Med Clin (Barc). 2014;143(7):293–299

Original

Factores relacionados con la supervivencia libre de enfermedad en elcancer de mama

Cristina Davila-Arias a,*, Olga Ocon b, Mariana F. Fernandez a,c,d, Juan Pedro Arrebola a,d,Marıa Jose Sanchez d,e, Jose Aneiros f, Pablo Torne g y Nicolas Olea a,c,d

a Unidad de Apoyo a la Investigacion, Instituto de Investigacion Biosanitaria de Granada, Hospital Universitario San Cecilio, Granada, Espanab Departamento de Ginecologıa y Obstetricia, Universidad de Granada, Granada, Espanac Departamento de Radiologıa, Universidad de Granada, Granada, Espanad Centro de Investigacion Biomedica en Red de Epidemiologıa y Salud Publica (CIBERESP), Granada, Espanae Escuela Andaluza de Salud Publica, Registro de Cancer de Granada, Granada, Espanaf Departamento de Anatomıa Patologica, Universidad de Granada, Granada, Espanag Departamento de Cirugıa, Universidad de Granada, Granada, Espana

I N F O R M A C I O N D E L A R T I C U L O

Historia del artıculo:

Recibido el 17 de mayo de 2013

Aceptado el 5 de septiembre de 2013

On-line el 27 de diciembre de 2013

Palabras clave:

Cancer de mama

Metastasis

Recidiva local

Supervivencia libre de enfermedad

R E S U M E N

Objetivo: Evaluar la relacion entre los parametros clınicos y anatomopatologicos del tumor primario y la

supervivencia libre de enfermedad (SLE) en una serie hospitalaria de casos de cancer de mama invasivo.

Material y metodo: Estudio de cohortes retrospectivo con 635 pacientes diagnosticadas en el Hospital

Universitario San Cecilio de Granada entre 1994 y 2006. La informacion relativa al tumor primario y a la

evolucion de la enfermedad se recogio mediante revision de historias clınicas. La identificacion de

factores relacionados con el riesgo de recidiva y/o metastasis, y la SLE se realizo, a corto (3 y 5 anos) y

medio plazo (10 anos), mediante analisis de regresion de Cox.

Resultados: Tras ajustar por edad, tamano tumoral, afectacion ganglionar, grado histologico y expresion

de receptores de estrogenos y de progesterona, se relacionan con mayor riesgo de recaıda y menor SLE: el

tamano tumoral (3 anos: riesgo relativo ajustado 3,00, intervalo de confianza del 95% 1,79-5,03; 5 anos:

2,56, 1,65-3,98; 10 anos: 2,16, 1,44-3,24), la infiltracion ganglionar (3 anos: 4,58, 2,42-8,65; 5 anos: 3,84,

2,35-6,30; 10 anos: 3,08, 2,05-4,61), la invasion linfovascular (5 anos: 1,88, 1,16-3,04; 10 anos: 2,19,

1,43-3,35), la multifocalidad/multicentricidad (3 anos: 2,69, 1,46-4,96; 5 anos: 1,90, 1,08-3,35) y p53 (3

anos: 2,03, 1,00-4,09). Se relacionan con mayor SLE, la expresion de receptores de progesterona (3 anos:

0,48, 0,26-0,89; 5 anos: 0,58, 0,35-0,97; 10 anos: 0,59, 0,38-0,90).

Conclusiones: Las caracterısticas biologicas del tumor primario permiten identificar pacientes con

diferente pronostico y SLE, pudiendo contribuir a la planificacion de estrategias de seguimiento mas

personalizadas.

� 2013 Elsevier Espana, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Disease-free survival related factors in breast cancer

Keywords:

Breast cancer

Metastasis

Local recurrence

Disease-free survival

A B S T R A C T

Objective: To evaluate the relationship between the clinical and pathological parameters of the primary

tumor and disease-free survival (DFS) in a sample of hospital cases of invasive breast cancer.

Material and method: We performed a retrospective cohort study in 635 patients recruited at San Cecilio

University Hospital in Granada (Spain) between 1994 and 2006. Information on the primary tumor and

the outcomes of patients was collected by reviewing the medical records. Predictors of recurrence and/or

metastasis and DFS (follow up of 3, 5 and 10 years) were analyzed by using Cox regression analysis.

Results: Multivariate models adjusted for age, tumor size, lymph nodal status, histological grade and

estrogen and progesterone receptor expression showed a higher risk of recurrence and/or metastasis

ww w.els evier .es /med i c in ac l in i c a

* Autor para correspondencia.

Correo electronico: crisdavilaarias@yahoo.es (C. Davila-Arias).

0025-7753/$ – see front matter � 2013 Elsevier Espana, S.L.U. Todos los derechos reservados.

http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.09.041

C. Davila-Arias et al / Med Clin (Barc). 2014;143(7):293–299294

and lower DFS (adjusted relative risk, 95% confidence intervals) with tumor size (3 yrs: 3.00, 1.79-5.03;

5 yrs: 2.56, 1.65-3.98; 10 yrs: 2.16, 1.44-3.24), lymph nodal status (3 yrs: 4.58, 2.42-8.65; 5 yrs: 3.84,

2.35-6.30; 10 yrs: 3.08, 2.05-4.61), lymphovascular invasion (5 yrs: 1.88, 1.16-3.04; 10 yrs: 2.19,

1.43-3.35), multifocal and/or multicenter tumors (3 yrs: 2.69, 1.46-4.96; 5 yrs: 1.90, 1.08-3.35) and

p53 protein expression (3 yrs: 2.03, 1.00-4.09). DFS was positively associated with an increased

expression of progesterone receptor (3 yr: 0.48, 0.26-0.89; 5 yrs: 0.58, 0.35-0.97; 10 yrs: 0.59, 0.38-0.90).

Conclusions: The biological characteristics of the primary tumor can be used to identify patients with

distinctive prognoses and DFS, and could be helpful in making individual follow up strategies.

� 2013 Elsevier Espana, S.L.U. All rights reserved.

Introduccion

En Europa, el cancer de mama es el tumor maligno masfrecuente y la principal causa de muerte por cancer en mujeres.Segun las ultimas estimaciones de la Agencia Internacional deInvestigacion sobre Cancer, en el ano 2012 se diagnosticaron464.000 casos nuevos de cancer de mama en Europa1, y en 2008supuso el 23% de los casos incidentes y el 14% de las muertes porcancer entre el colectivo femenino2.

La mejora en el diagnostico precoz y en los tratamientos hasupuesto un aumento progresivo de las expectativas de vida. Ası,en Europa, la supervivencia relativa a los 5 anos ha pasado del81,6% en los casos diagnosticados en el perıodo 1995-1999 a un82,8% para los diagnosticados en 2000-20023. Segun las estima-ciones basadas en el estudio EUROCARE, la supervivencia relativa a10 anos para mujeres diagnosticadas de cancer de mama en lospaıses del sur de Europa, entre 2000-2002, fue del 70,8% (intervalode confianza del 95% [IC 95%] 67,7-73,9), similar a la media europea(71,0%, IC 95% 69,9-72,1), pero inferior a las cifras publicadas paralos paıses nordicos (74,9%, IC 95% 73,1-76,8)4.

El pronostico de esta enfermedad esta estrechamenterelacionado con el estadio en el que se diagnostica y con laeficiencia de las medidas terapeuticas adoptadas. Sin embargo,pese a todos los esfuerzos que se estan realizando, aproxima-damente el 20% de los casos diagnosticados sin afectacionganglionar, y hasta el 60% de los que sı presentan invasionganglionar, sufriran una recaıda de la enfermedad5. Ademas, aligual que en otros procesos oncologicos, la principal causa demuerte en el cancer de mama es el desarrollo de metastasis6,siendo el hueso la localizacion metastasica mas frecuente (30-70%)6,7 y asiento de la primera metastasis en mas del 50% de loscasos que progresan sistemicamente8. La enfermedad metasta-sica en el cancer de mama, en general, tiene mal pronostico, conuna supervivencia media entre 24 y 30 meses9, una tasa desupervivencia global aproximadamente del 20% a los 5 anos, yopciones terapeuticas limitadas, entre las que cobran protago-nismo los tratamientos paliativos10.

Conocer el pronostico del cancer de mama requiere, por tanto,de un estudio mas minucioso que incluya todos los parametrosclınicos y anatomopatologicos11. Diferentes caracterısticas deltumor primario y variables epidemiologicas de la paciente estanrelacionadas con el riesgo de recurrencia local y/o con el riesgo dediseminacion sistemica. Entre ellos, destacan: edad, tipo histolo-gico, tamano tumoral, presencia de adenopatıas regionales, gradohistologico, invasion linfovascular del lecho tumoral, margenesquirurgicos, nivel de expresion del marcador nuclear de prolife-racion Ki67, expresion de receptores esteroideos y del human

epidermal growth factor receptor 2 (HER2, «receptor del factor decrecimiento epidermico tipo 2»), de las proteınas p53, Bcl-2 ycatepsina D12, y el subtipo molecular13–16.

El objetivo del presente trabajo es evaluar la relacion entre losparametros clınicos y anatomopatologicos del tumor primario y lasupervivencia libre de enfermedad (SLE), en una serie hospitalariade casos de cancer de mama invasivo.

Material y metodo

Diseno del estudio

Estudio de cohortes retrospectivo de base hospitalaria.

Poblacion de estudio

Segun los datos registrados en el Servicio de AnatomıaPatologica del Hospital Universitario San Cecilio (HUSC) deGranada, entre los anos 1994 y 2006 se diagnosticaron 1.356casos nuevos de cancer de mama. Se incluye a 635 de estaspacientes, despues de excluir los casos en varones (n = 15; 1,11%),los casos con carcinoma intraductal o in situ (n = 99; 7,30%), loscarcinomas bilaterales (al diagnostico o durante el seguimiento)(n = 42; 3,10%), aquellos con diseminacion sistemica en elmomento del diagnostico de la enfermedad (n = 49; 3,61%), lospacientes sin informacion o con seguimiento clınico realizado enun hospital distinto (n = 131; 9,66%), ası como los casos conantecedentes o intercurrencia de afeccion tumoral durante elseguimiento (n = 70; 5,16%), salvo cancer de piel no melanoma.Tambien se excluyeron aquellas pacientes sin informacion sobrereceptores hormonales en el momento del diagnostico de laenfermedad (n = 315; 23,23%), al considerarse una variableimprescindible en el estudio del pronostico del cancer de mamainvasivo.

Variables del estudio

Las caracterısticas de la paciente y del tumor en el momento deldiagnostico, ası como informacion relativa al tratamiento y a laevolucion de la enfermedad, se recogieron retrospectivamente apartir de la revision de historias clınicas hospitalarias. El perıodo deseguimiento finalizo en julio de 2012. La informacion de lasdefunciones ocurridas por todas las causas hasta el final delperıodo de seguimiento se recopilo del Registro de Cancer deGranada.

Se constato tambien el desarrollo de recidivas locorregionales ymetastasis, ası como su localizacion y momento de presentacion,considerando recidiva locorregional la reaparicion del carcinomamamario en la piel, el tejido subcutaneo o en el musculo de la paredtoracica de la region mamaria o en los ganglios linfaticos regionales(axilares, supraclaviculares o en la cadena mamaria interna).Tambien se considero en el estudio la edad al diagnostico, el tipo ygrado histologicos, la sublocalizacion anatomica del tumor, elestadio al diagnostico (TNM) basado en la clasificacion de la AJJC 6.a

edicion17, la multifocalidad/multicentricidad, la invasion vascular,la expresion de diferentes marcadores analizados por inmunohis-toquımica (Ki67, p53, Bcl-2, E-cadherina, receptores hormonalesde estrogenos [RE] y progesterona [RP] y HER2) y el tratamientorecibido.

La informacion relativa al tamano y estado de los gangliosregionales se recogio del informe patologico de la piezaquirurgica (pTNM), salvo en los 120 casos (18,9%) que recibieron

C. Davila-Arias et al / Med Clin (Barc). 2014;143(7):293–299 295

quimioterapia neoadyuvante, cuya estadificacion fue clınica(cTNM), evitando ası infravalorar el verdadero tamano y el estatusganglionar inicial, previo al tratamiento.

El grado histologico de cada tumor se clasifico como grado 1(bien diferenciado), grado 2 (moderadamente diferenciado) ygrado 3 (no diferenciado), de acuerdo con la clasificacion de Bloom-Richardson modificada por Elston-Ellis18.

El estudio fue aprobado por el Comite de Investigacion y deEtica del HUSC.

Analisis estadıstico

Para analizar la SLE se calculo el intervalo libre de enfermedad(ILE) en meses como el perıodo de tiempo comprendido entre eldiagnostico del cancer de mama y la fecha de aparicion de recidivalocorregional y/o metastasis a distancia. En las pacientes que nosufrieron recaıdas de la enfermedad, el ILE se calculo como elintervalo de tiempo comprendido entre el diagnostico del cancerde mama y la fecha del ultimo contacto o fallecimiento.

Para el estudio de los factores relacionados con la SLE seestimaron los riesgos relativos (RR) de recidiva locorregional y/o demetastasis a distancia a corto (3 y 5 anos) y medio plazo (10 anos),mediante analisis de regresion de Cox.

Se tomaron como variables de ajuste la edad, el tamanotumoral, la afectacion ganglionar, el grado histologico y los RE y RP,variables que resultaron significativas en el analisis bruto. Paratodos los analisis, se eligio un nivel de significacion bilateral (valorp) de 0,05, aunque los valores de p < 0,10 se consideraronproximos a la significacion estadıstica. El analisis y tratamientoestadısticos de los datos se realizo mediante el paquete informaticoSPSS1 version 20.0 para Windows1.

Resultados

La edad media (DE) de las mujeres, en el momento deldiagnostico, fue de 56,56 (13,24) anos (mediana = 56 anos), conedades comprendidas entre los 29 y los 92 anos. Las 315 pacientesno incluidas en el estudio por carecer de informacion sobrereceptores hormonales al diagnostico de la enfermedad tenıan enese momento una edad media superior y estadısticamentediferente a la de los casos incluidos (59,14 anos, p < 0,005).

En base a la informacion relativa al tamano tumoral, el estadoganglionar y el estudio de extension se realizo la estadificacion dela enfermedad (clınica [cTNM] o posquirurgica [pTNM]) (tabla 1).Un total de 530 pacientes (83,5%) tenıan tumores que no superabanlos 5 cm en el momento del diagnostico (en la clasificacion TNM, T1y T2), mientras que en 105 casos (16,5%) o bien el tamano tumoralsuperaba los 5 cm o infiltraba la piel o la pared toracica (T3 y T4). En305 casos (48,4%) se detecto infiltracion tumoral de los ganglioslinfaticos regionales, mientras que en 329 pacientes (51,8%) estosestaban indemnes. Fueron sometidas a tratamiento con quimio-terapia neoadyuvante 120 pacientes (18,9%) y a cirugıa radical303 casos (47,7%), mientras que en 293 (46,1%) la cirugıa fue

Tabla 1Estadio en el momento del diagnostico

Estadificacion posquirurgica (pTNM)

Estadio

I 154 (29,9%)

II 245 (47,6%)

III 116 (22,5%)

Total 515 (100%)

cTNM: estadificacion TNM clınica; pTNM: estadificacion TNM patologica.

conservadora. En 39 casos no se pudo conocer el tipo deintervencion.

Al comparar los casos incluidos en el estudio con aquellosexcluidos por falta de informacion sobre receptores hormonales aldiagnostico observamos que estos ultimos presentaban una menorproporcion de tumores en estadio I (14,79%) y mayor en estadio II

(59,17%), siendo estas diferencias estadısticamente significativasrespecto al grupo de pacientes incluidas en el estudio (p < 0,001)(datos no mostrados).

Las caracterısticas del tumor primario se recogen en la tabla 2.Todos los casos presentaban tumores infiltrantes, entre los que lavariedad histologica predominante fue la ductal (n = 552; 86,9%), yel grado 2 histologico (n = 358; 56,4%). En el 8,3% de los casos(n = 53), los tumores eran multifocales y/o multicentricos, es decir,que presentaban mas de un foco tumoral en el mismo o endiferente cuadrante, y un 11,8% (n = 75) presentaban invasionvascular y/o linfatica del lecho tumoral. La actividad proliferativa,estimada mediante el factor de replicacion tumoral Ki67, fuedebilmente positiva en el 64,1% de los casos (n = 407). El estudio dela presencia de la mutacion de la proteına supresora tumoral p53resulto negativo en el 49,0% de los tumores (n = 311). La proteınaBcl-2 fue positiva en el 26,8%, y la glucoproteına de superficie E-cadherina, negativa solo en el 2,1% de los casos.

Al estudiar la expresion de receptores hormonales, predomi-naron los RE intensamente positivos (n = 252; 39,7%) y los RPmoderadamente positivos (n = 197; 31%), al igual que la expresionmoderada del receptor HER2 (n = 151; 24,6%).

El tiempo de seguimiento medio de las pacientes del estudiofue de 95,42 (38,66) meses, con una mediana de 93,05 meses. A lolargo de este perıodo la incidencia de recaıdas fue del 21,3%(n = 135), incluyendo tanto recidivas locorregionales como metas-tasis a distancia. El 20,8% (n = 28) de las pacientes presentaronrecaıda locorregional, y las localizaciones de las metastasis, pororden de frecuencia, fueron: hueso (39 casos; 28,9%), pulmon(33 casos; 24,4%), multiples localizaciones (17 casos; 12,6%),hıgado (9 casos; 6,7%), cerebro (6 casos; 4,4%) o en otraslocalizaciones (3 casos; 2,2%).

El tiempo medio transcurrido desde el diagnostico inicial de laenfermedad hasta la aparicion de la primera recaıda fue de 46,59(35,23) meses, con una mediana de 38 meses. El 89,2% de laspacientes del estudio permanecieron libres de enfermedad (SLE)durante los 3 primeros anos tras el diagnostico, el 83,5% a los 5 anosy el 66,2% a los 10 anos.

A lo largo de la evolucion, sufrieron recaıda el 10,1% delas mujeres (n = 17) diagnosticadas en estadio I, el 15,8% de lasdiagnosticadas en estadio II (n = 47), y el 42,3% de los casos enestadio III (n = 71). Entre las pacientes con afectacion ganglionar laincidencia de recaıdas fue del 32,1 frente al 11,2% de aquellas conintegridad ganglionar (p < 0,001), observandose tambien diferen-cias entre los casos con tumores T3 y T4 respecto a aquellos contumores T1 y T2 (recaıda 34,3 frente a 18,6%; p = 0,024) (datos nomostrados).

Al estudiar los factores relacionados con la SLE, a corto (3 y5 anos) y medio plazo (10 anos), mediante analisis de regresion de

Estadificacion clınica (cTNM) Total

15 (12,5%) 169 (26,6%)

53 (44,6%) 298 (47,6%)

52 (22,5%) 168 (22,5%)

120 (100%) 635 (100%)

Tabla 2Caracterısticas biologicas del tumor primario

Variable n %

Tipo histologico

CDI 552 86,9

CLI 52 8,2

Mixto 29 4,6

Sin datos 2 0,32

Grado histologico

1 21 3,3

2 358 56,4

3 126 19,8

Sin datos 130 20,5

Multifocalidad/multicentricidad

No 582 91,6

Sı 53 8,3

Invasion vascular y/o linfatica

No 558 87,9

Sı 75 11,8

Sin datos 2 0,32

Ki67

Baja positividad 407 13,4

Alta positividad 143 22,5

Sin datos 85 13,4

Mutacion p53

Negativa 311 49,0

Leve positividad 58 9,1

Moderada positividad 40 6,3

Intensa positividad 29 4,6

Sin datos 197 31,0

Sobreexpresion Bcl2

Negativa 64 10,1

Positiva 170 26,8

Sin datos 401 63,1

E-cadherina

Negativa 13 2,1

Leve positividad 8 1,3

Moderada positividad 17 2,7

Intensa positividad 71 11,2

Sin datos 526 82,8

Receptores de estrogenos

Negativos 150 23,6

Leve positividad 56 8,8

Moderada positividad 177 27,9

Intensa positividad 252 39,7

Receptores de progesterona

Negativos 177 27,8

Leve positividad 132 20,8

Moderada positividad 197 31,0

Intensa positividad 129 20,3

HER2

Negativa 151 23,8

Leve positividad 108 17,0

Moderada positividad 156 24,6

Intensa positividad 114 17,9

Sin datos 106 16,7

Subtipo molecular

No luminal 154 24,2

Luminal 481 75,7

CDI: carcinoma ductal infiltrante; CLI: carcinoma lobulillar infiltrante; HER2:

human epidermal growth factor receptor 2 («receptor del factor de crecimiento

epidermico tipo 2»).

C. Davila-Arias et al / Med Clin (Barc). 2014;143(7):293–299296

Cox (tabla 3), encontramos que la edad de las pacientes en elmomento del diagnostico, analizada como variable continua, noparece influir significativamente sobre la SLE, aunque en nuestrapoblacion cada ano de incremento en la edad parece relacionarsecon un menor riesgo de recaıda en cada uno de los perıodosanalizados. Cuando se considera el tamano tumoral, tomando

como referencia los tumores T1 y T2 de forma conjunta, aquellosque se diagnostican con un tamano mayor, junto con los queinfiltran la dermis o la pared toracica (T3 y T4), se asocian con unmayor riesgo de recaıda, al igual que las pacientes que presentanafectacion ganglionar (N1, N2, N3) respecto a los casos N0.

Otras variables relacionadas con un mayor RR de recaıda y, portanto, con una menor SLE en el analisis bruto son un mayor gradohistologico, la presencia de multifocalidad/multicentricidad o deinvasion vascular o linfatica del lecho tumoral, la mutacion de genp53 y la intensa positividad del receptor HER2. Sucede lo contrariopara los tumores que expresan receptores esteroideos, tanto deestrogenos como de progesterona, ya que estos tienen un menorriesgo de recaıda en los perıodos analizados y, por tanto, un mayorintervalo de SLE.

Cuando en el analisis de riesgos proporcionales de Cox se tomancomo variables de ajuste la edad, el tamano tumoral, la afectacionganglionar, el grado histologico y la expresion de los receptores REy RP, continuan comportandose como variables relacionadas conun mayor riesgo de recaıda y una menor SLE: el tamano (T), elestatus ganglionar (N) y la presencia de inflitracion linfovascular alo largo de todo el seguimiento; la presentacion de multifocalidad/multicentricidad, aunque solo a corto y medio plazo (3 y 5 anos), yla mutacion p53 en el perıodo mas corto de seguimiento (3 anos).La expresion de RE y de RP se asocia, por el contrario, con menor RRde recaıda y, por tanto, mayor SLE, permaneciendo como factoresprotectores a corto y largo plazo (tabla 3).

Discusion

Al evaluar la relacion entre las caracterısticas del tumorprimario y la SLE en una serie hospitalaria de casos de cancer demama invasivo diagnosticados en el HUSC entre los anos 1994 y2006, encontramos que las principales variables asociadas con unmayor riesgo de recaıda son el tamano tumoral, la afectacionganglionar, la invasion linfovascular, la presencia de multifocali-dad o multicentricidad tumoral y la expresion de la proteına p53,mientras que la positividad en RE y RP se relacionan con un menorriesgo de recidivas y metastasis e intervalos mas favorables de SLE.El riesgo global de recaıda de la enfermedad fue del 21%, teniendoestas pacientes un tiempo medio libre de enfermedad de46,59 meses (mediana 38 meses), intervalo comparable alde otros estudios llevados a cabo en la misma area geografica19.

Clasicamente es conocido que el factor pronostico masimportante de supervivencia en el cancer de mama es el estatusganglionar, seguido de cerca, y en cierta forma relacionado, por eltamano tumoral, ya que tan solo un 10-20% de los tumoresmenores de 1 cm se acompanan de afectacion ganglionar. Mientrasque un 70% de los casos con afectacion ganglionar desarrollaranmetastasis, este porcentaje se reduce al 20-30% en aquellos que nola presentan, y dentro de estos, los tumores menores de 1 cmalcanzan un 90% de SLE a los 10 anos20. En este trabajo observamosdiferencias en el riesgo de recaıda entre los casos con afectacionganglionar con respecto a aquellos sin ella, al igual que entretumores T3/T4 respecto a los de menor tamano (T1/T2), lo quecoincide con lo descrito por Voogd et al.13 y por Kuru et al.,que atribuyen menor ILE a tumores mayores de 2 cm21. En nuestroestudio hemos abordado de forma independiente la influencia deltamano tumoral y el estado de los ganglios regionales, al igual queDel Casar et al.22, observando que ambos se asocian a un mayorriesgo de recaıda y menor SLE. En cambio, otros autores hanvalorado el riesgo de recaıda en funcion del estadio clınico inicial,que incluye conjuntamente tamano y afectacion ganglionar,observando tambien peor pronostico para los mas avanzados23.

Las pacientes en nuestro estudio se clasificaron en funcion deltamano y estado de los ganglios recogido del informe patologico dela pieza quirurgica (pTNM), salvo para aquellas que recibieron

Tabla 3Factores relacionados con la supervivencia libre de enfermedad a 3, 5 y 10 anos y el riesgo de recaıda en estos perıodos. Analisis de riesgos proporcionales de Cox

Variable SLE 3 anos SLE 5 anos SLE 10 anos

% RR IC 95% RRAa IC 95%a % RR IC 95% RRAa IC 95%a % RR IC 95% RRAa IC 95%a

Edadb - 0,99 0,98-1,01 0,99 0,98-1,01 - 0,99 0,98-1,01 0,99 0,98-1,01 - 0,99 0,98-1,00 0,99 0,98-1,01

Tamano

T1 + 2 91,9 1 1 86,5 1 1 70 1 1

T3 + 4 75,2 2,61 1,58-4,31* 3,00 1,79-5,03* 67,3 2,14 1,39-3,27* 2,56 1,65-3,98* 47,8 1,95 1,32-2,87* 2,16 1,44-3,24*

N

N0 96,3 1 1 93,4 1 1 81,4 1 1

N1 + 2 + 3 81,2 4,68 2,49-8,83* 4,58 2,42-8,65* 72,4 4,17 2,56-6,79* 3,84 2,35-6,30* 50,7 3,06 2,09-4,49* 3,08 2,05-4,61*

Tipo histologico

CDI 88,7 1 1 83,2 1 1 66,0 1 1

CLI 92,3 0,68 0,25-1,86 0,09 0,00-5,19 86,5 0,78 0,36-1,69 0,07 0,00-2,03 60,7 1,19 0,64-2,20 0,49 0,16-1,44

Mixto 92,9 0,63 0,15-2,56 0,10 0,00-6,30 85,7 0,84 0,31-2,28 0,08 0,03-2,61 79,0 0,60 0,22-1,63 0,49 0,18-1,32

Grado histologico

1 y 2 90,6 1 1 86,0 1 1 67,5 1 1

3 80,3 2,26 1,34-3,81* 1,31 0,73-2,35 71,7 2,26 1,46-3,49* 1,40 0,86-2,27 54,8 1,58 1,16-2,55* 1,30 0,85-1,99

Multifocalidad/multicentricidad

No 90,9 1 1 84,8 1 1 67,5 1 1

Sı 70,0 3,60 2,02-6,40* 2,69 1,46-4,96* 68,0 2,37 1,39-4,04* 1,90 1,08-3,35* 53,9 1,75 1,06-2,88* 1,45 0,86-2,44

Invasion vascular y/o linfatica

No 91,6 1 1 86,8 1 1 71,0 1 1

Sı 74,0 3,55 2,08-6,07* 1,64 0,92-2,92** 61,1 3,57 2,30-5,54* 1,88 1,16-3,04* 36,5 3,16 2,13-4,81* 2,19 1,43-3,35*

Ki67

Baja positividad 90,1 1 1 84,6 1 1 68,0 1 1

Alta positividad 90,6 0,95 0,51-1,78 0,67 0,34-1,32 83,1 1,12 0,70-1,81 0,78 0,46-1,33 60,8 1,28 0,84-1,95 0,99 0,62-1,57

Mutacion p53

Negativa + leve positividad 91,5 1 1 85,3 1 1 64,8 1 1

Moderada + intensa

positividad

80,6 2,43 1,27-4,65* 2,03 1,00-4,09* 75,0 1,84 1,05-3,25* 1,56 0,85-2,86 53,7 1,50 0,90-2,49 1,38 0,79-2,41

Sobreexpresion Bcl-2

Negativa 88,9 1 1 85,3 1 1 40,0 1 1

Positiva 93,4 0,58 0,23-1,51 0,67 0,21-2,16 89,0 0,68 0,32-1,51 0,68 0,25-1,79 38,9 1,08 0,53-2,18 0,95 0,37-2,44

E-cadherina

Negativa + leve positividad 90,5 1 1 85,7 1 1 20,0 1 1

Moderada + intensa

positividad

90,8 0,96 0,20-4,53 1,56 0,18-13,55 88,1 0,79 0,22-2,87 0,82 0,17-4,16 9,1 1,78 0,55-5,79 0,15 0,07-3,38

RE

Negativo 81,6 1 1 73,9 1 1 58,0 1 1

Positivo 91,6 0,41 0,25-0,66* 0,61 0,32-1,15 86,4 0,46 0,30-0,69* 0,59 0,35-1,01** 69,3 0,62 0,43-0,88* 0,91 0,58-1,42

RP

Negativo 82,1 1 1 75,2 1 1 57,3 1 1

Positivo 92,0 0,41 0,25-0,66* 0,48 0,26-0,89* 86,7 0,49 0,33-0,74* 0,58 0,35-0,97* 70,2 0,65 0,46-0,92* 0,59 0,38-0,90*

HER2

Negativa + leve + moderada

positividad

91,0 1 1 85,1 1 1 66,9 1 1

Intensa positividad 86,5 1,53 0,84-2,78 1,30 0,70-2,41 77,3 1,62 1,01-2,59* 1,41 0,87-2,30 50,8 1,76 1,16-2,69* 1,43 0,91-2,24

CDI: carcinoma ductal infiltrante; CLI: carcinoma lobulillar infiltrante; HER2: human epidermal growth factor receptor 2 («receptor del factor de crecimiento epidermico tipo

2»); IC 95%: intervalo de confianza del 95%; N: afectacion ganglionar (N0: no afectacion; N1 a 3: diferentes niveles de afectacion ganglionar); RE: receptores de estrogenos; RP:

receptores de progesterona; RR: riesgo relativo; RRA: riesgo relativo ajustado; SLE: supervivencia libre de enfermedad; T: tamano tumoral (agrupado en T1 + T2 y T3 + T4).a Ajustado por edad, tamano tumoral, estado ganglionar, grado histologico, receptores de estrogenos y receptores de progesterona.b Edad: estudiada como variable continua.* p < 0,05.** p < 0,10.

C. Davila-Arias et al / Med Clin (Barc). 2014;143(7):293–299 297

tratamiento con quimioterapia neoadyuvante, cuya informacion seobtuvo en base a la estadificacion clınica (cTNM), evitando asıinfravalorar el verdadero tamano y estatus ganglionar inicial,previo al tratamiento. Segun nuestros propios resultados, laconcordancia entre pTNM y cTNM es mayor en estadios masavanzados, es decir, aquellos que tienen mayor probabilidad derecibir quimioterapia neoadyuvante19.

Los estudios que han evaluado el efecto de la edad sobre elriesgo de recaıda coinciden en que una edad mas joven aldiagnostico condiciona un peor pronostico, comportandose como

factor de riesgo independiente de recaıda24,25, tanto a los 5 como alos 10 anos de evolucion26, y con menor SLE en casos de cancer demama sin infiltracion ganglionar21,24, o con ella25. Este hecho esatribuido a que los tumores en personas jovenes poseen mayorgrado de diferenciacion, mayor invasion vascular y menorexpresion de RE y RP25,26. Nuestros datos coinciden con losresultados descritos, aunque no de forma estadısticamentesignificativa, y ası, por cada ano que se incrementa la edad aldiagnostico, se observa un menor riesgo de recaıda en losdiferentes perıodos analizados.

C. Davila-Arias et al / Med Clin (Barc). 2014;143(7):293–299298

En nuestro estudio no hemos observado ninguna asociacionentre el subtipo histologico y el riesgo de recaıda, aunque algunosautores16 describen que la variante histologica ductal implicamayor riesgo de recaıda local en cirugıa conservadora de la mama,pero no si se realiza cirugıa radical; sin embargo, otros23, trasanalizar los factores clinicopatologicos predictivos del desarrollode metastasis a distancia en pacientes con respuesta inicialcompleta a quimioterapia neoadyuvante, no encuentran correla-cion con el tipo histologico.

Muchos autores coinciden en la importancia del gradohistologico en la evolucion de la enfermedad tumoral mama-ria13,20–24, aunque en nuestra serie, la relacion observada en elanalisis bruto entre el alto grado histologico y la menor SLE pierdela significacion estadıstica al ajustar por las variables de confusion.

La presencia de multifocalidad y/o multicentricidad en la piezaquirurgica se relaciona con un mayor riesgo de recaıda y, por tanto,menor SLE a los 3 y 5 anos del diagnostico. Estos resultadosconcuerdan con los del estudio realizado por Joergensen et al.27 enuna cohorte de 7.196 pacientes, donde observaban una pequena,pero significativa, influencia de la multifocalidad y/o multicen-tricidad sobre la SLE (odss ratio 1,16; IC 95% 1,03-1,31), y con elestudio de base hospitalaria llevado a cabo por Tot28, en el que seobserva un mayor riesgo de metastasis ganglionar en tumoresmultifocales.

La invasion vascular peritumoral se ha asociado con un mayorriesgo de recaıda local y a distancia, y una peor supervivenciaglobal (SG) y SLE20,21. En nuestro estudio, la presencia de invasionvascular y/o linfatica se relaciona con peor SLE a los 3, 5 y 10 anosde seguimiento.

En nuestra serie no hemos encontrado que la expresion delfactor de replicacion tumoral Ki67 se relacione significativamentecon el riesgo de recaıda o la SLE, a pesar de que este marcador seasocia a menor expresion de RE y peor SG y SLE15,16, aunquetambien con mayores tasas de respuesta a quimioterapia15,16.

La mutacion del gen supresor tumoral p53, que conlleva unbloqueo de su funcion y, por tanto, una mayor facilidad en eldesarrollo tumoral, se asocia a alto grado histologico y a mayoragresividad clınica, independientemente del estatus ganglionar20.En nuestro estudio, una mayor expresion de la mutacion de p53 serelaciona con menor SLE tanto a los 3 como a los 5 anos, aunque lasignificacion estadıstica se pierde a lo largo del seguimiento,probablemente como consecuencia del menor numero de pacien-tes incluidos en este grupo.

La proteına Bcl-2, cuya sobreexpresion se correlaciona con unbajo ındice de proliferacion y receptores esteroideos positivos, seha relacionado con un buen pronostico en el cancer de mama,independiente de otras variables biologicas, como, por ejemplo, laafectacion ganglionar, el tamano y el grado histologico del tumor29.Tambien se asocia con un mayor ILE y una mejor respuesta atratamiento hormonal20. En nuestro estudio, aunque los casos Bcl-2 positivos parecen comportarse de forma mas favorable, no hemosencontrado asociacion significativa con la SLE.

Kuru et al.21 observaron una mayor SLE a los 5 anos deldiagnostico para los tumores mamarios RE positivos, y Weigel yDowsett15 atribuyen el buen pronostico inferido por la mayorexpresion de RE a su sensibilidad inherente al tratamientoendocrino, que conduce a menores tasas de recurrencia en loscasos tratados, mientras que los casos con RE negativos se asocian aun mayor ındice de proliferacion y, quiza por ello, a mejorrespuesta a quimioterapia neoadyuvante. Weigel y Dowsetttambien defienden que la expresion de RP esta en estrecharelacion con la de RE, siendo la respuesta al tratamiento endocrinosuperior si se expresan ambos receptores en tumores metastati-cos15. En nuestra poblacion de estudio, la expresion de RE y,fundamentalmente, la expresion de RP se asocian con un menorriesgo de recaıda y un mayor intervalo de SLE, apoyando los

resultados de Blancas et al.24, donde los casos con expresionnegativa tanto de RE como de RP tienen un mayor riesgo de recaıda.

Segun la literatura medica, la sobreexpresion de HER2 estapresente en alrededor del 15% de los casos de cancer de mama y seasocia a una mayor probabilidad de recaıda y una menor SG, conuna mala respuesta al tratamiento hormonal, aunque mejor altratamiento con anticuerpos monoclonales15. En nuestra seriehemos observado que una mayor expresion de HER2 se relacionacon mayor riesgo de recaıda, aunque la significacion se pierde en elanalisis multivariante. La tecnica empleada para analizar laexpresion de HER2 ha sido, en nuestro estudio, inmunohistoquı-mica, menos sensible y especıfica que otras mas recientes como lahibridacion in situ, lo que podrıa estar relacionado con la ausenciade asociaciones descrita.

La principal limitacion de este estudio es su diseno retrospec-tivo y de base hospitalaria, lo que ha derivado en un elevadoporcentaje de datos ausentes, fundamentalmente en lo que serefiere a algunos de los marcadores incluidos, como, por ejemplo,las 315 pacientes de las que se desconocıa la informacion relativa areceptores hormonales en el momento del diagnostico de laenfermedad. Ello ha podido determinar que el numero de casoshaya sido insuficiente para identificar asociaciones de interes, oque los factores asociados sean solo determinantes en la poblacionestudiada. Existen, ademas, diferencias en la edad y el estadio en elmomento del diagnostico en los casos diagnosticados en el perıodode estudio, incluidos y excluidos en el analisis, lo que podrıa afectara los resultados obtenidos.

Por otra parte, el tamano muestral y la variabilidad de lostratamientos administrados no nos permitieron analizar lainfluencia de estos sobre la SLE. No obstante, hemos asumidoque la indicacion de los diferentes tratamientos (quimioterapia yradioterapia) esta determinada fundamentalmente por la exten-sion del tumor y la expresion de receptores esteroideos, y por ello,controlada en parte al ajustar el analisis estadıstico por estasvariables (T, N, RE y RP).

El estudio de factores relacionados con la supervivencia y con elriesgo de recidiva en el cancer de mama es un campo de desarrolloclınico y biologicamente relevante. Nuestros resultados indicanque las caracterısticas del tumor primario permiten identificarpacientes con diferente pronostico en lo que se refiere a riesgo derecaıda y SLE, pudiendo desarrollar estrategias de seguimiento maspersonalizadas, a la vez que proveen de informacion a las pacientesrespecto al pronostico de su enfermedad.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningun conflicto de intereses.

Agradecimientos

Durante la redaccion de este trabajo, Cristina Davila-Arias fuebecaria predoctoral dentro del programa Rıo Hortega del Institutode Salud Carlos III. Juan Pedro Arrebola disfruta de un contrato delprograma PTA-MICINN (Ministerio de Economıa y Competitividadde Espana). Los autores agradecen a Richard Davies la ayudaprestada.

Bibliografıa

1. Ferlay J, Steliarova-Foucher E, Lortet-Tieulent J, Rosso S, Coebergh JW, ComberH, et al. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: Estimates for 40countries in 2012. Eur J Cancer. 2013;49:1374–403.

2. Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, Ward E, Forman D. Global cancer statistics.CA Cancer J Clin. 2011;61:69–90.

3. Verdecchia A, Francisci S, Brenner H, Gatta G, Micheli A, Mangone L, et al.;EUROCARE-4 Working Group. Recent cancer survival in Europe: A 2000-02period analysis of EUROCARE-4 data. Lancet Oncol. 2007;8:784–96.

C. Davila-Arias et al / Med Clin (Barc). 2014;143(7):293–299 299

4. Allemani C, Minicozzi P, Berrino F, Bastiaannet E, Gavin A, Galceran J, et al.Predictions of survival up to 10 years after diagnosis for European women withbreast cancer in 2000-2002. Int J Cancer. 2013;132:2404–12.

5. Puente J, Lopez-Tarruella S, Ruiz A, Lluch A, Pastor M, Alba E, et al. Practicalprognostic index for patients with metastatic recurrent breast cancer: Retro-spective analysis of 2,322 patients from the GEICAM Spanish El Alamo Register.Breast Cancer Res Treat. 2010;122:591–600.

6. Suva LJ, Washam C, Nicholas RW, Griffin RJ. Bone metastasis: Mechanism andtherapeutic opportunities. Nat Rev Endocrinol. 2011;7:208–18.

7. Largillier R, Ferrero JM, Doyen J, Barriere J, Namer M, Mari V, et al. Prognosticfactors in 1038 women with metastatic breast cancer. Ann Oncol. 2008;19:2012–9.

8. Solomayer EF, Diel IJ, Meyberg GC, Gollan C, Bastert G. Metastatic breast cancer:Clinical course, prognosis and therapy related to the first site of metastasis.Breast Cancer Res Treat. 2000;59:271–8.

9. Nicolini A, Giardino R, Carpi A, Ferrari P, Anselmi L, Colosimo S, et al. Metastaticbreast cancer: An updating. Biomed Pharmacother. 2006;60:548–56.

10. Barinoff J, Hils R, Bender A, Grob J, Kurz C, Tauchert S, et al. Clinicopathologicaldifferences between breast cancer in patients with primary metastatic diseaseand those without: A multicentre study. Eur J Cancer. 2013;49:305–11.

11. Cabanes A, Vidal E, Perez-Gomez B, Aragones N, Lopez-Abente G, Pollan M. Age-specific breast, uterine and ovarian cancer mortality trends in Spain: Changesfrom 1980 to 2006. Cancer Epidemiol. 2009;33:169–75.

12. Esteva FJ, Sahin AA, Cristofanilli M, Arun B, Hortobagyi GN. Molecular prog-nostic factors for breast cancer metastasis and survival. Semin Radiat Oncol.2002;12:319–28.

13. Voogd AC, Nielsen M, Peterse JL, Blichert-Toft M, Bartelink H, Overgaard M,et al. Differences in risk factors for local and distant recurrence after breast-conserving therapy or mastectomy for stage I and II breast cancer: Pooledresults of two large European randomized trials. J Clin Oncol. 2001;19:1688–97.

14. Cianfrocca M, Goldstein LJ. Prognostic and predictive factors in early-stagebreast cancer. Oncologist. 2004;9:606–16.

15. Weigel MT, Dowsett M. Current and emerging biomarkers in breast cancer:Prognosis and prediction. Endocr Relat Cancer. 2010;17:245–62.

16. Van der Leij F, Elkhuizen P, Bartelink H, van de Vijver MJ. Predictive factors forlocal recurrence in breast cancer. Semin Radiat Oncol. 2012;22:100–7.

17. Singletary SE, Allred C, Ashley P, Bassett LW, Berry D, Bland KI, et al. Stagingsystem for breast cancer: revisions for the 6th edition of the AJCC CancerStaging Manual. Surg Clin North Am. 2003;83:803–819.

18. Elston CW, Ellis IO. Pathological prognostic factors in breast cancer. The value ofhistological grade in breast cancer: Experience from a large study with long-term follow-up. Histopathology. 1991;19:403–10.

19. Ocon Hernandez O, Fernandez Cabrera MF, Perez Vicente S, Davila Arias C,Exposito Hernandez J, Olea Serrano N. Supervivencia en cancer de mama tras 10anos de seguimiento en las provincias de Granada y Almerıa. Rev Esp SaludPublica. 2010;84:705–15.

20. Fitzgibbons PL, Page KL, Weaver D, Thor AD, Allred DC, Clark GM, et al.Prognostic factors in breast cancer. College of American Pathologists ConsensusStatement 1999. Arch Pathol Lab Med. 2000;124:966–78.

21. Kuru B, Camlibel M, Gulcelik MA, Alagol H. Prognostic factors affecting survivaland disease-free survival in lymph node-negative breast carcinomas. J SurgOncol. 2003;83:167–72.

22. Del Casar JM, Martın A, Garcıa C, Corte MD, Alvarez A, Junquera S, et al.Characterization of breast cancer subtypes by quantitative assessmentof biological parameters: Relationship with clinicopathological characteristics,biological features and prognosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2008;141:147–52.

23. Gonzalez-Angulo AM, McGuire SE, Buchholz TA, Tucker SL, Kuerer HM, RouzierR, et al. Factors predictive of distant metastases in patients with breast cancerwho have a pathologic complete response after neoadjuvant chemotherapy. JClin Oncol. 2005;23:7098–104.

24. Blancas I, Gomez FJ, Bermejo B, Hennessy BT, Chirivella I, Magro A, et al.Outcome differences between patients with node-negative breast cancer clas-sified according to the St. Gallen risk categories. Clin Breast Cancer. 2009;9:231–6.

25. Martınez-Ramos D, Escrig J, Torrella A, Hoashi JS, Alcalde M, Salvador JL. Risk ofrecurrence of non-metastatic breast cancer in women under 40 years: Apopulation-registry cancer study in a European country. Breast J. 2012;18:118–23.

26. Han W, Kim SW, Park IA, Kang D, Kim S-W, Youn YK, et al. Young age: Anindependent risk factor for disease-free survival in women with operable breastcancer. BMC Cancer. 2004;4:82.

27. Joergensen LE, Gunnarsdottir KA, Lanng C, Moeller S, Rasmussen BB. Multi-focality as a prognostic factor in breast cancer patients registered in DanishBreast Cancer Cooperative Group (DBCG) 1996-2001. Breast. 2008;17:587–91.

28. Tot T. The metastatic capacity of multifocal breast carcinomas: Extensivetumors versus tumors of limited extent. Hum Pathol. 2009;40:199–205.

29. Callagy GM, Webber MJ, Pharoah PD, Caldas C. Meta-analysis confirms BCL2 isan independent prognostic marker in breast cancer. BMC Cancer. 2008;8:153.