BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Definisi

Malaria merupakan penyakit infeksi yang bersifat akut maupun kronis

yang disebabkan oleh protozoa intrasel dari genus Plasmodium. Ada

empat parasit yang dapat menginfeksi manusia, yaitu P.malariae, P.vivax,

P.falciparum dan P.ovale.2,13 P.falciparum paling sering didapati pada

daerah tropis dan sering menyebabkan kematian pada manusia karena

dapat menginvasi sel darah merah pada semua usia dan sering resisten

terhadap obat-obat anti malaria.14

2.2. Sejarah

Penyakit ini pertama kali dinamakan mal air (udara busuk) oleh seseorang

yang berkebangsaan Itali pada abad ke-18, namun tulisan yang pertama

kali menyebutkan tentang demam periodik didapati dalam tulisan Hindu

dan Cina. Terobosan besar dalam hal etiologi malaria yaitu pada tahun

1880, setelah seorang ahli bedah militer dari Algeria pertama kali

menemukan gametosit P.falciparum pada pemeriksaan apusan darah tepi

penderita malaria.13

Universitas Sumatera Utara

2.3. Epidemiologi

Malaria merupakan penyakit endemis atau hiperendemis di daerah tropis

maupun subtropis dan menyerang negara dengan penduduk padat.1-3 Kini

Malaria terutama dijumpai di Meksiko, sebagian Karibia, Amerika Tengah

dan Selatan, Afrika Sub-sahara, Timur tengah, India, Asia Selatan, Indo

Cina, dan pulau-pulau di Pasifik Selatan. Diperkirakan prevalensi malaria

di seluruh dunia berkisar antara 160-400 juta kasus pertahun.1

Di Indonesia malaria tersebar di seluruh pulau dengan derajat

endemisitas yang berbeda-beda dengan ketinggian sampai 1800 meter di

atas permukaan laut. Di Indonesia terdapat 15 juta kasus malaria dengan

38000 kematian setiap tahun dan diperkirakan 35% penduduk Indonesia

tinggal di daerah yang beresiko tertular malaria.1

2.4. Transmisi

Malaria ditransmisikan melalui gigitan nyamuk Anopheles betina yang

terinfeksi malaria, atau melalui inokulasi langsung dari sel darah yang

terinfeksi.13 Seperti melalui transfusi darah, penggunaan jarum suntik yang

terkontaminasi, dari ibu hamil ke bayi yang dikandungnya, dan dari

transplantasi organ.2

Universitas Sumatera Utara

2.5. Siklus Hidup Plasmodium falciparum

Parasit malaria memerlukan dua hospes untuk siklus hidupnya, yaitu

manusia dan nyamuk Anopheles.

2.5.1. Siklus hidup pada manusia

Pada waktu nyamuk Anopheles infektif menghisap darah manusia,

sporozoit yang berada di kelenjar air liur nyamuk akan masuk ke dalam

peredaran darah selama kurang lebih ½ jam. Setelah itu sporozoit akan

masuk ke dalam sel hati dan menjadi tropozoit hati. Kemudian

berkembang menjadi skizon hati yang terdiri dari 10 000-30 000 merozoit

hati (tergantung spesiesnya). Siklus ini disebut siklus ekso-eritrositer yang

berlangsung selama lebih kurang 2 minggu.15-17

Merozoit yang berasal dari skizon hati yang pecah akan masuk ke

peredaran darah dan menginfeksi sel darah merah. Di dalam sel darah

merah, parasit tersebut berkembang dari stadium tropozoit sampai skizon

(8-30 merozoit, tergantung spesiesnya). Proses perkembangan aseksual

ini disebut skizogoni. Selanjutnya eritrosit yang terinfeksi (skizon) pecah

dan merozoit yang keluar akan menginfeksi sel darah merah lainnya.

Siklus ini disebut siklus eritrositer.15 Siklus eritrositer ini menyebabkan

timbulnya gejala malaria.16,17

Universitas Sumatera Utara

Setelah 2-3 siklus skizogoni darah, sebagian merozoit yang

menginfeksi sel darah merah akan membentuk stadium seksual

(gametosit jantan dan betina).

2.5.2.Siklus hidup pada nyamuk Anopheles betina

Apabila nyamuk Anopheles betina menghisap darah yang mengandung

gametosit, di dalam tubuh nyamuk, gamet jantan dan betina melakukan

pembuahan menjadi zigot. Zigot berkembang menjadi ookinet kemudian

menembus dinding lambung nyamuk. Pada dinding luar lambung nyamuk

ookinet akan menjadi ookista dan selanjutnya menjadi sporozoit,15 dan

bermigrasi ke kelenjar air liur nyamuk.1 Sporozoit ini bersifat infektif dan

siap ditularkan ke manusia.1,15 Siklus hidup malaria dapat dilihat pada

gambar 2.1.

Universitas Sumatera Utara

Gambar 2.1. Siklus hidup malaria17

2.6. Diagnosis Malaria Falsiparum

Pada daerah endemis malaria, biasanya diagnosis ditegakkan

berdasarkan gejala dan tanda klinis. Tetapi walaupun di daerah bukan

endemis malaria, diagnosis banding malaria harus dipikirkan pada riwayat

demam tinggi berulang, apalagi jika disertai gejala trias yaitu demam,

Universitas Sumatera Utara

splenomegali dan anemia. Diagnosis malaria merupakan hasil

pertimbangan klinis dan tidak selalu disertai hasil laboratorium karena

beberapa kendala pada pemeriksaan laboratorium.1 Anak dengan keluhan

demam atau gejala sistemik yang tidak diketahui penyebabnya dan ada

riwayat perjalanan atau tinggal di daerah endemis malaria dalam setahun

terakhir dapat didiagnosis menderita malaria sampai terbukti.2

2.6.1. Manifestasi klinis malaria falsiparum tanpa komplikasi

Manifestasi klinis malaria tergantung status imunitas pejamu dan spesies

malaria yang menginfeksi. Secara umum, infeksi P.falciparum lebih berat

dan lebih jelas gejala klinisnya dibandingkan infeksi spesies Plasmodium

lainnya.16 Pada anak dan dewasa seringkali gejala bersifat asimtomatik

selama fase awal, yaitu pada masa inkubasi infeksi malaria. Masa

inkubasi P.falsiparum berlangsung dalam 9-14 hari, dimana masa ini

dapat lebih lama pada pasien dengan imunitas parsial. Gejala prodromal

berlangsung selama 2-3 hari sebelum parasit dijumpai dalam darah.

Gejala prodromal berupa sakit kepala, mudah lelah, anoreksia, myalgia,

demam, nyeri dada, nyeri sendi dan sakit perut.2

Gambaran klinis malaria berupa demam yang paroksismal yang

merupakan gejala khas dari malaria. Demam paroksismal bersamaan

dengan pecahnya skizon dan lepasnya merozoit dari eritrosit yang

berlangsung setiap 48 jam pada malaria vivax dan falsifarum.13,16 Gejala

Universitas Sumatera Utara

paroksismal ini ditandai dengan adanya periode menggigil hebat, diikuti

dengan demam tinggi yang dapat mencetuskan kejang demam; lalu

berkeringat banyak yang diikuti dengan turunnya suhu tubuh.16 Pada

pemeriksaan fisik biasanya dijumpai hepatosplenomegali dan pucat.

Dapat pula dijumpai takikardia. Ikterik berhubungan dengan

hiperparasitemia.13 Pada anak usia < 2 bulan gejala malaria sangat

bervariasi dari mulai demam yang tidak terlalu tinggi sampai demam >

40°C disertai sakit kepala, mengantuk, anoreksia, mual, muntah, diare,

pucat, sianosis, splenomegali, hepatomegali, anemia, trombositopeni,

leukosit yang menurun atau normal.2,13,16

2.6.2. Pemeriksaan laboratorium

Pemeriksaan baku emas dalam menegakkan diagnosis malaria yaitu

pemeriksaan apusan darah,13 baik apusan darah tebal maupun tipis

dengan pewarnaan Giemsa.16 Pemeriksaan ini untuk menentukan : ada

tidaknya parasit malaria (positif atau negatif); spesies dan stadium

Plasmodium; dan kepadatan parasit.15

Plasmodium falciparum menyerang semua bentuk eritrosit mulai

dari retikulosit sampai eritrosit yang matang. Pada pemeriksaan darah tepi

baik apusan maupun tetes tebal terutama dijumpai parasit muda

berbentuk cincin (ring form). Juga dijumpai gametosit dan pada kasus

berat yang biasanya disertai komplikasi, dapat dijumpai bentuk skizon.

Universitas Sumatera Utara

Bentuk seksual/gametosit muncul dalam waktu 1 minggu dan dapat

bertahan sampai beberapa bulan setelah sembuh. Tanda-tanda parasit

malaria yang khas pada sediaan tipis, gametositnya berbentuk pisang dan

terdapat bintik Maurer pada sel darah merah. Pada sediaan darah tebal

dapat dijumpai gametosit bentuk pisang, banyak sekali bentuk cincin

tanpa bentuk lain yang dewasa (star in the sky), terdapat balon merah di

sisi luar gametosit.1

Tes serologis yang digunakan untuk diagnosis malaria adalah

Indirect Fluorescent Antibody test (IFA), Indirect Hemaglutination test

(IHA) dan Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay (ELISA). Kegunaan tes

serologis untuk diagnosis malaria akut sangat terbatas, karena baru akan

positif beberapa hari setelah parasit malaria ditemukan dalam darah. Jadi

sampai saat ini tes serologi merupakan cara terbaik untuk studi

epidemiologi.1

Teknik diagnostik lainnya adalah pemeriksaan Quantitative Buffy

Coat (QBC), dengan menggunakan tabung kapiler dan pulasan jingga

akridin kemudian diperiksa di bawah mikroskop fluoresens. Teknik

mutakhir lainnya dengan menggunakan pelacak DNA probe untuk

mendeteksi antigen. Pemeriksaan lain yang dapat dilakukan yaitu

Malaquick test dan Parasight F.1

Anemia pada malaria dapat terjadi akut maupun kronis. Anemia ini

disebabkan kerusakan eritrosit oleh parasit, penekanan eritropoesis dan

Universitas Sumatera Utara

terjadinya hemolisis oleh proses imunologis. Pada darah tepi dapat

dijumpai poikilositosis, anisositosis, polikromatosis dan bintik-bintik

basofilik yang menyerupai anemia pernisiosa. Terjadi ikterus ringan

dengan peningkatan bilirubin indirek dan tes fungsi hati yang abnormal

seperti meningkatnya enzim transaminase, kadar glukosa dan alkali

fosfatase menurun.1,16

2.7. Pengobatan Malaria Falsiparum Tanpa Komplikasi

Pemilihan obat antimalaria berdasarkan atas spesies Plasmodium yang

menginfeksi, kemungkinan terjadinya resistensi obat, dan keparahan

penyakit.11 Obat antimalaria bekerja pada stadium yang berbeda dalam

siklus hidup parasit. Obat skizontosid darah menyerang parasit dalam

eritrosit, mencegah atau menghilangkan gejala klinis. Obat gametosid

menghancurkan bentuk seksual pada manusia, menurunkan transmisi.

Obat skizontosid jaringan bekerja pada fase awal perkembangan parasit

di hati, sebelum lepasnya merozoit ke dalam darah. Obat hipnozoitosid

membunuh hipnozoit yang bersifat dormant di hati, mencegah relaps.

Obat sporontosid menginhibisi perkembangan ookista di tubuh nyamuk,

menurunkan transmisi malaria.18

Risiko resistensi terhadap obat antimalaria bervariasi, tergantung

spesies dan jenis obat.19 Saat ini, P.falciparum sangat resisten terhadap

klorokuin didapati pada hampir seluruh daerah yang terkena malaria.20

Universitas Sumatera Utara

Oleh karena itu, World Health Organization merekomendasikan suatu

kebijakan terapi bagi negara-negara yang telah didapati kasus

P.falciparum resisten terhadap antimalaria monoterapi, seperti klorokuin,

amodiakuin, atau sulfadoksin/pirimetamin, berupa terapi kombinasi yang

mengandung derivat artemisinin atau yang disebut dengan Artemisinin-

based Combination Therapies (ACT). Berikut ini merupakan beberapa

ACT yang dapat dijadikan pilihan :

1. Artemeter + Lumefantrin

2. Artesunate + Amodiakuin

3. Artesunate + Sulfadoksin-Pirimetamin (pada daerah yang efikasi

Sulfadoksin-Pirimetamin masih tinggi)

4. Artesunate + Meflokuin (pada daerah dengan transmisi rendah)

5. Amodiakuin + Sulfadoksin-Pirimetamin (pada daerah yang efikasi

kedua obat masih tinggi) 21

Selain itu WHO juga merekomendasikan pengobatan untuk daerah yang

terbukti resistensi klorokuin dengan memberikan kombinasi berikut:

1. Kinin + Tetrasiklin

2. Kinin + Doksisiklin

3. Kinin + Sulfadoksin-Pirimetamin3,15,18

Universitas Sumatera Utara

2.7.1. Kinin

Kinin adalah suatu derivat alkaloid dari kulit pohon Cinchona. Ada 4

alkaloid antimalaria yang dapat diturunkan dari kulit pohon ini, yaitu : kinin,

kuinidin, kinkonin dan kinkinidin. Kinin merupakan bentuk L-stereoisomer

dari kuinidin.21 Rumus bangun kinin dapat dilihat pada gambar 2.2.

Gambar 2.2. Struktur kimia kinin10

Farmakokinetik

Kinin diabsorbsi baik jika diberikan secara oral maupun intramuskular.

Absorbsi secara oral terutama terjadi di usus halus dan mencapai 80%,

walaupun pada pasien diare. Setelah pemberian secara oral, kadar kinin

dalam plasma mencapai maksimum dalam waktu 3-8 jam dan, kemudian

didistribusikan keseluruh tubuh. Farmakokinetik kinin dapat berubah

sesuai dengan keparahan infeksi malaria.22 Waktu paruh obat pada orang

sehat mencapai 11 jam, penderita malaria tanpa komplikasi mencapai 16

jam dan 18 jam pada penderita malaria berat.23

Universitas Sumatera Utara

Alkaloid kinkona dieksresikan terutama melalui urin dalam bentuk

metabolit hidroksi, dan sebagian kecil melalui tinja, getah lambung,

empedu dan air liur. Ekskresi lengkap terjadi dalam 24 jam. Ekskresi

dalam urin yang asam 2 kali lebih cepat dibandingkan dalam urin alkali.24

Farmakodinamik

Kinin beraksi terutama melawan parasit malaria bentuk eritrositik aseksual

dan memiliki efek minimal terhadap parasit di hepar.22 Seperti antimalaria

lainnya, kinin juga membunuh bentuk seksual P.vivax, P.malariae dan P.

ovale, namun tidak membunuh bentuk gametosit dewasa P.falciparum.

Kinin juga tidak membunuh parasit malaria bentuk pre eritrositik.

Mekanisme aksi kinin sebagai antimalaria yaitu melalui inhibisi

detoksifikasi haem parasit dalam vakuola makanan, namun

mekanismenya tidak jelas diketahui.10

Pemberian kinin secara oral untuk mempertahankan konsentrasi

terapeutik diberikan selama 5-7 hari. Terutama untuk pengobatan malaria

falsiparum resisten banyak obat, skizontosidal kerja lambat, seperti

sulfonamid atau tetrasiklin, dapat diberikan bersamaan untuk

meningkatkan efikasi kinin.22

Universitas Sumatera Utara

2.7.2. Doksisiklin

Doksisiklin adalah turunan dari tetrasiklin yang mempunyai aktifitas yang

hampir sama. Perbedaannya dimana doksisiklin diabsorbsi lebih baik dan

mempunyai waktu paruh yang lama. Rumus bangun doksisiklin dapat

dilihat pada gambar 2.3

Gambar 2.3. Struktur Kimia Doksisiklin. 10

Farmakokinetik

Doksisiklin diabsorbsi sempurna melalui saluran cerna dan tidak

dipengaruhi oleh adanya makanan. Konsentrasi puncak plasma terjadi 2

jam setelah pemberian, 80-95% berikatan dengan protein dan mempunyai

waktu paruh 10-24 jam. Distribusinya keseluruh jaringan tubuh dan cairan

kecuali cairan serebrospinal. Pada pasien dengan fungsi ginjal yang

normal, 40% doksisiklin diekskresikan keluar melalui urin. Akan tetapi

kebanyakan diekskresikan melalui feses.10,12,25

Universitas Sumatera Utara

Farmakodinamik

Doksisiklin bersifat bakteriostatik. Dimana bersifat menginhibisi síntesis

protein dengan berikatan dengan ribosom 30s dan menghalangi

masuknya komplek tRNA-asam amino pada lokasi asam amino.10,12,25

Doksisiklin dapat digunakan sebagai profilaxis malaria di daerah yang

resisten terhadap klorokuin dan atau sulfadoksin pirimetamin.10,12

2.7.3. Klindamisin

Klindamisin (7-chloro-lincomycin) merupakan derivat semisintetik dari

linkomisin dan diperkenalkan pada tahun 1960-an sebagai suatu

antibiotik.17 Rumus bangun klindamisin (gambar 2.4.) mirip dengan

linkomisin. Perbedaannya hanya pada 1 gugus hidroksil pada linkomisin

yang diganti dengan atom Cl.26

Gambar 2.4. Struktur kimia klindamisin10

Universitas Sumatera Utara

Farmakokinetik

Klindamisin diserap hampir lengkap pada pemberian oral. Adanya

makanan dalam lambung tidak banyak mempengaruhi absorpsi obat ini.

Setelah pemberian dosis oral 150 mg tercapai kadar puncak plasma 2-3

mcg/mL dalam waktu 1 jam, dengan waktu paruh 2,7 jam.

Klindamisin didistribusikan dengan baik ke berbagai cairan tubuh,

jaringan dan tulang, kecuali ke cairan serebrospinal. Sebanyak 90%

klindamisin dalam serum terikat dengan albumin. Hanya 10% klindamisin

diekskresikan dalam bentuk asal melalui urin. Sejumlah kecil klindamisin

ditemukan dalam feses. Sebagian besar obat dimetabolisme menjadi N-

demetilklindamisin dan klindamisin sulfoksid untuk selanjutnya diekskresi

melalui urin dan empedu.26

Farmakodinamik

Penelitian sejak 1970-an sampai dengan 1980-an telah menunjukkan

efikasi, keamanan dan kepraktisan klindamisin sebagai terapi malaria

falsiparum.17 In vitro, klindamisin dan ketiga metabolitnya memiliki efek

inhibisi yang kuat terhadap P.falciparum. Obat ini berakumulasi di

parasit.27 Klindamisin merupakan obat yang bekerja lambat, ditoleransi

dengan baik dengan efek samping yang minimal. Efek samping yang

sering dikeluhkan pada pemakaian klindamisin berupa diare dan ruam di

sekitar mulut.17

Universitas Sumatera Utara

2.8. Kerangka Konseptual

: yang diamati dalam penelitian

Gambar 2.5. Kerangka konseptual

Lini Pertama : WHO: artesunate-amodiakuin

vivax ovale malariae

- bentuk cincin - gametosit

- Quantitative buffy coat method - PCR - Malaquick test - Parasight F

Berat Tanpa komplikasi

Pengobatan Resistensi ↑ (klorokuin)

Alternatif : - artesunate - klindamisin - kinin-azitromisin

Parasitemia H-0, 2, 7, 28

MALARIA

- Apusan darah tepi

Efek samping Efikasi

- kinin-doksisiklin - kinin-klindamisin

P. falciparum

Efek samping

Efikasi

Universitas Sumatera Utara