Funciones Efectoras de los anticuerpos

Generalidades

Los AC son proteínas de estructura globular sintetizadas porcélulas del sistema inmune (Linfocitos B y células plasmáticasderivadas de ellos). Presentes en la sangre (plasma) y otrosfluidos biológicos (saliva, lágrimas, secreción mucosa intestinal,líquido sinovial, líquido intersticial etc.), en el plasma sedetectan dentro de la fracción de las γ globulinas y estos soncapaces de reconocer a otras moléculas (antígenos) de manera muyespecífica, y formar complejos estables con ellos(inmunocomplejos). Su aparición en plasma forma parte de larespuesta inmunológica adaptativa, en lo que se conoce comorespuesta humoral específica. Los anticuerpos tienen una vidamedia en el organismo relativamente larga (varias semanas) yconstituyen una defensa muy eficaz contra agentes patógenos.

ESTRUCTURA

En general son glicoproteínas formadas por dos cadenas pesadas ydos livianas. Las cadenas se encuentran unidas por uno o variospuentes disulfuro.

Existen 5 tipos de Igs (GMAD y E) las cuales son sintetizadas porlos LB (M y D) y las otras sintetizadas por las célulasplasmáticas derivadas de los LB. Las IgA aparecen fundamentalmenteen secreciones (saliva, lágrimas, secreción intestinal, etc.),recubriendo mucosas expuestas al ataque de agentes patógenosexternos. La IgD es una inmunoglobulina asociada a la membrana delos linfocitos B. Su función primaria de las es la de servir comodetectores de antígenos para las células B. Se detectamarginalmente en el plasma. Las IgE son anticuerpos que, si bieninicialmente se liberan al plasma por las células plasmáticas, sonintegrados en la membrana de otras células (mastocitos),participando en las reacciones de hipersensibilidad. IgM e IgG sedetectan principalmente en el plasma sanguíneo y en el líquidointersticial.

Neutralización

Los anticuerpos se unen de manera específica a los microorganismosy toxinas microbianas, lo cual permite inhibir o neutralizar lacapacidad infecciosa de los microorganismos y la actividad tóxicade los productos microbianos. La neutralización es la únicafunción de los anticuerpos que es mediada en su totalidad por launión al antígeno y no requiere de la región constante. Sinembargo, este complejo inmune es eliminado gracias a la unión alos receptores Fc localizados en células de limpieza.

La mayoría de los microorganismos intracelulares ingresan a lacélulas hospederas utilizando receptores específicos presentes enla superficie de estas células. Por ejemplo, el virus de influenzainfecta las células del tracto respiratorio por medio de la uniónde la hemaglutinina presente en su envoltura, mientras que lasbacterias gram negativas usan los pili de su pared para unir einfectar diversas células. Los anticuerpos que se unen a estasestructuras interfieren con la habilidad de los microorganismospara interactuar con los receptores celulares, lo que constituyeuna inhibición estérica. Sin embargo, en algunos casos, lasmoléculas de anticuerpo se unen a los microorganismos e inducencambios en las moléculas de superficie que evitan la interaccióncon los receptores celulares, este mecanismo representa un efectoalostérico de los anticuerpos. De otro lado, los anticuerposdirigidos contra toxinas, como la toxina tetánica o la toxinadiftérica, bloquean de forma estérica la unión de las toxinas conla célula blanco y de esta manera evitan el daño tisular.

La neutralización puede ser mediada por cualquier anticuerpoespecífico, independientemente de su isotipo. Sin embargo, lamayor parte de los anticuerpos neutralizantes en circulación sondel tipo IgG, mientras en las mucosas son principalmente delisotipo IgA. Los anticuerpos neutralizantes más efectivos sonaquellos que tienen una mayor afinidad por el antígeno; estosanticuerpos de alta afinidad se producen gracias a un proceso demaduración de la afinidad, el cual ocurre a medida que el antígenoestimula repetitivamente los linfocitos B. Durante este proceso seseleccionan preferencialmente aquellos linfocitos B que presentanuna inmunoglobulina de membrana que tiene una mayorcomplementariedad (y por lo tanto mayor afinidad) con el antígeno.Por ejemplo, la vacunación repetida periódicamente con toxoides oproteínas de membrana induce una respuesta de anticuerpos cada vezmás efectiva.

En el primer caso tenemos una bacteria clostridium tetani que hasecretado su toxina tetanospasmina la cual se compone de dossubunidades una cadena pesada (café) con un extremo amino y otrocarboxilo y una cadena ligera (azul). La toxina se une a losreceptores dissialo gangliosidos GD (la verde) y permiteinteriorizar a la toxina. Dentro de la neurona, la cadena ligerase separa de la cadena pesada y se sale del endosoma para degradar

la sinaptobrevina (proteína transportadora anterógrada de GABA yglicina). Al degradarla evita que estas sean secretadas hacia elmúsculo y se genera sobre-estimulación por calcio (opistótonos).

El segundo ejemplo le vemos en las células epiteliales donde vemosun virus que expresa hemaglutinina y neuroaminidasa (picos verdesdel virus) los cuales van a ser reconocidos por los receptores conácido ciálico (cilindros verdes) y van a endocitar el viruscompleto dejando la cápsula afuera y dejando el ARN libre para quevaya al núcleo. Este ARN se transcribe en los ribosomas los cualesvan a sintetizar la hemaglutinina y la neuroaminidasa las cualespor medio del aparato de Golgi van a salir en vesículas para serexpresadas en la membrana de la célula infectada. Las células plasmáticas en la lámina basal secretan IgA y elreceptor poli-Ig (bolitas amarillas). El receptor poli-Ig va aservir de transporte para que las IgA salgan al lado luminal ypuedan unirse a la hemaglutinina y nuroaminidasa del virus parabloquear su unión al receptor de ácido ciálico. Así se evita elcontagio y la reproducción del virus.

Opsonización

Las células fagocíticas ingieren microorganismos con el propósitode destruirlos en su interior. En la superficie de estas célulasse encuentran diversos tipos de receptores que permiten unainteracción directa con moléculas de los microorganismos paradesencadenar la fagocitosis, lo que constituye un mecanismo deinmunidad innata. Sin embargo, la eficiencia de este proceso seaumenta significativamente si los microorganismos se recubren conotras moléculas que facilitan la interacción entre microorganismosy fagocitos (opsonización). Las células fagocíticas expresan en lamembrana plasmática receptores para las porciones Fc de losanticuerpos y para la fracción C3b del complemento; estasopsoninas incrementan la capacidad de los fagocitos para ingerir alos microorganismos. Los receptores para el Fc de los distintosisotipos de inmunoglobulinas se expresan en muchas poblacionesleucocitarias y cumplen papeles diversos en la respuesta inmune.De estos receptores, los más importantes para la fagocitosis sonlos receptores para la IgG conocidos como receptores Fcg; existen

tres tipos de receptor Fcg, los cuales tienen afinidades distintaspor las diferentes subclases de IgG. El receptor Fcg de mayorafinidad es el FcgIR (CD64), el cual se une fuertemente a la IgG1e IgG3 y débilmente a IgG2 e IgG4. Este receptor FcgI se encuentraen la superficie de los macrófagos, neutrófilos y eosinófilos, yes el principal mediador de la fagocitosis y activación de losfagocitos en respuesta a los microorganismos opsonizados. Puestoque la IgG1 e IgG3 son las inmunoglobulinas que tienen mayorafinidad por el FcgIR, ellas son las opsoninas más eficientes parapromover la fagocitosis.

En el macrófago encontramos receptores como:

FCɣRI (CD64): Se encuentra en macrófago y neutrófilos. Se componende una cadena α (sin ITAM) que tiene 3 dominios Ig extracelularesy dos cadenas asociadas ɣ con un extremo amino coro y un extremocarboxilo largo donde tienen un ITAM. Se una principalmente a laIgG1 e IgG3. El IFNɣ promueve su expresión.

FCɣRIIA y FCɣRIIC (CD32): Se involucra en la fagocitosis departículas opsonizadas, pero tiene menos afinidad que FCγRI. Tiene2 dominios de Ig extracelulares y no tiene cadenas asociadas. Seexpresa en neutrófilos, macrófagos y monocitos.

Existe un receptor Fcgamma RIIb, es el único que tiene un dominioITIM en su cola citoplásmica, por lo que es inhibidor, es el únicoreceptor inhibidor de esta familia además participa en R.I.A, nose tratara a fondo en la exposición ya que no realiza ningunafunción efectora.

Mecanismo para la ingestión de Criptococcus neoformans por losmacrófagos después de la opsonización con IgG1, La IgG al unirse ala cápsula criptocócica, causa un cambio estructural que expone elCD18 dominio de unión a Glucuronoxylomanano  (GXM). El polisacáridocapsular alterado por los anticuerpos, puede interactuardirectamente con Fc gamma R I o II. Estos tienen dominios ITAM queinician una cascada de transducción de señales que lleva a que secodifiquen AP-1, NFAT, NFkB

Estos factores de transcripción codifican para citoquinas,mediadores pro-inflamatorios, enzimas catepsinaG, elastasas,

complejo NADPH oxidasa e iNOS y liberación de Ca por IP3 generamovilización del citoesqueleto, estas enzimas son las propias dela fagocitosis para macrófagos.NADPH produce aniones superóxidos

Los anticuerpos que son endocitados junto con los receptoresvuelven por endosomas de reciclaje a la membrana extracelular y allíquido extracelular.

CITOTOXICIDAD CELULAR DEPENDIENTE DE ANTICUERPOS (ADCC)

Es un proceso en el cual el enlace de anticuerpo unido a célulasblanco con receptores Fc de varios tipos celulares, activa a lascélulas NK. Dando como resultado que se dirijan actividadescitotóxicas de célula efectora contra célula blanco. Las célulasque pueden mediar ADCC principalmente son las células NK.

Las células NK expresan en su membrana receptores específicos parael Fc de la IgG de tipo III (FcgammaR-IIIA), también conocidoscomo CD16 (Los receptores Fc reconocen las cadenas pesadas deestas IgG y por eso se llaman Fcgamma). Este receptor se componede una cadena alfa de 2 dominios de Ig y a su vez está asociado a2 cadenas zeta que funcionan como homodímero y tienen dominiosITAM (uno cada una). Dichos receptores presentan baja afinidad porla IgG monomérica circulante, pero interaccionan eficazmente coninmunocomplejos. La ADCC es mediada por los anticuerpos IgG1 eIgG3.

FUNCIONES:

1. IgG1: (20-30% plasma) son ricas en anticuerpos contraproteínas tales como las toxinas producidas por las bacteriasde la difteria y tétanos, así como anticuerpos contraproteínas virales. deficiencias de esta subclase comúnmenteresultan en una disminución en los niveles de IgG total. Ladisminución de esta importante subclase está asociada coninfecciones recurrentes y puede presentarse en combinacióncon deficiencias individuales de otras subclases, como porejemplo con la IgG3.

2. IgG3: (1-3% plasma) junto con la IgG1, la IgG3 es la másfrecuente en la respuesta de anticuerpos a antígenosproteicos. Disminución en los niveles de IgG3 se han asociadocon una historia de infecciones recurrentes que llevan aenfermedades pulmonares crónicas.

La deficiencia subclase IgG se puede sospechar en niños y adultos que presentan unahistoria de infecciones recurrentes de oído, senos paranasales, bronquios y/o pulmones.

Por lo tanto, la ADCC solo se lleva a cabo en aquellas situacionesen las que la célula diana está cubierta de moléculas deanticuerpos. Esto lleva a la activación de los linfocitos NK paraque se sinteticen y secreten citoquinas como el IFN-gamma.

Las citoquinas que estimulan la función de las NK son IL-12, IL-15, IL-18 e IFN de tipo I.

IL-12: principal origen celular son macrófagos y célulasdendríticas. En los NK ayuda a la síntesis de IFN gamma yaumenta la actividad citotoxica.

IL-15: principal origen celular: macrófagos. En los NK ayudan ala proliferación

IL-18: principal origen celular: macrófagos. Ayuda a lasíntesis de IFN gamma en las células NK.

IFN I (alfa/beta): alfa tiene origen en macrófagos y beta enfibroblastos. En los NK tienen función en la activación deestos.

Luego de la activación en la célula NK se da principalmente elsiguiente proceso:

• Fusión de los gránulos con la membrana plasmática y lasubsiguiente exocitosis de su contenido al espacio intercelular.Los gránulos de las células NK tienen perforinas (facilita laentrada de los otros gránulos) y granenzimas que van a mediar lala vía intrínseca de la apoptosis de la célula infectada.

VIA INTRINSECA

Los estímulos internos, tales como un daño genético irreparable,la hipoxia, concentraciones extremadamente altas de calciocitosólico y un stress oxidativo severo, son todos disparadores dela iniciación de la vía mitocondrial intrínseca.

1. vía regulada por proteínas de la familia Bcl-2. Hay dos gruposprincipales: proteínas pro-apoptóticas y anti-apoptóticas.

2. Apoptosis: balance entre las proteínas pro- y anti-apoptóticas.3. Liberación de: factor inductor de apoptosis (AIF), al segundo

activador de caspasa derivado de mitocondria (Smarc), a laproteína de unión al IAP directo con bajo ph (DIABLO) y laproteína A de requerimiento de alta temperatura /Omi (HtrA2).

4. La liberación citoplasmática de citocromo-c activa a la caspasa3 por medio de la formación de complejo conocido comoapoptosoma, que está conformado de citocromo-c, Apaf-1 y caspasa9.

5. Por otro lado, el Smac/DIABLO o la Omi/HtrA2, activan de lacaspasa uniéndose al inhibidor de las proteínas de apoptosis(IAPs) que posteriormente lleva a la disrupción en lainteracción de los IAPs con la caspasa 3 o 9.

ENFERMEDADES

http://www.jci.org/articles/view/64837

Eliminación de parásitos

Este proceso es llevado a cabo por basófilos, mastocitos,eosinofilos; los cuales funcionan con los anticuerpos para mediarla expulsión y muerte de algunos helmintos. Esta se va a dar másque todo por un efecto mecánico, se da por la degranulaciuon delos mastocitos residentes del TGI inducidos por la IgE que essecretada para eliminar el parasito. Esta interactúa con elFcRepsilonI del mastocito induciendo su activación.

Los helmintos (gusanos) son demasiado grandes para que losengullan los fagocitos, y sus tegumentos son relativamenteresistentes a los productos microbicidas de los neutrófilos ymacrófagos.

En los órganos linfoides secundarios

IL-3: Citoquina del principal factor de desarrollo delmastocito junto con el factor de la célula troncal

IL-5: Producción y activación del mastocito

Los helmintos disparan una fuerte respuesta TH2.

Los linfocitos se diferencian al perfil TH2 (las célulasepiteliales de la piel, intestinales y pulmones secretancitoquinas IL-4 Y linfopoyetina estromal timica para que lascélulas dendríticas tisulares promuevan la diferenciación de TH2).Y estos juntos con los LFH inducen el cambio en el LB a la IgE através de la acción del ligando del CD40, IL-4 e IL-13.

Los plasmoblastos y células plasmáticas producen la IgE específicafrente al alérgeno.

En la maqueta se puede observar un ASCARIS LUMBRICOIDES queproduce antígenos (alérgenos de Ascaris) que son reconocidos porIgE con la misma especificidad. Esta IgE interactúa con elreceptor FCεRI compuesto por una cadena α con dos dominios (sinITAM), una β (con un ITAM) y un homodímero de cadenas γ (con dosITAM) estos receptores son de alta afinidad y funcionan conconcentraciones bajas de IgE.

La degranulacion mediada por IgE empieza cuando el alérgeno seenlaza con la inmunoglobulina que se encuentra fija al receptor Fcsobre el mastocito. Aquí se dan procesos de señalizaciónintracelular, se da la liberación de mediadores preformados por laactivación de la adenilato ciclasa, al incrementarse los valoresde AMPc activa la liberación de Ca2+ de los sitios intracelularesde almacenamiento y facilita la entrada de fuentes extracelulares.El aumento de Ca2+ hace que se dé la fusión de los gránulos y quese dé la degranulacion. También se puede dar la activación de lafosfolipasa A2 que ayuda a la formación de ácido araquidónico: queproduce leucotrienos C4,D4,E4, prostaglandinas D2, tromboxanos A2.Esto produce 3 efectos:

- Síntesis y secreción de mediadores lipídicos: activación de lafosfolipasa A2 (lleva a la producción de prostaglandinas D2(secreción de moco) y leucotrienos (C4,D4,E4): producen

vasodilatación y broncoconstricción) además de fuga vascular ehipermotilidad intestinal.

Tromboxanos A2: agregación plaquetaria-vasoconstricción.

- Secreción de citoquinas pro-inflamatorias como el TNF, IL-1 eIL-6. Inflamación. Esto se da cuando se genera la unión de laIgE con su receptor y se cree que son responsables de lareacción de fase tardía., y se vio que participan en elreclutamiento y activación de mastocitos.

http://www.med.unne.edu.ar/catedras/fisiologia1/ige.htm

- Se produce la degranulación del mastocito el cual tiene gránuloscon aminas vasoactivas (histamina y serotonina) para lavasodilatación; y heparina, condroitrin sulfato y proteasasneutras para la degradación de estructuras microbianas, lesióntisular y reestructuración. El contenido de los gránulos reclutaleucocitos y la vasodilatación permite la extravasación. Dependede energía (ATP) y de la integridad del citoesqueleto, siendoinhibido por los aumentos de AMPc.

En la via que no se depende de célula T: Las citocinas liberadas por LTactivadas de manera específicas por el antígeno estimulan la proliferación de célulascaliciformes y la secreción de sustancias mucosas que recubren el parásito dañado, yfailitan su eliminación del organismo huésped por el aumento del peristaltismo, inducidopor mediadores de los mastocitos, como es el leucotrieno D4, y la diarrea que es elresultado de la inhibición de la absorción de Na+ dependiente de la glucosa por lahistamina y PGE, derivadas de los mismos mastocitos.

Evasión parasitaria

Penetran y se multiplican en las células, varían sus antígenos de superficie, eliminan cubiertas proteicas que adquieren e incluso modulan la respuesta inmune del hospedero, incluso desarrollan un mecanismo de activación selectiva de

células T helper.

Secuestro anatómico Trichinella spp por ejemplo desarrollaquistes que hacen al sistema inmune no accesible al parásito.

Enmascaramiento Por "adquisición" de proteínas del hospederoSchistosoma mansoni adquiere glicolípidos de los grupossanguíneos.

Cambios del patrón de citoquinas. Leishmania major induce unpatrón de tipo Th2 con predominio de IL4 que hacen alhospedero mas susceptible, ya que altos niveles IL 4 inhibenel patrón de respuesta Th1.

http://www.nestlenutrition-institute.org/intl/es/resources/library/Free/annales/a66_1/Documents/03%20Ascaris%20lumbricoides%20Una%20revisión%20de%20su%20epidemiología%20y%20su%20relaci

ENFERMEDADES

la inflamación mediada por Ig E es responsable de reaccionesque por lo general son localizadas afectando a un órgano enparticular. Ejemplos:

- Rinitis alérgica - Conjuntivitis alérgica - Asma alérgico - Alteraciones cutáneas: Urticaria- Angioedema- Dermatitisatópica - Alergia física (frío, luz solar, calor, traumatismo leve) - Alergia a alimentos- Alergia a fármacos: la más común es la penicilina, tambiénlos AINES, aspirina, sulfas, y otros antibióticos betalactámicos- Alergia a las picaduras de insectos - Alergia al látex: produce urticaria de contacto ya sea porcontacto directo o por inhalación de partículas de látex.

ACTIVACION DEL COMPLEMENTO

La vía en la que el anticuerpo activa al complemento se llama lavía clásica.

El complemento es una complejo proteínico multimérico conformadapor C1Q y cuatro proteasas (2 C1R y 2 C1S). La subunidad C1Q se

compone de 6 cadenas en forma de paraguas con cabezas globulareslas cuales reconocen la región FC de las IgM o las IgG(principalmente IgG1 e IgG3).

La activación de la vía comienza cuando el complemento C1 se une alos dominios CH2 de la IgG o cuando se une al dominio CH3 de laIgM.

Deben cumplirse dos condiciones:Las IgM o IgG deben haberse unido previamente al antígeno porquesi no se han unido, estos anticuerpos no podrán ser reconocidos.El complemento C1 debe reconocer al menos DOS IgM o IgG con lascabezas globulares para que se dé la activación.

Cuando se reconoce a la IgM:Lo más común es que sea un pentámero de configuración plana perocuando reconoce al antígeno cambia su configuración a una forma degrapa y las regiones FC quedan accequibles para que las regionesglobulares de la C1 los reconozcan.

Después de que se da la activación, se activan las serinasproteasas que hace que la C1R escinda a la C1S y la active. Aquíse inicia una cascada que va terminar por promover la fagocitosisdel microorganismo en la célula que esté realizando la cascada delcomplemento y va a estimular la inflamación y lisis de lospatógenos.