TRANSDERMAL DELIVERY SYSTEM

Struktur Kulit

Anatomi dan Fisiologi Kulit Berbeda dengan rute pemberian oral dan rektal, rute pemberian kulit memiliki barrier

yang sangat tebal à tidak mudah ditembus. Kulit terdiri dari lapisan epidermis, lapisan dermis, dan hipodermis

1. Epidermis- Lapisan epitel, tebal 200 µm.- Epidermis terdiri dari 2 bagian :

a. Lapisan malfigi yang hidup menempel pada dermis terdiri dari stratum lucidum, stratumgranulosum, stratum spinosum, dan stratum basale.

b. Lapisan tanduk (stratum korneum) yang terdiri dari kumpulan sel-sel yang mati dari lapisan malfigi. Merupakan elemen pelindung yang paling efisien.

2. DermisMerupakan jaringan penyangga berserat dengan tebal rata-rata 3 -5 mm. Berfungsi memberi nutrisi pada epidermis.Terdiri dari 2 lapisan lapisan, yaitu lapisan papiler yang menempel pada epidermis, dimana terdapat pembuluh darah dan getah bening dan lapisan retikuler yang padat.

3. HipodermisMengandung sejumlah lemak dan kelenjar keringat.

Penetrasi Perkutan Masuknya molekul obat dari luar kulit ke dalam jaringan di bawah kulit ke sirkulasi

sistemik.

Macam-macam Penetrasi Perkutan1. Transepidermal

Lewat epidermis, barrier penentu stratum korneum. Kerusakan stratum korneum laju difusi meningkat.2 jalur : jalur interseluler (obat lipofilik, kp>20) & jalur intraseluler (obat hidrofilik).

2. TranappendagealPenetrasi melewati folikel rambut, kelenjar sebaseus, kelenjar keringat, karena adanya pori-pori, tanpa melewati stratum korneum.

Keuntungan Penghantaran Obat Transdermal1. Dapat menghindari masalah absorpsi lewat saluran cerna (pH, enzim, iritasi lambung)2. Dapat menghindari first pass effect (FPE)3. Dapt diberikan untuk obat dengan indeks terapi sempit

Keterbatasan Penghantaran Obat Transdermal1. Tidak cocok untuk obat dengan dosis besar2. Tidak bisa untuk obat molekul besar3. Dapat menyebabkan iritasi kulit4. Variasi absorpsi perkutan karena umur, keadaan patologi, perbedaan individu.

Faktor-faktor mempengaruhi absorpsi perkutan1. Faktor Fisiologi Kulit

a. Keadaan & umur kulitb. Ketebalan stratum korneumc. Hidrasi stratum korneumd. temperatur kulit

2. Sifat fisiko kimia obat a. kelarutanb. koefisien partisic. pHd. Konsentrasi obat

Sifat Fisiko Kimia Pembawa Karakteristik pembebasan obat dari pembawa

Pembebasan obat tergantung afinitas obat-pembawa, kelarutan obat dalam pembawa, pH pembawa.

Komposisi pembawa Mempengaruhi permeabilitas stratum korneum dengan cara hidrasi & interaksi dengan

lemak. Waktu kontak denga kulit Efek depo pada lapisan tanduk terjadi ikatan ireversibel. Pemilihan Obat Transdermal Delivery System Waktu paruh

Waktu paruh pendek lebih cepat tercapai kesetimbangan Toksisitas pada kulit

Kontak dengan kulit lama menyebabkan iritasi Bobot Molekul obat

Bobot molekul < 1000 Dosis

Kulit barrier, sehingga hanya sejumlah kecil obat yang melewati kulit. Dosis yang dianjurkan biasanya 10-20 mg.

Peningkatan Penetrasi Perkutan Tidak semua obat diberikan transdermal diabsorpsi dengan baik Untuk meningkatkan penetrasi dapat dilakukan dengan mekanisme molekular,

peningkat penetrasi, cara fisika.

1. Mekanisme molekularModifikasi obat :1). Menggunakan prodrug mengalami biokonversi secara kimia atau enzimatis

menjadi obat aktif sebelum mencapai jaringan target.

OPTIMASI PENGHANTARAN OBAT TRANSDERMAL

Obat / Interaksi pembawa

Vesikel & Partikel

Memodifikasi Lapisan corneum

bypass / memindahkan Lapisan

corneum

Metode bantuan secara elektris

Ultrasound Microneedle Array Hidrasi Liposom & analognya

Obat / Prodrug

Iontophoresis Enhancers

KimiaAblasi Partikel

kecepatan tinggi

Potensial Kimia

Electroporasi Penghantaran Follicular

Pasangan ion/ Coaservat

System eutektik

Magnetophoresis

Gelombang Fotomekanik

Tujuan dibuat prodrug memodifikasi zat aktif agar mudah penetrasi. Co: ester estradiol yang bersifat lipofil.

2). Sistem eutektikEutektik campuran 2 komponen atau lebih yang dapat menurunkan titik leleh kedua komponen tersebut.Pada komposisi eutektik partikel obat lebih kecil (amorf) mudah larut penetrasi obat meningkatEx : EMLA® cream --. Campuran prilokain & lidokain

2. Vesikel dan Partikel1). Liposom dan Vesikel lain

Liposom partikel koloidal yang terdiri dari fosfolipid dan kolesterol juga komposisi lainnya.

Etosom liposom dalam campuran etanol (sampai 40%) berpenetrasi dalam kulit dan meningkat ke lapisan yang lebih dalam atau di sekitarnya dengan fluiditas etanol.

Niosom vesikel yang dibentuk oleh surfaktan ionik dan transportnya dijerat dengan komponen dalam kulit.

2). Partikel kecepatan tinggi. Powderject menembakkan partikel padat (20-100 µm) menembus lapisan

stratum korneum sampai ke dalam lapisan kulit paling dalam menggunakan gelombang supersonik yaitu gas helium.

Intraject adalah suatu pengembangan senapan vaksin yang dirancang untuk mengirimkan cairan menembus kulit tanpa menggunakan jarum.

3. Peningkat penetrasi (penetration enhancers) Peningkatan penetrasi perkutan dengan menggunakan cara kimia tujuan

delipidisasi stratum korneum.Peningkat penetrasi (penetration enhancers) zat berinteraksi dengan lipid memodifikasi sifat penghalang kulit kulit lebih permeabel.Syarat peningkat penetrasi : tidak mengiritasi, inert secara farmakologi, tidak toksik, tidak menyebabkan alergi, kerja cepat, stabil secara fisika & kimia.

Mekanisme Peningkat penetrasi1. Melonggarkan kekompakan sel stratum korneum2. Mengekstraksi lipid pada stratum korneum3. Mendenaturasi protein dan mengelusi komponen kulit yang larut dalam peningkat

penetrasi4. Menurunkan tegangan permukaan 5. Meningkatkan hidrasi stratum korneum

Bahan-bahan peningkat penetrasi1. Air meningkatkan hidrasi stratum korneum permeabilitas & elastisitas kulit

meningkat2. Pelarut organik hidrokarbon, alkohol (propilen glikol, gliserol,PEG), keton]

peningkatan absorpsi, karena ekstraksi sebagian lipid epidermis oleh pelarut kulit iritasi ringan

3. Surfaktan kemampuannya meningkatkan penetrasi molekul dan merusak struktur membran sel

4. Surfaktan ionik, Decylmetilsulfoksida dan DMSO dapat memodifikasi protein dengan cara saling berhubungan dengan keratin dalam korneosit, sehingga dapat membuka struktur protein yang tebal.

4. Perpindahan atau Penembusan Stratum Korneuma).Persiapan Microneedles

Stratum korneum dilewati oleh sediaan injeksi 400 micronedlee → dimana obat tepat disisipkan dibawah kulit.

b). Ablasi Stratum Korneum Mikrodermabrasi abrasi laser dermabrasi metode lain Ablasi stratum korneum bertujuan untuk merusak/melonggarkan kekokohan lapisan stratum korneum → meningkatkan penetrasi obat ke dalam kulit

c). Pelepasan Melalui Folikel Obat yang dilepaskan masuk melalui Pilosebaseous (folikel rambut, batang rambut dan kelenjar lemak) dapat melewati stratum korneum dengan baik. contoh : preparat antibodi untuk komoterapi.

5. Metode Elektrik (Cara Fisika)1. Ultrasound (fonoforesis, sonoforesis)

Energi ultrasonik membuat stratum korneum menjadi lebih longgar, yang dapat merusak pori-pori dengan memperbesar volume dalam lapisan bimolekular dan peningkatan penetrasi obat ke dalam jaringan.

2. Iontoforesis Penghantaran molekul bermuatan ke dalam jaringan dengan arus yang kecil

melalui eloktroda mengandung obat yang kontak dengan kulità arus listrik dapat meningkatkan permeabilitas kulit.

3. Elektroforasi Elektroforasi pada kulit menghasilkan pori-pori yang mengandung air dalam lipid

bilayer dengan aplikasi yang pendek, elektrical pulses (denyut nadi elektrik) kira-kira 100-1000 V/cm.

4. Magnetoforesis Memeriksa kemampuan medan magnet pada bahan diamagnetik yang bergerak

melalui kulit

5. Gelombang Fotomekanik Gelombang fotomekanik dapat melonggarkan lapisan tanduk dan meningkatkan

pelepasan obat