Terjemahan Jurnal

USIA SAAT MENARCHE:

SUATU PREDIKTOR PENGURANGAN FUNGSI OVARIUM?

Presentan :

dr. Bagus Faridian

Counterpart :

dr. Mulya Kurniawan

BAGIAN OBSTETRI DAN GINEKOLOGI

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS DIPONEGORO

RSUP DOKTER KARIADI

SEMARANG

2014

Usia Saat Menarche: Suatu Prediktor Pengurangan Fungsi Ovarium?

Tujuan

Untuk mengetahui apakah usia menarche dikaitkan dengan cadangan ovarium

fungsional (FOR) di kemudian hari.

Desain

Studi kohort retrospektif.

Setting

Pusat Fertilitas.

Pasien

Lima ratus dan dua wanita infertil.

Intervensi

Tidak ada.

Ukuran outcome utama

Tingkat usia menarche, Antimullerian hormone (AMH), follicle- stimulating

hormone (FSH), dan cadangan ovarium fungsional.

Hasil

Usia rata-rata pasien adalah 38,9 ± 4,9 tahun, dan tingkat rata-rata AMH mereka

adalah 1,4 ± 2,0 ng/mL dan FSH adalah 10,7 ± 6.1 mIU/mL. Pengurangan

cadangan ovarium fungsional/ diminished functional ovarian reserve (DFOR)

sesuai usia mereka saat itu secara statistik signifikan berhubungan dengan

menarche dini, yang didefinisikan sebagai usia < 13 tahun. Analisis regresi

logistik, yang telaha disesuaikan untuk ras, menegaskan kecenderungan lebih

tinggi dari menarche usia dini pada pasien infertil dengan DFOR. Ketika wanita

dengan DFOR dikelompokkan ke dalam kuartil, menarche dini (< 25 persentil)

dikaitkan dengan risiko DFOR yang secara statistik signifikan lebih tinggi dari

akhir menarche (> persentil ke-75).

Kesimpulan

Studi ini menunjukkan dampak yang signifikan secara statistik dari usia menarche

pada risiko DFOR di kemudian hari di antara wanita subur. Terjadinya menarche

mungkin berhubungan dengan ukuran kumpulan folikel dan/atau kecepatan

perekrutan folikel, yang pada gilirannya adalah prediksi untuk terjadinya DFOR

di kemudian hari.

Kata Kunci

Antimullerian hormone (AMH), follicle-stimulating hormone (FSH), pengurangan

cadangan ovarium fungsional, menarche, fungsi ovarium

PENDAHULUAN

Para wanita di negara-negara industri seringkali menunda untuk membangun

keluarga (1, 2). Karena fekunditas menurun seiring dengan usia (3), kemampuan

untuk memperkirakan rentang masa reproduksi yang tersisa secara prospektif

menjadi sangat penting. Penentuan risiko seorang wanita untuk mengalami

pengurangan cadangan fungsional ovarium (DFOR) secara prospektif dan

sehingga mengurangi kemungkinan kehamilan selama usia yang lebih tua

sehingga akan sangat membantu.

Karena marker cadangan ovarium terutama yang saat ini digunakan

dirancang untuk menilai cadangan ovarium fungsional yang ada (FOR) (4),

marker ini mungkin gagal untuk memprediksi kurva penuaan ovarium seorang

wanita pada tahap akhir dari kehidupan (5). Kadar hormon antimullerian juga

baru-baru ini diusulkan untuk menjadi prediktor menopause (6).

Menopause, satu tahap dalam penuaan ovarium, yang secara pasti

mencerminkan kumpulan folikel wanita. Pada saat itu, hanya sejumlah kecil dari

folikel yang tersisa di ovarium, biasanya dianggap di bawah 1.000 (7, 8).

Menopause tampaknya telah diprogram secara genetik. Schuh-Huerta et al (9)

menunjukkan lokus genetik bersama untuk ukuran kumpulan folikel dan usia

menopause. He et al (10) mencapai kesimpulan yang sama saat mencatat bahwa

kelompok gen pensintesis dan metabolisme hormon steroid terlibat dalam

kegagalan ovarium prematur dan usia fisiologis pada menopause. Kontrol genetik

menopause juga dipercaya karena korelasinya yang tinggi dari usia menopause

antara ibu dan anak wanita (11).

Hubungan yang sebanding juga telah dilaporkan untuk usia saat menarche.

Studi menunjukkan kecocokan yang signifikan dari usia saat menarche antara

kembar monozigot dan dizigot (12). Studi generasional juga menyebutkan bahwa

etnis dan usia ibu dan nenek saat menarche adalah parameter yang sangat prediktif

untuk usia menarche (13).

Meskipun waktu menarche tidak dapat dikaitkan dengan suatu pemicu

tunggal, reaktivasi pulsatilitas gonadotropin-releasing hormone (GnRH) telah

diasumsikan sebagai faktor yang esensial (14). Hipotesis bahwa pulsatilitas GnRH

dipengaruhi oleh aktivitas ovarium, dan pengamatan bahwa puncak perekrutan

folikel sekitar menarche menunjukkan kemungkinan hubungan antara usia

menarche dan kumpulan folikel wanita (14, 15).

Studi tentang dampak gen retardasi mental fragile X (FMR1) pada fungsi

ovarium lebih mendukung kontribusi genetik terhadap penuaan ovarium (16, 17).

Bahwasanya gen ini berdampak penuaan ovarium ini baru-baru ini juga telah

dikonfirmasi dalam model tikus (18). Pada manusia, nukleotida CGG berulang

dalam rentang premutasi (55-200 ulangan CGG) pada gen FMR1 sangat

meningkatkan risiko seorang wanita mengalami kegagalan ovarium prematur

(POF, juga dikenal sebagai insufisiensi ovarium primer) dan risiko penyakit

neuropsikiatri terutama pada laki-laki (19). Dalam apa yang umumnya dianggap

dalam kisaran normal, perulangan CGG tampaknya berkorelasi dengan pola

penuaan ovarium yang berbeda (20, 21). Kami menyelidiki apakah usia menarche

di kemudian hari secara statistik signifikan berhubungan dengan DFOR dan

kemungkinan genotipe FMR1.

BAHAN DAN METODE

Studi ini meneliti 502 pasien infertilitas yang menjalani evaluasi infertilitas di

Center for Human Reproduction (CHR) di New York City antara Januari 2005

dan Juni 2012. Semua pasien menjalani evaluasi dasar rutin, di samping riwayat

medis secara rinci, meliputi usia, ras, indeks massa tubuh (BMI), usia saat

menarche, dan indikasi untuk perawatan fertilitas, mereka juga menerima evaluasi

laboratorium awal untuk parameter fungsi ovarium. Yang terakhir meliputi

pengukuran follicle-stimulating hormone (FSH) dan tingkat estradiol hari 2-3, dan

pengukuran AMH pada hari-hari siklus acak. Ras dikelompokkan menurut

guideline National Institutes of Health (22). Semua data pasien yang telah

diidentifikasi relevan kemudian dimasukkan ke dalam database elektronik

penelitian.

Diagnosis DFOR ditegakkan, seperti dijelaskan sebelumnya, jika seorang

wanita memiliki dengan tingkat hormon antimullerian yang abnormal rendah

(AMH) sesuai usianya. Tingkat ini telah ditetapkan sebagai tingkat AMH di

bawah persentil 25 pada setiap kelompok usia 5 tahun, seperti dilaporkan

sebelumnya secara rinci di tempat lain (23).

Pemeriksaan rutin awal juga mencakup pengujian genetik perulangan

nukleotida CGG pada gen FMR1, meskipun pengujian tersebut dilakukan dengan

infomed consent tambahan “genetik” yang khusus. Hanya sebagian kecil wanita

dengan jumlah perulangan CGG di atas 55 ulangan, terlalu sedikit untuk menarik

kesimpulan mengenai timing menarche. Selain itu, beberapa dari karier tersebut

memutuskan untuk mendonasikan ovum mereka dan tidak menjalani evaluasi

fertilitas yang lengkap. Oleh karena itu, hanya wanita dengan apa yang disebut

genotipe FMR1 zona abu-abu dan normal dengan perulangan CGG yang kurang

dari 55 yang memenuhi syarat untuk analisis (19).

Di antara pasien yang memenuhi syarat, genotipe FMR1 dan subgenotipe

tersebut kemudian diklasifikasikan berdasarkan kisaran normal dilaporkan

sebelumnya yaitu 26-34 (median 30) perulangan CGG: Normal (norm)

didefinisikan sebagai kedua alel dalam kisaran normal, heterozigot (het)

didefinisikan sebagai satu alel di atas (het-norm/high) atau di bawah

(het-norm/low) kisaran normal, dan genotipe homozigot (hom) menandakan kedua

alel luar kisaran normal (24). Uji hormon dan genetik dilakukan dengan tes

komersial, seperti dilaporkan sebelumnya di tempat lain (25).

Untuk menilai dampak dari usia saat menarche terhadap parameter fungsi

ovarium, usia saat menarche dikategorikan sebagai dini atau lambat didasarkan

pada usia rata-rata pada menarche yaitu 13,0 tahun: dini <13 tahun, dan lambat

≥13. Risiko DFOR kemudian dibandingkan antara wanita dengan menarche dini

dan lambat. Selain itu, kelompok studi dikategorikan ke dalam kuartil usia

menarche untuk membandingkan risiko DFOR antara kuartil terendah dan

tertinggi.

Data yang kami peroleh hanya melibatkan review retrospektif dari catatan

medis dan database penelitian yang dideidentifikasi. Pasien di center kami

menandatangani informed consent pada konsultasi awal, yang memungkinkan

untuk direview jika rekam medis pasien tetap dirahasiakan dan identitasnya

dilindungi. Persetujuan genetik tertulis tertentu diperoleh untuk analisis genetik.

Kondisi ini dipenuhi dalam kasus ini, yang memungkinkan untuk persetujuan oleh

dewan peninjau institusional dari center tersebut.

Analisis Statistik

Uji nonparametrik yaitu, uji Mann-Whitney U dan uji chi-square dilakukan untuk

menilai faktor perancu dari fungsi ovarium sesuai usia, meiputi BMI, ras, dan

FMR1 genotipe/ subgenotipe. Regresi logistik kemudian digunakan untuk

meneliti dampak usia menarche pada fungsi ovarium, yang dikategorikan sebagai

adanya atau tidak adanya DFOR.

Analisis statistik dilakukan dengan SPSS 18.0 (SPSS, Inc). Karakteristik

dasar dari pasien dengan menarche dini dan lambat dibandingkan dengan

menggunakan t-test. Data kontinyu disajikan sebagai rata-rata ± standar deviasi

(SD). Semua tes adalah two-tailed, dan P <.05 dianggap signifikan secara statistik.

Dalam model regresi logistik, alpha ditetapkan sebesar 0,05 dengan kontribusi

individual dari variabel prediktor.

HASIL

Tabel 1 merangkum karakteristik pasien. Usia rata-rata untuk pasien yang diteliti

adalah 38,9 ± 4,9 tahun. Tiga ratus lima puluh wanita adalah Kaukasian (69,7 %),

91 adalah dari Asia (18,1 %) dan 61 (12,2 %) adalah keturunan Afrika. Dua ratus

enam puluh enam wanita (53,0 %) memiliki genotipe FMR1 norm, 182 het, 111

adalah het-norm/low dan 71 het-norm/high (masing-masing 22,1 % dan 14,1 %),

dan 54 (10,8 %) adalah hom.

Indikasi untuk pengobatan fertilitas adalah faktor tuba pada 16,7 %,

pengurangan cadangan ovarium pada 62,5 %, sindrom ovarium polikistik (PCOS)

pada 7,2 %, infertilitas laki-laki 20,7 %, dan lain-lain pada 5,2 % (beberapa entri

yang mungkin), 95,4 % dari semua peserta memiliki riwayat infertilitas dari

faktor.

Sebuah hubungan statistik yang signifikan antara umur menarche dan

DFOR, yang tercermin dalam pengujian fungsi ovarium sesuai usia yang

abnormal, diamati dalam studi ini. Kami menemukan DFOR pada 121 (62,7 %)

dari 193 wanita dengan menarche dini dibandingkan dengan 158 (51,1 %) dari

309 wanita dengan menarche lambat [chisquare (1, n = 502) = 6.43, P=0,01, OR

1.6 ; Interval kepercayaan 95 % (CI), 1.1, 2.3] (Gambar 1). Faktor pembaur lain

dari usia menarche yang mungkin seperti ras, BMI, dan genotipe FMR1 dan

subgenotipe tidak begitu terkait dengan usia menarche dalam analisis univariat.

Hubungan yang signifikan secara statistik antara genotipe FMR1 dan etnis

yang sebelumnya telah diamati di tempat lain (25) telah dikonfirmasi dalam

kelompok penelitian kami [chisquare (6, n=502) = 18.67, P <.01 ]. Akibatnya,

kami melakukan analisis regresi logistik pada usia menarche dan FMR1 genotipe,

untuk mengoreksi ras. Hasilnya tidak memiliki hubungan yang signifikan secara

statistik antara usia menarche dan FMR1. Namun, ras juga dianggap sebagai

faktor yang mempengaruhi usia pada saat menarche (26), jadi ras dimasukkan

dalam analisis regresi logistik, untuk menilai dampak dari usia saat menarche

pada DFOR. Hasil menegaskan kemungkinan DFOR yang lebih tinggi pada

wanita dengan usia menarche lebih dini dibandingkan dengan wanita dengan usia

menarche yang lebih lambat [OR 1,6, 95 % CI, 1.1, 2.3, P=01] (Tabel 2).

Ketika wanita dengan DFOR dikelompokkan ke dalam kuartil : 43,4 %

memulai menarche pada usia ≤ 12,0 tahun (< 25 persentil), 27,6 % memulai

menarche pada usia antara 12,1 dan 13,4 tahun (kisaran interkuartil), dan 29,0 %

masuk menarche pada usia yang lebih lanjut (persentil >75). Wanita dengan

menarche dini (persentil < 25) lebih cenderung mengalami DFOR daripada wanita

yang mengalami menarche pada usia lebih lanjut (> persentil ke-75) [OR 1,6, 95

% CI, 1,03, 2,42, P=.04 ]. Hasil penelitian juga menunjukkan peningkatan risiko

DFOR pada wanita yang menglami menarche lebih awal (< 25 persentil) daripada

wanita yang berada pada kisaran interkuartil 12,1-13,4 tahun pada saat menarche

[OR 1,6, 95 % CI, 1.1, 2.5, P =03 ]. Wanita yang memasuki menarche pada usia

lebih lanjut (> persentil ke-75) memiliki kemungkinan yang sama untuk

mengalami DFOR seperti halnya wanita yang memasuki menarche di kisaran

interkuartil [ OR 1,04, 95 % CI, 0.6, 1.6, P ¼.87 ].

PEMBAHASAN

Hasil penelitian kami dengan wanita infertil telah menunjukkan hubungan statistik

yang signifikan antara umur menarche dan DFOR di kemudian hari. Wanita yang

mengalami menarche pada usia lebih muda lebih mungkin untuk mengalami

DFOR abnormal sesuai usianya. Hasil ini dikonfirmasi ketika kelompok studi

dibagi menjadi kuartil, menunjuk ke arah hubungan antara deplesi folikel, bahkan

pada usia yang sangat muda, dan masih dalama masa reproduksi.

Meskipun keberadaan stem cell ovarium yang baru dijelaskan

menimbulkan pertanyaan tentang konsep penuaan ovarium (27), sejumlah

penelitian pada wanita dengan gangguan kumpulan folikel mendukung korelasi

antara ukuran kumpulan folikel dan masa usia reproduksi (28-31). Sebuah analisis

retrospektif dari faktor risiko insufisiensi ovarium primer /POF pada 24.152

wanita Jepang menunjukkan hubungan statistik yang signifikan antara

ooforektomi unilateral dan POF (29). Chang et al (28) melaporkan korelasi yang

sebanding antara menarche yang lambat dan mengurangi risiko menopause dini

dan POF.

Untuk hubungan fungsi ovarium dengan ukuran kumpulan folikel,

bagaimanapun, mungkin masih terbatas, meskipun temuan kami mengenai

peningkatan risiko DFOR pada wanita dengan menarche lebih dini serta

pembentukan analisis dan studi hubungan genom dapat mendukung asumsi

semacam itu. Literatur saat ini, memang secara meyakinkan menunjukkan bahwa

masa usia reproduksi seorang wanita sebagian besar sudah ditentukan secara

genetik sebelumnya (9, 13). Hefler et al (32), misalnya, menunjukkan hubungan

statistik yang signifikan antara berbagai polimorfisme dan usia saat menopause.

Sebaliknya, data dari Otero et al (33) tidak memiliki korelasi antara usia menarche

dan usia saat menopause.

Kelompok kami sebelumnya telah menunjukkan hubungan antara genotipe

FMR1 dan subgenotipe dan pola penuaan ovarium yang berbeda (17, 34). Dalam

model tikus, Hoffman et al (18) menunjukkan bahwa genotipe FMR1 kisaran

premutasi manusia yang mirip bila dibandingkan dengan tikus wild type

menunjukkan berbagai kelainan folikuler yang sugestif penuaan ovarium

prematur, seperti hilangnya folikel yang dipercepat.

Dengan demikian, dalam penelitian ini kami juga meneliti hubungan

antara genotipe FMR1 dan usia saat menarche. Kami tidak menemukan hubungan

antara genotipe FMR1 dan usia saat menarche. Temuan ini mendukung asumsi

bahwa genotipe FMR1 dan usia saat menarche mencerminkan mekanisme yang

berbeda untuk pengurangan fungsi ovarium.

Temuan kami dari hubungan statistik yang signifikan antara usia menarche

dan risiko DFOR berikutnya di kemudian hari juga masih menyimpan pertanyaan

apakah hubungan tersebut disebabkan oleh ukuran kumpulan folikel ovarium,

tingkat deplesi folikel, atau mungkin kombinasi keduanya. Wallace dan Kelsey

(8), mempresentasiak model matematika yang mendukung asumsi bahwa wanita

dengan kumpulan folikel yang lebih besar juga menunjukkan perekrutan folikel

bulanan yang lebih ektensif. Mereka juga menunjukkan korelasi positif antara

kumpulan ukuran folikel dan usia menopause (8).

Jika kami mengasumsikan sebuah hubungan antara ukuran kumpulan

folikel, kecepatan perekrutan folikel, usia saat menarche, dan DFOR, kami juga

dapat berspekulasi bahwa perekrutan folikel yang lebih ekstensif menyebabkan

deplesi folikel yang cepat dan risiko DFOR lebih tinggi pada usia pertengahan

meskipun memiliki cadangan folikel ovarium awal yang lebih besar .

Beberapa studi POF mendukung asumsi bahwa laju perekrutan mungkin

penting untuk risiko pengurangan fungsi ovarium: jika ukuran kumpulan folikel

dan tingkat deplesi terpengaruh secara genetik, bukti ilmiah menunjukkan (9),

tingkat POF yang lebih tinggi setelah ooforektomi unilateral (29) mungkin

mencerminkan bahwa tingkat deplesi telah terprogram dan tidak disesuaikan

dengan kondisi perubahan nonfisiologis dalam ukuran kumpulan folikel. Fleming

et al (15) melangkah lebih jauh dengan menunjukkan bahwa tingkat perekrutan

folikel berubah menurut usia: pada anak perempuan yang sehat, perekrutan folikel

memuncak pada sekitar menarche dan menurun setelahnya sepanjang tahun

reproduksi. Akibatnya, AMH harus mengalami tingkat puncak ketika menarche

tercapai. Bagaimanapun AMH mengikuti kurva bifasik, dengan puncak pertama

selama prepubertas dan setelah titik nadir, tingkat maksimum mencapai sekitar

usia 25. Sejak saat itu, ukuran kumpulan folikel, tingkat perekrutan, tingkat AMH,

dan potensi fertilitas sangat berkorelasi (15). Temuan ini mendukung data kami

mengenai kapasitas prediksi dari usia menarche untuk risiko DFOR berikutnya di

waktu selanjutnya.

Desain retrospektif dari studi kami harus dilihat sebagai suatu

keterbatasan, meskipun evaluasi prospektif dari hipotesis ini akan membutuhkan

observasi jangka panjang dan dengan demikian akan sulit untuk dilakukan. Selain

itu, minoritas kecil wanita (4,6%) menjalani evaluasi fertilitas karena infertilitas

pada pria. Dibandingkan dengan peserta studi dengan infertilitas terkait faktor

wanita, subkelompok pasien ini menampilkan usia rata-rata pada menarche, ketika

dikeluarkan dari analisis, perbedaan risiko DFOR yang diamati tetap tidak

berubah. Bagaimanapun, ini mungkin menjadi keterbatasan dari penelitian ini.

Hasil penelitian kami menunjukkan bahwa kemungkinan berkembangnya

DFOR pada usia yang lebih lanjut meningkat untuk wanita yang mengalami

menarche pada usia lebih dini daripada usia lebih lanjut. Karena penelitian ini

dilakukan pada wanita infertil, data yang disajikan hanya berlaku untuk wanita

infertil, tetapi tampaknya kemungkinan bahwa model kami dalam penjelasan

penuaan ovarium mungkin berlaku secara umum.

Tabel 1. Karakteristik dari 502 wanita yang menjalani evaluasi fertilitas

Rata-rata ± SD Median (IQR)

Umur wanita (tahun) 38.9 ± 4.9 39.7 (35.6 42.6)

AMH (ng/ml) 1.4 ± 2.0 23.0 (20.8 26.6)

FSH dasar (mIU/ml) 10.7 ± 6.1 0.8 (02 1.8)

Estradiol dasar (pg/ml) 52.2 ± 27.2 9.3 (7.0 12.6)

BMI (kg/m2) 24.4 ± 5.0 47.7 (34.0 63.4)

Usia saat menarche (tahun) 12.9 ± 1.7 13.0 (12.0 14.0)

Pasien Persentase

Ras

Kaukasoid 350 69.7

Asia 91 18.1

Afrika 61 12.2

Genotipe FMR1

Normal 266 53.0

Heterozigot-normal/tinggi 71 14.1

Heterozigot-normal/rendah 111 22.1

Homozigot 54 10.8

Prevalensi DFOR menurut usia

<35 43 42.6

35-37 29 53.7

38-40 65 61.3

41-41 65 58.0

>42 77 59.7

Prevalensi DFOR menurut usia menarche

<12 121 62.7

12-13 77 50.7

>13 81 51.7

Tabel 2. Analisis regresi dari faktor pembaur DFOR pada 502 wanita infertil

OR (95% CI)

Nilai P β Wald’s X2 Nilai P Belum disesuaikan Disesuaikan

Ras

Kulit putih (referensi) .78 0.49 .78

Afrika -0.14 0.24 .62 0.91 (0.52 1.56) 0.87 (0.50 1.51)

Asia -0.14 0.33 .57 0.86 (0.54 1.36) 0.87 (0.55 1.39)

Usia saat menarche

Onset lambat (referensi) .01 0.48 .01

Onset dini 0.48 6.39 .01 1.61 (1.11 2.32) 1.61 (1.11 2.32)