Adult-manifestierende primäre Immundefizienzen

Tabelle 2

Verteilung der verschiedenen Kategorien der Immundefekte auf „early-onset“ (≤15 Jahre) und „late-onset“ (>15 Jahre) Manifestationen

n=7.605 0–15 Jahre >15 Jahre

Antikörpermangelerkrankungen (vorwiegend B-Zelldefekte) 1.799 (23,6%) 3.252 (42,8%)

T-Zell oder kombinierte (T- und B-Zell)-Defekte (SCID) 943 (12,4%) 366 (4,8%)

Störungen der Phagozytenfunktion 366 (4,8%) 206 (2,7%)

Andere primäre Immundefizienzen 133 (1,8%) 68 (0,9%)

Komplementdefekte 102 (1,3%) 370 (4,9%)

Schwerpunkt: Abwehr- und Immunschwäche

S. Gadola1 · U. Salzer2 · H. Schultz3 · B. Grimbacher2

1 Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie, Universitätsspital INSEL, Bern, Schweiz2 Abteilung Rheumatologie und Klinische Immunologie, Medizinische Universitätsklinik Freiburg 3 Division of Infectious Diseases, Department of Internal Medicine, University of Iowa, USA

Adult-manifestierende primäre Immundefizienzen

Internist 2004 · 45:912–922DOI 10.1007/s00108-004-1230-7Online publiziert: 6. Juli 2004© Springer-Verlag 2004

Bei primären Immundefizienzen liegt ent-weder eine bekannte genetische Mutati-on oder eine fixe Anomalie des Immun-systems vor, welche nicht sekundär durch Medikamente, Infekte, Tumorerkrankun-gen oder Hormonstörungen erklärt wer-den kann. Die Klinik von primären Im-mundefizienzen ist extrem variabel. Un-ter dem Begriff „Immundefektsyndrom“ wird allgemein eine deutlich erhöhte In-fektanfälligkeit verstanden. Angebore-ne Defizite des Immunsystems können aber auch symptomfrei verlaufen oder zu Autoimmunphänomenen führen. Das Alter, in dem sich ein bestimmter Immun-defekt manifestiert, ist ebenfalls sehr va-riabel. In den letzten Jahren wurden eini-ge neue primäre Immundefizienzen cha-rakterisiert, welche sich erst im Erwachse-nenalter manifestieren können. Anderer-seits sind genetische Varianten von klas-sischerweise sehr schweren Immundefek-ten beschrieben worden, welche mit ei-nem milderen Phänotypen und späteren Manifestationsalter einhergehen. Der fol-gende Artikel soll anhand von Fallbeispie-len einen Überblick über die wichtigsten adult-manifestierenden humoralen und zellulären Immundefizienzen geben.

Adult-manifestierende primäre Immundefekte

Epidemiologie

In der seltenen Gruppe der angeborenen Immundefizienzen beziehen sich epide-miologische Daten meist auf größere Ko-

horten eines bestimmten Immundefekt-zentrums oder auf Patientenregister. Letz-tere werden zum Beispiel von der Euro-pean Society for Immunodeficiencies (ESID) oder in den USA von der Immu-ne Deficiency Foundation (IDF) geführt.

Die Analyse dieser Register zeigt, dass sich die Mehrheit der Patienten mit ange-borenen Immundefektsyndromen in der Behandlung von Internisten befindet.

Im europäischen Register mit insge-samt 7615 Datensätzen wurden 3350 Kin-

Tabelle 1

Patientenalter bei Diagnose primärer Immundefektsyndrome

ESID Registry (inklusive 22% CVID) n=7.615

IDF Registry (inklusive 52% CVID) n=1.499

Mount-Sinai-Cohort n=115

Alter a Patienten Alter Patienten Alter Patienten

<6

6–10

11–15

16–20

21–30

31–40

41–50

51–60

>60

915 (12,0%)

1.283 (16,9%)

1.152 (15,1%)

898 (11,8%)

1.089 (14,3%)

754 (10,0%)

612 (8,0%)

437 (5,7%)

475 (6,2%)

<6

6–12

13–17

18–29

30–44

45–64

>65

540 (36,0%)

120 (8,0%)

90 (6,0%)

150 (10,0%)

329 (22,0%)

255 (17,0%)

15 (1,0%)

<1

1–5

6–10

11–20

21–30

31–40

41–50

51–60

61–70

>70

7 (6,1%)

23 (20,0%)

4 (3,5%)

12 (10,4%)

11 (9,6%)

12 (10,4%)

20 (17,4%)

14 (12,1%)

11 (9,6%)

1 (0,9%)

a Alter bei Meldung.

SchwerpunktherausgeberW. L. Gross, Lübeck/Bad Bramstedt

912 | Der Internist 8 · 2004

besonders IgG2 und IgG4 betroffen sind [3]. In nur ca. 30% der Fälle geht IgAD mit klinischen Symptomen einher, wobei Infektanfälligkeit, Autoimmunkrankhei-ten oder Allergien auftreten können. Pati-enten mit IgAD und Subklassendefekten haben häufiger klinische Manifestatio-nen als IgAD-Patienten ohne Subklassen-defekte [17]. Manche Patienten mit IgAD entwickeln über die Jahre hinweg einen CVID. Patienten mit einem kompletten

IgA-Defizienz

Der selektive Immunglobulin-A-Mangel (IgA-Defizienz, IgAD) ist durch deutlich erniedrigte (<0,05 g/l) oder nicht nach-weisbare Serum-IgA-Spiegel bei Kindern über 4 Jahren mit normalem IgG-Spie-gel und intakter Impfantwort charakte-risiert. Bis zu 20–30% der Patienten mit IgAD können zusätzlich einen IgG-Sub-klassendefekt aufweisen, wobei hiervon

der bis zum 15. Lebensjahr und 4265 Ju-gendliche und Erwachsene älter als 15 Jah-re gemeldet (⊡ Tabelle 1). Interessant ist, dass die Prävalenz der PID erst nach dem 40. Lebensjahr deutlich abzufallen scheint. ⊡ Tabelle 2 listet die jeweiligen Häufigkeiten der Diagnosen für Patien-ten bis einschließlich 15 Lebensjahren und über 15 Lebensjahren.

Diese Zahlen belegen eindrucksvoll, dass sich der Internist mit dem Krank-heitsbild der angeborenen Immundefek-te vertraut machen sollte, um dem wach-senden Anspruch, den Pädiatern ihre er-wachsen gewordenen Patienten abzuneh-men, gerecht zu werden.

Variables Immundefektsyndrom

Das „variable Immundefektsyndrom“ (CVID) ist die Immundefizienz, die sich typischerweise erst im Erwachsenenalter manifestiert. CVID kann sich jedoch in jedem Lebensalter manifestieren, meist tritt sie im späten Kindes- und frühen Erwachsenenalter mit einer Häufung in der ersten und dritten Lebensdekade auf (⊡ Abb. 1). Mit einer Prävalenz von 1:25.000–1:66.000 [7] ist es neben dem IgG-Subklassenmangel die häufigste symptomatische primäre Immundefizi-enz. Männer und Frauen sind gleich häu-fig betroffen [40]. Da CVID-Patienten un-ter adäquater Immunglobulinsubstituti-onstherapie eine annähernd normale Le-benserwartung haben, stellt diese Patien-tengruppe den Löwenanteil der Immun-defektpatienten, die sich beim Internis-ten vorstellen.

Die Diagnose CVID wird bei einer he-terogenen Gruppe von Individuen mit sig-nifikant erniedrigten Serumimmunglo-bulinspiegeln, defekter spezifischer An-tikörperproduktion und einer gesteiger-ten Anfälligkeit für bakterielle Infektio-nen des Respirations- und des Gastroin-testinaltrakts gestellt, wenn andere Ursa-chen der Hypogammaglobulinämie aus-geschlossen sind (IUIS 1999; [4]; http://www.esid.org; http://www.cvid.info). Da-mit umfasst das variable Immundefekt-syndrom (CVID) eine phänotypisch und genotypisch heterogene Gruppe mit dem gemeinsamen Merkmal der humoralen Immundefizienz.

Fallvorstellung 1

Anamnese. Wegen chronisch rezidivierender Bronchitiden stellte sich der 19-jährige Patient in

unserer Immundefektambulanz vor. Häufige virale und bakterielle Infekte, darunter vor allem rezidi-

vierende Otitis media und Bronchitiden, waren bereits seit dem 1. Lebensjahr aufgetreten. Besonders

hervorzuheben sind darunter eine stenosierende Tracheobronchitis im 2. Lebensjahr, eine Virusmenin-

gitis im 3. Lebensjahr und eine schwere Angina tonsillaris im 4. Lebensjahr, welche hämatogen in den

linken Unterschenkel und ins Sprunggelenk streute und dort eine Osteomyelitis verursachte. Damals,

im Alter von 4 Jahren, wurde zum ersten Mal eine Hypogammaglobulinämie diagnostiziert und eine

Substitutionsbehandlung mit intramuskulären Immunglobulinen begonnen. Hierauf kam es im Ver-

lauf bis zum 7. Lebensjahr zu einer deutlichen Verminderung der Infektrate, sodass die Substitutions-

therapie unter dem Verdacht einer transienten Hypogammaglobulinämie des Kindesalters ausgesetzt

wurde. Im Schulalter traten trotz fehlender Immunglobulinsubstitution keine gehäuften Infektionen

auf. Seit etwa dem 15. Lebensjahr besteht jedoch eine chronische Bronchitis mit gelb-grünlichem

Auswurf. Als wesentlicher Nebenbefund ist eine seit dem Kleinkindalter bestehende Neurodermitis zu

nennen.

Familienanamnese. In der Familienanamnese ist keine vermehrte Neigung zu Infektionen oder Im-

mundefekterkrankungen bekannt, der Patient hat einen 2-eiigen Zwillingsbruder und eine 4 Jahre äl-

tere Schwester. Bei der Mutter besteht eine allergische Diathese, der Bruder und die Schwester leiden

an einem allergischen Asthma bronchiale.

Diagnostik. Die körperliche Untersuchung war unauffällig, es fanden sich insbesondere keine ver-

größerten Lymphknoten und keine Splenomegalie. Die klinisch-chemischen Laboruntersuchungen

waren bis auf eine deutlich verminderte Gammaglobulinfraktion in der Eiweißelektrophorese unauf-

fällig. Die bildgebende Diagnostik ergab Normalbefunde in der Abdomensonographie, des Röntgen

des Thorax und dem Spiral-CT. Die Lungenfunktionsprüfung war ebenfalls unauffällig.

Die immunologische Untersuchung ergab einen Mangel aller Immunglobulinklassen bis auf IgG3:

gesamt-IgG 5,18 g/l (7–16 g/l); IgG1 2,85 g/l (4,9–11,4 g/l); IgG2 0,89 g/l (1,5–6,4 g/l); IgG3 0,56 g/l

(0,2–1,1 g/l); IgG4 0,04 g/l (0,08–1,4 g/l); IgA 0,09 g/l (0,7–4 g/l); IgM 0,08 g/l (0,4–2,3 g/l). Der zellulä-

re Immunstatus ergab für das T-Zellkompartiment Normalbefunde bezüglich der Verteilung der Sub-

populationen (CD3+ T-Zellen 1989/µl; CD4+ T-Zellen 950/µl; CD8+ T-Zellen 939/µl) und der Proliferati-

on auf Mitogene. Die NK-Zellzahl war ebenfalls normal (CD16+ NK-Zellen 226/µl). Im Gegensatz dazu

fand sich eine drastisch verminderte Zahl der B-Zellen (CD19+ B-Zellen 3/µl), welche eine Analyse der

B-Zellsubpopulationen und die In-vitro-Immmunglobulinsynthese nach Stimulation mit Mitogenen

unmöglich machte.

Diskussion. Der frühe Beginn der Erkrankung und das fast vollständige Fehlen von reifen B-Zellen

im Blut legten die Verdachtsdiagnose einer X-chromsomalen Agammaglobulinämie (XLA, M. Bruton)

nahe. Tatsächlich zeigte sich im Westernblot ein Fehlen der Tyrosinkinase Btk. Molekulargenetisch

konnte als Ursache für die fehlende Proteinexpression ein Mutation im Exon 2 des btk-Gens identifi-

ziert werden, welche zum Austausch eines Arginins durch ein Cystein an Position 28 des Proteins führt.

In der Datenbank für Mutationen im btk-Gen (http://bioinf.uta.fi/BTKbase/) sind 3 Patienten mit der

gleichen Mutation aufgeführt. Es handelt sich allen 3 Fällen um klinisch typische Manifestationen ei-

ner XLA, in 2 Fällen ist ein familiäres Auftreten beschrieben.

Unklar bleibt, warum dieser Patient trotz fehlender B-Zellen und molekulargenetisch sicherer Diag-

nose der XLA eine residuale Menge IgG zu produzieren vermag, welches den für eine XLA eher milden

klinischen Phänotyp erklärt.

913Der Internist 8 · 2004 |

IgA-Mangel können auf extern/iatrogen zugeführtes IgA nach einer Sensibilisie-rungsphase anaphylaktisch reagieren. Hierfür sind Antikörper gegen IgA ver-antwortlich.

Der selektive IgA-Mangel (IgAD) ist in Europa die häufigste primäre Immun-defizienz [35]. Er tritt in der nordeuro-päischen Bevölkerung mit einer Präva-lenz von 1:600 auf [3]. Zwischen verschie-denen ethnischen Gruppen gibt es aber deutliche Unterschiede in der Häufigkeit dieser Erkrankung. So beträgt die Präva-lenz für IgAD bei der chinesischen Bevöl-kerung nur 1:4000, für Japaner fällt sie mit 1:18.000 noch geringer aus [17]. Buckley et al. berichten von einem 20-mal häufigeren Auftreten von IgAD bei der weißen im Ver-gleich zur schwarzen Bevölkerung [1].

Genetische Untersuchungen bei CVID und IgADVor allem für CVID und IgAD gibt es Un-tersuchungen zur Genetik, da bei bis zu 20–25% der CVID-Patienten eine fami-liäre Häufung von CVID und IgAD be-obachtet wird [17], wobei autosomal do-minante und autosomal rezessive Verer-bungsmuster auftreten können. 77% die-ser CVID/IgAD Familien zeigen einen au-tosomal dominanten Erbgang.

Darüber hinaus berichten Zwillingsstu-dien von Geschwistern, die sowohl konkor-dant als auch diskordant für CVID waren. Das Auftreten eines CVID bei einem und einer asymptomatischen IgAD bei dem an-deren zweier monozygoter Zwillinge sug-geriert, dass Umwelt- oder epigenetische Faktoren zusätzlich zu dem prädispositio-nierenden Gen als Auslöser der Erkran-kung eine Rolle spielen. Fallbeschreibun-gen schildern Patienten mit IgAD oder ei-ner anderen Störung der humoralen Im-munität, z. B. IgG-Subklassendefizienz, die mit der Zeit CVID entwickelten.

▃ All diese Beobachtungen zeigen, dass IgA-Defizienz und variables Immundefekt-syndrom phänotypische Varianten eines gemeinsamen genetischen Defekts mit variabler Expressivität darstellen können.

Die Tatsache, dass der Phänotyp des CVID variabel ist, erschwert die Identifikation des zugrundeliegenden Defekts. Wahr-scheinlich kommen sowohl Defekte bei an-

Zusammenfassung · Abstract

Internist 2004 · 45:912–922DOI 10.1007/s00108-004-1230-7© Springer-Verlag 2004

S. Gadola · U. Salzer · H. Schultz · B. Grimbacher

Adult-manifestierende primäre Immundefizienzen

ZusammenfassungPrimäre Defekte des Immunsystems können sich bei verschiedenen Individuen entweder in früher Kindheit, spät im Erwachsenenalter oder auch nie manifestieren. Die verschiedenen Phä-notypen können teilweise durch die Genotypana-lyse oder – bei weiblichen Patienten und X-chro-mosomalem Erbgang – durch die altersabhängi-ge Verschiebung der Lyonisation erklärt werden. Eine wichtige Rolle spielen wahrscheinlich auch kompensatorische Immunmechanismen. Das Er-regerspektrum eines adulten primären Immun-defektsyndroms stimmt im Wesentlichen mit demjenigen der juvenilen Form überein. Nicht selten stehen bei den adulten Formen klinisch nicht die Infektkomplikationen, sondern assoziier-te Phänomene wie Granulombildung, Autoimmu-nität oder Neoplasie im Vordergrund. Neben ei-

ner adäquaten, erregerspezifischen Antibiose ste-hen heute für einige primäre Immundefizienzen spezifische Substitutionstherapien in Form von humanem Immunglobulin G Präparationen, re-kombinanten Zytokinen oder Enzymen zur Verfü-gung. Der Einsatz dieser Therapieformen bedingt allerdings eine genaue diagnostische Klassifika-tion des immunologischen Defekts. Adulte pri-märe Immundefektsyndrome stellen daher eine Herausforderung für den Kliniker und für den Mo-lekularbiologen dar.

SchlüsselwörterImmundefekt · Variabler Immundefekt · TAP-Defizienz · Adenosin-Deaminase-Defizienz · Chronische Granulomatose

AbstractDifferent individuals with the same kind of pri-mary immunodeficiency may start having symp-toms from early childhood on, or alternatively much later in adult life, or never. The differences in phenotype can only partly be deduced from genotype-analysis or – in case of female pa-tients with X-linked diseases – from age-related skewing of lyonisation. The role of compensato-ry immune mechanisms is less clear. The microbi-al spectrum of infections is usually the same for both adult and infantile forms of a special prima-ry immunodeficiency syndrome. Yet, many of the adult forms are associated with non-infectious complications, such as granuloma formation, au-toimmunity or tumors. Besides standard antibiot-

ic treatment and IgG replacement therapy, there are now different cytokine- or enzyme-replace-ment regimens available for some of the prima-ry immunodeficiencies. However, exact diagnos-tic classification of the immunodeficiency should be obtained before such treatment modalities are used. Adult primary immunodeficiency syn-dromes therefore represent a challenge to both clinicians and molecular biologists.

KeywordsImmunodefiencies · Common variable immundeficiency · TAP-deficiency · Adenosine deaminase-deficiency · Chronic granulomatous disease

Adult-onset primary immunodeficiencies


tigenpräsentierenden Zellen wie dendriti-schen Zellen und Makrophagen, wie auch Defekte von T-Zellen und B-Zellen vor.

Im Jahr 2002 wurde in der Abteilung Rheumatologie und Klinische Immuno-logie der Universitätsklinik Freiburg der erste Gendefekt bei 2 autosomal rezessi-ven CVID-Familien identifiziert. Bei 4 von 32 CVID-Patienten fehlte aufgrund einer homozygoten Deletion im ICOS-Gen („inducible costimulator“) das Prote-in auf aktivierten T-Zellen [15]. Die ICOS-Defizienz kann nun als molekular neu de-finiertes Krankheitsbild aus dem „Pool“ der CVID-Erkrankungen herausgenom-men werden. Der klinische Phänotyp der ICOS-Defizienz spiegelt jedoch interes-santerweise das komplette Spektrum des CVID wieder (inkl. Splenomegalie, Au-toimmunität, nodulär lymphatische Hy-perplasie, nichtinfektiöse Diarrhö, Granu-lome und Malignome; B.G. unpublizierte Daten) und kann daher als Modellsystem für andere CVID-Typen dienen.

Für das autosomal dominant vererbte variable Immundefektsyndrom (CVID) gibt es bis heute noch keine Hinweise auf ein krankheitsverursachendes Gen. In ge-nomweiten Kopplungsanalysen fand sich die stärkste genetische Assoziation aller familiären Fälle mit dem HLA-Genlokus (MHC-Region) auf dem kurzen Arm des Chromosom 6 [23].

Klinische Manifestationen bei Hypo-gammaglobulinämie (CVID)Wie bei allen Antikörpermangelsyndro-men sind rezidivierende schwere bak-terielle Infektionen der Atemwege und des Gastrointestinaltraktes und schwere, aber seltene, Enterovirusinfektionen des ZNS die klinischen Leitsymptome. Fer-ner ist bei Untergruppen des CVID die Inzidenz von granulomatösen Verände-rungen, lymphoproliferativen Prozessen, Autoimmunerkrankungen und gastroin-testinalen Malignomen erhöht [35].

CVID manifestiert sich in 98% der Fälle durch akute, chronische oder rekur-rierende Bronchitiden, Sinusitiden oder Otitiden. Pneumonien treten in 77% der Fälle auf (⊡ Tabelle 3; [8]). Auslösend sind meist bekapselte Bakterien wie Pneumo-kokken und Hämophilus influenzae. Bei längerer Krankheit kommt es bei etwa 1/4 der Patienten zu chronischen restrikti-

ven oder obstruktiven Lungenerkrankun-gen mit oder ohne Bronchiektasen [7].

Selten treten Septikämien oder rekur-rierende Infektionen der Haut, des Uro-genitaltrakts, der Gelenke oder des Zen-tralnervensystems auf. Virale Infektio-nen werden in der Regel gut überstanden. In Einzelfällen ist über eine erhöhte Inzi-denz von Herpes-zoster-Infektionen bei jüngeren CVID-Patienten, häufige und schwere Herpes-simplex-Infektionen oder schwere Cytomegalievirus Infek-tionen berichtet worden [41]. In sehr sel-tenen Fällen treten bei CVID-Patienten Mykobakterien, Pneumocystis carinii (ji-roveci) oder Pilzinfektionen auf. Das Auf-treten weiterer opportunistischer und vi-raler Infektionen deutet auf klinisch rele-vante Veränderungen der zellulären Im-munität hin.

Einige CVID-Patienten präsentieren sich initial mit inflammatorischen ga-strointestinalen Erkrankungen, die sich durch Diarrhö, Malabsorption und Ge-wichtsverlust äußern [44]. Diagnosti-ziert werden dabei noduläre lymphoide Hyperplasien, ulzerative Kolitiden, ulze-rative Proktitiden, Morbus Crohn und Sprue-ähnliche Krankheitsbilder [7]. Es scheint, dass sezernierte Antikörper eine wichtige Rolle bei der Kontrolle der mi-krobiologischen Darmflora spielen und wenn sie fehlen, die Proliferation von normalen Darmkommensalen oder pa-thogenen Darmkeimen erlauben, die ei-ne chronisch-entzündliche Reaktion initi-ieren und erhalten können [16]. Unbehan-delte CVID-Patienten können eine infek-

tiöse Diarrhö haben, wobei Giardia lam-blia als häufigste Ursache festgestellt wer-den kann. Allerdings können auch ande-re bakterielle Pathogene, wie Salmonel-len, Shigellen und Campylobacter die Symptomatik auslösen [40].

Helicobacter-pylori-Infektionen schei-nen einen wichtigen Aspekt bei der Pa-thogenese von Dyspepsie und chronisch aktiver Gastritis darzustellen. Bei einem Teil der Patienten zeigen sich signifikan-te Leberfehlfunktionen bedingt durch primär biliäre Zirrhose, granulomatöse Erkrankungen, virale Hepatitiden oder unbekannter Ätiologie [7].

Nichtinfektiöse Manifestationen bei CVID. CVID-Patienten, die nur unzureichend Antikörper gegen Mikroorganismen bil-den, behalten die Fähigkeit eine Autoim-munreaktion auszubilden. So leiden 20–25% der häufiger weiblichen Patienten unter verschiedenen Krankheiten au-toimmuner Genese. Am häufigsten sind autoimmunhämolytische Anämien und die idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP), aber auch autoimmune Neutropenien, die perniziöse Anämie, autoimmune Schilddrüsenerkrankun-gen, rheumatoide Arthritiden, der syste-mische Lupus erythematodes (SLE) oder das Sjögren-Syndrom treten bei CVID ge-häuft auf [40].

Lymphoproliferative Erkrankungen häufen sich ebenfalls bei CVID-Patienten und können sich in verschiedenen For-men manifestieren. So ist die Inzidenz maligner Lymphome erhöht, allerdings

Abb. 1 ▲ Das Manifestationsalter des variablen Immundefektsyndroms (CVID) hat 2 Gipfel: im Kindesal-ter zwischen dem 6. und 10. Lebensjahr und im Erwachsenenalter zwischen dem 26. und 40. Lebensjahr. (Nach: [9])


ist das exakte Ausmaß dieser Zunahme noch unklar [10]. Eine Studie in Großbri-tannien zeigte eine 30fach erhöhte Lym-phominzidenz bei CVID-Patienten im Vergleich zur Normalbevölkerung [22].

Häufiger als maligne Lymphome sind jedoch benigne lymphoproliferative Er-krankungen. Schätzungsweise bis zu 30% der CVID-Patienten weisen eine Spleno-megalie, eine diffuse Lymphadenopathie oder eine Kombination beider auf [41]. Lymphozyteninfiltrate können auch ex-tranodal, beispielsweise intestinal, pul-monal, nasopharyngeal oder medullär auftreten. Die benignen lymphoprolife-rativen Erkrankungen können über Jah-re unverändert persistieren oder Regres-sion und Expansion durchlaufen. Die aty-pischen lymphoiden Infiltrate sind inso-fern klinisch von Bedeutung, als dass sie mit malignen Lymphomen verwechselt werden können [40].

Die Inzidenz granulomatöser Erkran-kungen bei CVID liegt zwischen 8 und 22%. Diese große Spannbreite begründet sich darin, dass die Diagnose meist nur durch eine Biopsie zu stellen ist [7]. Histo-logisch finden sich nichtverkäsende Gra-nulome in multiplen Organen inklusive der Lunge, Lymphknoten, Haut, Knochen-mark und Leber, die schwer von den Gra-nulomen im Rahmen einer Sarkoidose

zu unterscheiden sind [21]. Die Beschwer-den bei pulmonalem Befall ähneln eben-falls der Klinik der Sarkoidose und de-cken ein Spektrum von Symptomfreiheit bis zu schwerer Dyspnoe ab [42].

Bei 20% der Patienten mit Granulo-men infiltrieren diese die Milz und/oder die Leber [17]. Klinische Probleme erge-ben sich dabei aus einem Hypersplenis-mus, der mit einem beschleunigten Ab-bau von infundierten Immunglobulinen und anderen zirkulierenden Zellkompo-nenten einhergehen kann [42]. Die In-filtration der Leber kann im Extremfall in einer Leberzirrhose oder in einem transplantationsbedürftigen Leberver-sagen enden [17]. Differenzialdiagnos-tisch empfiehlt es sich, mykobakterielle und Pilzinfektionen auszuschließen [40]. Granulome sind häufig mit Autoimmun-erkrankungen und Splenomegalie asso-ziiert, daher leiden diese Patienten ge-häuft unter einem schweren Krankheits-verlauf [27].

IgG-Subklassendefizienzen

Das Immunglobulin G des Menschen lässt sich in 4 Subklassen unterteilen. IgG1 hat einen Anteil von 60–65% am Gesamt-IgG und ist insbesondere gegen Proteinantigene gerichtet. Ein IgG1-Man-gel kann isoliert auftreten, ist aber meis-tens mit einem IgG3-Mangel (4–8% des Gesamt-IgG) kombiniert und führt dann zu häufigen pyogenen Infektionen. IgG2 hat einen Anteil von 15–25% und ist ge-gen Polysaccharidantigene gerichtet. Ein IgG2-Mangel führt daher zu Infektionen mit bekapselten Bakterien. Der IgG2-Mangel kann isoliert oder kombiniert mit einem IgG4- und/oder IgA-Mangel auftreten. Standardisierte alterskorrelier-te Normwerte der Subklassen sind pub-liziert [37].

Der Gesamt-IgG-Spiegel kann bei iso-lierten IgG-Subklassendefekten noch (niedrig) normal sein. Deswegen kann bei (niedrig) normalen Serum-IgG-Spie-geln und entsprechender Klinik die auf-wendige und kostenintensive IgG-Sub-klassenbestimmung den diagnoseweisen-den Befund geben. Jedoch führt insbeson-dere der Mangel an IgG1 mit einem asso-ziierten IgG3-Mangel auch zu einem er-niedrigten Gesamt-IgG.

▃ Ausschlaggebend für die Bewertung eines IgG-Subklassendefekts sind die klinischen Symptome.

Der IgG2-Subklassendefekt erhöht die An-fälligkeit für rezidivierende Infektionen durch bekapselte Bakterien wie Hämo-philus influenzae, Streptokokkus pneu-moniae und Neisseria meningitidis. IgG-Subklassendefekte bleiben in manchen Fällen jedoch auch klinisch unauffällig [2]. IgG-Subklassendefekte betreffen Pa-tienten aller Altersstufen und machen we-gen der hohen Prävalenz der Subklassen-defekte einen großen Anteil der Patien-ten aus, die sich mit rezidivierenden In-fektionen beim Internisten vorstellen.

Bei der Prävalenz der IgG-Subklas-sendefekte zeigen sich Unterschiede zwi-schen verschiedenen ethnischen Grup-pen. In der kaukasischen Bevölkerung kommen verschiedene heterozygote De-letionen in Genen, welche die konstante Region der schweren Immunglobulinket-te kodierenden, mit einer Häufigkeit von 1,5% vor. Bedingt durch die Deletion ei-nes Allels kann die Konzentration der be-troffenen Subklasse erniedrigt sein. Bei der schwarzen Bevölkerung ist die Präva-lenz dieser Mutationen mit 4% entspre-chend höher. Sehr viel seltener kommt das komplette Fehlen einer IgG-Subklas-se durch homozygote Deletionen vor und wird mit einer Häufigkeit von 1:5000–1:10.000 angegeben [34].

Selektive Antikörperbildungsstörungen

Bei Vorliegen einer selektiven Antikör-perbildungsstörung werden Antikörper gegen bestimmte Antigene (z. B. Non- oder Low-responder gegen Hepatitis-B-Surface-Antigen) oder bestimmte Anti-gentypen (z. B. selektive Antikörperbil-dungsstörung gegen bakterielle Polysac-charidantigene) gar nicht oder signifi-kant vermindert gebildet. Normalwerte spezifischer Antikörper gegen einige An-tigene wurden von Schauer et al. [36] er-mittelt. Es handelt sich um eine reine Stö-rung der humoralen Immunität, d. h. die zelluläre Immunität ist prinzipiell intakt. Bei den selektiven Antikörperbildungs-störungen ist der zugrundeliegende Gen-defekt unbekannt, wobei sowohl eine B-Zellreifungsstörung als auch eine Stö-

Tabelle 3

Häufigkeit von Infektionen bei 248 CVID-Patienten. (Nach [8])

Infektionen Vorkommen [%]

Rekurrierende Bronchitis,

Sinusitis, Otitis

98

Pneumonie 76,6

Virale Hepatitis 6,5

Schwerer Herpes zoster 3,6

Lamblienenteritis 3,2

Pneumocystis-carinii-

Infektionen

2,8

Mykoplasmenpneumonie 2,4

Chronische Mukocandidose 1,2

Salmonellendiarrhö 1,2

Sepsis (Pseudomonas,

Pneumokokken, H. influenzae,

Listerien)

1,2

Campylobacterenteritis 1,2



rung der antigenabhängigen B-Zellent-wicklung und -funktion vorstellbar ist.

Agammaglobulinämien

Die Agammaglobulinämie ist eine sehr seltene, rein humorale Immundefizienz, die durch einen vollständigen Mangel al-ler Ig-Isotypen definiert ist. Dieser beruht auf einem kompletten Fehlen der B-Zel-len im peripheren Blut (<<1% der Lym-phozyten).

Bei der Agammaglobulinämie liegt meist ein X-gebundener Erbgang vor. Die-se Form zeichnet sich durch Mutationen im Bruton-Tyrosin-Kinase(BTK)-Gen aus und wird als X-linked Agammag-lobulinemia (XLA; M. Bruton; OMIM # 300300) bezeichnet. Für die XLA wird eine Inzidenz von 5 von 106 Lebendgebur-ten angegeben.

Für den M. Bruton sind sog. „leaky phenotypes“ beschrieben, welche, wie im 1. Fallbeispiel, mit milden klinischen Verläufen einhergehen und deswegen nicht sofort als typische XLA erkannt werden [19]. Auch sind in der BTK-Da-tenbank (http://bioinf.uta.fi/BTKbase/) lediglich 3% der Fälle mit einem milden klinischen Phänotyp erfasst. Dabei kön-nen sich die gleichen Mutationen, wel-che für die milden Verlaufsformen ver-antwortlich sind, ebenso als klassischer XLA-Phänotyp präsentieren. Selbst bei familiärem Auftreten ist die klinische Va-riabilität manchmal erheblich [43]. Auch konnte bisher kein Zusammenhang zwi-schen Art bzw. Lage der Mutation im Btk-Gen und der Schwere des Krankheitsbil-des festgestellt werden [43].

Autosomal-rezessive Agammaglobu-linämien (ARA, OMIM #601495) sind sehr seltene und heterogene Formen des angeborenen Antikörpermangels. Die In-zidenz liegt unter 1/106. Im Gegensatz zu XLA können wegen des autosomalen Erb-ganges bei der ARA sowohl Mädchen als auch Jungen betroffen sein [5]. Bei unge-fähr 20–30% der Patienten mit ARA soll-ten Mutationen im Gen für die schwere µ-Kette (IGHM) vorliegen [46]. In Ein-zelfällen von ARA finden sich auch Muta-tionen in den Genen für BLNK [30], Igα (CD79a; [28]) oder λ5/14.1 (IGLL1; [29]).

Bei 50–60% aller Patienten mit B-Zelldefekt und isoliertem Antikörper-

mangel lassen sich bisher keine geneti-schen Ursachen finden [6]. Es herrscht jedoch Übereinstimmung darüber, dass der zugrundeliegende Defekt aller bis-her genannten Formen der Agammaglo-bulinämie in der Knochenmarkreifung der B-Zellen liegt.

Die Symptomatik der ARA beginnt früher (mittleres Erkrankungsalter bei ARA 11 Monate und bei XLA 35 Monate) und verläuft meist schwerer [25]. Adult manifestierende ARA sind daher sehr selten.

Patienten mit Agammaglobulinämie fallen in der Regel bereits während der ersten beiden Lebensjahre auf, wenn der Nestschutz der diaplazentar übertrage-nen mütterlichen Antikörper abklingt. Die klinischen Manifestationen der ARA umfassen vor allem schwere bakterielle Infektionen (Atemwege, Sepsis, Meningi-tis, Osteomyelitis) und schwere und chro-

nische Meningoenzephalitiden durch En-teroviren.

TAP-Defizienz

HLA-Klasse-I-Moleküle präsentieren Peptide an antigenspezifische CD8+ T-Lymphozyten, während peptidbeladene HLA-Klasse-II-Moleküle durch spezifi-sche CD4+ T-Lymphozyten erkannt wer-den. Primäre Immundefektsyndrome, die mit einer verminderten Zellexpressi-on von HLA-Klasse-I- oder -II-Molekü-len einhergehen, werden unter dem Be-griff „bare lymphocyte syndrome“ (BLS) zusammengefasst, wobei je nach der be-troffenen Klasse der HLA-Moleküle (I oder II) ein BLS Typ I oder II unterschie-den werden.

Patienten mit BLS Typ II leiden vom 1. Lebensjahr an unter schwersten bak-teriellen und Pilzinfektionen und errei-

F

Fallvorstellung 2

Anamnese. Bei einer 37-jährigen Patientin war aufgrund von rezidivierenden respiratorischen Infek-

ten und granulomatösen Hautläsionen zunächst ein

Morbus Wegener vermutet worden. Die detaillierte Anamneseerhebung sowie der klinische Verlauf

unter Therapie deuteten jedoch eher auf das Vorliegen eines Immundefektsyndroms hin: rezidivieren-

de eitrige Rhinitiden und Sinusitiden bestanden bereits seit dem 6. Lebensjahr und wurden ab dem

10. Lebensjahr von häufigen Bronchitiden begleitet. Im Alter von 16 Jahren wurden Bronchiektasien

diagnostiziert, mit 18 Jahren trat während einer akuten Mittelohrentzündung erstmals ein Hörsturz

auf. Die respiratorischen Infekte sprachen klinisch auf Antibiotika an. Laborchemisch fanden sich kei-

ne Hinweise auf bekannte Immundefektsyndrome, ein ziliäre Dyskinesie oder eine zystische Fibrose.

Befund. Im Alter von 35 Jahren kam es erstmals zum Auftreten von schmerzhaften, rostbraunen sub-

kutanen Knoten an beiden Beinen. Wenige Monate

später traten im Bereich der rechten Wange plaqueähnliche Infiltrationen auf. Histologisch fand sich

jeweils eine nekrotisierend-granulomatöse Entzündung der Dermis und Hypodermis mit Infiltration

und thrombotischem Verschluss kleiner Gefäße. Die Hautläsionen im Mittelgesicht dehnten sich im

Laufe der Jahre immer weiter aus und führten im Bereich des Mittelgesichts zur kompletten Destruk-

tion der äußeren Nase. In tiefen Biopsien fand sich kein Hinweis für ein Mittelliniengranulom, und

eine Mykobakteriose wurde mehrmals durch PCR und Gewebekulturen ausgeschlossen. Im Alter von

46 Jahren trat vorübergehend eine schwere Dysphagie auf, bedingt durch eine großflächige sterile

entzündliche Ulzeration im Hypopharynx.

Therapie. Therapieversuche mit Glukokortikoiden, Sulfomethoxazole, Ketoconazol, Itraconazol, Disul-

von, Tuberkulostatika, Cyclophosphamid, Interferon α, Azathioprin und schließlich PUVA führten zu

keiner sichtbaren Besserung der Hautläsionen. Azathioprin musste nach 5 Monaten wegen multipler

bakterieller zerebraler Abszesse, und Cyclophosphamid wegen einer schweren Gastritis abgesetzt wer-

den. Während der Behandlung mit Interferon α nahm die Zahl der Hautläsionen deutlich zu. Unter

immunsuppressiver Therapie erhöhte sich auch die Frequenz der respiratorischen Infekte mit konseku-

tivem raschen Fortschreiten der Bronchiektasien.

Diagnose. Aufgrund der klinischen Symptomatik und der Dynamik des Krankheitsverlaufs unter

immunsuppressiver Therapie wurde erneut eine breit angelegte Laboruntersuchung auf Immunde-

fektsyndrome durchgeführt. Es fand sich eine dramatisch verminderte Zelloberflächenexpression

von HLA-Klasse-I-Molekülen auf peripheren mononukleären Zellen, entsprechend eines „Typ I Bare

Lymphocyte Syndrome“ (BLS I). Die weiterführenden molekularbiologischen Abklärungen ergaben

schließlich die Diagnose „TAP-Defizienz“ bei homozygoter Mutation des TAP1-Gens.


chen das Erwachsenenalter nicht. Dem-gegenüber erreichen die meisten Patien-ten mit BLS Typ I das Erwachsenenal-ter. Aufgrund von Klinik und immuno-logischem Defekt kann das BLS Typ I in 3 Gruppen eingeteilt werden [14].

Bei Patienten der prognostisch un-günstigen Gruppe 1 findet sich neben ei-ner stark verminderten HLA-Klasse-I-Ex-pression auch ein kompletter Immunglo-bulinmangel. Die bisher identifizierten Patienten dieser Gruppe sind alle vor dem 3. Lebensjahr an schweren bakteriel-len und Pilzinfekten verstorben.

Im Gegensatz dazu sind Patienten der Gruppe 2 völlig symptomfrei. Die Vermin-derung der HLA-I-Expression ist bei die-sen Patienten wahrscheinlich durch ei-nen heterozygoten Defekt in der Tran-skription von HLA-I bedingt.

Klinisch und molekulargenetisch am besten charakterisiert ist Gruppe 3, wobei die verminderte HLA-I-Expression durch Defekte in einer der beiden TAP-Unterein-heiten TAP1 oder TAP2 bedingt ist (TAP: „transporter associated with antigen pre-sentation“). TAP ist ein hochgradig spezia-lisierter Transporter, der im Zytosol gene-rierte Peptide ins endoplasmatische Reti-kulum (ER) befördert. Durch Defekte von

TAP stehen den im ER „wartenden“ HLA-Klasse-I-Molekülen keine geeigneten Pep-tide zur Verfügung. Der Mangel an Peptid-liganden, welche die HLA-Klasse-I-Mole-küle stabilisieren könnten, verhindert die Reifung der HLA-Klasse-I-Moleküle. Die-se bleiben daher entweder im ER gefan-gen oder erreichen die Zelloberfläche als instabile Moleküle.

Klinisches BildDa eine geringe Aktivität von TAP für eine normale HLA-Klasse-I-Zelloberflä-chenexpression reicht, tritt das klinische Bild der TAP-Defizienz nur bei homozy-goten Gendefekten von TAP1 oder TAP2 auf, die sich klinisch nicht unterscheiden. Weltweit wurden bisher 18 Patienten be-schrieben, von denen alle das Erwachse-nenalter erreichten. Besonders charak-teristisch bei dieser Erkrankung sind ei-nerseits die ab dem 3.–5. Lebensjahr auf-tretenden rezidivierenden respiratori-schen Infekte durch bakterielle Erreger, andererseits die typischerweise erst im Adoleszenten- oder Erwachsenenalter er-scheinenden nekrotisierend-granuloma-tösen Hautläsionen (⊡ Abb. 2) an den un-teren Extremitäten und/oder im Mittelge-sicht [14]. Bei Patienten mit häufigen In-fekten, aber fehlenden Hautläsionen ist das Krankheitsbild der zystischen Fib-rose sehr ähnlich. Andererseits sind uns 2 Patientinnen unterschiedlicher Fami-lien bekannt, welche an ausgedehnten granulomatösen Hautläsionen leiden, je-doch keine eindeutige Infektneigung auf-weisen.

Die immunhistologische Analyse der granulomatösen Hautläsionen zeigt oft eine Infiltration mit Natürlichen Killer-zellen (NK) und/oder Gammadelta T-Zellen (γδ-T). Die zytotoxischen Funk-tionen aktivierter NK und γδ-T-Zellen werden durch HLA-Klasse-I-Moleküle auf der Oberfläche normaler Zellen ge-bremst. Bei TAP-Defizienz versagt dieser Mechanismus, sodass aktivierte NK und γδ-T ungehemmt zytotoxisch wirken können. NK und γδ-T sind deshalb wahr-scheinlich direkt an der Entstehung der nekrotisierend-granulomatösen Hautlä-sionen beteiligt [31].

Die Therapie sollte deshalb primär da-rauf abzielen, die über bakterielle Endoto-xine vermittelte Aktivierung von NK und

γδ-T durch konsequente antibiotische Be-handlung respiratorischer Infekte zu ver-hindern.

▃ Die Hautläsionen bei TAP-Defizienz sollten nie mit systemischer Immunsuppression behandelt werden, da dies zu einer deut-lichen Zunahme der pulmonalen Infek-te mit Fortschreiten der Bronchiektasien führt.

Nach wie vor ungeklärt ist, weshalb bei TAP-Defizienz bakterielle und nicht vi-rale Infekte im Vordergrund stehen. Ein möglicher Mechanismus sind inhibieren-de Autoantikörper gegen BPI („bacteri-cidal permeability increasing protein“), welche bei den meisten untersuchten Pa-tienten vorliegen [38]. BPI ist einerseits das potenteste natürliche Antibiotikum gegen gramnegative Erreger, anderer-seits neutralisiert es bakterielle Endoto-xine sehr effektiv. Autoantikörper gegen BPI finden sich auch in hohem Prozent-satz bei anderen chronischen Erkrankun-gen, welche mit gramnegativen bakteriel-len Infekten einhergehen, insbesondere bei der zystischen Fibrose und bei Mor-bus Crohn.

Tapasin-Defizienz

Tapasin steuert im endoplasmatischen Re-tikulum die Auswahl von geeigneten Pep-tidliganden für HLA-Klasse-I-Moleküle und optimiert auf diese Weise die Präsen-tation antigener Peptide an CD8+ T-Zel-len. HLA-Klasse-I-Moleküle, welche noch keinen geeigneten Peptidliganden gefun-den haben, werden im ER durch Tapasin zurückgehalten. Die HLA-Klasse-I-Zello-berflächenexpression ist weniger stark re-duziert als bei der TAP-Defizienz.

Die bisher einzige Patientin mit ei-ner homozygoten deletären Mutation im Tapasin-Gen erkrankte im Alter von 47 Jahren an einer chronischen Glomeru-lonephritis [45]. Der Immundefekt wur-de 10 Jahre später rein zufällig im Rah-men der immunologischen Abklärun-gen vor geplanter Nierentransplantati-on entdeckt. Im Gegensatz zur TAP-De-fizienz scheint ein Funktionsverlust von Tapasin beim Menschen also nicht mit einer erhöhten Infektneigung assoziiert zu sein.

Abb. 2 ▲ Granulomatöse Hautläsionen bei TAP-Defizienz



CD8-Defizienz

CD8 ist ein Korezeptor der T-zellrezeptor-vermittelten Erkennung von HLA-Klasse-I/Peptid-Komplexen. CD8 ist ein hetero-dimeres Glykoprotein, welches aus einer α- und einer β-Kette besteht. Ein Man-gel an CD8+ T-Lymphozyten kann entwe-der durch einen Defekt im HLA-Klasse-I-Antigenpräsentationsweg, einen Defekt der Signaltransduktion von CD8+ T-Lym-phozyten oder eine Mutation der CD8-α- oder -β-Gene bedingt sein.

Ein schwerer Mangel an CD8+ T-Lym-phozyten findet sich z. B. bei genetischen Defekten der Tyrosinkinase ZAP-70, wel-che für die Aktivierung von CD8+ T-Zel-len von zentraler Bedeutung ist. Ohne Kno-chenmarktransplantation versterben Kin-der mit ZAP-70-Defizienz an schweren In-fekten im Rahmen des schweren kombi-nierten Immunmangelsyndroms [13].

Bei der 2001 erstmals beschriebenen autosomal rezessiv vererbten CD8-α-Ketten-Defizienz besteht ein komplet-tes Fehlen von CD8+ T-Lymphozyten, be-dingt durch eine homozygote Mutation im CD8-α-Gen [11]. Der Indexpatient die-ser Erkrankung leidet seit dem 5. Lebens-jahr an rezidivierenden bakteriellen re-spiratorischen Infekten. Interessanterwei-se wurden in derselben Familie 2 weitere Mitglieder mit kompletter CD8-Defizi-enz identifiziert, welche klinisch gesund sind. Im peripheren Blut fand sich bei allen Geschwistern eine hohe Frequenz an CD4−/CD8− (doppelnegativen) T-Lym-phozyten. Dies illustriert einerseits das heterogene klinische Spektrum von ge-netisch-definierten Immundefekten, an-dererseits das noch fehlende Wissen um kompensatorische Immunmechanismen und Umgebungsfaktoren.

Adult manifestierende chronische Granulomatose

Bei rezidivierenden bakteriellen und my-kotischen Infekten sowie granulomatö-sen Läsionen im Erwachsenenalter muss differenzialdiagnostisch neben einem CVID und der sehr seltenen TAP-Defizi-enz v. a. auch an das Vorliegen einer chro-nische Granulomatose (CGD) gedacht werden. Diese Erkrankung kommt mit einer Häufigkeit von ca. 1/100.000 Gebur-

ten vor und manifestiert sich in den meis-ten Fällen innerhalb der ersten 6 Lebens-monate mit rezidivierenden, schweren In-fektionen pathogenexponierter Organe (Lunge, Haut, Leber, HNO-, Urogenital- und Gastrointestinaltrakt).

Eine Untergruppe von Patienten mit CGD erkrankt jedoch erst im späteren Kin-des- oder sogar Erwachsenenalter [24, 26]. Bei diesen Patienten sind die Infektkompli-kationen – nicht jedoch die granulomatö-sen Manifestationen – weniger schwer aus-geprägt als bei infantiler CGD. Bei ca. 25% der adulten CGD Patienten tritt eine gra-nulomatöse Hepatitis auf, welche in eine Zirrhose übergehen kann. Der üblicher-weise zum Nachweis einer CGD verwende-te NBT(Nitroblau-Tetrazolium)-Test kann bei adulter CGD einen Normalbefund zei-gen. Deswegen sollte bei klinischem Ver-dacht auf adulte CGD immer eine quanti-tative Messung der Granulozyten-Super-oxidproduktion erfolgen, z. B. mittels Che-molumineszenz.

Molekulargenetische BefundeDie Erforschung der molekulargeneti-schen Grundlagen der CGD hat wesent-lich zum Verständnis der klinischen Vari-anz bei CGD beigetragen. Der CGD liegt die defekte Superoxidproduktion in Pha-gozyten zu Grunde, welche normalerwei-se durch Phagozytose von Fremdparti-keln (z. B. via Opsonierung von Bakteri-en) ausgelöst wird. Superoxid ist das Aus-gangsprodukt verschiedener mikrobizi-der O2-Derivate, z. B. von Wasserstoffper-oxid (H202). Katalasepositive mikrobielle Erreger wie z. B. Staphylokokkus aureus, Serratia marrescens, Aspergillus niger, Candida albicans und Pneumocystis ca-rinii generieren im Gegensatz zu katalase-negativen Erregern (z. B. Streptokokken) über ihren Metabolismus nur sehr wenig Peroxid, welches durch die Katalase rasch abgebaut wird. Patienten mit CGD sind besonders anfällig auf katalasepositive Mikroben, da diese bei kompletter Super-oxiddefizienz nicht mehr effektiv intra-zellulär abgetötet werden können.

In normalen Phagozyten wird die Superoxidproduktion über die Aktivie-rung einer NADPH-Oxidase („Phox“) initiiert, welche aus 4 Phox-Untereinhei-ten besteht. Zwei dieser Untereinheiten (Phox47 und Phox67) sind primär im Zy-

tosol lokalisiert. Nach Aktivierung bilden sie einen Komplex mit dem membran-ständigen Enzym Cytochrom b558, wel-ches aus einer α-Kette (Phox22) und ei-ner β-Kette (Phox91) besteht. Cytochrom b558 ist in der Lage, Sauerstoff in gerin-gem Maße auch ohne Hilfe von Phox47 und Phox67 in Superoxid überzuführen. Bei den milderen, später manifesten Fäl-len von CGD findet sich oft eine residu-elle Superoxidproduktion in Granulozy-ten sowie eine noch messbare Expressi-on von Cytochrom b558 [24].

Nur bei einem kleineren Teil dieser Pa-tienten liegen autosomal-rezessiv vererb-te Defekte der zytosolischen Untereinhei-ten Phox47 und Phox67 vor. In den meis-ten Fällen liegt der genetische Defekt in der X-chromosomal kodierten β-Ket-te (phox91) von Cytochrom b558. Bei männlichen CGD-Patienten – denen ja nur 1 Kopie des Phox91-Gens zur Verfü-gung steht – ist Phox91 zwar genetisch mutiert, kann aber noch eine gewisse Restfunktion ausüben. Frauen, welche ein komplett defektes und ein gesundes Phox91-Gen besitzen sind normalerwei-se gesund. Einige dieser Individuen wer-den jedoch im Erwachsenenalter sympto-matisch, wobei das klinische Spektrum von geringer Infektneigung oder Lupus-ähnlichen Hautläsionen (diskoide Verän-derungen) bis hin zu schweren rezidivie-renden Infekten und granulomatösen Lä-sionen reicht.

Eine Erklärung hierfür bietet die Ly-on-Hypothese, die die zufällige Inak-tivierung eines X-Chromosoms in al-len weiblichen Zellen (Lyonisation) be-schreibt. Bei gesunden Trägerinnen ei-nes Phox91-Defekts ist das kranke X-Chromosom in ≥50% der Phagozyten inaktiviert, währenddessen bei sympto-matischen Trägerinnen ein größerer An-teil des gesunden X-Chromosoms inak-tiviert ist. Die Lyonisation kann sich im Alter erheblich verschieben, was das ver-zögerte Auftreten einer CGD bei einigen Patientinnen mit Phox91-Defekten erklä-ren kann [26].

Idiopathische CD4-Lymphopenie (Low-CD4-Syndrom)

Bei HIV-negativen Patienten, welche im Erwachsenenalter plötzlich an opportu-


Tabelle 4

Hauterkrankungen bei Low-CD4-Syndrom

Immuno-

logisch

Vitiligo

Psoriasis

Atopische Dermatitis

Neoplastisch Kutanes T-Zelllymphom

Multiple Basaliome

Multiple Plattenepithel-

karzinome

Infektiös Papillomaviren

Molluscum contagiosum

Tinea corporis

Herpes Zoster

Tabelle 5

Defekte der Typ-1-Interferon-Achse

Mutiertes Gen Defekt Erbgang Klinik Therapie

IFN-γ-Rezeptor 1 Kompletter Defekt

Partieller Defekt

Autosomal rezessiv

Autosomal rezessiv

Antibiotikaresistente Infektionen mit NTM

und BCG in Kindheit; keine Granulombildung

Behandelbare Infekte in Kindheit oder später; Granulombildung

rIFN-γ

rIFN-γ

IFN-γ-Rezeptor 2 Kompletter Defekt

Partieller Defekt

Autosomal rezessiv

Autosomal rezessivWie kompletter IFN-γ-Rezeptor-1-Defekt

Behandelbare Infekte in Kindheit oder später; Granulombildung

rIFN-γ

IL-12-Rezeptor β1 Kompletter Defekt Autosomal rezessiv Behandelbare Infekte in Kindheit oder später; Granulombildung rIFN-γ

IL-12 p40 Kompletter Defekt Autosomal rezessiv Behandelbare Infekte in Kindheit oder später; Granulombildung rIFN-γ,

rIL-12

STAT1 Partieller Defekt Autosomal rezessiv Behandelbare Infekte in Kindheit oder später; Granulombildung rIFN-γ

NTM: nichttuberkulösen Mykobakterien, BCG: Bacille Calmette Guerin, rIFN-γ: rekombinantes Interferon γ, rIL-12: rekombinantes Interleukin 12.

nistischen AIDS-definierenden Infekten erkranken, muss differenzialdiagnostisch an ein Low-CD4-Syndrom gedacht wer-den. Das mikrobielle Spektrum bei den häufig schwer und rekurrierend verlau-fenden Infekten umfasst typischerweise opportunistische intrazelluläre Erreger, wie Pneumocystis carinii, CMV, Crypto-coccus neoformans, atypische Mykobak-terien oder Histoplasmen. Auch bei unge-wöhnlich schwer verlaufender Tuberku-lose oder einer Herpes-Zoster-Infektion über mehrere Dermatome sollte eine CD4-Lymphopenie ausgeschlossen werden.

Die Diagnosekriterien dieses Immun-defektsyndrom wurden 1993 vom Cen-ter of Disease Control (CDC) definiert und beinhalten eine persistierende Er-niedrigung der CD4+ T-Lymphozyten (<20% der totalen T-Lymphozyten oder <300 CD4+ T-Lymphozyten/µl Blut) bei gleichzeitigem sicheren Ausschluss einer

HIV-Infektion (HIV-1 und HIV-2), einer immunsuppressiven Therapie oder eines definierten anderweitigen Immundefekt-syndroms [39]. Eine CD4-Lymphopenie kann überdies auch durch Antilymphozy-tenantikörper bei Autoimmunkrankhei-ten oder im Rahmen chronischer Virus- oder Pilzinfekte auftreten.

Die Erniedrigung der CD4+ T-Lym-phozyten und des CD4/CD8-Quotien-ten im peripheren Blut sind nicht die einzigen immunologischen Auffälligkei-ten. Bei Low-CD4-Syndrom besteht prak-tisch immer eine absolute Lymphopenie, bei den meisten Patienten sind sowohl die CD8+ T-Lymphozyten wie auch die natürlichen Killerzellen und die B-Lym-phozyten erniedrigt. Bei CD4-Lymphope-nien im Rahmen von chronischen Infek-ten findet sich dagegen – im Gegensatz zum Low-CD4-Syndrom – eine CD8-T-Zelllymphozytose.

Klinik und TherapieNebst den Infektkomplikationen leiden Patienten mit Low-CD4-Syndrom über-durchschnittlich häufig an verschiede-nen immunologischen und neoplasti-schen Hauterkrankungen (⊡ Tabelle 4). Epidemiologische Studien weisen auf eine gewisse ätiologische Heterogenität der Low-CD4-Syndrome hin, und über die Pathogenese ist noch sehr wenig be-kannt. So gibt es keine Hinweise auf fami-liäre Komponenten oder übertragbare Er-reger als krankheitsauslösende Ursache.

Therapeutisch steht die aggressive erregerspezifische antimikrobielle The-rapie im Zentrum. Wie bei HIV wird beim Erwachsenen eine Prophylaxe ge-gen Pneumocystis-carinii-Pneumonie ab ≤200 CD4+ T-Zellen/µl empfohlen. Bezüglich Antibiotikaprophylaxe ande-rer AIDS-definierender Erkrankungen besteht bei Low-CD4-Syndrom derzeit noch kein Konsens. Bei Patienten mit ze-rebraler Kryptokokkose empfehlen wir nach Behandlung des akuten Infekts eine Langzeitprophylaxe, z. B. mit Fluconazol.

Besonders gefährdete Patienten könn-ten außerdem von einer Interleukin-2-Behandlung profitieren, welche bei Low-CD4-Syndrom zu einer Normalisierung der T-Lymphozytenfunktionen und Erhö-hung der CD4+ T-Zellen führen kann [9].

Adulte Adenosin-Deaminase-Defizienz

Homozygot vererbte genetische Defekte der Adenosin-Deaminase (ADA) – einem Schlüsselenzym des Purinstoffwechsels – zählen zu den häufigsten Ursachen des schweren kombinierten Immunmangels (SCID) bei Kleinkindern. Die kombinier-te Immunschwäche der ADA-Defizienz wird durch die chronische Anreicherung toxischer Metabolite des Purin-Nukleo-tid-Stoffwechsels im Thymus und peri-pheren B-Lymphozyten erklärt. Über 40 verschiedene Mutationen im ADA-Gen wurden bisher beschrieben. Einige dieser Mutationen lassen eine gewisse Restfunk-tion des Enzyms zu und sind mit einem



späterem Auftreten der Erkrankung asso-ziiert (Late-onset-ADA). Bei einzelnen Pa-tienten traten Symptome eines Immunde-fekts sogar erst in der 4. Dekade auf [33].

Der klinische Schweregrad des Im-mundefektsyndroms korreliert mit dem ADA-Genotyp und mit der Anreiche-rung von Deoxyadenosinnukleotiden in Erythrozyten (dAXP; Norm <2 nmol/ml). Bei adulter ADA-Defizienz sind die erythrozytären dAXP-Werte manchmal nur gering über die Norm erhöht (50–100 nmol/ml), während sich bei schwe-rem kombinierten Immundefekt (SCID) Werte >350 nmol/ml finden. Zur Diagno-sestellung werden neben der erythrozytä-ren dAXP auch die enzymatischen Aktivi-täten der erythrozytären ADA und S-Ade-nosylhomozystein-Hydrolase gemessen.

Klinische PräsentationDie adulte ADA-Defizienz kann sich ne-ben rezidivierenden bakteriellen, vira-len und/oder Pilzinfekten (z. B. generali-sierte Candidiasis) auch mit Asthma, Au-toimmunphänomenen, Immunglobulin-subklassendefekt oder hohem IgE ma-nifestieren. Typischerweise besteht eine Verminderung aller Lymphozytenpopu-lationen bei vorerst noch normaler Im-munglobulinproduktion. Es sind jedoch auch Verläufe mit Agammaglobulinämie beschrieben.

▃ Deshalb sollte bei Patienten mit adultem „idiopathischem“ Immundefektsyndrom mit Lymphopenie oder unklarer Agamma- globulinämie eine Adenosin-Deaminase-Defizienz immer ausgeschlossen werden.

Die ADA kann bei geeignetem Spender durch eine Knochenmarktransplantation geheilt werden. Alternativ kann die ADA-Defizienz mit rekombinantem pegylier-tem ADA effektiv behandelt werden [18].

Selektive Immunschwäche gegenüber Mykobakterien und/oder Salmonellen

Dieses primäre Immundefektsyndrom ist durch eine ungewöhnliche, selektive Infektanfälligkeit gegenüber nicht-tu-berkulösen Mykobakterien (NTM) und Salmonellen charakterisiert. Das klini-sche Spektrum reicht von fatalen dis-seminierten Mykobakteriosen im frü-

hen Kindesalter (z. B. nach Impfung mit M. bovis Bacille Calmette Guerin, BCG) bis hin zu fast symptomfreien Verlaufs-formen. Die Erforschung der moleku-largenetischen Ursachen hat in den letz-ten 8 Jahren große Fortschritte gemacht und vermag die unterschiedliche Aus-prägung der Infektanfälligkeit teilweise zu erklären [32].

Mykobakterien können in immun-kompetenten Individuen jahrelang im Inneren von Phagozyten überleben. Lo-kal werden die Mykobakterien in epi-theloidzelligen Granulomen kontrol-liert. Die Aktivierung von Phagozyten durch den Botenstoff Interferon γ (IFN-γ) ist für die Entstehung solcher Granu-lome essenziell. IFN-γ wird hauptsäch-lich durch natürliche Killerzellen und T-Zellen produziert. Diese Zellen wer-den ihrerseits über den Botenstoff Inter-leukin 12 (IL-12), welcher von infizier-ten Phagozyten freigesetzt wird, zur Se-kretion von IFN-γ angeregt. Bei Patien-ten mit selektiver Immunschwäche ge-genüber nicht-tuberkulösen Mykobak-terien wurden verschiedene genetische Defekte der IL-12-IFN-γ-Achse identifi-ziert (⊡ Tabelle 5). Der gemeinsame diag-nostische Nenner bei allen Patienten ist die defekte Antwort auf IFN-γ oder die fehlende Produktion von IFN-γ nach In-vitro-Stimulation.

Bei der kompletten IFN-γ-Rezeptor-defizienz können in vivo keine Granulo-me mehr gebildet werden und die Patien-ten versterben im Kindesalter an nicht be-handelbaren disseminierten Mykobakte-riosen. Demgegenüber ist der klinische Verlauf bei partiellen Defekten des IFN-γ-Rezeptors milder, und die Patienten spre-chen auf antimykobakterielle Therapien an [32]. Histopathologisch finden sich bei BCG-Infekten immer reife Granulo-me, bei Infekten durch NTM manchmal unreife Granulome. Auffallend häufig be-fällt die Mykobakteriose den Knochen. Neben der Anfälligkeit gegenüber NTM treten auch gehäuft schwere Salmonello-sen und Tuberkulosen auf.

Ein sehr ähnliches klinische Bild wie bei partieller IFN-γ-Rezeptordefizienz findet sich einerseits bei homozygoten Defekten von IL-12 (Mutation der IL-12p40-Untereinheit) oder des IL-12-Re-zeptors (IL-12Rβ1-Kette; [20]), anderer-

seits bei Heterozygotie für die kürzlich beschriebene L706S-Mutation von STAT1 („signal transducer and activator of trans-cription 1“; [12]).

Die therapeutische Gabe von rekombi-nantem IFN-γ (rIFN-γ) während Infektsi-tuationen ist bei all diesen Immundefek-ten indiziert, aber eine Langzeitprophyla-xe mit rIFN-γ wird nicht empfohlen. Pati-enten mit IL-12p40-Defekt könnten wäh-rend hartnäckigen Infekten zusätzlich von einer Behandlung mit rekombinan-tem IL-12 profitieren. Eine Knochenmark-transplantation ist nur bei Kindern mit kompletter IFN-γ-Rezeptordefizienz indi-ziert. Schließlich sollten die Patienten kei-ne Lebendimpfstoffe (z. B. BCG, Typhus oder Gelbfieber) erhalten.

Korrespondierende Autoren▃ Dr. S. Gadola

Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie, Universitätsspital INSEL, Bern, Schweiz E-Mail: [email protected]

▃ Dr. B. GrimbacherAbteilung für klinische Immunologie und Rheumatologie, Medizinische Universitätsklinik, Hugstetterstraße 55, 79106 Freiburg E-Mail: [email protected]

Interessenkonflikt: Der korrespondierende Autor versichert, dass keine Verbindungen mit einer Firma, deren Produkt in dem Artikel genannt ist, oder einer Firma, die ein Konkurrenzprodukt vertreibt, bestehen.

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Muskelschmerz

Chronischer Muskelschmerz ist häufig und stellt in vielen Fällen ein großes therapeu-tisches Problem dar. Die Lebensqualität der

Patienten ist stark eingeschränkt, eigens für diese Schmerz-form entwickelte Medikamente fehlen noch, obwohl immer deutlicher wird, dass Muskelschmerz eine eigenständige Natur

aufweist und nicht nach denselben therapeu-tischen Ansätze wie Hautschmerz behandelt werden kann.

Die Ausgabe 06/2003 der Springer-Fach-zeitschrift „Der Schmerz“ fasst den neuesten Erkenntnisstand zu den Entstehungsmecha-nismen, der Epidemiologie, dem klinischen Erscheinungsbild und der Therapie des Muskelschmerzes zusammen. Hier finden Sie aktuelle Informationen z.B. über:

▂Fibromyalgie▂Muskulär bedingte Rückenschmerzen▂Entzündliche Myopathien▂Myoarthropathische Schmerzen▂Myofasziale Schmerzen▂Besonderheiten des Muskelschmerzes

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Adult-manifestierende primäre Immundefizienzen

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