xenobiotik_2011.pdf

8/10/2019 xenobiotik_2011.pdf

1/34

BUKU AJAR BIOKIMIA

Amallia N. Setyawati

Bagian BiokimiaFakultas Kedokteran Universitas Diponegoro

METABOLISME XENOBIOTIKPETUNJUK UNTUK MAHASISWA KEDOKTERAN


2/34

BUKU AJAR

METABOLISME XENOBIOTIK

Petunjuk untuk Mahasiswa Kedokteran

Disusun oleh :

Amallia N Setyawati

BAGIAN BIOKIMIA

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS DIPONEGORO

SEMARANG


3/34

KATA PENGANTAR

Puji syukur penulis panjatkan ke hadirat Tuhan YME, yang telah melimpahkanrahmat dan karunia-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan buku ajar:Metabolisme Xenobiotik yang merupakan bagian dari seri bahan ajar kuliahBiokimia.

Buku ini kami susun dengan tujuan untuk membantu mahasiswa kedokteran ditingkat semester awal dalam mempelajari mata kuliah Biokimia.

Harapan penulis bahwa dengan mempelajari buku ini dan mengikuti petunjukserta saran yang ada dalam buku ini, mahasiswa dapat memahami prinsip-prinsipBiokimia di dalam regulasi Metabolisme Xenobiotik dan dapat mengaplikasikannya

pada pemahaman konsep klinis.Penulis menyadari bahwa tak ada gading yang tak retak, bahwa segala sesuatu

ada ke kurangannya termasuk buku ini. Oleh karena itu sangat diharapkan berbagai sarandan kritik dari pembaca untuk menyempurnakan buku ini.

Akhirnya penulis mengucapkan terima kasih kepada semua pihak yang telah membantudalam penulisan buku ini.

Semarang, September 2011

Penulis


4/34

TINJAUAN SUB POKOK BAHASAN

1. Deskripsi singkat subpokok bahasan metabolisme xenobiotik diselenggarakan

de ngan tatap muka 2x50 menit pada semester III (Biokimia II), di dalam tatap muka

mahasiswa diberikan materi dasar digesti. Prasarat mengikuti mata kuliah ini mahasiswa

harus telah mengikuti mata kuliah Biologi Kedokteran, Kimia Kedokteran, dan Biokimia I.

2. Kegunaan subpokok bahasan metabolisme xenobiotik Mahasiswa dapat mengerti

dasar-dasar xenobiotik yang berguna tubuh manusia, berbagai proses, konsep serta

prinsip biokimia yang berlaku serta mengaplikasikannya di dalam farmakologi dan

terapeutik, farmasi, toksikologi, managemen kanker dan kecanduan obat.

3. Tujuan Intruksional umum, setelah mengikuti mata kuliah mahasiswa diharapkan

dapat memahami dan menjelaskan tentang struktur, fungsi dan peran berbagai

molekul penyusun tubuh manusia, berbagai proses, konsep serta prinsip biokimia

yang berlaku serta mengaplikasikannya di dalam farmakologi dan terapeutik,

farmasi, toksikologi, managemen kanker dan kecanduan obat.

4. Susunan atau urutan bahan ajar :

a. Pendahuluan metabolisme xenobiotik

b. Intisari reaksi metabolisme xenobiotik

c. Fase I metabolisme xenobiotik: prinsip, dasar reaksi, tujuan, enzim yangberperan, interaksi

d. Fase II metabolisme xenobiotik: prinsip, dasar reaksi, tujuan, enzim yang

berperan, interaksi

e.Reaksi toksik metabolisme xenobiotik

f. Senarai

h. Daftar Pustaka

i. Latihan soal

j. Umpan balik dan tindak lanjut

k. Ringkasan

l. Kunci Jawaban

m. Tugas Mandiri

5. Petunjuk bagi mahasiswa untuk mempelajari bahan ajar :

a. Membaca bahan ajar dengan seksama.

b. Membuat skema hubungan pada masing-masing subtopik.


5/34

c. Mengerjakan latihan soal di akhir bahan ajar, (Tes disajikan dalam bahasa

Inggris dan bahasa Indonesia dengan tujuan memperkenalkan istilah

kepada mahasiswa ketika mempelajari naskah text book ).

d. Mengerjakan dan mengumpulkan tugas mandiri sebelum ujian akhir

semester.

e. Pertanyaan/ketidak-jelasan dalam materi dapat merujuk pada buku ajar

referensi atau dengan mengirim email pertanyaan ke:

[email protected] .

Materi tutorial tersedia online pada weblog staf:

h t t p : / / s t a f f . u n d i p . a c . i d / f k / a m a l l i a _ s e t y a w a t i /


6/34


7/34

DAFTAR ISI

PENDAHULUANDeskripsi singkat mata kuliahRelevansi mata kuliahStandar Kompetensi DasarStandar Kompetensi KhususKompetensi dasar, indikatorPENYAJIAN BAHAN AJARPendahuluan metabolisme xenobiotik Intisari reaksi metabolisme xenobiotik Fase I metabolisme xenobiotik: prinsip, dasar reaksi, tujuan, enzim Fase II metabolisme xenobiotik: prinsip, dasar reaksi, tujuan, enzim SenaraiDaftar PustakaPENUTUPTes formatif MCQ & clinically oriented casesUmpan balikTindak lanjutRingkasanKunci jawaban tes formatifTugas mandiri

SUPLEMEN KORELASI KLINIS XENOBIOTIK


8/34

PENDAHULUAN

1.1 DESKRIPSI SINGKAT :

Subpokok bahasan ini mengajak Anda memahami prinsip-prinsip Biokimia

yang erat hubungannya dengan metabolisme senyawa asing (xenobiotik).

Pemahaman mengenai metabolisme xenobiotik merupakan dasar dalam

menjelaskan prinsip farmakologi dan terapeutik, farmasi, toksikologi, managemen

kanker dan kecanduan obat.

1. 2 MANFAAT MATA KULIAH:

Manusia dewasa ini semakin rentan terhadap berbagai paparan senyawa

kimia termasuk di antaranya obat, polutan, penyedap makanan. Pemahaman

mengenai bagaimana xenobiotik ditangani pada level seluler penting di dalam

mempelajari bagaimana suatu kerusakan kimiawi dapat muncul sebagai akibat

paparan senyawa asing tersebut.

1.3 TUJUAN INSTRUKSIONAL UMUM :

Setelah menyelesaikan subpokok bahasan mata kuliah (akhir semester) Anda

diharapkan sudah mampu menjelaskan struktur, fungsi dan peran berbagai molekul

penyusun tubuh manusia, berbagai proses, konsep serta prinsip biokimia yang

berlaku serta mengaplikasikannya di dalam farmakologi dan terapeutik, farmasi,

toksikologi, managemen kanker dan kecanduan obat.

1.4 TUJUAN INSTRUKSIONAL KHUSUS

1. Mahasiswa dapat menjelaskan kepentingan biomedis metabolisme xenobiotik

2. Mahasiswa dapat mengidentifikasi organ yang terlibat dalam metabolisme

xenobiotik

3. Mahasiswa dapat menyebutkan fase-fase dalam metabolisme xenobiotik

4. Mahasiswa dapat menjelaskan prinsip biokimia fase I metabolisme xenobiotik5. Mahasiswa dapat menyebutkan enzim yang terlibat dalam fase I metabolisme

xenobiotik

6. Mahasiswa dapat menjelaskan isoform sitokrom P450 dan hubungannya

dengan interaksi antar obat

7. Mahasiswa dapat menjelaskan prinsip biokimia fase II metabolisme xenobiotik

8. Mahasiswa dapat menyebutkan enzim yang terlibat dalam fase II

metabolisme xenobiotik


9/34

9. Mahasiswa dapat menjelaskan reaksi terhadap xenobiotik (farmakodinamik,

karsinogenik, dan imunologik)

10. Mahasiswa dapat menjelaskan aplikasi klinis metabolisme xenobiotik

1.5 KOMPETENSI DASAR dan INDIKATOR

KOMPETENSI DASAR INDIKATORMahasiswa dapatmenjelaskan kepentinganbiomedis metabolismexenobiotik

1. Menyebutkan kepentingan metabolismexenobiotik (additif, polutan, dst)

2. Menyebutkan keterkaitan metabolismexenobiotik terhadap farmakologi danterapeutik, farmasi, toksikologi, managemenkanker dan kecanduan obat

Mahasiswa dapatmengidentifikasi organyang terlibat dalammetabolisme xenobiotik

1. Mahasiswa dapat menyebutkan organ yangterlibat dalam metabolisme xenobiotik

2. Mahasiswa dapat menunjukkan lokasi organtempat terjadinya metabolisme xenobiotik

Mahasiswa dapatmenjelaskan fase-fasedalam metabolismexenobiotik

1. Mahasiswa dapat menyebutkandefinisi/kegunaan fase 1

2. Mahasiswa dapat menyebutkandefinisi/kegunaan fase 2

Mahasiswa dapatmenjelaskan prinsipbiokimia fase Imetabolisme xenobiotik

1. Mahasiswa dapat menyebutkan reaksiutama, hidroksilasi

2. Mahasiswa dapat menyebutkan reaksilainnya seperti deaminasi, dehalogenasi,desulfurasi, epoksidasi, peroksigenasi danreduksi.

Mahasiswa dapatmenjelaskan enzim yangterlibat dalam fase Imetabolisme xenobiotik

1. Mahasiswa dapat menyebutkan enzim yangberperanan terhadap reaksi utama,hidroksilasi

2. Mahasiswa dapat menyebutkan enzim yangberperanan dalam reaksi lainnya sepertideaminasi, dehalogenasi, desulfurasi,epoksidasi, peroksigenasi dan reduksi.

Mahasiswa dapat

menjelaskan isoformsitokrom P450 danhubungannya denganinteraksi antar obat

1. Mahasiswa dapat menyebutkan karakteristik

enzim monooksigenase atau sitokrom P4502. Mahasiswa dapat xenobiotik yang berperandalam induksi/inhibisi enzim sitokrom P450

Mahasiswa dapatmenjelaskan prinsipbiokimia fase IImetabolisme xenobiotik

1. Mahasiswa dapat menyebutkan reaksi utamafase II UDP-glucoronosyl transferase (UDPGtransferase), glukuronidasi, sulfasi, konjugasiglutation

2. Mahasiswa dapat menyebutkan reaksi lainfase II: Asetilasi, metilasi

Mahasiswa dapatmenyebutkan enzim yangterlibat dalam fase II

1. Mahasiswa dapat menyebutkan enzim yangberperanan terhadap reaksi utama fase IIUDP-glucoronosyl transferase (UDPG


10/34


11/34


12/34

Kelas utama xenobiotik antara lain obat-obatan, karsinogen kimiawi, dan beragam

senyawa lainnya seperti polychlorinated biphenyls (PCBs) dan insektisida tertentu.

Terdapat lebih dari 200.000 persenyawaan yang dihasilkan oleh lingkungan. Banyak

dari persenyawaan ini yang dimetabolisme di dalam hati. Terdapat kurang lebih 30

jenis enzim berbeda yang terlibat dalam metabolisme xenobiotik.

Gambar 3. Golongan enzim yang terlibat dalam metabolisme xenobiotik

Metabolisme xenobiotik terbagi menjadi dua fase:

Gambar 4. Intisari skematis metabolisme xenobiotik

INTISARI REAKSI METABOLISME XENOBIOTIK


13/34

(1)Fase I , reaksi utamanya berupa hidroksilasi, yang dikatalisis oleh beberapa

monooksigenase atau sitokrom P450. Hidroksilasi dapat menghentikan aksi obat,

walaupun tidak selalu. Selain reaksi hidroksilasi terdapat beberapa reaksi lainnya

seperti deaminasi, dehalogenasi, desulfurasi, epoksidasi, peroksigenasi dan reduksi.

Reaksi yang melibatkan juga proses hidrolisis (dikatalisis oleh esterase) dan

terdapat juga beberapa reaksi non P-450 yang tidak muncul pada fase-1.

(2) Fase-2, senyawa yang terhidroksilasi pada fase-1 kemudian dikonversi dengan

enzim khusus menjadi beragam metabolit polar dengan konjugasi terhadap asam

glukoronat, glutation, asam amino, atau metilasi.

Tujuan keseluruhan dari dua fase metabolisme xenobiotik adalah untuk

meningkatkan kelarutan di dalam air ( water solubility /hidrofilik) dan dengan demikian

akan mempermudah ekskresi melalui ginjal. Xenobiotik yang hidrofobik akan

bertahan di dalam jaringan adiposa tanpa batas waktu kecuali diubah menjadi

bentuk yang lebih polar. Pada kasus tertentu, reaksi metabolik fase 1 akan

mengubah xenobiotik dari senyawa inaktif menjadi senyawa aktif biologis.Konjugasi

pada fase II juga dapat meningkatkan aktivitas biologis xenobiotik.

FASE I METABOLISME XENOBIOTIK

Gambar 5. Reaksi fase I mengubah xenobiotik dari inaktif menjadi senyawa aktif.

Merupakan reaksi detoksifikasi dan aktivasi

Isoform sitokrom P450 melaksanakan serangkaian xenobiotik pada

metabolisme fase-1

1. Enzim yang bertanggung-jawab dikenal sebagai monooksigenase atau sitokrom

P450, genom manusia mengkode paling tidak sejumlah 14 famili dari enzim ini.

Terdapat sejumlah 35-60 sitokrom yang berbed. Reaksi ini dikatalisis oleh

monooksigenase (sitokrom P450) sesuai dengan reaksi sebagai berikut:

HidroksilasiMonooksigenaseSitokrom P450

HidroksilasiDeaminasiDehalogenasiDesulfurasiEpoksidasiPeroksigenasiReduksi


14/34

RH: di atas mewakili sejumlah xenobiotik termasuk obat, karsinogen, pestisida,produk petroleum, dan polutan (seperti campuran PCB). Senyawa lainnya,

senyawa endogen, seperti steroid, eikosanoid, asam lemak, dan retinoid.

Substrat yang ada umumnya bersifat lipofilik dan menjadi hidrofilik melalui reaksi

hidroksilasi. Sitokrom P450, dikenal sebagai biokatalis yang paling luas

bekerjanya.

Telah ditunjukkan bahwa penggunaan 18O 2 yang melepas 1 atom oksigen

memasuki R-OH dan 1 atom memasuki air. Reaksi yang dikatalisis oleh sitokrom

P450 dapat ditunjukkan sebagai berikut:

Substrat yang ada umumnya bersifat lipofilik dan menjadi hidrofilik melalui reaksi

hidroksilasi. Sitokrom P450, dikenal sebagai biokatalis yang paling luas

bekerjanya.Telah ditunjukkan bahwa penggunaan 18O 2 yang melepas 1 atom

oksigen memasuki R-OH dan 1 atom memasuki air. Reaksi yang dikatalisis oleh

sitokrom P450 dapat ditunjukkan sebagai berikut:

Reduced cytochrome P450 Oxidized cytochrome P450 RH + O2 R-OH + H2O

Isoform Sitokrom P450 menyusun superfamili heme yang mengandung enzim.

Berikut ini beberapa hal terkait dengan sitokrom P450,

(1) Karena sejumlah besar isoform telah ditemukan, diperlukan adanya sistem

nomenklatur yang sistematis untuk isoform P450 dan ge-nya. Hal ini tersedia

dan luas dipergunakan berdasarkan struktur homologi. Simbol CYP

menunjukkan singkatan sitokrom. Sistem nomenklatur yang dipergunakan

adalah: CYP(famili)Y(subfamili). Dinyatakan sebagai famili: bila memiliki

homologi kemiripan sekuensing sebesar 40%, sedangkan subfamili yang sama

bila memiliki kemiripan 55%.

(2) Seperti hemoglobin, tersusun atas hemeprotein.

(3) Terdistribusi luas pada beragam spesies.

(4) Terdapat dalam jumlah terbanyak di liver dan usus halus, tetapi diperkirakan

ada pada seluruh jaringan. Pada liver dan jaringan lainnya, hadir pada membran


15/34

halus retikulum endoplasama, yang menyusun bagian fraksi mikrosomal. Pada

sistem mikrosomal hepatik, sitokrom P450 tersusun atas 20% dari total protein.

Pada kelenjar adrenal, ditemukan di mitokondria sama seperti pada retikulum

endoplasma, beragam enzim hidroksilase yang ada dalam organ memiliki peran

dalam biosintesis kolesterol dan steroid. Sistem mitokondrial sitokrom P450

berbeda dari sistem mikrosomal menggunakan NADP yang berikatan dengan

NADP-flavoprotein, adrenodoxin reduktase dan protein besi-sulfur non-heme.

Sebagai tambahan, isoform P450 terlibat dalam biosintesis steroid yang lebih

terbatas dalam spesifisitas substratnya.

(5) Paling tidak terdapat sejumlah enam sitokrom P450 yang ada di dalam retikulum

endoplasma di liver manusia.

(6) NADPH dan bukan NADH yang terlibat dalam mekanisme reaksi sitokrom P450.

Enzim yang menggunakan NADPH untuk menghasilkan sitokrom P450.

(7) Lipid juga merupakan komponen sistem sistem sitokrom P450. Lipid yang sesuai

merupakan jenis fosfatidilkolin, di mana lipid terutama terdapat pada membran

retikulum endoplasma.

(8) Kebanyakan bentuk sitokrom P450 juga dapat diinduksi, sebagai contoh

pemberian fenobarbital dari obat lainnya dapat menyebabkan hipertrofi smooth

endoplasmic reticulum dan kenaikan jumlah sitokrom dalam kurun waktu 4-5

hari. Mekanisme induksi telah dipelajari secara khusus dan meluas dan pada

banyak kebanyakan kasus dapat meningkatkan jumlah sitokrom P450 dalam 4-5

hari.

Induksi sitokrom P450 memiliki peranan penting dalam pemahaman akan

interaksi obat. Sebagai gambaran, adalah ketika pasien mengkonsumsi

antikoagulan warfarin untuk mencegah terjadinya cendalan darah. Obat ini

dimetabolisme oleh CYP2C9. Jika pada saat yang bersamaan, pasien tersebut juga mengkonsumsi fenobarbital akan tetapi tidak mendapatkan penyesuaian

dosis warfarin. Maka kurang-lebih dalam 5 hari, level CYP2C9 di dalam hati

akan meningkat dan akibatnya dosis obat menjadi tidak cukup. Sehingga dosis

harus ditingkatkan agar warfarin tetap efektif. Hal ini tentunya akan menjadi

permasalahan di kemudian hari saat fenobarbital tiba-tiba dihentikan. Pasien

akan berada pada resiko perdarahan mengingat bahwa warfarin dosis tinggi

tersebut akan lebih aktif bila dibandingkan dengan kondisi sebelumnya, sebab


16/34

bila konsumsi fenobarbital diturunkan maka level CYP2C9 akan menurun

segera.

Contoh lainnya adalah induksi enzim CYP2E2, yang diinduksi oleh konsumsi

etanol. Hal ini menjadi perhatian ketika P450 juga memetabolisme zat-zat yang

dikenal sebagai karsinogen. Sehingga jika aktivitas CYP2E1 meningkat akibat

induksi menjadikan peningkatan resiko karsinogen sebagai akibat paparan

terhadap zat tersebut.

Polycyclic aromatik hidrokarbon (PAH) dan terkait molekul, karena alasan ini

mereka sebelumnya disebut aromatik hidrokarbon hydroxylases (AHHs).

P450 menunjukkan polimorfisme adalah CYP2D6, yang terlibat dalam

metabolisme debrisoquin (obat antihipertensi dan sparteine (sebuah

antiarrhythmic dan obat oxytoxic). Polimorfisme tertentu dari CYP2D6

menyebabkan metabolisme yang menurun dan berbagai obat-obatan lainnya

sehingga mereka dapat terakumulasi dalam tubuh, sehingga dapat terjadi

konsekuensi tak diinginkan. Polimorfisme lain yang menarik adalah bahwa dari

CYP2A6, yang terlibat dalam metabolisme nikotin. Tiga alel CYP2A6 telah

diidentifikasi: jenis wild dan dua null atau alel tidak aktif. Telah dilaporkan bahwa

individu dengan alel null, yang memiliki gangguan metabolisme nikotin, yang

tampaknya lebih tergantung rokok. Orang-orang ini memiliki konsentrasi asap

nikotin kurang, mungkin karena pada mereka darah dan otak dan konsentrasi

nikotin tetap ditinggikan lagi dibandingkan individu dengan alel wild type.

Menjadikan pemikiran untuk membantu, mencegah, dan mengurangi

ketergantungan nikotin.

Tabel 1. Isozim sitokrom P450, subtrat, induser dan inhibitornya


17/34

FASE II METABOLISME XENOBIOTIK

Pada tahap 1 reaksi, xenobiotik umumnya dikonversi lebih polar, derivatif

dihidroksilasi. Pada tahap 2 reaksi, derivatif ini terkonjugasi dengan molekul seperti

asam glukuronat, sulfat, atau glutation. Hal ini membuat lebih larut dalam air, dan

pada akhirnya diekskresikan dalam urin atau empedu.

A. GLUKURONIDASI

Bilirubin glukuronidasi dibahas dalam bab Biokimia sebelumnya; reaksi dimana

xenobiotik yang terglukuronidasi pada dasarnya sama. UDP-glukuronat Asam

adalah donor glucuronyl, dan berbagai glucuronosyltransferass, hadir dalam kedua

endoplasma retikulum dan sitosol, adalah katalis. Molekul seperti 2-

acetylaminofluorene (karsinogen), anilin, benzoat asam, meprobamate (obat

penenang), fenol, dan steroid.

Sifat-sifat dari sitokrom 450 antara lain: Terlibat dalam tahap I dari metabolisme

xenobiotik, termasuk mungkin 50% dari obat yang diberikan untuk manusia. Terlibat

dalam metabolisme banyak senyawa endogen (Misalnya, steroid). Semua

hemoprotein. Sering menunjukkan spesifisitas substrat yang luas, sehingga

bertindak atas banyak senyawa; akibatnya, P450 berbeda mungkin mengkatalisasi

pembentukan produk yang sama. Katalis yang serbaguna, mungkin mengkatalis

sekitar 60 jenis reaksi. Ditemukan di sebagian besar di hati tapi juga pada semua


18/34

jaringan, termasuk usus kecil, otak, dan paru-paru. Terletak di retikulum endoplasma

halus atau di mitokondria (hormon steroidogenik). Dalam beberapa kasus, produk

mereka mutagenik atau karsinogenik. Memiliki banyak massa molekul sekitar 55

kDa. Banyak diinduksi, sehingga merupakan salah satu penyebab interaksi obat.

Gambar 6. Reaksi glukuronidasi

Aktivitas dapat berubah dalam jaringan yang sakit (misalnya, sirosis), mempengaruhi

metabolisme obat, genotipe profil P450 pasien (misalnya, untuk mendeteksi

polimorfisme) mungkin di masa depan terapi obat steroid banyak yang diekskresikan

sebagai glukoronida. Glukuronat yang mungkin melekat pada oksigen, nitrogen, atau

belerang kelompok substrat yang digunakan. Glukoronidase merupakan reaksi yang

paling sering terkonjugasi pada fase II.

B. SULFASI

Beberapa alkohol, arylamines, dan fenol adalah sulfat. Donor sulfat dalam dan

lainnya terlibat dalam reaksi sulfasi biologis (misalnya, sulfation steroid,

glukosaminoglikan, glycolipids, dan glikoprotein) adalah adenosin 3-fosfat- 5-

phosphosulfate (Pap) ; ini senyawa yang disebut "sulfat aktif."

Sifat-sifat dari sitokrom 450 antara lain: Terlibat dalam tahap I dari metabolisme

xenobiotik, termasuk mungkin 50% dari obat yang diberikan untuk manusia. Terlibat

dalam metabolisme banyak senyawa endogen (Misalnya, steroid). Semua

hemoprotein. Sering menunjukkan spesifisitas substrat yang luas, sehingga


19/34

bertindak atas banyak senyawa; akibatnya, P450 berbeda mungkin mengkatalisasi

pembentukan produk yang sama. Katalis yang serbaguna, mungkin mengkatalis

sekitar 60 jenis reaksi. Ditemukan di sebagian besar di hati tapi juga pada semua

jaringan, termasuk usus kecil, otak, dan paru-paru. Terletak di retikulum endoplasma

halus atau di mitokondria (Hormon steroidogenik). Dalam beberapa kasus, produk

mereka mutagenik atau karsinogenik. Memiliki banyak massa molekul sekitar 55

kDa. Banyak diinduksi, sehingga merupakan salah satu penyebab interaksi obat.

Aktivitas dapat berubah dalam jaringan yang sakit (misalnya, sirosis), mempengaruhi

metabolisme obat, genotipe profil P450 pasien (misalnya, untuk mendeteksi

polimorfisme) mungkin di masa depan terapi obat steroid banyak yang diekskresikan

sebagai glukoronida. Glukoronat yang mungkin melekat pada oksigen, nitrogen, atau

belerang kelompok substrat yang digunakan. Glukoronidase merupakan reaksi yang

paling sering terkonjugasi pada fase II.

B. SULFASI

Beberapa alkohol, arylamine, dan fenol adalah sulfat. Donor sulfat dalam dan

lainnyaterlibat dalam reaksi sulfasi biologis (misalnya, sulfation steroid,

glukosaminoglikan, glycolipids, dan glikoprotein) adalah adenosin 3-fosfat- 5-

phosphosulfate (Pap) ; ini senyawa yang disebut "sulfat aktif."

Asam amino+ GSH asam amino - asam amino glutamil + Cysteinylglycine

Gambar 7. Konjugasi sulfat

Reaksi ini membantu mentransfer asam amino tertentu di seluruh membran plasma,

asam amino yang kemudian terhidrolisis dari kompleks dengan GSH dan yang GSH


20/34

yang diresintesis dari cysteinylglycine. Enzim mengkatalisis reaksi atas adalah -

glutamyltransferase (GGT). Hal ini hadir dalam plasma membran sel tubular ginjal

dan sel ductal empedu, dan dalam retikulum endoplasma dari hepatosit. enzim

memiliki nilai diagnostik karena dilepaskan ke darah dari sel-sel hati pada berbagai

penyakit hepatobilier.

C. KONJUGASI DENGAN GLUTATION

Glutation ( -glutamil-cysteinylglycine) adalah sebuah tripeptide terdiri dari asam

glutamat, sistein, dan glisin (Glutation yang biasa disingkat GSH (karena kelompok

sulfhidril dari sistein nya, yang merupakan bagian molekul). Sejumlah dari xenobiotik

elektrofilik berpotensi beracun (seperti karsinogen tertentu) adalah konjugasi ke

nukleofilik GSH dalam reaksi yang dapat direpresentasikan sebagai berikut:R+GSH R-S-G

dimana R = sebuah elektrofilik xenobiotik. Enzim-enzim katalis reaksi ini disebut

Stransferase glutation dan hadir dalam jumlah tinggi di hati, sitosol dan dalam jumlah

yang lebih rendah di jaringan lain. Sebuah variasi glutation-transferase S hadir

dalam jaringan manusia. Mereka menunjukkan kekhasan substrat yang berbeda dan

dapat dipisahkan dengan teknik ektroforesis dan lainnya. Jika xenobiotik berpotensi

beracun tidak terkonjugasi untuk GSH, mereka akan bebas untuk berikatan kovalendengan DNA, RNA, atau protein sel dan dapat sehingga menyebabkan kerusakan

sel yang serius. GSH Oleh karena itu sebuah mekanisme pertahanan penting

terhadap racun tertentu senyawa, seperti beberapa obat-obatan dan karsinogen.


21/34

Gambar 8. Konjugasi glutation

Gugus glutamil dan glycinyl milik kelompok glutation dikeluarkan oleh enzim khusus,

dan kelompok asetil (sumbangan dari asetil- CoA) ditambahkan ke grup amino dari

sisa cysteinyl bagian. Senyawa yang dihasilkan adalah mercapturic asam, sebuah

konjugasi L-acetylcysteine, yang kemudian diekskresikan dalam urin. Glutation

memiliki fungsi penting lainnya dalam sel manusia terlepas dari perannya dalam

metabolisme xenobiotik.

D. Reaksi LAINNYA

Dua reaksi lainnya yang paling penting adalah asetilasi dan metilasi.1. Asetilasi:

X: reaksi xenobiotikSifat polimorfisme enzim TOKSIKX + Asetil-KoA Asetil-X + KoA

dimana X merupakan xenobiotik. Adapun asetilasi lain reaksi, asetil-KoA (asetataktif) adalah donor asetil. Reaksi-reaksi ini dikatalisis oleh acetyltransferase hadir

dalam sitosol dari berbagai jaringan, khususnya hati. Obat isoniazid, digunakan

dalam pengobatan TB, termasuk golongan asetilasi. Polimorfik jenis

acetyltransferase ada, sehingga individu yang diklasifikasikan sebagai acetylators

cepat atau lambat, dan pengaruh laju pembersihan obat-obatan seperti isoniazid dari

darah.

2. Metilasi

Sedikit xenobiotik yang dikenakan metilasi oleh methyltransferase, menggunakan S-

adenosylmethionine sebagai donor metil, menyebabkan induksi enzim.Metabolit

xenobiotik tertentu dapat menghambat atau merangsang kegiatan enzim

metabolisme xenobiotik. Sekali lagi, ini dapat mempengaruhi dosis obat-obatan

tertentu yang diberikan kepada pasien. Berbagai penyakit (misalnya, sirosis hati)

dapat mempengaruhi aktivitas obat-metabolisme enzim, kadang-kadang yang

memerlukan penyesuaian berbagai dosis obat untuk pasien dengan gangguan ini.

X + Asetil-KoAX + Asetil-KoA

Asetil transferase


22/34

RESPON METABOLISME XENOBIOTIK

Benzo []piren memerlukan aktifasi Monooksigenase Karsinogenik

(tidak langsung )

Senyawa yang mengalami Alkilasi langsung bereaksi dengan DNA

(Karsinogenik langsung)

Substrat Prokarsinogen Senyawa Epoksida

Epoksida + H2O Dihidrodiol (tidak reaktif )

Mo nooksigenase

Epoksida Hidrol

Gambar 9. Penguraian H 2O 2 (Enzim: Glutation peroksidase)

Xenobiotik tertentu sangat beracun bahkan pada tingkat yang rendah (Misalnya,

sianida).

Di sisi lain, ada beberapa xenobiotik, termasuk obat. Efek samping xenobiotik dapat

dibagi menjadi 3:

Yang pertama adalah sel cedera (sitotoksik), yang dapat mengakibatkan kematian

sel. Ada banyak mekanisme di mana xenobiotik melukai sel-sel.

Monooksigenase

Epoksida hidroksilase


23/34


24/34


25/34

(monooxygenase) atau dua atom (dioxygenase) oksigen

dari O2.

Konjugasi Reaksi di mana terbentuknya ikatan ganda atau triple

dalam senyawa kimia, dengan delokalisasi elektron yangsesuai, bagian dari molekul.

Peroksidase Suatu enzim yang mengkatalisis transfer oksigen dari

hidrogen peroksida untuk substrat yang sesuai dan

dengan demikian mengoksidasi substrat.

DAFTAR PUSTAKA

1. Devlin T. M., Textbook of Biochemistry with Clinical Correlation Sixth Edition,

Willey Liss A John Willey & Sons, Inc. Publications, 2006.

2. Smith C., Marks A. D., Lieberman M., Marks Basic Medical Biochemistry A

Clinical Approach Second Edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2005.

3. Murray R. K., et al, Harpers Biochemistry 25 th ed, Appleton & Lange, 2000.

4. Gilbert H. F., Basic Concepts in Biochemistry, The McGraw Hill Companies

Inc., 2000.

5. Zubay G. L., Biochemistry Fourth Edition, The McGraw Hill Companies Inc.,

1998.

6. Marks D.B., Marks A. D., Smith C.M., Alih Bahasa Pendit B. U., Biokimia

Kedokteran Dasar, Penerbit Buku Kedokteran EGC, 1996.


26/34

PENUTUP

3.1TES FORMATIF

LATIHAN SOAL

1. Berikut ini benar untuk reaksi flavoprotein monooksigenase: A. Katalisis reaksi sama dengan P450B. Memiliki inti hemeC. Dapat dikarakterisasi melalui puncak gelombang yang terhenti oleh COD. A& B benarE. A, B, & C benar

2. Di bawah ini yang termasuk reaksi xenobiotik type I adalah A. Oksidasi, HidrolisisB. Hidrolisis, KonjugasiC. Oksidasi, AsetilasiD. Oksidasi, Alkilasi

E. Hidrolisis, Hidrolisis3. Below are the characteristics of multiple enzym in xenobiotic metabolism.A. InducibleB. Broad specificityC. Polymorphic (allelic variants)D. B & C are trueE. A, B & C are true

Soal Kasus 4-5Nyonya Sri, 40 tahun datang ke UGD RS dengan keluhan muntah, nyeri perut,

tampak kuning. Pada anamnesis didapatkan riwayat konsumsi obat sakit kepalayang sering dan konsumsi alkohol.

4. Berdasarkan ilustrasi di atas proses enzimatik metabolisme xenobiotik apakahyang dominan terganggu

A. Gluthathione S-transferaseB. Cytochrom P450C. S-adenosyl methionineD. AcetyltransferaseE. Sulfotransferase

5. Berikut ini benar untuk menjelaskan proses patologis di atas

A. Terbentuknya elektrofil toksik sebagai intermediet metabolit P450B. Produksi semiquinone imine akan memperbaiki kondisi pasien tersebutC. Gangguan pembentukan dihydrodiol merupakan penyebab kasus iniD. A& C benarE. A & B benar

6. These characteristic are true regarding to the phase II of xenobiotikmetabolism

A. Substantial decrement in hydrophilicityB. Neutralization of active metabolic intermediates

C. Reaction is located in smooth endoplasmic reticulumD. A & C are true


27/34

E. A & B are true7. The enzyme(s) is/are classified as microsomal metabolic

a. CYP450 monooxygenasesb. Aldehyde dehydrogenase

c. Monoamine and diamine oxidasesd. Peroxidasese. Above all are true

8. The statements below are describing the chemical carcinogenesis in xenobioticmetabolite

A. Benzo[]pyrene requires activation by monooxygenase B. The activation of benzo[]pyrene takes place in smooth endoplasicreticulumC. The importance is to determine whether such compound is to becomecarcinogenic or detoxifiedD. A, C are trueE. A, B, and C are true

3.2 UMPAN BALIK

Mahasiswa dapat menjawab 80% pertanyaan dari test formatif di atas.

Apabila kurang dari 80% maka mahasiswa diharapkan mempelajarikembali dengan

mengacu pada buku rujukan dalam penulisan buku ajar ini.

3.3 TINDAK LANJUT

Apabila mahasiswa sudah dapat menjawab pertanyaan secara benar dengan

penguasaan 80% sampai dengan 100% maka dapat melanjutkan pada materi

selanjutnya.

3.4 RINGKASAN

Tubuh manusia menghilangkan xenobiotik oleh metabolisme xenobiotik. Ini terdiri

dari deaktivasi dan sekresi xenobiotik, dan terjadi terutama di hati. Hal tersebut

dapat berjalan melalui rute sekresi urine, feses, napas, dan keringat. Enzim hepatik

bertanggung jawab atas metabolisme xenobiotik dengan mengaktifkan pertama

mereka (oksidasi, reduksi, hidrolisis dan / atau hidrasi xenobiotik), dan kemudian

metabolit sekunder konjugasi aktif dengan glukuronat atau asam sulfat, atau

glutation, diikuti dengan ekskresi dalam empedu atau urin. Sebuah contoh dari

kelompok enzim yang terlibat dalam metabolisme hepatik mikrosomal xenobiotik

adalah sitokrom P450. Enzim yang memetabolisme xenobiotik sangat penting untuk


28/34

industri farmasi, karena mereka bertanggung jawab atas kerusakan yang diinduksi

obat.

3.5 KUNCI JAWAB AN

1. E

2. A

3. E

4. A

5. A

6. B

7. A

8. E

3.6 TUGAS MANDIRI (dikumpulkan sebelum ujian semester pada bagian

Biokimia FK Undip)

Nama :

NIM :

1. Metabolit obat di bawah ini termasuk yang mengalami perubahan menjadi sulfataktif

A. Anilin D. A dan B benarB. Asam benzoat E. A, B, dan C benarC. Phenol

Penjelasan soal............................................... .......................................................................................

............................................... .......................................................................................

2. Factors associated with drug absorption that can result in incomplete absorption A. drug metabolism by gastrointestinal floraB. drug hydrophilicity (opposite of lipophilicity)C. drug stability in gastric acidD. A, B are trueE. B, C are true

Penjelasan soal............................................... .......................................................................................

............................................... .......................................................................................

3. Hakkola J, Pelkonen O, Pasanen M, Raunio H.


29/34


30/34

D. A&B are trueE. A,B, C are true

Penjelasan soal

............................................... .......................................................................................

............................................... .......................................................................................

TUGAS MENYUSUN ESAY (2 halaman) dengan memilih 1 bahan rujukan topik

di bawah ini

1. White PC, Steiser PW. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase

deficiency. Endocr Rev 21:245, 2000

2. Cunningham FG, Mac Donald PC, Gant NF, Leveno KJ, Glistrap LC, Hankins

GDV, Clark SL. The placental hormones in: William Obstetrics, 20th ed, East

Norwalk: CT: Appleton and Lange, 1997, Chapter 6 p.125

3. Brunner LJ, Mc Guinnes ME, Meyer MM, and Munar MY. Acute

acetaminophen toxicity during alcohol chronic use. US Pharmacist.

(http://www.uspharmacist.com )

4. Shader RI, and Oesterheld JR. Contraceptive effectiveness: Cytochromes

and induction. J. Clin Psychopharmacol, 20:119, 2000

5. Ingelman-Sundberg, M. Oscaron M, and McLellan RA. Polymorphic human

cytochrome P450 enzymes: An opportunity for individualized drug treatment.

Trends Pharm Sci.20:342, 1999


31/34

SELAMAT BELAJAR

SUPLEMEN KORELASI KLINIS METABOLISME XENOBIOTIK

KOTAK KORELASI KLINIS METABOLISME XENOBIOTIK 1

Interaksi obat pada perokok tembakau

Perokok masih menunjukkan prevalensi tinggi di berbagai negara. Individu perokokdapat mempengaruhi farmakokinetik dan farmakodinamika obat. Enzim yangdiinduksi oleh rokok dan dapat meningkatkan resiko kanker dengan menigkatkanaktivasi metabolik karsinogen. PAH (Polisiklik aromatik hidrokarbon) pada rokoktembakau dipercaya bertanggung-jawab atas induksi sitokrom P450 (CYP) 1A1,CYP1A2 dan juga diduga untuk CYP2E1, CYP1A1 merupakan enzim ekstrahepatik

yang ditemukan pada paru dan plasenta. Terdapat polimorfisme genetika padakemampuan dalam menginduksi CYP1A1, dengan beberapa bukti menunjukkankemampuan induksi yang lebih tinggi pada pasien kanker paru. CYP1A2 merupakanenzim hepar yang bertanggung jawab atas sejumlah obat dan aktivasi beberapaprokarsinogen. CYP2E1 juga memetabolisme beberapa obat juga mengaktivasibeberapa karsinogen. Selain itu komponen rokok lainnya termasuk karbonmonoksida dan kadmium terhadap enzim CYP. Beberapa obat yang menginduksimetabolisme dikarenakan rokok termasuk teofilin (bronkodilator), kafein (alkaloidxantin, stimulan), tacrine (antikolinesterase), imipramine (anti depresi), haloperidol(anti-psikotik), pentazocine (antagonis narkotik, opioat), propranolol (anti hipertensi, -blocker ), flecainide (anti aritmia) dan estradiol ( sex hormone ). Juga ditemukanbahwa perokok menunjukkan kliren heparin yang lebih cepat, dan diduga terkaitdengan peningkatan aktivasi trombosis terkait rokok dengan naiknya ikatan heparindengan antitombin III. Vasokonstriksi kutan dengan nikotin juga dapatmemperlambat absorbsi insulin setelah pemberian subkutan. Interaksifarmokdinamik juga telah dijelaskan. Perokok dikaitkan dengan efek penurunantekanan darah dan heart rate yang lebih rendah dengan pemberian obat hipertensigolongan beta bloker, sedasi kurang untuk preparat benzodiazepine dan kurangnyaefek analgesi untuk beberapa jenis opioid, yang kebanyakan menunjukkan efekstimulan nikotin. Akibat perokok perlu untuk dipertimbangkan dalam perencanaandan penilaian terapi obat. Perokok juga perlu secara khusus dipelajari dalampercobaan klinis golongan obat baru.Senarai:Polimorfisme genetika: variasi genetika normal > 1% pada populasi, denganperbedaan dalam sekuen DNA pada kelompok individual atau populasi termasuk diantara SNP ( single nucleotide ), berulangnya sekuen, insersi, delesi danrekombinasi. Terjadi dapat sebagai akibat proses probabilitas genetika atai diinduksioleh agen eksternal (seperti virus atau radiasi).

Rujukan:


32/34


33/34


34/34

PERANAN CYP2E1 PADA ACETAMINOPHEN YANG MENGINDUKSITOKSISITAS LIVER

Acetaminophen merupakan obat yang dikonsumsi luas di masyarakat dan termasuk jenis obat over the counter . Acetaminophen digunakan sebagai agen analgesik danantipiretik.Konsumsi alkohol (ethanol) dan acetaminophen merupakan substrat metabolismebagi CYP2E1. Konsumsi alkohol akan meningkatkan 22% CYP2E1, sehingga bilapada saat yang bersamaan dengan dengan konsumsi alkohol yang bersamaanmaka metabolisme acetaminophen pada individu tersebut akan tertunda akibatkompetisi ikatan. Pada konsumsi alkohol kronik, CP2E1 terinduksi dan jumlah N-acetyl-p-benzoquinoeimine (NAPQ1)-lihat gambar di bawah- akan mengalamikenaikan. Diketahui bahwa NAPQ1 merupakan metabolit elektrofilik toksik bagihepatosit.Namun demikian, pemilihan waktu konsumsi alhohol dan acetaminophen ditengarai

juga dapat memberikan keuntungan, bila konsumsi alkohol dan acetaminophendilakukan pada saat yang bersamaan dengan menggunakan landasan pemikirankompetisi ikatan.Hal yang sebaliknya terjadi bila acetaminophen diminum beberapa jam (tidak lebihdari 7 jam) setelah konsumsi alkohol, hal ini justru akan mengakibatkan kenaikanproduksi senyawa NAPQ1, yang meningkatkan resiko kerusakan sel hepar (lihatgambar)

Rujukan:Slattery JT, Nelson SD, Thummel KE. The comp lex interaction between alkoholand acetaminophen. Clin Pharmacol Ther. 1996, Sep;60(3):241-6

xenobiotik_2011.pdf

Documents

Transcript of xenobiotik_2011.pdf