Edinsel BağışıklıkProf. Dr. Gönül ŞimşekProf. Dr. Gönül Şimşekİstanbul Üniversitesiİstanbul Üniversitesi

Cerrahpaşa Tıp FakültesiCerrahpaşa Tıp FakültesiFizyoloji Anabilim DalıFizyoloji Anabilim Dalı

KAZANILMIŞ-EDİNSEL BAĞIŞIKLIK

• Edinsel bağışıklık, antikorları ve /veya aktif lenfositleri üreten özel bir immün sistem tarafından sağlanır.

• Birbiriyle yakından ilişkili iki tür edinsel bağışıklık gelişir: Saldırgana karşı,

1-Globulin yapısında antikorlar geliştirilir- Humoral bağışıklık.

2-Çok sayıda aktif lenfositin oluşumu gerçekleşir-Hücresel bağışıklık.

Doğal ve Kazanılmış Bağışıklık

DOĞAL BAĞIŞIKLIK KAZANILMIŞ BAĞIŞIKLIK

Saatler Günler

Enfeksiyondan sonra

• Edinsel bağışıklığın her iki türü de antijenler tarafından başlatılır. Her toksin veya organizma kendine özgü bir veya daha fazla kimyasal madde taşır. Protein veya büyük polisakkarit yapıda olan bu maddeler antijen adını alır ve edinsel bağışıklık bu yapı taşları ile başlatılır.

• Bir maddenin antijenik olabilmesi için, yüksek molekül ağırlıklı, 8000 veya daha yüksek ağırlıklı olması gerekir.

• LENFOSiTLER edinsel bağışıklıktan sorumludur.Lenfositlerin büyük kısmı lenf düğümlerinde yer alır.

Gastrointestinal kanalın lenfoid dokusu barsak yoluyla gelen antijenleri; Boğaz ve farinks bölgesi lenfoid dokusu üst solunum yolu ile gelen antijenleri; Lenf düğümlerindeki lenfoid doku vücudun periferik kısımlarından gelen giren antijenleri karşılar.

Dalak, timus ve k.iliği ise kana ulaşan antijenleri yakalar.

T ve B hücrelerinin gelişimi

• Aktif T lenfositlerini oluşturacak lenfositler K.iliğinde geliştikten sonra timus bezine gider. Burada hızlı bölünerek çoğalır ve çok sayıda antijene karşı yanıt geliştirebilecek şekilde çeşitlendirilir. Bu süreç binlerce farklı antijenin herbirini tanıyan başka timus lenfositi gelişinceye dek sürer.

• İşlenmiş çok sayıdaki farklı T lenfositi timusu terk ederek vücut lenfoid dokularında konaklamak üzere dağılır.

• Timus, timusu terk eden T lenfositlerinin vücudun kendi dokularındaki protein ve diğer antijenlerine de yanıt vermemesini sağlar.

• Lenfosit öncüllerinin timus ve bursa eşdeğerlerinde işlemlenmesi, lenf düğümleri ve diğer dokulara göç etmelerinin büyük bölümü fetal ve neonatal yaşamda gerçekleşir. Ancak erişkinlerde kök hücrelerinden yavaş ve sürekli lenfosit üretimi vardır.

• Karaciğer ve k.iliği B lenfositleri işler.İnsanda B lenfositlerin işlenmesi, fetal dönemin ortasında karaciğerde, geç fetal dönemde ve doğumdan sonra k.iliğinde gerçekleşmektedir. T lenfositleri gibi ön işlemeden sonra lenfoid dokuya göçer.Bu dokularda T lenfositlere yakın fakat farklı bölgelerde konaklarlar.

• Milyonlarca özgül T ve B lenfosit lenfoid dokuda hazır bekler.

Özgül uyarı gerçekleştiğinde bölünerek kendisinin aynısından çok sayıda lenfosit üretir.

Bu hücre B lenfosit ise bundan gelişen hücreler antikor salgılayacak ve vücutta yayılarak dolaşacaktır;

T lenfosit ise aktif T hücreleri oluşacaktır. Bunlar lenf sıvısına salınacak, kana ve doku sıvılarına taşınacak ve lenf sıvısına geri dönecek, bu dolaşımı aylarca hatta yıllarca sürdürebileceklerdir.

• Tek bir tip antikor üretimi veya T hücre gelişimine kaynaklık edebilen lenfositler bir lenfosit klonu adını alır.

Her klonun tüm lenfositleri birbirine benzer ve temel olarak tek bir özgül lenfositten kaynaklanmaktadır.

• Uyarılan B lenfosit klonundan gelişen lenfoblastların hepsi plazma hücresine dönüşmez.

Daha az sayıda ve ana klonun benzeri B lenfositine dönüşür. Bu lenfositler bellek hücreleri olarak adlandırılır. Lenfoid dokuda konaklamak üzere dolaşıma katılır.

Aynı antijenle sonraki karşılaşma daha hızlı ve güçlü antikor yanıtı oluşturur. ÇÜNKÜ, başlangıçtaki özgül klonun ana B lenfositlerinden daha çok sayıda bellek hücresi bulunmaktadır.

• T lenfosit bellek hücreleride aynen B bellek hücreleri gibi oluşturulur.

• Lenfositlerin yaşam süresi, vücudun bu hücrelere gereksinimine göre haftalarca, aylarca veya yıllarca olabilir.

• Lenfositlerin inflamasyon sahasına migrasyonu kemotaksis sürecinde artış göstermekle birlikte, dokular ve kan arasındaki dolaşımları normal zamanda da devam eder.

• B hücreleri ve onlardan kaynaklanan plazma hücreleri antijeni tanıdıkları ve aktivasyona uğradıkları bölgede kalırlar. Antikorları özdeş diğer antijenleri bulmak üzere dolaşıma katılır.

• Sitotoksik T hücreleri ise kana geçerek hedeflerini kendisi bulmak zorundadır.

• Her B hücresi kendisinden gelişecek plazma hücresinin sentezleyeceği antikoru plazma membranında taşır. Bu yüzey proteini (glikoprotein) belirli tipteki bir antijene özgül bir reseptör gibi davranır.

• Reseptörlerin kendileri her ne kadar plazma hücreleri tarafından sentezlenip salgılanan antikorlarla özdeş olmakla birlikte antikor olarak kabül edilmezler. Sadece salgılanan immünglobulinler antikor olarak kabül edilir.

B hücre gelişimi

Primer ve sekonder antijen uyarısına karşı gelişen antikor

yanıtı

T hücre gelişimi

• B hücreleri antijeni olduğu gibi tanıyabilirken

• T hücreleri, antijenler ancak lenfoid dokuda bulunan antijen sunucu hücrenin yüzeyindeki MHC-major histokompatibilite kompleksi proteinlerine bağlandığı zaman yanıt verirler.

İki tip MHC proteini vardır: MHC I ve MHC II proteinleri

• MHC I proteinleri eritrositler hariç tüm vücut hücrelerinin yüzeyinde,

• MHC II proteinleri ise sadece makrofajlar, B hücreleri ve makrofaj benzeri (dentritik) hücrelerde bulunurlar.

• Anijen Sunan Hücreler (APC): -Makrofajlar -B lenfositleri -Dendritik hücreler En güçlü antijen sunucu hücreler olan dendritik hücreler, vücudun bir çok alanlarında bulunur. Bilinen tek işlevleri T hücrelerine antijen sunmaktır.

• T hücreleri üç ana gruba ayrılır: -Yardımcı T hücresi -Sitotoksik T hücresi -Baskılayıcı T hücresi Yardımcı T hücrelerinin iki alt grubu vardır;

• Yardımcı T1 (TH1) hücreleri, IL-2 ve gama interferon salgılar ve esas olarak hücresel bağışıklıkla ilgilidir.

• Yardımcı T2 hücreleri (TH2), IL-4 ve IL-5 salgılar ve humoral bağışıklıkla ilgili B lenfositler ile etkileşir.

• Yardımcı T hücrelerinin yüzeyinde glikoprotein CD4,

• Sitotoksik T hücrelerinin yüzeyinde CD8 vardır.

• CD4 ve CD8 proteinleri, MHC proteinlerinin T hücre reseptörüne bağlanmasını kolaylaştırır.

• Etkin CD8 sitotoksik T hücreleri hedeflerini doğrudan öldürürken;

• Etkinleşmiş CD4 yardımcı T hücreleri diğer lenfositleri etkinleştiren sitokinleri salgılar.

Yardımcı T Hücrelerine Sunum

Yardımcı T hücrelerinin aktivasyonu için üç

olayagereksinim vardır;

1.Antijenin sunulması

2. APC ve yardımcı T hücrelerinin plazma membranlarındaki

antijenik özellik taşımayan

proteinlerin birbirine bağlanması

3. APC nin IL-1 ve TNF salgılaması

Sitotoksik T Hücrelerine Sunum• MHC I proteinleri hemen her hücrede sentezlendiğinden bu hücreler sitotoksik T hücreleri için birer antijen sunan hücre gibi davranırlar.

• Buradaki anahtar nokta, MHC I proteinleri ile kompleks oluşturan antijenlerin vücut hücrelerinden kaynaklanmaları endojen antijen olmalarıdır.

• Bir virüs konak hücreye girdiğinde virüse ait nükleik asitler, konak hücre içinde yabancı viral protein yapımına neden olur.

• Kanserli bir hücre ise kimyasallar, radyasyon ve diğer nedenlerle değişime uğramış genlere (onkogen) sahiptir. Bu genler normalde vücutta bulunmayan proteinleri kodlar ve bu proteinler de antijen gibi davranırlar.

•Viral DNA enfekte hücreyi viral protein yapması için uyarır

•Virüsle enfekte olan veya kanserleşen hücrelerde endojen olarak üretilen antijenik proteinler sitozolik enzimlerle sindirime uğrar.

•Sindirim ürünü küçük peptid yapılar, endoplazmik retikulumda MHC I proteinleri ile kompleks yapar.

• Daha sonra bu kompleksler plazma membranına taşınırlar.

Humoral Bağışıklık• APC, bir antijeni kısmen sindirdikten sonra antijeni MHC II peptidleri ile CD4 T hücresine sunar.

• CD4 T hücrelerinden salgılanan IL-4 ve IL-5, B hücreleri ile etkinleşir

• Etkinleştirilmiş B hücreleri çoğalarak plazma ve bellek hücrelerine dönüşür.

• Plazma hücreleri dolaşıma antikor salar. B hücreleri antijenleri doğrudan da bağlayabilir. Ancak tam etkinlik için yardımcı T hücreleri ile temas etmeleri gerekir.

Bakteri Enfeksiyonu Gelişimine Bağlı Lenfoid Organlarda Antikor Sentezinin Uyarılmasının Özeti

Hücresel Bağışıklık• CD8 hücresi, MHC I taşıyan hücre ile etkinleşir.

• Aktiflenen CD8 T hücresinden salgılanan perforin le saldıran hücrelerin membranında büyük yuvarlak delikler oluşur. Ardından hücre şişer ve hızla erir.

• Veya APC, antijeni MHC II peptidleri ile CD4 T hücresine sunar

• CD4 T hücrelerinden salgılanan IL-2 ile CD8 T hücresi etkinleşir.

• Sitotoksik T hücrelerin bu olayın ardından kendilerini uzaklaştırıp başka bir hücreyi öldürebilme yeteneğine sahip olmaları özellikle önemlidir.

• Kanserli hücrelerin,doku nakli ile aktarılan hücrelerin ve vücuda yabancı tüm hücrelerin yok edilmesinde önemli rol oynar.

Virüsle Enfekte Olmuş Hücrelerin Sitotoksik T Hücreleri Tarafından Öldürülmesi Sırasındaki

Olayların Özeti

Virüsle enfekte yerine,Bir kanser hücresi olması durumunda da olayların sıralaması benzer olacaktır.

• Baskılayıcı T Hücreleri, hem sitotoksik hem de yardımcı T hücreleri baskılayabilmektedir.

• Böylece bağışıklık sistemin kişinin kendi dokularına saldırma yeteneğini sınırlayan immün toleransı sağlıyor olması olasıdır.

• İmmun tolerans mekanizmalarının yetersizliği otoimmün hastalıklara yol açar. Otoimmün Hastalıklara Örnekler

• Miyastenia gravis• Romatizmal ateş• Glomerülonefrit• Graves hastalığı…

• Yardımcı T Hücreleri: T hücrelerinin en büyük grubunu oluşturur. Bağışıklık sisteminde ana düzenleyicidir. Bu işlevi salgıladıkları aracı moleküllerle yaparlar. IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, GM-CSF, İnterferon- gama salgıladığı önemli lenfokinlerdir.

• Sitotoksik T hücreleri ve baskılayıcı T hücrelerinin büyüme ve çoğalmalarını uyarır.

• B Hücrelerinin büyümesini ve farklılaşarak plazma hücrelerini, antikor oluşumunu stimüle eder. IL-4, IL-5, IL-6 B hücre yanıtında çok önemlidir-B Hücre Uyarıcı Faktörler

• Makrofaj sistemini aktive eder.

• Geribildirim ile kendilerini uyarır (özellikle IL-2 ile).

• Yardımcı T hücrelerinden salgılanan IL-2 ve interferon-gama doğal katil hücrelerinin farklılaşmasına yardım eder.

-HIV, CD4’e bağlanır ve T yardımcı hücre sayısında azalmaya neden olur.

Lenfosit fonksiyonları

and NK cells

ANTİKOR

Antikorlar• Değişken bölge her özgül antikor için farklıdır ve belirli bir antijene özgül olarak bağlanan bölge burasıdır. Her özgül antijen için bu bölgedeki aa düzeni farklıdır.

• Antijen antikor ile bağlanınca, sabit bölgede özgül bir bağlanma bölgesi açığa çıkar veye aktiflenir. Bu bölge kompleman sisteminin C1 proteinini bağlar ve C1 proenziminin aktivasyonu ile başlayan ardışık reaksiyonlar zincirini tetikler.

AŞILAMA

• Aşılama, özgül hastalıklara karşı edinsel bağışıklık geliştirmek amacıyla kullanılır.

Kişi hastalık oluşturmayan, ancak kimyasal olarak antijenlerini taşıyan ölü organizmalarla aşılanabilir.

• Kimyasallarla işlem görmüş ve toksik özelliğini kaybetmiş, bağışıklığı uyaracak antijenik özelliğini kaybetmemiş toksinlere karşıda bağışıklık sağlanabir.

• Kişi zayıflatılmış canlı organizmalarla enfekte edilerek de aşılanabilir.

Pasif Bağışıklık• Kişide antijen injeksiyonu olmadan da geçici bağışıklık oluşturulabilir. Bu durum antijene karşı aktif olarak bağışıklanmış bir başka kişinin kanından ve ya hayvandan elde edilen antikorların , aktif T hücrelerinin ya da ikisinin bir arada verilmesi ile sağlanır.

• Aktif T Hücrelerinin Yol Açtığı Allerji: Gecikmiş Tip Aşırı Duyarlılık Reaksiyonu

Gecikmiş tip aşırı duyarlılık reaksiyonuna antikorlar değil T hücreleri yol açar.

Doku ve Organ Nakli• Greftin hücre yüzeyindeki MHC-1 proteinleri, ikizler dışında daima alıcıdan farklıdır.

• Bunun yanında greft makrofajlarının yüzeyinde MHC-II molekülleri bulunur (şüphesiz tüm organ ve dokular makrofajlara sahiptir). Buna göre, her iki tipteki MHC molekülleri, alıcının T hücreleri tarafından yabancı olarak algılanır.

• Otogreft ve izogreftlerde nakledilen hücreler alıcı ile hemen tamamen aynı tip antijenleri taşıdığından, yeterli kan dolaşımı sağlandığında normal yaşamlarını sürdürürler.

• Greft reddi immun sistemin baskılanması ile önlenmeye çalışılır.

• T hücreleri greft hücrelerini öldürmede önemli oldukları için bunların baskılanması plazma antikorlarının baskılanmasından daha önemlidir.

• Glikokortikoidlerin etkisi• Siklosporin etkisi ……