FACULTAD DE MEDICINA VETERINARIA Y ZOOTECNIA

CURSO: Farmacología y Toxicología Veterinaria

PROFESORES:

- Alberto Vargas- Alexander Chavez

HORARIO: Sábado de 1:00 a 5:00pm

MONOGRAFÍA: ANTIPARASITARIOS EXTERNOS

INTEGRANTES:

- Acuña Chumpitazi Wendy- Galiano Mendez Roseline

Lima – Perú

2014- II

INTRODUCCIÓN

La ectoparásitos pueden ser controladas con elempleo de sustancias denominadas genéricamenteplaguicidas aunque reciben denominaciones diversassegún el empleo especifico que tengan y según laclase del grupo considerado como insecticidas yacaricidas ; o más específicamente mosquicidas,pulguicidas, piojicidas , antimiásicos o biengarrapaticidas y sarnicidas, respectivamente.

Asi a fines del siglo XIX se disponía de ciertosingredientes activos tales como el azufre, derivadosdel tabaco y ciertos aceites, incorporándose comonovedad el arsénico. A comienzos del siglo XX seagrega a estos antiparasitarios externos un gruponutrido de organoclorados tales como eldiclorofeniltricloroetano (DDT), y elhexaclorociclo- hexano (HCH o BHC), el toxafeno y ladieldrina. Este grupo de compuestos fue ampliamenteutilizado hasta la aparición de prohibiciones por elacumulo de los mismos en el tejido adiposo en losanimales de consumo y su consecuente perjuicio parala salud humana.

De ahí hasta la actualidad se sintetizaron diversasmoléculas dando diferentes principios activos

utilizados en medicina veterinaria comoantiparasitarios externos.

ÍNDICE

1.- COMPUESTOS ORGANOFOSFORADOS

1.1 Mecanismo de acción

1.2 Farmacocinética

1.3 Indicaciones

1.4 Toxicidad

2.- CARBAMATOS

2.1 Mecanismo de acción

2.2 Farmacocinética

2.3 Indicaciones terapéuticas

3.- PIRETROIDES SINTÉTICOS

3.1 Estructura química

3.2 Mecanismo de acción

3.3 Indicaciones

3.4 Toxicidad

4.- DIFORMAMIDINAS

4.1 Mecanismo de acción

4.2 Farmacocinética

4.3 Interacción

4.4 Toxicidad

4.5 Formulaciones

4.6 Indicaciones

5.- DERIVADOS DE LAS CLORONICOTILNITROGUANIDINAS

5.1 Mecanismo de acción

5.2 Indicaciones

6.- INHIBIDORES DE LA QUITINA

6.1 Mecanismo de acción

6.2 Farmacocinética

6.3 Indicaciones

7.- DERIVADOS DE LOS FENILPIRAZOLES

7.1 Mecanismo de acción

7.2 Formulaciones

7.3 Farmacocinética

7.4 Indicaciones

7.5 Contraindicaciones.

8.- ANALOGOS DE LA HORMONA JUVENIL

8.1 Mecanismo de acción

8.2 Farmacocinética

8.3 Indicaciones

8.4 Toxicidad

9.- BIBLIOGRAFIA

ANTIPARASITARIOS EXTERNOS

1.- COMPUESTOS ORGANOFOSFORADOS

1.1 Mecanismo de acción

Este grupo de fármacos provoca sus accionesfarmacológicas a través de la inhibición irreversible dela enzima acetilcolinesterasa (AchE), lo que conduce albloqueo de la hidrólisis de la acetilcolina (Ach) ensitios de transmisión colinérgica.

Al igual que en los mamíferos, la acetilcolinesterasa(AchE) tiene dos lugares de fijación en su centroactivo: un sitio aníonico formado por un grupo carboxilo

ionizado que define enlaces electrovalentes con el puntocatiónico de la Ach y un sitio esterásico que se une ala posición correspondiente al ácido acético de laAch.

Algunos compuestos organofosforados (COF) reaccionanúnicamente y de manera estable e irreversible con elsitio esterásico de la acetilcolinesterasa; otros seligan a ambos sitios activos de esta enzima. De estamanera, la ACh no degradada provoca la excitación en lassinapsis dependientes de estimulación colinérgica, dondeel neurotransmisor liberado provoca hiperexcitabilidadseguida de incoordinación y muerte.

1.2 Farmacocinética

Los COF pueden ser hidrolizados parcialmente en mediosalcalinos, como el intestino delgado, lo que conduce auna variabilidad en la fracción absorbida. Así, porejemplo, el triclorfón administrado por vía oral, esbiotransformado en DDVP en el intestino delgado, lo queprovoca una importante disminución de subiodisponibilidad. De hecho, la dosis oral de estefármaco en bovinos es 4.5 veces la indicada para suadministración subcutánea.

Los COF son muy liposolubles y se absorben fácilmente através de la piel, con una amplia distribución tisular,especialmente en el tejido adiposo. Este grupo decompuestos se metaboliza en el hígado por oxidación,siendo eliminados principalmente por la orina. Elmalatión es biotransformado rápidamente por lasesterasas plasmáticas.

1.3 Indicaciones terapéuticas e interacciones (Cuadro39-2)

1.4 Toxicidad

En los mamíferos, el índice de seguridad es pequeño ylos cuadros de toxicidad se presentan con letargia,anorexia, diarrea, vómitos y salivación. Lasintomatología clínica refleja la actividad prolongadade Ach sobre los receptores muscarínicos (salivación,diarrea, bradicardia, etc.), así como sobre losnicotínicos (temblores musculares).

El tratamiento consiste básicamente en la administraciónde sulfato de atropina, en general utilizada enformulaciones al 1% en dosis de 0.2-0.5 mg/kg, unacuarta parte de la dosis administrada por vía IV y elresto por vía IM o SC.

Se ha publicado el uso de OXIMAS (pralidoxima,obidoxima, trimedoxima), aun cuando sus efectos sondependientes del tiempo transcurrido desde el inicio delos síntomas. La oxima más utilizada es pralidoxima endosis de 20-50 mg/kg por vía IV o IM; en grandesanimales se recomienda la administración por goteo IVlento, sin que la dosis máxima supere los 100 mg/kg.

En líneas generales, se sostiene que los artrópodosserían mucho más sensibles que los mamíferos a los COF.Sin embargo, dentro de los artrópodos se hanidentificado algunas cepas que poseen AchE de menorsensibilidad a los COF, siendo esta circunstancia unacausa probable de resistencia a los COF.

2.- CARBAMATOS

Los carbamatos son compuestos derivados del ácido carbámico(ácido N-metilcarbámico) Entre ellos se encuentran elcarbaril (1-naftil- N-metilcarbamato) y el propoxur (2-iso-propixi-fenil- N-metilcarbamato).

El carbarilo fue empleado durante poco tiempo comogarrapaticida, por su inestabilidad en baños e ineficaciafrente a las cepas resistentes a los COF de Boophilus microplus.Se emplea solo o combinado para el control de artrópodos.

2.1 Mecanismo de acción

Estos compuestos provocan inhibición de la enzimaacetilcolinesterasa, pero a diferencia de losorganofosforados, la inhibición que causa es de tiporeversible.

2.2 Farmacocinética

Debido a su pobre absorción a través de la piel, seutilizan fundamentalmente en forma tópica. Administradospor vía general, su semivida es muy corta ya que sonrápidamente metabolizados por esterasas plasmáticas yhepáticas. Se eliminan principalmente a través de laorina.

2.3 Indicaciones terapéuticas e interacciones (Cuadro39-3)

3.- PIRETROIDES SINTÉTICOS

El empleo del piretro natural como insecticida ya eraconocido por los persas; este insecticida se preparaba porsimple molienda de las flores de piretro (Chrysanthemuncinerariaefolium).

3.1 Estructura química

El piretro posee 6 componentes (o ésteres) con actividadinsecticida, conocidos como piretrinas o extracto depiretro. Combinando el ácido crisantémico con losalcoholes piretrol, cinerol, o jasmolol se conforman lapiretrina I, la cinerina I y la jasmolina I,

respectivamente. La combinación del ácido pirétrico conlos mismos alcoholes da lugar a la piretrina II, lacinerina II y la jasmolina II. Estos compuestos sonésteres del ácido crisantémico o del ácido pirétrico(crisantemo dicarboxílico) y cetoalcoholes (retrolonas).

Al analizar la estructura química del ácidocrisantémico, se advierte la presencia de átomosasimétricos, lo que conduce a la existencia de isómerosde configuración (R,S) y geométricos (cis trans).

Los carbonos en posición 1 y 3, tienen cuatrosustituyentes diferentes, es decir, son centrosquirales, que generan 4 isómeros de configuración (RR,RS, SR, SS). Como los sustituyentes de los carbonos 1 y3 pueden estar del mismo lado del plano del ciclo (cis)o uno a cada lado (trans), se generan 2 isómerosgeométricos, que en este caso, determinan en losisómeros de configuración. Los cuatro isómeros seconocen comúnmente como d-cis, l-cis, d-trans y l-trans.

La actividad insecticida de estos compuestos depende dela estereoespecificidad de los sistemas enzimáticos delartrópodo y se ha encontrado que los compuestos delpiretro de mayor poder son aquellos en los cuales lacadena lateral en el carbono 3 y el grupo carboxilo estáen posición trans, la configuración del carbono 1 delciclopropano es R y la del carbono 1 del cetoalcohol esS. Esto significa que la unión éster debe estar intacta,es decir, que ni el ácido crisantémico ni loscetoalcoholes solo tienen poder insecticida. A causa deesta unión son fácilmente degradados tanto en contactocon el medio ambiente, por acción de la luz y eloxígeno, como en presencia de álcalis.

Ante el elevado coste y la baja estabilidad química delos componentes del piretro, se comenzaron a sintetizarcompuestos estructurales relacionados que se llamaronpiretroides, siendo en general solubles en la mayoría delos disolventes orgánicos, biodegradables y establescuando quedan expuestos al aire y a la luz.

Los piretroides se clasifican en dos grandes grupos:

Tipo I:

Alletrina Permetrina Tetrametrina

Tipo II:

Cipermetrina Flumetrina Decametrina

La diferencia entre ambos grupos viene dada por laagregación de un grupo ciano a los del tipo II, lo queaumenta su espectro antiparasitario y les otorga mayorestabilidad en el medio ambiente.

3.2 Mecanismo de acción

Estos compuestos son liposolubles, lo que le facilita suingreso al artrópodo, fundamentalmente a través de lacutícula.

El mecanismo de acción consiste básicamente en unaalteración del funcionamiento del sistema nervioso porel compromiso de la conducción iónica a través de lasmembranas neuronales. En ese mecanismo se reconocen lossiguientes cambios:

En la sinapsis, en particular los piretroides deltipo II, se fijan a una o más fracciones del receptorde GABA y del canal ionóforo del Clˉ, determinando elcierre del mismo. Por esta acción antagonista deGABA, que actúa como neurotransmisor inhibidor, seobserva hiperexcitabilidad y parálisis, con laconsecuente acción de volteo y muerte del parásito.

Tanto los piretroides de tipo I como los de tipo IItienen capacidad de unirse en forma reversible yestereoespecífica a receptores ubicados en loscanales axonales de sodio, provocando un retraso enel cierre de los mismos y aumentando la entrada deeste ion con descargas repetidas. Esto conduce ahiperexcitación y parálisis, siendo este proceso máslento pero a su vez más potente con los piretroidesdel tipo II.

Ambos tipos de piretroides tienen capacidadinhibidora sobre los receptores colinérgicosnicotínicos alterando el flujo de iones, lo queconduce a parálisis periférica tanto en losartrópodos como en los mamíferos.

3.3 Indicaciones

Se utilizan como insecticidas y acaricidas, generalmenteen forma de baños.

3.4 Toxicidad

Los piretroides son relativamente poco tóxicos debido asu pobre absorción desde la piel. Sin embargo, se hadescrito un aumento de su toxicidad en ovinos después delos baños cuando la temperatura ambiente es menor de 4°C. No se conoce la causa de este aumento de toxicidad.

4.- DIFORMAMIDINAS

4.1 Mecanismo de acción

Estos compuestos actúan como agonistas de los receptoresoctopaminérgicos de los artrópodos, principalmenteácaros de la sarna y garrapatas.

La octopamina (OPM) es un neurotransmisor primario enartrópodos que actúa en un nivel tanto presináptico comopostsináptico en el sistema nervioso central yperiférico modulando la excitabilidad muscular.

La acción agonista del amitraz en los receptores de OPMconduce a una marcada hiperexcitabilidad, con laconsiguiente alteración de la motilidad del parásito. Suacción es letal por cuanto la fijación de la molécula alos receptores específicos de OPM es más persistente quela del propio neurotransmisor.

La acción letal del amitraz (AMZ) es potenciada por laaparición de un metabolito desmetilado que es mucho máspotente que el fármaco madre; este último y según loobservado en las garrapatas, se degrada rápidamente y daorigen a este metabolito activo, que sería elresponsable final de la actividad letal del amitraz.

De manera complementaria, las formamidinas en general yel AMZ en particular inhiben las prostaglandinas (PGF2)que intervienen en el proceso de la alimentación poriniciación y mantenimiento de la lesión en el huésped.

Como la OMP está involucrada en el comportamientoreproductivo de los insectos, por actividad sobrereceptores específicos en el oviducto, estos compuestosinterfieren en el proceso de ovoposición y eclosión, loque potencia su acción letal.

4.2 Farmacocinética

Debido a su inestabilidad en medios ácidos, no seaconseja la administración oral de amitraz. Subiotransformación se produce en el hígado y susmetabolitos son excretados por la orina y bilis; puedeexistir absorción percutánea, siendo ésta directamenteproporcional a las lesiones que existan en la piel.

4.3Interacciones

Se ha notificado una interacción sinérgica del amitrazcon la permetrina. Esto sería consecuencia de lacapacidad del amitraz para inhibir el metabolismooxidativo (a cargo de oxidasas de función múltiple, MFO)así como el hidrolítico de la permetrina, tanto enlarvas como en artrópodos adultos.

4.4 Toxicidad

En general su margen de seguridad es amplio. Noobstante, su uso está contraindicado en equinos ya quese ha descrito su efecto depresor de los movimientosintestinales, que pueden conducir a la aparición decólico.

En caninos sensibles (fundamentalmente la raza collie) yen terneros, cuando se emplean formulaciones para bañospor inmersión, se ha observado depresión general,ataxia, hipotermia, vómitos y diarreas. Estos trastornosposiblemente se deban a la acción agonista del amitrazsobre los receptores adrenérgicos α2, lo que conduciríaa una reducción en los niveles de noradrenalinasináptica.

No existe un antídoto específico, por lo que laintoxicación por amitraz se trata de forma sintomática.Se ha propuesto el uso de antagonistas α2 adrenérgicos

(yohimbina, atipamezol), aunque hasta la fecha noexisten datos concretos de su valor clínico.

4.5 Formulaciones

Las formamidinas en general y el amitraz en particularse formulan como aceites miscibles en concentraciones al12.5 % de peso por volumen para su dilución en aguadulce o salobre, siendo posteriormente empleadas enbaños por aspersión o inmersión.

Una desventaja de estas formulaciones es unainestabilidad, lo que obliga a su uso inmediato una vezpreparado el baño. El agregado de hidróxido de calcioen el momento de la preparación del pie de baño y encada reposición y refuerzo (hasta alcanzar y mantener unpH de 12) otorga estabilidad durante varios periodos.

4.6 Indicaciones

Están indicadas como garrapaticidas y sarnicidas,especialmente para el control de cepas resistentes a COFo piretroides sintéticos, sin restricción de uso.

5.- IMIDACLOPRIDA

5.1Mecanismo de Acción

La imidacloprida es un agonista nicotínico, sin embargo,su acción potente y persistente conduce a unadesensibilización del receptor que da lugar a parálisis.

5.2 Indicaciones

Está especialmente indicada para el control deCtenocephalides felis, actúa por contacto y puede combinarsecon otros ingredientes activos de acción sinérgica.

6.- INHIBIDORES DE LA QUITINA

6.1 Mecanismo de acción

Estos productos interfieres principalmente la síntesis yel depósito de quitina a través de la inhibiciónirreversible de enzimas específicas.

Así afectados, los artrópodos son incapaces de promoverla ecdisis (tal vez por interferir en la ecdisona),pierden hemolinfa, se oscurecen y mueren pordeshidratación.

En el caso particular del fluazurón, se describe unaacción secundaria sobre las glándulas salivales deBoophilus microplus que afecta a los procesos dealimentación.

(Fig 39-7 Mecanismo de acción de distintos antiparasitarios)

6.2 Farmacocinética

LA dosis recomendada de fluazurón en bovinos es de 5mLde la formulación al 2.5% por cada 50 Kg (Equivale a 2.5mg/kl del principio activo) aplicada en dos franjassobre la piel, una a cada lado de la linea media dorsal(desde la cruz hasta la grupa)

El ingrediente activo se absorbe tanto por víatransdérmica como por vía oral a través del lamido delanimal. Luego se distribuye por el plasma, alcanzadoaltos niveles en la grasa corporal. La concentraciónmínima efectiva en el plasma es de 25 a 35 ppm, que sealcanza a los 3 días de la aplicación, apareciendo unsegundo pico, más alto que el anterior a los 30 díasaproximadamente.

Se excreta principalmente en la materia fecal desde elcircuito enterohepático, fundamentalmente como fármacointacto, y de manera complementaria en la leche.

6.3 Indicaciones:

Están indicados especialmente para el control deBoophilus microplus y especies de en el ganado bovino, conun periodo residual de 41 días.

7.- DERIVADOS DE LOS FENILPIRAZOLES

7.1 Mecanismo de acción

Actúa como antagonista del GABA fijándose al receptor enel interior del canal ionóforo de cloro. Normalmente, elflujo de cloro está regulado por el receptor GABA quepermite la apertura del canal provocando lahiperpolarización de la célula nerviosa con laconsecuente disminución de su actividad. El bloqueo delionóforo de cloro anula el efecto neuromodulador delGABA, inhibiendo el flujo intracelular de aquel ion, loque conduce a la muerte del parasito porhiperexcitación.

7.2 Formulaciones

El fipronilo se encuentra disponible en 2 formulaciones:

Formulación Especie animal Indicaciones

Tópica

Pulverización

Caninos y felinos

Bovinos

Garrapaticida ypulguicida

Garrapaticida

Vermicida

Mosquicida

Piojicida

De las formulaciones tópicas, la preparada al 10 % (10gen 100mL) está disponible en pipetas equivalentes a 13.3mg/kg para su uso en caninos y 25 mg/kg para felinos.

La formulación al 0.25% se aplica a razón de 3 a 6mL/kg. Una sola dosis proporciona protección en caninosfrente a infestaciones por especies de Ctenocephalidesdurante 2 a 3 meses, y por Rhipicephalus sanguineus,Ixodesricinus (agente transmisor de la enfermedad de Lyme oborreliosis) y Dermacentor reticulatus durante 1 mes. Enfelinos es efectivo hasta para el control de pulgasdurante 5 semanas.

Se le atribuye cierta eficacia para el control de lasformas inmaduras de las pulgas, gracias a la reducciónde huevos y larvas viables por contacto fundamentalmentecon pelos tratados.

La formulación al 1% para aplicación por pulverizaciónen bovinos (sobre la línea dorsal desde la nuca hastala base de la cola) se emplea a razón de 1 mL cada 10kg. Otorga protección frente a infestaciones porBoophilus microplus, Dermatobia hominis de 6 semanas; Haematobiairritans de 4 semanas, Babesia bovis y Linognathus vituli de 42días y de 10 días para la prevención de Callitrogahominivorax.

7.3 Farmacocinética:

En todas las especies estudiadas de manera experimentaly con excepción de los caprinos, el metabolito másimportante identificado fue denominado provisionalmenteRM 1602 (derivado sulfonado), el cual demostró unaexcelente actividad frente a pulgas y garrapatas enconcentraciones de 50 y 500 ppm, respectivamente.

Cuantitativamente y bajo condiciones experimentales, elratón y los felinos mostraron la mayor capacidad parametabolizar el fipronilo. La oxidación de una mitadsulfóxido para originar una sulfona es una víametabólica común para muchos xenobióticos. La presenciade RM 1502 (derivado sulfúrico) en algunas especies seexplica por la reducción del grupo sulfóxido de lamolécula. Todas estas reacciones están catalizadas porcitocromo P-450 o por microoxigenasas que contienenflavina.

Las diferencias observadas en las distintas especiesanimales están en íntima relación con las proporcionesenzimáticas que poseen.

Una importante variación (de orden decimal) en lasconcentraciones plasmáticas de fipronilo y RM 1602 se haobservado en caninos tras su administración tópica. Laexplicación de esto podría ser la diferente actividadenzimática en las diferentes razas caninas.

La característica principal de este compuesto es laexcelente distribución de la molécula por el pelo apartir del sitio de aplicación focal hacia la partesuperior del cuello, ambos flancos y zona lumbar (desdeel 2° día de tratamiento). Esta rápida transposición enel pelo de los caninos tratados podría explicarse poruna diseminación mecánica (rascado) y por la naturalezalipófila del fipronilo que permite su difusión por lagrasa de la piel. Su importante permanencia puede sertambién consecuencia del fenómeno de concentración quesufre en las glándulas sebáceas, las cuales cumplen unafunción de reservorio.

La concentración mínima efectiva (CME) en el pelo parael control de especies de Ctenocephalides en caninos se

ha establecido en 0.7 µg/g.

7.4 Indicaciones

Como insecticida y acaricida para grandes y pequeñosanimales.

7.5 Contraindicaciones

Su uso está contraindicado en bovinos durante el períodode lactación o durante el primer trimestre de lagestación.

8.- ANÁLOGO DE LA HORMONA JUVENIL

8.1 Mecanismo de acción

El metopreno es un análogo sintético de la hormonajuvenil ecdisona. Esta hormona promueve el cambio deestadio inhibiendo el sistema regulador del crecimientode los insectos (RCI) por bloqueo de la síntesisproteica (síntesis vitelógena), tras su acumulación enla grasa corporal y la hemilinfa. Así, se impide que losartrópodos lleguen al estadio adulto, bloqueando eldesarrollo juvenil y provocando la muerte.

8.2 Farmacocinética

Su uso es exclusivamente tópico asociado DDVP y propiciaen forma de aerosol o tópico. Asimismo se utiliza comomedicación única en caninos y felinos.

8.3 Indicaciones

Se utiliza como insecticida y acaricida.

8.4 Toxicidad

Dado que no existe una hormona juvenil de este tipo enel huésped mamífero, que pudiera ser afectada por este

compuesto, su margen de seguridad es amplio.

9.- BIBLIOGRAFIA

Botana López Luis M., Dr. Farm Landoni Fabiana, et al.

Farmacología y Terapéutica Veterinaria. McGraw Hill

interamericana. Madrid, España. Pág. 505-513

Resistencia a los antiparasitarios. Estado actual con énfasis en América Latina. Estudio FAO producción y sanidad animal. Revisado el [10 de Junio del 2014]. Disponible en: ftp://ftp.fao.org/docrep/fao/005/y4813s/y4813s00.pdf

Farmacos de uso veterinario. Dra. Cano Abad, M. Departamento de farmacología Facultad de medicina. Universidad Autónoma de Madrid. Revisado el [10 de Juniodel 2014]. Disponible en: http://www.uam.es/departamentos/medicina/farmacologia/especifica/ToxAlim/ToxAlim_L18d.pdf

ANEXOS:

1.3 Indicaciones terapéuticas e interacciones(Cuadro 39-2)

2.3 Indicaciones terapéuticas e interacciones(Cuadro 39-3)

Estructura de los Piretroides

Interferencia de los piretroides en la función de los canales axonales de del sodio

Mecanismo de acción del Amitraz y su metabolito

FENOXICARB: Exclusiva hormona inhibidora del crecimiento, interrumpe el desarrollo de los huevos de pulgas y garrapatas.

PERMETRINA: Impide el cierre de los canales de Na+ en las membranas neuronales del SNC periféricas provocando su muerte.

IMIDACLOPRID: Bloquea los receptores nicotínicos provocando la parálisis y muerte del insecto.

BUTÓXIDO DE PIPERONILO: Actúa como sinergizante de la permetrina, inhibiendo las enzimas microsonantes de pulgas y garrapatas.