximes. There are studies indicatingspecies depending marked differences in theability of oximes to reactivate organophosphate-inhibited AChE (Clement and Erhardt, 1994;Worek et al., 2002; Kuca et al. 2005). In addition,the results showing marked differences in theeffective oxime concentrations for reactivatingsarin-inhibited human, guinea-pig and rat AChE

were recently presented (Worek et al., 2001). Ourstudy confirmed these rules and showed thatthere is necessity to test all newly developedAChE reactivators not only on laboratory animalsbut also on human tissues.

Our results also demonstrate that thereare new AChE reactivators able to sufficientlyreactivate AChE inhibited by tabun – K027 andK048. These oximes are promising not onlyagainst tabun but also in the case of pesticide-poisoning (Petroianu et al. 2006 a,b). Furtherinvestigation demonstrate their in vivo toxicity andprotective ration (Calic et al. 2006; Kassa andKunesova 2006a,b; Kassa 2006). After wesummarize these results, we could think over theirimplemetation into the army as new antidotalmean against tabun intoxication.

This work was supported by the Ministryof Defence (Czech Republic) – Grant No.OBVLAJEP20032.



Figure 2. Concentration-reactivation relationship of the new oximes K027 and K048 in comparison with currentlyused oximes to tabun-inhibited AChE (AChE source – human brain, inhibition time – 30 min, reactivation time – 10min, pH – 7.6, 25°C)

0

20

40

60

80

100

-8 -7 -6 -5 -4 -3 -2

log concentration of the reactivators [M]

reac

tivat

ion

pote

ncy

[%]

PralidoximeObidoximeHI-6K027K048

Pralidoxime

Obidoxim

HI-6

K027

K048

log concentration of the reactivators


VOL 63, NO 1,2,3 2006 155

REFERENCES

1. Bajgar J. Organophosphates/nerve agent poisoning: mechanism of action, diagnosis, prophylaxis, and treatment.Adv. Clin. Chem. 2004; 38: 151-216.2. Cabal J, Bajgar J. Tabun – reappearance 50 years later. Chem. Listy. In Czech.1999; 93: 27-31.3. Calic M, Lucic Vrdoljak A, Radic B, Jelic D, Jun D, Kuca K, Kovarik Z. In vitro and in vivo evaluation of pyridiniumoximes: mode of interaction with acetylcholinesterase, effect on tabun- and soman-poisoned mice and theircytotoxicity. Toxicology, 2006; 219: 85-96.4. Clement JG, Erhardt N. In vitro oxime-induced reactivation of various molecular forms of soman-inhibitedacetylcholinesterase in striated muscle from rat, monkey and human. Arch. Toxicol. 1994; 68: 648-55.5 . Dawson RM. Review of oximes available for treatment of nerve agent poisoning. J. App. Toxicol. 1994; 1 4: 3 1 7 - 3 1 .6. Eto M. Organophosphorus pesticides: Organic and Biological Chemistry. CRC Press Inc. Cleveland, p. 1976: 1427. Kassa J. Review of oximes in the antidotal treatment of poisoning by organophosphorus nerve agents.J. Toxicol. Clin. Toxicol. 2002; 40: 803-16.8. Kassa J. The influence of oxime and anticholinergic drug selection on the potency of antidotal treatment tocounteract acute toxic effects of tabun in mice. Neurotox. Res. 2006; 9:, 59-62.9. Kassa J, Kunesova G. The influence of antidotal treatment of low-level tabun exposure on cognitive functions inrats using a water maze. Neurotox. Res. 2006; 9: 39-45.10. Kassa J, Kunesova G. A comparison of the potency of newly developed oximes (K027, K048) and commonlyused oximes (obidoxime, HI-6) to counteract tabun-induced neurotoxicity in rats. J. Appl. Toxicol. 2006, (In Press).11. Koplovitz I, Menton R, Matthews C, Shutz M, Nalls C, Kelly S. Dose-response effects of atropine and HI-6 treat-ment of organophosphorus poisoning in guinea pigs. Drug Chem. Toxicol. 1995; 18: 119-36.12. Kuãa K, Bielavsk˘ J, Cabal J, Bielavska M. Synthesis of a potential reactivator of acetylcholinesterase -1-(4-hydroxyiminomethylpyridinium)-3-(carbamoylpyridinium) -propane dibromide. Tetrahedron Lett. 2003; 44: 3123-25.13. Kuãa K, Bielavsk˘ J, Cabal J, Kassa J. Synthesis of a new reactivator of tabun-inhibited acetylcholinesterase.Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003; 13: 3545-7.14. Kuca K, Jun D, Musilek K. Structural requirements of acetylcholinesterase reactivators. Mini-Rev. Med. Chem.2006; 6: 269-77.15. Kuca K, Kassa J. A comparison of the ability of a new byispyridinium oxime - 1 - ( 4 - h y d r o x y i m i n o m e t h y l p y r i d i n i u m )-4-(4-carbamoylpyridinium)butane dibromide and currently used oximes to reactivate nerve agent-inhibited rat brainacetylcholinesterase by in vitro methods. J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 2003; 18: 529-35.16. Kuca K, Cabal J, Kassa J.: In vitro reactivation of sarin-inhibited brain acetylcholinesterase from various speciesby various oximes. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry. 2005; 20(3): 227-32.17. Marrs TC, Organophosphate poisoning. Pharmacol. Therap. 1993; 58: 51-66.18. Patoãka J, Kuãa K, Jun D. Acetylcholinesterase: crucial enzyme of human body. Acta Medica (Hradec Kralove)2004; 47: 215-30.1 9 . Patocka J, Cabal J, Kuca K, Jun D. Oxime reactivation of acetylcholinesterase inhibited by toxic phosphorus ester:In vitro kinetics and thermodynamics. J. Appl. Biomed. 2 0 0 5; 3: 91-9.20. Petroianu GA, Arafat K, Kuca K, Kassa J. Five oximes (K-27, K-33, K-48, BI-6 and methoxime) in comparisonwith pralidoxime: in vitro reactivation of red blood cell acetylcholinesterase inhibitied by paraoxon. J Appl. Toxicol.2006; 26: 64-71.21. Petroianu GA, Nurulain SM, Nagelkerke N, Al-Sultan MAH, Kuca K, Kassa J. Five oximes (K-27, K-33, K-48,BI-6 and methoxime) in comparison with pralidoxime: survival in rats exposed to the organophosphate paraoxon.J. Appl. Toxicol. 2006; 26: 262-8.22. Worek F, Littig P, Widmann R, Merkel F, Szinicz L. Reappraisal of factors for the evaluation of oximes asreactivators of nerve agent-inhibited human acetylcholinesterase. In: Proceedings of the 7th InternationalSymposium on Protection against CBW agents, pp. 1-6, Stockholm, Sweden. 2001.23. Worek F, Reiter G, Eyer P, Szinicz L. Reactivation kinetics of acetylcholinesterase from different speciesinhibited by highly toxic organophosphates. Arch. Toxicol. 2002; 76: 523-9.

1Department of Toxicology, Faculty of Military Health Sciences, University of Defense, Hradec Kralove, Czech RepublicYazışma Adresi: Dr.Kamil KUCA, Department of Toxicology, Faculty of Military Health Sciences, University of Defense, Czech RepublicTel: +420 973 251 523 Fax: +420 495 518 094 e-posta: [email protected]

A COMPARISON OF NEUROPROTECTIVE EFFECTS OF NEWLY DEVELOPED OXIMES WITH TRIMEDOXIME IN TABUN-POISONED RATS

Jiri KASSA1 Gabriela KUNESOVA1 Kamil KUCA1

ABSTRACT

The neuroprotective effects of newly developed oximes (K027, K048) or trimedoxime in combination withatropine (atropine, K027/atropine, K048/atropine and trimedoxime/atropine mixtures) on rats poisoned with tabunat a lethal dose (270 µg/kg i.m.; 120% of LD50 value) were studied. The tabun-induced neurotoxicity was monitoredusing a functional observational battery and an automatic measurement of motor activity. The neurotoxicity of tabunwas monitored at 24 hours and 7 days following tabun challenge. The results indicate that atropine alone is not ableto protect the rats from the lethal effects of tabun. Six non-treated tabun-poisoned rats and five tabun-poisoned rattreated with atropine alone died within 24 hours. On the other hand, atropine combined with all tested oximes allowsmost tabun-poisoned rats to survive within 7 days following tabun challenge. All three oximes tested combinedwith atropine seem to be sufficiently effective antidotes for a decrease in tabun-induced neurotoxicity in the caseof lethal poisonings although they are not able to eliminate tabun-induced neurotoxicity completely. Due to theirneuroprotective effects, all tested oximes appear to be more suitable oximes for the antidotal treatment of acutetabun exposure than currently used oximes (pralidoxime, obidoxime, HI-6). Key Words: Tabun, atropine, trimedoxime, neuroprotective effects, warfare agents

TABUNLA ZEHİRLENEN SIÇANLARDA YENİ GELİŞTİRİLEN OKSİMLERİN NÖROPROTEKTİF ETKİLERİNİN TRİMEDOKSİM İLE BİR KARŞILAŞTIRMASI

ÖZET

Yeni geliştirilen oksimler veya trimedoksimin atropin (atropin, K027/atropin, K048/atropin ve trimedoxime/atropin karışımları) ile beraber uygulanması, öldürücü dozda (270 µg/kg i.m.; LD50 değerinin %120si ) tabun ilezehirlenen ratlarda nöroprotektif etkileri çalışılmıştır. Tabunla oluşturulan nörotoksisite, fonksiyonel izleme bataryasıve otomatik motor aktivite ölçümleri kullanılarak izlenmiştir. Tabun nörotoksisitesi tabun uygulamasını takiben 7 gün,24 saat boyunca takip edilmiştir. Sonuçlar, sadece atropin uygulamasının sıçanları tabunun öldürücü etkisindenkorumadığını göstermiştir. Tabunla zehirlenen ve tedavi uygulanmayan 6 sıçan ile tabunla zehirlenen ve atropinuygulanan 5 sıçanın 24 saat içinde öldüğü gözlenmiştir. Diğer taraftan, atropinle birlikte test edilen oksimlerin,zehirlenen sıçanların çoğunun tabun uygulama sonrasını izleyen 7 gün boyunca yaşamasını sağladığı görülmüştür.Üç oksim de tabunla indüklenen nörotoksisiteyi tamamiyle düzeltmemekle beraber öldürücü dozlardaki tabunzehirlenmelerinde nörotoksisiteyi yeterli düzeyde azaltan etkili antidotlardır. Nöroprotektif etkilerinden dolayı testedilen tüm oksimlerin, akut tabun zehirlenmelerinde günümüzde kullanılan oksimlerden (pralidoxime, obidoxime,HI-6) daha uygun olduğu görülmektedir.Anahtar Kelimeler: Tabun, atropin, trimedoksim, nöroprotektif etkiler, kimyasal ajanlar

VOL 63, NO 1,2,3 2006 157

Cilt 63, No 1,2,3 S : 157 - 164Türk Hij Den Biyol Derg 2006A R A Ş T I R M A

INTRODUCTIONTabun (O-ethyl-N,N-dimethyl phosphorami-

docyanidate) belongs to highly toxic organophos-phorus compounds misused as chemical warfareagents for military as well as terroristic purposes.It differs from other highly toxic organophosphatesby its chemical structure and by the fact thatcommonly used antidotes (atropine in combina-tion with an oxime) are not able to sufficientlyeliminate tabun-induced acute toxic effects(Cabal and Bajgar 1999).

Tabun is able to cause centrally mediatedseizure activity that can rapidly progress to statusepilepticus and contribute to profound braindamage. The exposure of experimental animalsto tabun in convulsions-induced doses may resultin irreversible lesions in the central nervoussystem that can be manifested as behavioraleffects in convulsing survivors (Jokanovic 1993).Therefore, the ability of antidotes to counteractthe acute neurotoxic effects of tabun and preventtabun-poisoned organisms from irreversiblelesions in the central nervous system is veryimportant for the successful antidotal treatmentof acute tabun poisonings.

As the ability of currently used monopyri-dinium (e.g. pralidoxime) and bispyridiniumoximes (e.g. obidoxime, HI-6) to eliminate toxiceffects of tabun is generally rather low (Kassa etal. 2005), the replacement of commonly usedoximes (pralidoxime, obidoxime) as well asH oximes (the oxime HI-6) with a more effectiveoxime has been a long-standing goal for thetreatment of tabun poisoning (Dohnal et al. 2005).

New asymmetric bispyridinium oximes, calledK027 [1-(4-hydroxyiminomethyl pyridinium)-3-(4-carbamoylpyridinium) propane dibromide]and K048 [1-(4-hydroxyiminomethyl pyridinium)-3-(4-carbamoylpyridinium) butane dibromide]were synthesized at our Department of Toxico-logy (Kuca et al. 2003a,b) (Figure 1) to improvethe efficacy of antidotal treatment in reactivatingtabun-inhibited AChE and eliminating tabun-induced acute lethal toxic effects. In addition,another oxime called trimedoxime (1,3-bis(4-hydroxyiminomethyl pyridinium) propanedibromide) (Figure 1) was chosen for testing itsneuroprotective efficacy against tabun in thisstudy.

The aim of this study was to evaluate theneuroprotective effects of a currently availableoxime trimedoxime and newly developed oximes(K027, K049) in combination with an anticholi-nergic drug atropine in tabun-poisoned rats.

MATERIAL AND METHODSAnimalsMale albino Wistar rats weighing 180-220g

were purchased from Konárovice (CzechRepublic). They were kept in an air-condi-tioned room and allowed to access to standardfood and tap water add libitum. The rats weredivided into groups of eight animals (N=8).Handling of the experimental animals was doneunder the supervision of the Ethics Committeeof the Faculty of Military Health Sciences inHradec Kralove (Czech Republic).

K A S S A J, KUNESOVA G, K U C A K.


NCH2CH2CH2CH2

H2N O

N

NOH

+ +2Br-

NCH2CH2CH2

+N+

HON NOH

2Br-NCH2CH2CH2

N

O

++

NOH

2Br-

NH2

K027 K048 TrimedoximeFigure 1. Chemical structures of oximes studied

A COMPARISON OF NEUROPROTECTIVE EFFECTS OF NEWLY DEVELOPED OXIMES WITH

VOL 63, NO 1,2,3 2006 159

Table 1. Functional observational battery (FOB)

MARKER Scored values only-2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7

POSTURE sitting or rearing asleep flattened lying on side crouched head standing over bobbing

CATCH DIFFICULTY passive normal defense flight escape aggrressionEASE OF HANDLING very easy easy moderately difficult

difficultMUSCULAR TONUS atonia hypotonia normal hypertonia rigidity fasciculationsLACRIMATION none slight severe crusta coloured

crustaPALPEBRAL CLOSURE open slightly half-way completely ptosis

drooping drooping shutENDO-EXOPHTHALMUS endo normal exoPILOERECTION no yesSKIN ABNORMALITIES normal pale erythema cyanosis pigmented cold injurySALIVATION none sllight severeNOSE SECRETION none slight severe colouredCLONIC MOVEMENTS normal repetitive nonrhythmic mild severe myoclonic clonic

movements quivers tremors tremors jerks convulsionsof mouthand jaws

TONIC MOVEMENTS normal contraction opisthotonus emprostho- explosive tonic of extensors tonus jumps convulsions

GAIT normal ataxia overcompen- feet point forelimbs are walks on hunched body is sation of outwards extended tiptoes body flattenedhindlimbs from body against movements surface

GAIT SCORE normal slightly somewhat totallyimpaired impaired impaired

MOBILITY SCORE normal slightly somewhat totally impaired impaired impaired

AROUSAL very low sporadic reduced normal enhanced permanent(level of unprovoked activity)TENSION none partial (ears) stuporTENSION none partial (ears) stuporSTEREOTYPY none head weaving body grooming circling others

weavingBIZARRE BEHAVIOR none head body self- abnormal others

mutilation movementsAPPROACH RESPONSE no reaction normal slow energetic exaggerated

reaction reaction reactionTOUCH RESPONSE no reaction normal slow energetic exaggerated

reaction reaction reactionCLICK RESPONSE no reaction normal slow energetic exaggerated

reaction reaction reactionTAIL - PINCH RESPONSE no reaction normal slow energetic exaggerated

reaction reaction reactionPUPIL SIZE miosis normal mydriasisPUPIL SIZE miosis normal mydriasisPUPIL RESPONSE no reaction normal reactionRIGHTING REFLEX normal slightly lands on lands on

uncoordin side back

ChemicalsTabun was obtained from Military Technical

Institute in Brno (Czech Republic) and was95% pure. Its purity was assayed by acidimetrictitration. Trimedoxime and newly developedoximes (K027, K048) of 98.5% purity weresynthesized at the Department of Toxicology ofthe Faculty of Military Health Sciences in HradecKralove (Czech Republic). Its purity wasanalysed using HPLC. All other drugs andchemicals of analytical grade were obtainedcommercially and used without further purifica-tion. All substances were administered intra-muscularly (i.m.) at a volume of 1 mL/kg bodyweight (b.w.).

In vivo experimentsTabun was administered at a lethal dose

(270 µg/kg b.w. - 120% LD50). One minute follo-wing tabun challenge, the rats were treated withatropine (21 mg/kg b.w.) alone or in combinationwith trimedoxime, K027 or K048 at equimolardoses corresponding to 10 µmol/kg b.w. Thecontrol rats were administered with salineinstead of tabun and antidotes at the samevolume. The neurotoxicity of tabun was monitoredusing the functional observational battery (FOB)at 24 hours and 7 days following tabun poisoning.The evaluated markers of tabun-inducedneurotoxicity in experimental animals werecompared with the parameters obtained fromcontrol rats.

The functional observational battery consistsof 47 measurements of sensory, motor andautonomic nervous functions. Some of themare scored, the others are measured in absoluteunits (Frantik and Hornychova 1995, Hornychovaand 1995) (Table 1). Data collected withthe functional observational battery includecategorial, ordinal and continuous values.Their statistical analyses were performedon a PC with a special interactive programmeNTX (Frantik and Hornychova 1995).

RESULTS AND DISCUSSIONThe results of the experiments related to the

measurement of tabun-induced neurotoxicity

at 24h and 7d following tabun poisoning aresummarized in Table 2 and 3. The observation ofneurotoxic signs indicated that many functionaldisorders of poisoned organisms outlastedat least 24 hours not only in non-treatedtabun-poisoned rats but also in tabun-poisonedrats treated with atropine alone. Tabun causedpassive behavior of rats during handling andcatching, enophthalmus and an increase inlacrimation, salivation and nose secretion at 24 hfollowing its administration. The exploratoryactivity was significantly decreased, gait andmobility were severely impaired and tonicconvulsions were observed. In addition, noreaction during a reflex testing consisting ofrecording each rat`s response to the frontalapproach of the blunt end of a pen, a touch ofthe pen to the posterior flank and an auditoryclic stimulus was observed. No responsivenessto a pinch on the tail and the ability of pupils toconstrict in response to light were demonstratedeither. A significant decrease in the distancebetween hindpaws after a jump, forelimb andhindlimb grip strength, food receiving, bodytemperature and spontaneous horizontal as wellas vertical motor activity were also observed at24 h following tabun challenge (Tab. 2).

All three oximes tested in combination withatropine were able to eliminate some tabun-induced signs of neurotoxicity observed at 24hours following tabun challenge with the excep-tion of a passive behavior of rats during handlingand catching, ataxia, a decrease in the ability ofpupils to constrict in response to light, forelimband hindlimb grip strength, food receiving andspontaneous horizontal as well as vertical motoractivity (Tab. 2).

Practically all tabun-induced neurotoxic signsin tabun-poisoned rats non-treated or treated withatropine alone were observed at 7 days followingtabun administration, too. While trimedoxime andK027 in combination with atropine were ableto eliminate almost all signs of tabun-inducedneurotoxicity, tabun-poisoned rats treated withK048 in combination with atropine showed thepassive behavior of rats during handling and




VOL 63, NO 1,2,3 2006

Table 2. The values of tabun-induced neurotoxic markers measured at 24 hours following tabun challenge by thefunctional observational battery (No 1-11, 14-36 - scored values, No 12-13, 37-47 - values in absolute units)

Statistical significance: * p < 0.05; ** p < 0.01; *** p < 0.001 (comparison with the control values)

No Marker x/M -/+s x/M -/+s x/M -/+s x/M -/+s x/M -/+s x/M -/+s1 posture 1.00 3.00 3.00 3.00 7.00* 7.00*2 catch difficulty 2.00 1.00* 1.00* 1.00* 1.00* 1.00*3 ease of handling 2.00 1.00* 1.00* 1.00* 1.00* 1.00*4 muscular tonus 0.00 ´-1.00* ´-2.00* ´-2.00* ´-2.00* ´-2.00*5 lacrimation 0.00 0.00 0.00 0.00 4.00* 4.00*6 palpebral closure 1.00 1.00 1.00 1.00 5.00* 5.00*7 endo/exophtalmus 0.00 0.00 0.00 0.00 ´-1.00* ´-1.00*8 fur abnormalities 0.00 0.00 0.00 0.00 7.00* 7.00*9 skin abnormalities 0.00 0.00 0.00 0.00 3.00* 3.00*10 salivation 0.00 0.00 0.00 0.00 2.00* 2.00*11 nose secretion 0.00 3.00* 0.00 3.00* 3.00* 3.00*12 rearing 15.50 4.540 0.830* 0.980 5.00* 7.640 4.670* 3.780 1.67* 1.530 4.00* 0.0013 urination 1.880 3.720 3.500 6.120 3.00 5.130 0.00 0.00 11.330 16.170 3.00 0.0014 defecation 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.0015 hyperkinesis 0.00 0.00 0.00 0.00 7.00* 7.00*16 tremors 0.00 0.00 0.00 0.00 5.00* 5.00*17 clonic movements 0.00 0.00 0.00 2.00 2.00* 2.00*18 tonic movements 0,00 0.00 0.00 0.00 5.00* 5.00*19 gait 0.00 1.00 1.00 7.00 7.00* 7.00*20 ataxia 0.00 1.00* 1.00* 2.00* 2.00* 2.00*21 gait score 0.00 0.00 0.00 2.00 2.00* 2.00*22 mobility score 1.00 3.00 2.00 4.00* 4.00* 4.00*23 arousal (GSC) 1.00 2.00* 2.00* 4.00* 4.00* 4.00*24 activity 4.00 1.00* 1.00 1.00 1.00* 1.00*25 tension 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.0026 vocalisation 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.0027 stereotypy 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.0028 bizzare behavior 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.0029 approach response 2.00 1.00* 1.00* 1.00* 1.00* 1.00*30 touch response 2.00 1.00* 1.00* 1.00* 1.00* 1.00*31 click response 2.00 3.00 3.00* 2.00* 1.00* 1.00*32 tail-pinch response 2.00 1.00 2.00 1,00* 1.00* 1.00*33 pupil size 0.00 ´-2.00* 2.00 ´-2.00* ´-2.00* ´-2.00*34 pupil response 1.00 0.00* 0.50* 0.00* 0.00* 0.00*35 RRF 1.00 2.00 1.00 2.00 7.00* 7.00*36 RRV 1.00 1.00 1.00 1.00 4.00* 4.00*37 landing foot splay (mm) 107.380 21.270 67.380 45.050 71.19* 29.620 64.50 42.010 29.250 41.280 9.63* 27.22038 forelimb grip strength (kg) 6.480 1.030 4.05* 0.480 4.71* 0.480 4.12* 1.290 4.10* 0.44 2.40* 0.0039 hindlimb grip strength (kg) 1.190 0.16 0.50** 0.15 0.56* 0.13 0.55* 0.29 0.47* 0.06 0.40* 0.0040 grip strength of all limbs (kg)19.880 3.820 10.470* 2.970 9.760* 4.630 10.67* 4.630 6.03* 0.31 12.80* 0.0041 food receiving (%) 100.00 0.00 18.50* 12.220 36.25* 16.420 23.13* 16.680 12.50* 23.150 0.63* 1.77042 body weight (g) 254.00 17.670 277.670 23.520 281.430 17.650 277.83*14.150 232.670 22.480 265.00 0.0043 body temperature (°C) 37.260 0.26 36.13* 0.35 36.960 0.37 36.68* 0.45 34.67* 0.40 36.10* 0.0044 respiration 0.00 0.00 0.00 0.00 ´-2.00 ´-2.00*45 vertical activity 259.00 68.110 65.67* 45.460 33.00* 51.070 37.33* 53.460 8.00* 0.00 0.00 0.0046 horizontal activity 54.130 41.360 3.33* 5.920 6.86* 18.140 3.00 5.200 2.00 0.00 0.00 0.0047 total motor activity 313.130 98.10 51.75* 53.740 34.88* 64.360 15.13* 37.360 1.25* 3.540 0.00 0.00

24 hours Controls A+K027 A+Trimedoxime A+K048 Atropine Tabun

n=8 n=6 n=7 n=6 n=3 n=3

161



Table 3. The values of tabun-induced neurotoxic markers measured at 7 days following tabun challenge by thefunctional observational battery (No 1-11, 14-36 - scored values, No 12-13, 37-47 - values in absolute units)

Statistical significance: see Table 2.

No Marker x/M -/+s x/M -/+s x/M -/+s x/M -/+s x/M -/+s x/M -/+s1 posture 1.00 1.00 3.00 7.00* 7.00* 7.00*2 catch difficulty 2.00 2.00* 2.00 1.00* 1.00* 1.00*3 ease of handling 2.00 2.00 2.00 1.00* 1.00* 1.00*4 muscular tonus 0.00 0.00 0.00 ´-2.00 ´-2.00* ´-2.00*5 lacrimation 0,00 0.00 0.00 0.00 4.00* 4.00*6 palpebral closure 1.00 1.00 1.00 1.00 5.00* 5.00*7 endo/exophtalmus 0.00 0.00 0.00 0.00 ´-1.00* ´-1.00*8 fur abnormalities 0.00 0.00 0.00 0.00 7.00* 7.00*9 skin abnormalities 0.00 0.00 0.00 0.00 3.00* 3.00*10 salivation 0.00 0.00 0.00 0.00 2.00* 2.00*11 nose secretion 0.00 0.00 0.00 0.00 3.00* 3.00*12 rearing 4.500 3.780 4.170 5.230 4.290 4.790 5.670 6.660 11.00 9.540 10.00 0.0013 urination 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.0014 defecation 0.00 0.00 0.00 2,00 0.00 0,0015 CLO 0.00 0.00 3.00* 0.00 7.00* 7.00*16 TRE 0.00 0.00 2.00* 0.00 5.00* 5.00*17 clonic movements 0.00 0.00 0.00 0.00 2.00* 2.00*18 tonic movements 0.00 0.00 0.00 0.00 5.00* 5.00*19 gait 0.00 0.00 1.00* 7.00* 7.00* 7.00*20 ataxia 0.00 0.00 1.00* 2.00* 2.00* 2.00*21 gait score 0.00 0.00 0.00 0.00 2.00* 2.00*22 mobility score 1.00 1.00 1.00 4.00 4.00* 4.00*23 arousal (GSC) 1.00 1.00 2.00 4.00* 4.00* 4.00*24 ACT 4,00 1.00 1.00 1.00* 1.00* 1.00*25 tension 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.0026 VOC 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.0027 stereotypy 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.0028 bizzare behavior 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.0029 approach response 2.00 1.00 1.00 1.00* 1.00 1.00*30 touch response 2.00 2.00 2.00 1.00* 1.00* 1.00*31 click response 2.00 3,00 2.00 1.00 1.00* 1.00*32 tail-pinch response 2.00 1.00* 2.00* 1.00* 1.00* 1.00*33 pupil size 0,00 ´-2.00* 0,00 2.00 ´-2.00* ´-2.00*34 pupil response 1.00 0.00* 0.50* 0.00* 0.00* 0.00*35 RRF 1.00 1.00 1.00 7.00 7.00* 7.00*36 RRV 1.00 1.00 1.00 4.00 4.00* 4.00*37 landing foot splay (mm) 113.250 22.190 73.50 49.20 86.630 37.80 44.290 55.70 34.00 47.160 14.130 39.95038 forelimb grip strength (kg) 7.560 1.080 6.100 1.240 5.90* 0.950 5.870 1.540 5.770 0.640 6.800 0.0039 hindlimb grip strength (kg) 1.420 0.320 0.980 0.190 1.190 0.410 1.130 0.210 0.970 0.120 1.00 0.0040 grip strength of all limbs (kg)20.690 4.00 15.730 3.820 17.30 2.950 19.970 7.870 18.830 3.810 14.20 0.0041 food receiving (%) 100.00 100.00 100.00 100.00 0.00* 0.00*42 body weight (g) 279.250 14.020 312.00* 25.00 306.43* 17.740 332.33* 31.50 254.670 28.150 258.00 0.0043 body temperature (°C) 37.10 37.30 37.30 37.10 37.30 37.1044 RES 0.00 0.00 0.00 0.00 ´-2.00* ´-2.00*45 vertical activity 186.630 79.00 313.170173.750214.290137.490 250.330 142.150 115.00 27.620 38.00 0.0046 horizontal activity 33.00 28.790 50.830 29.180 33.710 32.840 25.670 21.220 6.670 9.870 18.00 0.0047 total motor activity 219.630 100.930 273.00 236.580 217.00 164.680 118.290 175.020 45.630 64.670 7.00 19.80

n=3 n=3n=8 n=6 n=7 n=6

7 days Controls A+K027 A-Trimedoxime A+K048 Atropine Tabun

162

catching and the impairment of gait and mobility(Tab. 3).

Our results demonstrate that newlydeveloped oximes (K027, K048) as well astrimedoxime appear to be more effective toeliminate tabun-induced acute neurotoxicity inrats than previously tested oximes althoughthey are not able to completely eliminatetabun-induced signs of neurotoxicity in thecase of lethal tabun poisoning either. Thus,they seem to be more promising oximes forthe antidotal treatment of lethal tabun poisoningsthan currently used oximes such as pralidoxime,HI-6 and obidoxime. Trimedoxime, relatively weakreactivator of soman-inhibited AChE, is promisingreactivator of tabun-inhibited AChE according topreviously published data (Cabal et al. 2004).The reason for its relatively high efficacy isprobably a special chemical structure of its

molecule. The stereochemical arrangementof oximes can play a role in the difference intherapeutic efficacy of oximes against tabun(Cabal and Bajgar 1999, Patocka et al. 2005).Both newly developed oximes (K027, K048)seem to be promising reactivators of tabun-inhi-bited AChE too (Kuca and Kassa 2003, Kuca andKassa 2004), nevertheless, the differencies ofreactivating efficacy between newly developed(K027, K048) and currently available (obidoxime,trimedoxime) oximes is not so high to thinkabout replacement of currently used oximes bythem for the treatment of acute tabun poisonings(Kassa et al. 2005).

The study was supported by the grant ofMinistry of Defence (Czech Republic) - MO0FVZ0000501.


VOL 63, NO 1,2,3 2006

REFERENCES

1. Cabal J, Bajgar J. Tabun – reappearance 50 years later (in Czech). Chem. Listy, 1999; 93: 27-31.2. Cabal J, Kuca K, Kassa J. Specification of the structure of oximes able to reactivate tabun-inhibitedacetylcholinesterase. Pharmacol. Toxicol. 2004; 95: 81-6. 3 . Dohnal V, Kuca K, Jun D. Prediction of a new broad-spectrum reactivator capable of reactivatingacetylcholinesterase inhibited by nerve agents. J Appl. Biomed. 2005; 3:139-45.4. Frantik E, Hornychova M. Clustering of neurobehavioral measures of toxicity. Homeostasis, 1995; 36: 19-25.5. Hornychova M, Frantik E, Kubat J, Formanek J. Neurotoxicity profile of supermethrin, a new pyrethroidinsecticide. Cent. Eur. J. Publ. Health, 1995; 3: 210– 8.6. Jokanovic M. Anticholinesterase activity and delayed neurotoxic effects of tabun in hens. Vojvosanit. Pregl. 1993;50: 451-6.7. Kassa J, Cabal J, Kuca K. A comparison of the efficacy of currently available oximes against tabun in rats.Biologia 60/Suppl. 2005; 17: 77-9. 8. Kuca K, Bielavsky J, Cabal J, Bielavska M. Synthesis of a potential reactivator of acetylcholinesterase 1-(4-hydroxyiminomethylpyridinium)-3-(carbamoylpyridinium)-propane dibromide. Tetrahedron Lett. 2003; 44: 3123-5.9. Kuca K, Bielavsky J, Cabal J, Kassa J. Synthesis of a new reactivator of tabun inhibited acetylcholinesterase.Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003; 13: 3545-7.1 0 . Kuca K, Kassa J. A comparison of the ability of a new bispyridinium oxime - 1 - ( 4 - h y d r o x y i m i n o m e t h y l p y r i d i n i u m )-4-(4-carbamoylpyridinium)butane dibromide and currently used oximes to reactivate nerve agent-inhibited rat brainacetylcholinesterase by in vitro methods. J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 2003; 18: 529–35.11. Kuca K, Kassa J. In vitro reactivation of acetylcholinesterase using the oxime K027. Vet. Hum. Toxicol. 2004;46: 15-8. 12. Patocka J, Cabal J, Kuca K, Jun D. Oxime reactivation of acetylcholinesterase inhibited by toxic phosphorusesters: in vitro kinetics and thermodynamics. J. Appl. Biomed. 2005; 3: 91-9.

163

GİRİŞ11 Eylül 2001 tarihinde New York Dünya

Ticaret Merkezi’ne çarpan ticari yolcu uçaklarıAmerika Birleşik Devletleri’ n i (ABD) asimetriksavaş kavramı ile tanıştırmıştır. Bu saldırınınardından Ekim 2001’de A BD Posta Teşkilatıkullanılarak gönderilen Bacillus anthracissporu ihtiva eden mektuplar biyoterörist saldı-rıların tarihinde yeni bir sayfa açmıştır. Amerikan

Halkı’nı kendi evinde vuran bu saldırı ile biyolojiksavaşa ait teorik bilgiler kitaplardan çıkıp gerçekbir afetin bileşenleri haline gelmiştir.

Biyolojik savaş ajanları; tespitindeki güçlük-ler, erken tanının çoğu zaman mümkün olma-ması, karantina önlemlerinin yetersiz kalması vegerçek etkisinin çok üstünde bir şiddette toplumdayarattığı sosyal panik ile kimyasal silahlara

VOL 63, NO 1,2,3 2006

ŞARBON ŞÜPHELİ PAKETE NBC LABORATUVARININ YAKLAŞIMI: OLGU SUNUMU

Turan KARAYILANOĞLU1 Levent KENAR1

Mesut ORTATATLI1 Ali ÖZTUNA1

ÖZET

Ekim 2001’de Amerika Birleşik Devletleri’nde şarbon sporları içeren zarflarla yapılan saldırılar biyoterörizmkavramının gerçek yüzünü göstermiştir. Şarbon, Bacillus anthracis tarafından oluşturulan ve esas olarak ot yiyenhayvanların hastalığıdır. Hasta hayvanların doku ve kanından yapılan yaymalarda kapsüllü, Gram pozitif, uzunçomakların görülmesi şarbon tanısını koydursa da, doğadan elde edilen Gram pozitif basillerin tanımlamasıoldukça zordur. GATA NBC Bilim Dalı Başkanlığı’na 2003-2006 yılları arasında gelen şüpheli zarflar gerekligüvenlik önlemleri alınarak açılmış ve içerikleri kimyasal ve radyolojik incelemelerin ardından konvansiyonel kültürve moleküler biyoloji yöntemleri ile araştırılmıştır. RT-PCR yönteminin şarbon araştırılmasında etkili ve hızlı biryöntem olabileceği düşünülmektedir.Anahtar Kelimeler: NBC, şüpheli paket, şarbon,analiz, PCR

THE APPROACH OF NBC LABORATORY TO ANTHRAX SUSPECTED PACKA GE: CASE REPORT

SUMMARY

Attacks made with envelopes containing spores of Bacillus anthracis in USA in October 2001 revealed realface of bioterrorism concept. Anthrax is primarly a disease of herbivores caused by B.anthracis. Althoughobserving encapsulated Gram positive rods on the Gram staining of the tissue and blood specimens of theinfected animals supports diagnosis of anthrax, the identification of Gram positive bacilli gained from the natureis very difficult. In this paper, methods conducted for the investigation of the suspicions envelopes which weresubmitted to the Department of Medical NBC Defense of Gulhane Military Medical Academy between the years2003-2006 are discussed. By taking the appropriate safety precautions, the analysis of the suspicious materialsare carried out by either conventional culture methods or molecular biological techniques following chemical andradiological examinations.Key Words: NBC, suspicious package, anthrax, identification, PCR

1GATA NBC Bilim Dalı BaşkanlığıYazışma Adresi: Dr.Mesut ORTATATLI, GATA NBC Bilim Dalı Başkanlığı 06018, Etlik-AnkaraTel: +90 312 304 35 52 Faks: +90 312 304 6019 e-posta: [email protected]

165

Cilt 63, No 1,2,3 S : 165 - 169Türk Hij Den Biyol Derg 2006O L G U S U N U M U

kıyasla daha büyük bir tehdit oluşturmaktadır (1).Potansiyel bir biyolojik savaş ajanı olanB . a n t h r a c i s ilk defa Birinci Dünya Savaşı’ndahayvanlara karşı, İkinci Dünya Savaşı’nda iseözellikle İngiltere tarafından geliştirilerek hayvan-lara ilaveten insanlara karşı da kullanılabilecek birsilah haline getirilmiştir (2). Biyolojik savaş tarihiaçısından 1979 yılında eski Sovyetler Birliği’ndebulunan Sverdlovsk’de (şimdiki Ukrayna’nınYekaterinburg şehrinde) 19 nolu Sovyet AskeriBirliği Biyolojik Araştırma Laboratuvarı’nda mey-dana gelen ölümcül kaza önemli bir kilometre taşıolmuştur. Şarbon sporlarının bulunduğu laboratu-vardan yayılan bakteriler, rüzgarın etkisiyle 79sivilin akciğer şarbonuna yakalanmasına ve68’inin ölümüne yol açmıştır (3). Ekim 2001’denOcak 2002’ye kadar olan bir zaman aralığındaşarbonlu mektuplar ile yapılan saldırılar sonucun-da A.B.D.’de toplam 22 şarbon vakası tespitedilmiş (11 akciğer, 11 deri) ve bu vakalardan5 tanesi hayatını kaybetmiştir (4).

B.anthracis tarafından oluşturulan ve esasolarak ot yiyen hayvanların hastalığı olanşarbon, dünya çapında görülen bir zoonozdur.Normal koşullarda insanlara enfekte hayvanlar-dan ya da deri, yün gibi kontamine olmuş hayvanürünlerinden bulaşarak deri şarbonu denilen kliniktabloyu oluşturur. İnhalasyon şarbonu ise çokmiktarda hayvan deri ve yünlerinin bulunduğu veişlendiği kapalı alan ya da fabrikalarda meydanagelmektedir. İnsandan insana bulaş henüzbildirilmemiştir (3, 4).

Olguların Sunumu2003–2006 yılları arasında GATA NBC Bilim

Dalı Başkanlığı’na (BD. Bşk.lığı) 4 adet şüphelipaket gelmiştir. Tüm paketler posta zarfı olup, üçügenel evrak bölümünde açılmıştır. İçlerinde toztespit edilmesine rağmen şüpheli paket önlemlerialınmamıştır. Üç zarf da oda dışına çıkarılmış,başka bir odaya dahi götürülüp tozun dağılmasınaneden olunmuştur. Ardından NBC BD. Bşk.lığıile irtibata geçilmiş ve gerekli ambalajlamayapılmıştır.

Bir zarf ise, personelin şüpheli paket olarakdikkatini çekmesi nedeniyle herhangi bir işlemyapılmadan önce NBC BD. Bşk.lığı ile irtibata

geçilmiştir. Tüm şüpheli paketler iç içe iki adetnaylon poşete konup, ağızları kapatıldıktansonra ilgili personel tarafından GATA NBC BD.Bşk.lığına getirilmiştir.

NBC BD. Bşk.lığına gelen 4 paket tıbbianalizlere başlanı lmadan önce kimyasal ajanmonitörü ile kimyasal ve radyakmetre ile radyolo-jik yönden incelenmiştir. Açılmadan direkt olarakgelen paket ayrıca metal ve/veya kablo içeripiçermediğinin tespiti açısından X-Ray cihazıylakontrol edilmiştir. Kimyasal ajan monitörü, radyak-metre ve X-Ray işlemlerinde negatif olarak tespitedilen paketler koruyucu elbise, eldiven ve tamyüz maskesi giyilip Sınıf 2 tip B biyogüvenlikkabininde açılmıştır (Şekil 1).

Olay yerinde açılıp, ardından tekrar amba-lajlanan her üç pakette de beyaz pudra şeklindetoza rastlanmıştır. Hiç açılmadan gelen dördüncüpakette ise herhangi bir toz olmamakla birlikteresimli kumaş parçalarının varlığı gözlenmiştir.Bütün zarfların içinden steril serum fizyolojikile ıslatılan eküvyonla sürüntü örnekleri alınarak,buyyon ve kanlı agara ekimler yapılm ı ş t ı r (Ş e k i l 2 ) .Zarf içerisinde bulunan tozlardan direktmikroskopik inceleme yapılm ı ş t ı r. Toz içerenzarflardan PCR için steril serum fizyolojik içineörnek alınmış ve beklenmedik patolojik mikroor-ganizmalar yönünden ratların cilt altına enjekteedilerek 48 saat gözlenmiştir.

KARAYILANOĞLU T, KENAR L, ORTATATLI M, ÖZTUNA A.


Şekil 1. Şüpheli paketlerin sınıf 2 tip B biyogüvenlikkabininde açılması

Ekim yapılan katı besiyerleri 24 saat s o n r ad e ğ e r l e n d i r i l miş ve B . a n t h r a c i s’ e ö z g ü R o u g htipik oloni yapısı görülememiştir. Tipik kolonilerg ö r ü l e m e m e s i n e rağmen hem sıvı hem dekatı besi yerlerinde üreyen mikroorganizmalarGram boyamayla tekrar mikroskobik incelemeyealındığında Gram pozitif koklar görülmüştür.

İçinde toz olan paketlerin içeriği daha hızlı veduyarlı bir yöntem olan Real-Time PCR işleminetabi tutulmuştur. PCR’da kullanılacak DNA’nınekstraksiyonu için 2 ml serum fizyolojik içinealınan tozlara -20 ° C’de 15 dakika soğutma,95 °C’de 15 dakika ısıtma yapılıp, 5 dakika9000 rpm’de santrifüj uygulanmıştır. Süper-natantından 1 µl alınıp Cycleave PCR Bacillusanthracis Detection Kit Ver.1.1 (Takara Bio. Inc.)ile üretici önerileri doğrultusunda Smartcycler IIcihazında Real-Time PCR yapılmıştır. Bakterinin pXO2 plazmidinde yer alan ve kapsülünü sente-zleyen gen bölgesi ve pXO1 plazmidinde bulunanprotektif antijen toksinini sentezleyen genbölgesinin hedef alındığı primerler ve (Tablo–1).amplifikasyon bölgesinde FAM ile işaretli problarkullanılmıştır.

Yapılan Real-Time PCR ile 45 dakika içindenegatif kontroller ve şüpheli paket ö r n e k l e r inegatif, pozitif kontroller ise pozitif olaraksaptanmıştır (Şekil 3). Cilt altı enjeksiyon yapılan

ratlarda 48 saatlik gözlem sonucunda patolojik birolay gelişmemesi üzerine, şüpheli paketlerinB . a n t h r a c i s ve diğer patolojik biyolojik savaşajanları yönünden negatif olduğu sonucunavarılmıştır.

TARTIŞMAŞarbon tanısının konulması için çeşitli yön-

temler kullanılmaktadır. Bunlar; ajanın kültür ileizolasyonu, antikor saptanması, ELISA ve diğeryöntemlerle antijen saptanması, DNA primerlerikullanarak genom saptanması gibi yöntemlerdir(5–9). Kültür gibi standart yöntemler hızlı sonuçveremezler ve sonuç almak için en az 24 saat gibibir zamana ihtiyaç duyulmaktadır. A.B.D.’de Ekim2001’de yaşanan şarbonlu mektup olayındaolduğu gibi hızlı ve doğru tanı konması gerekendurumlarda geleneksel yöntemler yavaş kalmak-tadır. Bu gibi durumlarda tarafımızdan da uygu-landığı gibi, günümüzde PCR ve Real-Time PCRen uygun tanımlama yöntemleri olarak görün-mektedir (10–12).

Biyoterörist bir saldırı sonucu meydanagelebilecek inhalasyon şarbonu salgını, hızlı iden-tifikasyon ve tedavi ile profilaksi uygulanmasıylaengellenebilir. Bununla birlikte, B . a n t h r a c i s v ediğer ajanlarla olu şabilecek en f e k s i y o n l a r ıönlemek için Tablo 2’de özellikleri verilen şüphelimektup ya da paketler tespit edilmeli ve uygunkoruyucu tedbirler alınmalıdır (13-15).

Şüpheli bir paketle karşılaşılması halindeyapılması gerekenler aşağıda özetlenmiştir:

1- Şüpheli zarf veya paketi sallamayın ya daboşaltmayın,

2- Zarfı veya paketi odadan çıkarmayın,başkalarına göstermeyin ya da başkalarınınincelemesine müsaade etmeyin,

ŞARBON ŞÜPHELI PAKETE NBC LABORATUVARININ YAKLAŞIMI

VOL 63, NO 1,2,3 2006 167

Şekil 2. Tüm şüpheli paketlerden steril serum fizyolojikile ıslatılan eküvyonla örnekler alınıp, buyyon ve kanlıagara ekimler yapılmıştır

Tablo 1 . Real-Time PCR’da kullanılan primerler

Marker Primerler Primer SekanslarıBölgesi

PA PA7 ATC ACC AGA GGC AAG ACA CCCPA6 ACC AAT ATC AAA GAA CGA CGC

CAP MO11 GAC GGA TTA TGG TGC TAA GMO25 CAA TAG CTC CTG CTA CAA ATG

3- Zarf veya paketi düzgün bir yüzeye koyun,koklamayın, dokunmayın, tadına bakmayın veyakından incelemeyin,

4- Zarfı veya paketi plastik bir torbanın ya daakma veya sızıntıyı engelleyecek bir kabın içinekoyun,

5- Bulunduğunuz yerdeki diğer kişileri uyarın,odayı terk edin, kapıları sıkıca kapatın vebaşkalarının girmesini engelleyin, eğer müm-künse havalandırma sistemini kapatın,

6- Ellerinizi su ve sabunla iyice yıkayın,7- Olayı emniyet yetkililerine, binanızın

güvenlik birimine ve ilk amirinize bildirin,8- Eğer mümkünse; şüpheli mektup veya

paketin fark edildiği anda odada veya bölgedebulunanların listesini çıkarın. Listeyi hem bölgeselsağlık yetkililerine, hem de güvenlik güçlerineilerideki inceleme ve bilgilendirme için verin.



Şekil 3. Şüpheli paketlerdeki toz ile yapılan Real-Time PCR sonuçları

Tablo 2. Şüpheli paket özellikleri

• Dışında tozlu bir madde olan paket• Tanımadığınız ya da beklenmeyen birinden gelen

paket• Artık sizinle ilgisi kalmamış, daha önceden birlikte

çalıştığınız birine gönderilmiş paket• Gönderici adı ve/veya adresi olmayan ya da mantıklı

görünmeyen paket• Gönderenin adresi ile pul ya da damgasındaki adresin

farklı olduğu paket• Boyutlarına uymayan ya da bir tarafa doğru dengesiz

ağırlıkta olan paket• Garip şekilli, aşırı şişkin veya orantısız paket• Aşırı miktarda bantlanmış paket• “Kişiye özel” ya da “gizli” gibi sınırlı ifadelerin

bulunduğu paket• Tuhaf koku ya da boya içeren paket

Şarbon ihtiva eden veya şarbon ihtivaettiği düşünülen postaların açılması sonra-sında yapılması gereken işlemler her aşamadadikkat ve sürat gerektirmektedir. Böylesinetehlikeli ve yüksek kullanılma potansiyeli olan bir

biyolojik ajan ile ilk karşılaşmada etkeninidentifikasyonuna ve uygulanacak tedaviyekadar olan süreçte sistemli ve titiz bir yaklaşımsergilemek tıbbi savunmanın etkinliğini vebaşarısını artıracaktır.

ŞARBON ŞÜPHELI PAKETE NBC LABORATUVARININ YAKLAŞIMI

VOL 63, NO 1,2,3 2006 169

KAYNAKLAR

1. DaSilva EJ. Biological warfare, bioterrorism, biodefence and the biological and toxin weapons convention.Electronic Journal of Biotechnology, 1999; 2: 109–39.2. Bacon DR. Biological warfare: An historical perspective. Preoperative Medicine and Pain, 2003; 22: 224-9.3. Inglesby TV, Henderson DA, Bartlett JG, et al. Anthrax as a biological weapon. JAMA, 1999; 281: 1735-45.4. Inglesby TV, O’Toole T, Henderson DA, et al. Anthrax as a biological weapon. JAMA, 2002; 287: 2236-52.5. Houpikian P, Raoult D. Traditional and molecular techniques for the study of emerging bacterial diseases: onelaboratory’s perspective. Emerg Infect Dis, 2002; 8: 122-31.6. Heller MB, Bunning ML, France MEB, et al. Laboratory response to anthrax bioterrorism, New York City, 2001.Emerg Infect Dis, 2002; 8: 1096-102.7. Sacchi CT, Whitney AM, Mayer LW, et al. Sequencing of 16S rRNA gene: a rapid tool for identification ofBacillus anthracis. Emerg Infect Dis, 2002; 8: 1117-23.8. Quinn CP, Semenova VA, Elie CM, et al. Specific, sensitive, and quantitative enzyme-linked immunosorbentassay for human immunoglobulin G antibodies to anthrax toxin protective antigen. Emerg Infect Dis, 2002; 8 : 1 1 0 3-9 .9. Quinn CP, Dull PM, Semenova VA, et al. Immune response to Bacillus anthracis protective antigen in patients withbioterrorism-related cutaneous or inhalational anthrax. J Inf Dis, 2004; 190: 1228-36.10. Hoffmaster AR, Meyer RF, Bowen MP, et al. Evaluation and validation of a real-time polymerase chain reactionassay for rapid identification of Bacillus anthracis. Emerg Infect Dis, 2002; 8: 1178-82.11. Makino S, Cheun H. Application of the real-time PCR for the detection of airborne microbial pathogens inreference to the anthrax spores. J Microbiol Methods, 2003; 53: 141-7.12. Keim P, Price LB, Klevytska AM, et al. Multiple-locus variable-number tandem repeat analysis reveals geneticrelationships within Bacillus anthracis. J Bacteriol, 2000; May: 2928–36.13. Ortatatlı M. Biyolojik Afetler. In: Eryılmaz M, Dizer U, eds. Afet Tıbbı. Cilt 2. Ankara: Ünsal Yayınları, 2005:1207-55.14. Ceylan S. Epidemiyolojik Yaklaşım ve Stratejiler. In: Karayılanoğlu T, ed. Kimyasal ve Biyolojik Terörizm. Ankara:GATA Basımevi, 2002: 91-6.15. Centers for Disease Control and Prevention. Update: investigation of bioterrorism-related anthrax and interimguidelines for exposure management and antimicrobial therapy, October 2001. MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 2001;50: 909-19.

YAZAR DİZİNİ / AUTHOR INDEX

OO R T A T A T L I M .................................;

ÖÖNCÜL Ö .......................................;ÖZER M .........................................;ÖZTUNA A .....................................;

SSAFALI M ........................................;SEZİGEN S ....................................;

TTAYLAN ÖZKAN A .........................;T O N G A R M ....................................;T U Ğ C U H ........................................;

UUYAR Y ..........................................;

YYUMUŞAK D ..................................;

ZZ E Y F E O Ğ L U Y ...............................;

AAKÇALI A ........................................;ARDA C ...........................................;

BB A B Ü R C ....................................................;BAYSALLAR M ...............................;

ÇÇETİN M ........................................;ÇİMLİ AKSOY Ü .............................;

DDEMİR M ........................................;

HHRABINOVA M ..............................;

JJUN D .............................................;

KKABAL J .........................................;KARAYILANOĞLU T ......................;KASSA J .........................................;KENAR L ........................................;KILIÇ S ...........................................;KUCA K ..........................................;KUNESOVA G ...............................;

67139

4 7115

10779

107

151

151

151129, 165151, 157115, 1651, 21, 47, 85151, 156157

135, 165

145107165

135129

791 3 51 3 5

67

145

1 3 5

REF İK SAYDAM HIFZISSIHHA MERKEZ İ BAŞKANLIĞ IT ü r k H i j y e n v e D e n e y s e l B i y o l o j i D e r g i s i

....../....../20....Makale Türü : (…..)Araştırma (…..)Derleme (…..)OlguMakale Başlığı : .......................................................................................................................

......................................................................................................................

Sayın Editör,Yayınlanması dileğiyle Türk Hijyen ve Deneysel Biyoloji Dergisi’ne gönderdiğimiz makalenin

yazarları olarak;Bu çalışmanın:1. Bilimsel, etik ve hukuki sorumluluğunun bize ait olduğunu,2. Daha önce yurt içinde veya yurt dışında Türkçe veya yabancı bir dilde yayınlanmadığını,3. Başka bir yayın organına yayınlanmak üzere gönderilmediğini,4. Yayın için kabulü halinde tüm yayın haklarının Türk Hijyen ve Deneysel Biyoloji

Dergisi’ne ait olduğunu kabul ve beyan ederiz.

(.....) 1- ................................................................................... İmza: ...........................................Yazışma Adresi: ................................................................................................................Tel: .................................... Fax: ................................. e-posta: .......................................

(.....) 2- ................................................................................... İmza: ..........................................Yazışma Adresi: ................................................................................................................Tel: .................................... Fax: ................................. e-posta: .......................................



(.....) 5- ................................................................................... İmza: ...........................................Yazışma Adresi: ................................................................................................................Tel: .................................... Fax: ................................. e-posta: ........................................

Not: 1- İletişim kurulacak yazarın yanına (X) işareti koyunuz.2- Formu aşağıdaki adrese faks/posta yolu ile gönderiniz veya elden teslim ediniz.

T E L İ F H A K K I D E V R İ

Refik Saydam Hıfzıssıhha Merkezi Başkanlığı ~ Türk Hijyen ve Deneysel Biyoloji Dergisi 06100 Sıhhiye - ANKARA

Tel: 0 (312) 458 23 64 Faks: 0 (312) 458 24 08 e-posta: [email protected]

R E F İ K S A Y D A M H Y G I E N E C E N T E RTurkish Bulletin of Hygiene and Experimental Biology

Publishing Agreement Form

....../....../20....Article Type : (…..) Research (…..) Review (…..) CaseArticle Entitled : ........................................................................................................................

......................................................................................................................

Dear Editor,I / We affirm the Author(s) warranties noted below as the Author(s) of this manuscript submitted

to Turkish Bulletin of Hygiene and Experimental Biology ;Author(s) Warranties / Ethics:

1. The article I / We submitted to the Bulletin is original, has been written by the stated autors,2. The article is not currently being considered for publication by any other journal and will

not be submitted for such review while under evaluation by this bulletin, 3. The article contains no libellous or other unlawful statements and does not contain

a n y materials that violate any personal or proprietary rights, 4. The article publishing rights belong to Turkish Bulletin of Hygiene and Experimental Biology.

(.....) 1- .................................................................................... Signature ...................................Corresponding Address........................................................................................................Phone: .................................. Fax: ............................... e-mail: ........................................

(.....) 2- ..................................................................................... Signature ...................................Corresponding Address........................................................................................................Phone: .................................. Fax:................................. e-mail: ........................................

(.....) 3- ..................................................................................... Signature ...................................Corresponding Address........................................................................................................Phone: .................................. Fax:................................. e-mail: ........................................

(.....) 4- ..................................................................................... Signature ....................................Corresponding Address........................................................................................................Phone: ................................... Fax: ................................ e-mail: ........................................

(.....) 5-...................................................................................... Signature ...................................Corresponding Address.......................................................................................................Phone: .................................. Fax:................................. e-mail: ........................................

Not: 1- Please indicate the corresponding Author with (X).2- Please send this form to the address below by fax or mail, or by e-mailing a scanned copy of the

signed original.

C O P Y R I G H T R E L E A S E

Refik Saydam Hıfzıssıhha Merkezi Başkanlığı ~ Türk Hijyen ve Deneysel Biyoloji Dergisi 06100 Sıhhiye - ANKARA

Tel: 0 (312) 458 23 64 Faks: 0 (312) 458 24 08 e-mail: [email protected]

Hij.2006-1 "NBC" - Journalagent

Documents

Transcript of Hij.2006-1 "NBC" - Journalagent