A Novel Transdermal Patch Incorporating Meloxicam in Vitro and in Vivo

7/23/2019 A Novel Transdermal Patch Incorporating Meloxicam in Vitro and in Vivo

http://slidepdf.com/reader/full/a-novel-transdermal-patch-incorporating-meloxicam-in-vitro-and-in-vivo 1/26

Halaman 1

International Journal of Pharmaceutics 385 (2010) 12-19Daftar isi yang terseia i ScienceDirect

International Journal of Pharmaceutics

home!age "urnal# www.elsevier.com/locate/ijpharm$e%uah transermal !atch yang %aru mengga%ung&an melo'icam# Dalam itro anin io&ara&terisasioung-*hang +h1, Jin-yu *hoi1, ang-yu *hoi, .an-/oi i, Joon-.o ae

+more!acific *o, D *enter, 314-1, ora-ong, iheung-gu, ongin-si,yeonggi-o 449-629, e!u%li& oreaarticleinfoPasal se"arah#/enerima 22 Juni 2009Diterima alam %entu& ireisi11 $e! 2009Diterima 5 7&to%er 2009erseia online 13 7&to%er 2009

ata &unci#/elo'icam atrium meto&siaPengiriman transermalelarutanam%alana%stra& $e%uah monoliti& o%at-in-!ere&at (mia) "enis !atch yang menganung melo'icam(/:) irancang engan

!ere&at a&rili&, &elarutan moulator mening&at&an &elarutan /:, an

enhancer; /ia !atch memili&isatu la!isan !ere&at antara u&ungan an !ele!asan &a!al mem%eri&an

!rou&tiitas yang tinggi an mening&at&an !asien&e!atuhan; /asalah ter%esar untu& mem!ersia!&an mia Patch termasu& /:aalah &elarutan mis&in /:; Dialam

!enelitian, moulator &elarutan untu& mening&at&an &elarutan /: an !ere&ata&rili& an !erem%esan &ulitenhancer iselii&i melalui u"i &elarutan, alam u"i !ermeasi &ulit itro, an tessta%ilitas;+&i%atnya, &om!osisi natrium meto&sia ($/), !ere&at a&rili& yang menganung

!oli (inil

https://translate.google.com/translate?hl=id&prev=_t&sl=en&tl=id&u=http://www.sciencedirect.com/science/journal/03785173

https://translate.google.com/translate?hl=id&prev=_t&sl=en&tl=id&u=http://www.elsevier.com/locate/ijpharm

https://translate.googleusercontent.com/translate_f#1



https://translate.google.com/translate?hl=id&prev=_t&sl=en&tl=id&u=http://www.elsevier.com/locate/ijpharm




https://translate.google.com/translate?hl=id&prev=_t&sl=en&tl=id&u=http://www.sciencedirect.com/science/journal/03785173



!irolion) %lo& (/+$<83), !olio&sietilen cetylether (*-2), aniiso!ro!anolamine (DIP+) yang i%uatmemung&in&an /: a&an ter&anung alam la!isan !ere&at !aa &onsentrasise%anya& 15= %erat tan!a

/: &ristal an engan !erem%esan &ulit tinggi le%ih ari 400 > cm2; +&hirnya, formulasi !atch yang menganung/: (/:-Patch) i!ilih melalui &ami stui in itro itanai engan in iomengguna&an stui he?an untu& mem!eroleh farma&o&ineti& (P) !arameter an untu& meng&onfirmasi&eman"uran anti-inflamasi ari /:-!atch; Distui he?an, /:-Patch i%aning&an engan !atch !iro&si&am terseia secara&omersial (P:-Patch);Jumlah /: isam!ai&an ari /:-!atch untu& !ermu&aan &ulit iya&ini le%ih

tinggi ari "umlah /: menye%ar ari "aringan &ulit untu& sistem !erearan arah &arena&onsentrasi !lasma/: terus mening&at hingga 32 "am, ?a&tu a&hir !enelitian P, mes&i!un sam!el

!atch yang %eraater!isah !aa 24 "am; P:-!atch yang menghasil&an *ma'i 8 "am; /:-!atch yang menun"u&&an &hasiat signifi&an le%ih %ai& ari!aaP:-Patch alam moel arthritis a"uan;@ 2009 Alseier +ll rights resere;1. Perkenalan

/elo'icam{4-hydroxy-2-metil-N- (5-metil-2-thiaBoyl) -2.-1,2-%enBothiaBine-3-&ar%o&samia-1,1-io&sia,

MX},a&u s$e%uahnon-steroi o%at anti-inflamasi ($+ID) ari asam enolic&elas, an memili&i ua nilai !a (!a

1C 1;09, !a2C 4;18) ( O'Neil e t

al;, 2006). MX adalah obat yang efisien untuk pengobatan penyakit sendi

se!erti rheumatoi arthritis an osteoarthritis; /: mengham%atsi&loo&sigenase-2 (*7:-2) isoBim le%ih !oten ari!aa *7:-1isoBim ( Pairet e t al., 1998). elah ila!or&an %ah?a /: menun"u&&an

&hasiat seru!a untu& mengurangi rasa sa&it an !eraangan ge"alateta!i to&sisitas le%ih renah ari $+ID lainnya (Engelhardt et al., 1995;

i!scom% et al;, 1998E Degner et al;, 2000). Selain itu, MX adalah




















o%at memili&i !ro%a%ilitas renah merangsang rea&si alergi yang %er&aitanintoleransi $+ID (Bavbek et al, 2003;. Senna dkk, 2003;. Prieto

et a l; 2007). Dengan demikian, MX adalah obat alternatif yang baik untuk pasien

yang

tia& toleran terhaa! o%at $+ID lainnya; /es&i!un /: relatif le%ih aman $esuai !enulis; el ;# F82 31 280 5940E fa'# F82 31 284 3995;+lamat A-mail# [email protected] (J;-.; ae);

1Para !enulis ini sama-sama mem%eri&an &ontri%usi untu& !e&er"aan ini;ari!aa $+ID lainnya, efe& sam!ing yang %er&aitan engan gastro-intestinal(I) saluran masih men"ai titi& lemah ari /: ( Gambero et al., 2005). Gntu&

mene&an efe& sam!ing terse%ut i saluran !encernaan sementara mem!ertahan&an&hasiat tera!i /:, metoe !em%erian o%at alternatif mung&in %erguna;

ami memilih !engiriman o%at transermal (DD) se%agai metoe untu& mengurangi efe& sam!ing ari /: yang %erasal ari aministratif lisantrasi; /enyam!ai&an $+ID melalui &ulit aalah strategi yang efe&tif untu& efe& sam!ing $+ID menghinari Hi saluran !encernaan an untu& mening&at&an&e!atuhan !asien (Grahame, 19 95; Martens, 1997; Galer et al,.

2000E . eyneman et al;, 2000). Tentu saja, TDD tidak selalu baik

!ilihan; DD a!at menye%a%&an iritasi &ulit a&i%at &onta& langsung antarao%at an &ulit; /: ila!or&an se%agai o%at yang a!at itera!&an

!aa &ulit an mu&osa &arena /: memili&i to&sisitas le%ih renah ari "aringan

!iro&si&am, &eto!rofen, inometasin, ichlofenac, an i%u!rofen(Seti e t al., 1996).

amun, /: memili&i titi& lemah yang %esar se%agai calon o%at untu& DD;/: aalah o%at B?iterioni& menun"u&&an suhu leleh tinggi,&elarutan renah terle!as ari !olaritas !elarut, an li!o!hilic-ity &arena saat multi!ole intramole&ul %esar; $e!erti itu&ara&teristi& o%at B?itterionic mem%uatnya tia& coco& untu& trans

!engiriman ermal (Mazzenga sebuah Berner nd, 1991). anya& !eneliti

0368-5163 > - melihat hal e!an @ 2009 Alseier +ll rights resere;oi# 10,1016 / j.ijpharm.2009.10.013

Halaman 2

;-*; +h &&; > International Journal of Pharmaceutics 385 (2010) 12-19

13Gambar. 1. $&ema iagram monoliti&-o%at-i !ere&at "enis !atch;telah menco%a untu& mengatasi titi& lemah ari /: se%agai B?itterionico%at untu& DD; /em!er&enal&an !romotor (enhancer) alam formulasi( Jantharaprapap sebuah d Stagni, 2007; Yuan et al., 2006), &om!le&sasi

engan cycloe'trine ( Naidu et al., 2004), an mem%entu& garam /: engan

%ahan al&ali (Chang et al, 2007;. Ki dan Choi, 2007;. Wang et al,2008) telah digunakan untuk meningkatkan kelarutan atau kulit permeasi




mailto:[email protected]













http://dx.doi.org/10.1016/j.ijpharm.2009.10.013











mailto:[email protected]











http://dx.doi.org/10.1016/j.ijpharm.2009.10.013









/:; Dalam &asus !em%entu&an garam, al&ylammoniums, al&ilamina,an, al&anolamina %ai& %agian counter i&etahui untu& mem%uat ionse!asang %ahan B?itterionic ( Hatanaka et al., 2000; Megwa et al.,

2000E * heong an *hoi, 2002E amal et al;, 2007).

/: telah i!ela"ari se%agai calon o%at i DD formulasise!erti gel ( Gupta e t al., 2002; Jantharaprapap dan Stagni, 2007;

uan et al;, 2007), dan mikroemulsi (Yuan et al;, 2006) untuk TDD.

ormulasi alam stui se%elumnya memili&i &elemahan alam &ontrol-ling "umlah !engiriman an regulasi ?a&tu !engiriman; $elain itu,formulasi alam !enelitian se%elumnya a!at mem%uat ti%a-ti%a se%uah/asalah terung&a! ari ultra iolet (GK) e&s!osur yang itera!&ansitus; Dalam &asus $+ID, fotosensitisasi a!at ise%a%&an oleh GK

!a!aran !erumusan DD &ulit itera!&an !aa (Bastien e t al., 1997).

$e%ali&nya, sistem !atch %isa mem%eri&an !asien osis ter&ontrol engan %ai&

an &e!atuhan yang le%ih %ai& ari!aa formulasi alam !enelitianse%elumnya; GK

!a!aran a!at ihinari engan u&ungan i !atch;Dalam !enelitian ini, &ami menco%a untu& mem%uat !atch termasu& /:yang menun"u&&an &e%erhasilan alam mengurangi rasa sa&it an !eraangan yangise%a%&anoleh osteoarthritis (7+) atau rheumatoi arthritis (++), an untu& merancang

!atch memili&i stru&tur seerhana yang a!at engan muah itera!&an alam !roses manufa&tur yang se%enarnya; Dengan emi&ian, o%at-in-!ere&at monoliti&

matri&s (mia) "enis Patch (Gbr. 1) ter!ilih se%agai target &arenastru&tur !atch mia sangat seerhana an muah untu& itera!&ani %iang manufa&tur; Pengecoran !elarut ter!ilih se%agai !engolahan/etoe untu& mem!ersia!&an !atch mia alam !enelitian ini; ang&ah-lang&ahutamamem!ersia!&an !atch mia mengguna&an !engecoran !elarut !encam!uran

!elarut,coating, !engeringan an u&ungan laminasi; elarutan /: aalahham%atan %esar untu& !ersia!an la!isan !ere&at yang menganung

"umlah tinggi /: tan!a &ristalisasi; Dengan emi&ian, mening&at&an

&elarutan /: alam !elarut !encam!uran lang&ah an alam la!isan !ere&atsetelah taha! !engeringan aalah to!i& yang !aling !enting alam !enelitian ini;2. Bahan dan metode

2;1; ahan &imia/: i%eli ari +lem%ic t (Inia); $e%uah cross-lin&ing&eti& !ere&at a&rili& yang memili&i gugus fungsional se!erti &ar%o&silatasam an gugus hiro&si (nama agang# 86-2064) an non

!ere&at a&rili& fungsional (nama agang# 86-900+) i!erolehari ational Pati *o (G$+); Poli (2-ethylhe'ylacrylate-co-

inyl !irolion) (/+$<83) i%eli ari *osme *o(Je!ang); iga "enis !olio&sietilen setil eter (trae































ama# $/-2, $/-6, *-40) i!eroleh ari i&&ol *o (Je!ang);Piro&si&am (P:), natrium meto&sia ($/), iethanolamine (DA+),iiso!ro!anolamine (DIP+), 2-hyro'y!ro!hyl- -cycloe'trine(-*D), aragenan, monosoium-iooacetate (/I+), an incom-

!lete reun a"uant (I*+) i!eroleh ari $igma-+lrich*o (G$+); /yco%acterium %utyricum i%eli ari Difco a%-oratorium (G$+); Pro!ilen gli&ol monolaurat (P/), iso!ro!ilmiristat (I/P), ietilen gli&ol monoetil eter (ranscutol P)i%eli ari attefosse *o (Prancis); liserol monolau-ing&at (/) i%eli ari anto *hemical *o (Je!ang); Patchmenganung !iro&si&am (P:-!atch, 48 mg > 20 cm2se%agai rastL

) +alah manusia-ufacture oleh $ *hemical *o (orea $elatan); ilm !olietilen(*otran/9620) i!aso& oleh 3 / *o (G$+); .P* &elas acetoni-trile (+*), metanol (/e7.), etilasetat (A+), tetrahirofuran(.) an n-he&sana i%eli ari J a&er (G$+); -metil

!irolion (/P) i%eli ari Junsei *o (Je!ang); $emuareagen yang iguna&an tan!a !emurnian tam%ahan;2;2; .e?ani&us %er%ulu (usia# <-6 minggu) iguna&an untu& &ulit in itrou"i !ermeasi an ti&us e?is (usia# 5-< minggu) iguna&an untu& es arthritis a"uan ise%a%&an oleh *+; $!rague Da?ley-($D) ti&us(ti&us, umur# <-6 minggu) iguna&an untu& u"i farma&o&ineti&, yang&aragenan iinu&si tes eema, an osteoarthri- /I+ iinu&sies tis; elinci !utih $elania aru (la&i-la&i, %erat %aan# 2,0-2,5 &g) yangiguna&an untu& iritasi tes &ulit !rimer; $emua he?an yang %ertem!ati tem!eratur yang satu (23 M 2N

*) an &elem%a%an relatif yang i&enali&an(50 M 10=) &amar; Pencahayaan isesuai&an secara otomatis untu& mem%eri&ansi&lus 12 "am terang an 12 "am gela!; $elama !enelitian, he?anmemili&i a&ses gratis &e iet la%oratorium (Purina *o, orea) an te&anair; $e%uah !erioe a&limatisasi 1 minggu iiBin&an se%elum tesimulai; eua !roseur !era?atan he?an rutin an

!roto&ol yang iguna&an alam !enelitian ini aalah sesuai engan elem%agaanuna&an omite Pera?atan .e?an an (I+*G*) ari !usat &ami;2;3; G"i &elarutan/: an &elarutan moulator molar yang sama untu& /: yang intro-

i!rou&si alam /e7. se"a& moulator &elarutan se!erti-*D,



DA+ atau $/ yang i!ilih alam !enelitian ini aalah tia& &om!ati%el engan A+ann-he&sana; $olusi /e7. iau& oleh !engau& magneti& selama 2hari; eti&a seimentasi iamati alam larutan /e7., ai-

nasional /e7. itam%ah&an untu& melarut&an ena!an se!enuhnya; he$olusi /e7. i&ering&an mengguna&an rotary ea!orator (Ayela, -1000,o&yo i&a&i&ai *o, Je!ang) an tam%ahan i&ering&an i %a?ah a&um untu& mena!at&an cam!uran &ering /: an moulator &elarutan (/: 2); Dalam&asus air an /e7., &ele%ihan /: an &elarutan molar yang samamoulator untu& /: yang langsung i%u%ar&an, teta!i !elarut lainnyaicam!ur engan /: 2; *am!uran !elarut memili&i /: yangisim!an alam %otol isegel engan tutu! se&ru! !aa air mani !aa 25N*

selama 2 hari; $etelah 2 hari, cam!uran !elarut alam %otol yang fil-tere melalui !olyinylifluorie (PKD) mem%ran (u&uran !ori#0,45 m), an ianalisis engan &iner"a tinggi chromatog- cair ra!hy (.P*);2;4; ormulasi Patch/: atau /: an &elarutan moulator %enar-%enar i%u%ar&analam metanol (/i' 1); Pere&at an enhancer itam%ah&an &e /i' 1an iau& sam!ai cam!uran iu%ah men"ai solusi yang "elas (/i'2); eti&a /i' 1 atau 2 /i' tia& mem%uat solusi yang "elas, tam%ahan/e7. atau . icam!ur &e /i'1 atau /i' 2; +ir gelem%ung i /i' 2ihilang&an !aa suhu ruangan i %a?ah te&anan atmosfer;$etelah gelem%ung i /i' 2 %enar-%enar iha!us, *am!ur 2 aalah ila!isi

!aa rilis liner, !oli (etilena tereftalat) (PA) ilm mengguna&an !isau coater (*-100, *heminstrument, G$+); ete%alan la!isanitentu&an atas asar &ete%alan &ering; ete%alan&ering /i' 2 aalah 10-<0 m; he /i' 2 ila!isi !aa rilis&a!al i&ering&an alam oen &one&si i 80N* selama 10 menit, yang thic&-

ness film !ere&at &ering iu&ur engan mengguna&an &ete%alanmengu&ur (ID-*112, /itutoyo *o, Je!ang); ilm u&ungan, *otran/9620 telah ilaminasi !aa &ering /i' 2 ila!isi !aa rilis &a!alilm;

Halaman 3

14;-*; +h &&; > International Journal of Pharmaceutics 385 (2010) 12-192;5; Aaluasi &anungan o%at an &ristalisasi

$etia! !atch isim!an alam ruang (J-100$, Jisico *o, orea)suhu yang i!ertahan&an !aa <0



N* selama 1 %ulan untu& mengamati&ristalisasi /:; /: &ristalisasi !aa la!isan !ere&at aalahisual iamati mingguan selama se%ulan; /: i !atch

ie&stra&si untu& /e7. untu& mengealuasi "umlah /: iPatch; $am!el Patch irenam alam 100 ml /e7. aniau& selama 2 "am; $olusi /e7. isim!an alam lemari es sam!aianalisis; G&uran sam!el Patch aalah 3 cm O 3cm (9cm2); heliner rilis i!isah&an ari la!isan !ere&at se%elum e&stra&sition;2;<; Dalam !erco%aan es !ermeasi &ulitPaa &ulit itro tes !erem%esan sam!el ila&u&an

mengguna&an erti&al ranB ifusi sel yang ifusi aerah aalah0,685 cm2, Dan &ulit ti&us %er%ulu; ulit itu i!otong anlema& su%&utan an "aringan asing lainnya i!ang&as;ulit i!asang !aa sel ifusi ranB enganstratum &orneum ($*) menghaa! &om!artemen onor; ese!tor yang&om!artemen tor aalah 5 ml alam olume, an !enuh engan !. 6,4larutan %uffer fosfat (P$) yang suhu aalah main-taine 32N$olusi rese!tor *; sel ifusi ranBse!enuhnya iganti engan segar P$ !aa 8 an 24 "am, sam%il iau& i<00 r!m; P$ i&um!ul&an men"ai sasaran li- &iner"a tinggi&romatografi ui (.P*) untu& menentu&an isi /:i P$; G&uran masing-masing sam!el !atch untu& !ermeasi &ulit aalah1,5 cm O 1,5 cm;2;6; /etoe analisis2;6;1; onisi .P* untu& menganalisis "umlah o%at

+nalisis untu& "umlah o%at ila&u&an engan mengguna&an .P*sistem; $istem .P* aalah +gilent 1100 (.e?lett-Pac&ar,G$+) teriri engan !om!a (Iso!um!, 1310+, .e?lett-Pac&ar),autosam!ler (+$, 1313+, .e?lett-Pac&ar), an GK-ete&tor (KQD, 1314+, .e?lett-Pac&ar); $istem .P*i&ontrol oleh !rogram &om!uter, *hemstation (.e?lettPac&ar); olom untu& analisis ini aalah una *18 (2) (5 m,150 mm ' 4,<0 mm, Phenomene'); Aluannya ianalisis i355 nm; ase gera& aalah 1# 1 cam!uran 50 mmol natriumsolusi asetat an asetonitril; P. natrium asetat

solusi isesuai&an men"ai 3,3 engan asam asetat glasial;2;6;2; Persia!an sam!el analisis .P*



$olusi i&um!ul&an ari rese!tor ari ifusi ranBsel an solusi /e7. i!eroleh ari tes ealuasi o%atisaring melalui mem%ran PKD (u&uran !ori# 0,45 m) anisunti&&an se%anya& 20 l; $am!el !lasma yang i!eroleh ari

stui farma&o&ineti& i!erla&u&an an ianalisis menurut/etoe iter%it&an untu& mengu&ur /: &onten alam !lasma (Dasandi et al.,

2002). 200 l sampel plasma dicampur dengan 50 l internal

larutan stanar, an orte'te selama 10 s; $elain itu, 50 l ari !ro-ein solusi mem!erce!at, cam!uran asetonitril an !er&lorataci (60=) alam 1# 1 ( > ) rasio, itam%ah&an &e sam!el !lasmaicam!ur engan larutan stanar internal; $etelah !enam%ahan !roteinsolusi curah hu"an, cam!uran yang orte'e selama 1 menit, anisentrifugasi !aa 5000 r!m selama 10 menit; $etelah sentrifugasi, 100 lsu!ernatan isunti&&an &e sistem .P*; /: an P: iguna&an

se%agai stanar internal alam stui farma&o&ineti&; $olusi P:(2 g > ml) i!er&enal&an &e alam sam!el !lasma i&um!ul&an arihe?an o%at engan /:, an solusi /: (2 > ml) aalah intro-yang iinu&si men"ai sam!el !lasma i&um!ul&an ari he?an o%atengan P:;2;6;3; Kaliasi analisis .P*/enganalisis /: an P: alam !lasma engan .P* menga&i%at&an se!ara-

%ai& tion tan!a !unca& cam!ur; isaran linear aalah 0,05-10 m > ml

( 2C 0,9999 untu& /: an 2C 0,999< untu& P:), engan %atas uantumtitation (7R) analisis .P* alam !enelitian ini aalah 0,05 m > ml; he

!resisi an a&urasi /: an P: itentu&an i !lasma&onsentrasi 0,05, 0,5, 1, 5, an 10 m > ml; Presisi Intraayan a&urasi itentu&an engan menganalisis tiga sam!el stanar set !er satu masing-masing o%at !aa hari yang sama; Kaliasi interay tia&

ila&u&an selama 3 hari; .asil !resisi an a&urasi .P* aalahisa"i&an alam Tabel 1.

2;6;4; /engu&ur sifat ahesiGntu& menentu&an sifat ahesi ari /:-!atch yang isusun

!enelitian ini, gaya ahesi &ulit, &eleng&etan, an &e&uatan geser iu&ur; $ifat ahesi ari /:-!atch yang seang com-i&u!as engan P:-!atch; e&stur analyBer (+:2i, $ta%il /icro$istem, G) iguna&an untu& !enentuan &ulit gaya ahesian &eleng&etan; Dalam &asus &ulit gaya ahesi, 180N&u!as ahesi









/etoe u"i sion ia!li&asi&an untu& !engu&uran; Patch itu !otong le%ar 2,5 cm, an itera!&an &e !iring !enganut i%uatari stainless steel, an ihalus&an engan 2 &g rol 3 &ali, anitari& ari su%strat !aa 180

Nsuut !aa ting&at 5 mm > s; Penyelii&anmetoe u"i ta&ti& yang iguna&an untu& mengu&ur &eleng&etan !atch;Patch yang mele&at !aa !elat %a"a stainless engan %ac&- yanging menghaa!i !iring, an !ele!asan &a!al !aa la!isan !ere&at aalahter&elu!as se%elum !ro%e u"i ta&ti&; Pelat %a"a stainlesstegas teta! engan ?a&il; Pro%e aalah %entu& %ola, an yangiameter aalah 1 i; aya &onta& aalah 4,5 , an &onta& ?a&tu itu 0,1 s; $etelah &onta& !ro%e an la!isan !ere&at,menyelii&i %ergera& &em%ali !aa ting&at 0,1 mm > s, an &e&uatan ma&simum

tercatat; 8 an& oen geser tester (.-8, *hemInstruments,G$+) iguna&an untu& mengu&ur &e&uatan geser ari !atch; Patchi!otong men"ai 1,25 cm O 5 cm, an satu sisi sam!el Patch1,25 cm O 1,25 cm mele&at i !iring, an sisi lainigantung !aa %erat 500 g; $emua tes untu& mengu&ur ahesisifat !atch ila&u&an !aa 24 M 2N*, an semua sam!elan !iring isim!an !aa 24 M 2N* selama 24 "am se%elum !engu&uransifat ahesi;2;8; es he?an2;8;1; G"i farma&o&ineti& $D ti&us i%agi men"ai tiga &elom!o&; $atu &elom!o& aalah !rai&u!as untu& !em%erian oral /: (/: &elom!o& oral), an lainnyaua &elom!o& itu untu& !em%erian transermal ari /: an P:(elom!o& /:-Patch an &elom!o& P:-Patch); /: ilarut&an alam !.6,4 P$ untu& !em%erian oral; Gntu& o%at transermal, yang

ram%ut i %ela&ang $D ti&us engan hati-hati icu&ur mengguna&an cli!- ram%ut !er an !isau cu&ur listri&; Dosis /: untu& o%at oral aalah1 mg > &g an "umlah /: an P: alam sam!el Patch %eraa2,4 an 9,< mg; Daerah masing-masing sam!el Patch aalah 2 cm ' 2cm; am%alansam!el yang itera!&an i situs icu&ur ari %ela&ang; /enam%al attach-ment ito!ang selama 24 "am an sam!el Patch yang ter!isahsetelah 24 "am; $am!el arah iam%il !aa 0, 0,5, 1, 2, 4, 8, 24,28, an 32 "am !asca-osis; $am!el arah isentrifugasi untu& menghasil&an

!lasma an !lasma sam!el isim!an !aa -60

N* sam!ai analisis;



$am!el Patch ter!isah setelah 24 "am irenam alam 100N*metanol an iau& selama 2 "am untu& menge&stra& /: sisa an P: i

sam!el;2;8;2; aragenan /oel eema iinu&siPengaruh /:-!atch !aa eema a&ut itentu&an sesuai-ing engan metoe Swingle et al. (1969) ? engan sei&it moifi&asi;

$atu hari se%elum !erco%aan, !aha %ela&ang &iri setia! he?anicu&ur tan!a merusa& &ulit; $am!el Patch yang

Halaman 4


tabel 1Intraay an aliasi interay analisis .P* ari /: an P: ti&us !lasma;onsentrasi (ng > ml)IntraayInteray/: (n C 3)P: (n C 3)/: (n C 3)P: (n C 3)Presisi (= *K)

+&urasi (=)Presisi (= *K)+&urasi (=)Presisi (= *K)+&urasi (=)Presisi (= *K)+&urasi (=)50 (7R)9;09

98,<39;99100,<69;6<102,392;9292,345002;93100,19

5;6196,66







5;60104,883;8<95;50

1;0002;22102,265;139<,581;8299,915;1295,825;000

2,86100,022;8396,593;829<,2<4,4699,1010;0001;84101,231;<499,632;53100,102,64100,48itera!&an !aa aerah icu&ur i !aha %ela&ang &iri, an tertutu!engan !ita !oliuretan; Gntu& &elom!o& &ontrol, hanya urethane !ita

tan!a !atch itera!&an; 4 "am setelah a!li&asi !atch, 0,1 mlari 1= &aragenan isunti&&an &e alam &a&i %ela&ang &iri; Kolumeari &a&i %ela&ang &iri iu&ur engan mengguna&an !er!inahan !lethys-mometer (Ggo asile 6240, *omerio, Italia); G&uran setia! !atchsam!el aalah 1 cm ' 2 cm;2;8;3; /oel arthritis a"uan-iinu&sies ini ila&u&an sesuai engan metoe yang imoifi&asiari Matsuura e t al. (2000). Arthritis diinduksi oleh injeksi

0,1 ml sus!ensi 1= ari !anas mem%unuh /; %utyricum cam!urani a"uant yang reun leng&a! &e alam !ang&al e&or; he

!atch yang itera!&an untu& situs untu& < ha hari selama < hari;







+!li&asi Patch imulai ari 14 hari setelah in"e&sia"uan; Kolume Pa? iu&ur engan mengguna&an !er!inahan

!lethysmometer; G&uran masing-masing sam!el !atch untu& tes ini aalah1cm O 2 cm;

2;8;4; /oel nyeri osteoarthritises ini ila&u&an sesuai engan metoe Bove e t

al; (2003). Untuk induksi arthritis MIA-diinduksi, tikus diberi

in"e&si intra-arti&ular tunggal 1 mg /I+ melalui intra!- yangligamen atellar ari lutut &anan; /I+ ilarut&an alam fisiologisgaram an i%eri&an alam olume 50 l; 14 hari !asca-/I+in"e&si, yang %ela&ang !enari&an tung&ai am%ang untu& mechan- %er%ahayastimulasi ical itentu&an engan mengguna&an imoifi&asi anall $elittotes; /engguna&an analgesymeter Ggo asile (y!e 6200, Karese, Italia),&e&uatan me&ani& ia!li&asi&an !aa &a&i %ela&ang &iri; $elama masing-masing

!engu&uran &e&uatan stimulus me&ani& mening&at !aa con- se%uahting&at stant an gaya alam gram menghasil&an res!on !enari&anitentu&an; *ut-off aalah 250 g; ang&ah-lang&ah yang ila&u&an

!aa 0, 4 an < "am setelah a!li&asi !atch &e &a&i %ela&ang; G&uransetia! sam!el Patch aalah 1 cm ' 2 cm;2;8;5; G"i iritasi &ulit !rimer es iritasi !rimer ila&u&an sesuai enganmetoe Draize et al. (1944) ? engan sei&it moifi&asi; Anam la&i-la&i

aru &elinci !utih Sealan (%erat 2,0-2,5 &g) yang ter!otong gratis

ari ram%ut engan gunting listri& an %ercu&ur; $e%elum a!li&asi !atch, sisi &iri &elinci itelan"angi mengguna&an !ere&at !ita (3/ trans!oreL) Gntu& mening&at&an !enyera!an materi tes;Patch yang itera!&an i aerah 2 cm ' 2 cm; +!li&asi$itus itutu!i an i%alut engan !er%an !ere&at elastis (3/trans!oreL); $e&itar 24, 48 an 62 "am setelah a!li&asi, he?an yang

mals i!eri&sa untu& tana-tana iritasi; ea&si &ulit yangiealuasi sesuai engan metoe DraiBe %eri&ut (1944)#(1) eritema an !em%entu&an eschar# $&or 0, tia& aa eritemaE $&or 1, sangat sei&it eritemaE $&or 2, iefinisi&an engan %ai& eritemaE $&or 3,seang sam!ai !arah eritemaE $&or 4, eritema !arah an ringaneschar !em%entu&an an (2) !em%entu&an eema# $&or 0, tia& aa eemaE$&or 1, sangat sei&it eemaE $&or 2, sei&it eemaE $&or 3, seangeemaE $&or 4, eema !arah;3. Hasil

Itu sulit untu& menyia!&an homogen !ere&at solusi %ah?a mere&a mem!unyaiing &onten /: tinggi &arena /: memili&i &elarutan renah alam !elarut













terle!as ari !olaritas mere&a; erutama, /: tia& se!enuhnya solu%le i n-he&sana yang meru!a&an !elarut yang luar %iasa ari &aret, an&onsentrasi &e"enuhan /: i A+ yang meru!a&an !elarut utama untu&

!ere&at a&rili& hanya 1,28 mg > ml; 3 "enis %ahan, DA+, -

*D, an $/ iealuasi se%agai moulator &elarutan mening&at /:&elarutan alam !elarut melarut&an !olimer !ere&at; Afe& ari&elarutan moulator i A+ an n-he&sana iu&ur engan /: 2&arena moulator &elarutan ini tia& larut alam A+ ann-he&sana; Di antara tiga %ahan ini, $/ yang !aling efe&tif imening&at&an &elarutan /: i /e7. an !elarut organi&; u%-

%er tia& iguna&an untu& formulasi mia Patch &arena &elarutan mis&in/: an tia& aa efe& moulator &elarutan alam n-he&sana ( Tabel 2).

ah&an "i&a /: iu%ah &e /: 2s, &elarutan /: tia& i!er%esar i n-he&sana;

/: atau cam!uran /: an moulator &elarutan alam /e7.i!er&enal&an &e solusi !ere&at a&rili& untu& mengealuasiPengaruh !ere&at an moulator &elarutan !aa !ermeasi &ulitan sta%ilitas la!isan !ere&at; onsentrasi /: yang iguna&anaalah 1, 3, 5, 6, 9, 11, 13, 15, 16, an 19= %erat atas asar &eringmassa /: an !ere&at; $am!el Patch i%uat engan /:, /+$<83,an $/ memili&i sta%ilitas unggul sam!el !atch yang lain termasu&

$* 86-2064 atau $* 86-900+; Dengan mengguna&an /+$<83 an $/, /: %isaimasu&&an hingga 15= %erat alam la!isan !ere&at tan!a &ristal-liBation; $am!el Patch iu"i untu& !ermeasi &ulit /:; $emuaini sam!el !atch untu& !ermeasi &ulit memili&i la!isan !ere&at conyang memuat 15= %erat /: an <0 m te%al; $e%agai isi /:, 15= %erat aalahi!ilih untu& mem%eri&an &e&uatan !enorong yang sama tergantung !aa&onsentrasicelah untu& &onsentrasi saturasi; /+$<83 menun"u&&an hasil ter%ai& alam tes !ermeasi &ulit an memili&i &om!ati%ilitas ter%esar engan/: (Tabel 3).

Afe& !ening&at !ermeasi &ulit (Tabel 4) aalah ealu-

ici!ta&an se%agai formulasi Patch termasu& /+$<83, enhancer, an $/;$e%uah enhancer !erem%esan &ulit icam!ur men"ai formulasi !atch yanghingga 10= %erat %erasar&an total massa &ering /+$<83, /:,an !enam%ah; Dalam &asus sam!el !atch yang menganung *-2an DIP+, "umlah *-2 an DIP+ yang i!ertahan&an !aa 5= %eratTabel 2

elarutan /: i!eroleh ari tes untu& mengealuasi !engaruh &elarutan mo-ulators; Jumlah moulator &elarutan itu teta! se%agai 1# 1 rasio molar &e /:;TI$T %erarti Ttia& larutT an T:T %erarti tes yang tia& ila&u&an;Pelarutelarutan melo'icam (mg > ml)









/: (a)/: F DA+/: F -*D/: F $/

DIQ0;0<3;20;294;2A+1;282,91,84;95

n-.e'ane+G $+G $+G $+G $/e7.0;433814,830<

/P92,6''490,3.21,91''

<6,9

Halaman 5

1<;-*; +h &&; > International Journal of Pharmaceutics 385 (2010) 12-19Tabel 3

atas &onsentrasi melo'icam alam la!isan !ere&at an "umlah &umulatif /:meresa! selama 24 "am i %a?ah in itro u"i !ermeasi &ulit (n C 5);Pere&at86-2064

900+/+$<83



/:/: > DA+/: > $//:

/: > DA+/: > $//:/: > DA+/: > $/atas &onsentrasi (?t=)U1U3U5U1

U3U3U3U9U16Jumlah &umulatif (g > cm2)5;5$e%uah(2;0)

%9 0,2 (1,3)18,5 (4,8)4;3 (1;3) 11,5 (2,8)1<,9 (3,8)22;2 (2,9) 64,4 (18,9)55,9 (5,<)$e%uah

erarti; %Deiasi stanar;Tabel 4

Informasi enhancerE Informasi ini i!eroleh ari !emaso& !enam%ah;Anhancer $im%ol

ilai .Pan"ang rantai A7 (nomor unit A7)

omor &ar%on hiro

ranscutol P











4;222P/

P4,5011/5;2011*-2

28215IP/+&u11,5013*-6611,5615*-4040204015

DIP+D-01Gambar. 2. Jumlah &umulatif /: meresa! melalui &ulit selama 24 "am (n C5); ete%alan la!isan !ere&at i semua sam!el <0 m; Data isa"i&an se%agai

%erarti M stanar eiasi;masing-masing; Jumlah /+$<83 an /: yang teta! !aa 65 an 15= %erat,masing-masing, alam semua sam!el; $/ i!er&enal&an &e sam!el con-

centration setinggi 1# rasio 1 mol &e /:; *-2 an *-6 yangsama-sama le%ih %ai& ari enhancer lainnya, an &eti&a DIP+ icam!ur



engan *-2, !ermeasi &ulit /: aalah yang tertinggi ( Gambar. 2).

ete%alan la!isan !ere&at meru!a&an salah satu aria%el !entinga%les alam !ersia!an !atch mia; eti&a &onsentrasio%at an aitif lainnya aalah sama, matri&s !ere&at te%al,

yang %erfungsi se%agai reseroir o%at, mam!u mem%eri&an "umlah yang le%ihtinggio%at untu& &ulit ari ?a&tu &e ?a&tu a!li&asi relatif le%ih lama &arena

"umlah o%at alam !atch mia i&enali&an oleh &ete%alanla!isan !ere&at; Dengan mening&at&an &ete%alan hingga 30 m,

"umlah &umulatif /: yang meresa! melalui &ulit selama 24 "ammening&at; amun, la!isan !ere&at te%al ari 30 m la&u&antia& menye%a%&an !ening&atan tam%ahan alam "umlah &umulatif /: yangmeresa! ( Gambar. 3 +); om!osisi la!isan !ere&at !atch i

tes efe& &ete%alan aalah sama se!erti i sam!el ilam%ang&an se%agai

2 > D i Gambar. 2. $elain itu, "umlah $/ memili&i ter%esar efe& !aa &elarutan /: itentu&an untu& mema&simal&an

!ermeasi &ulit; eti&a $/ i!er&enal&an se%anya& 0,5# 1 molar rasio /:, !erem%esan &ulit /: aalah yang tertinggi (Gambar. 3 );

/:-!atch untu& tes he?an isia!&an atas asar ini in itrohasil tes; ormulasi Patch menganung /: untu& he?an u"i(/:-Patch) teriri ari la!isan !ere&at (&ete%alan &ering# 40 m)termasu& /: i 15= %erat, DIP+ !aa 5= %erat, $/-2 !aa 5= %erat, /+$<83i

65= %erat, an $/ yang i!ertahan&an !aa 0,5# 1 rasio molar &e /:;Jumlah /: i !atch aalah 0,< mg > cm2;$ifat ahesi, ahesi &ulit, ta&ti& an &e&uatan geser aalah sifat !enting ari !atch untu& a!li&asi se!ertimema&ai an mengha!us; etiga "enis ahesi te!at-i&atan iu&ur untu& meng&onfirmasi &iner"a ahesi/:-Patch an i%aning&an engan P:-!atch; /:-!atch untu& he?anes menun"u&&an &e&uatan &ulit yang sama an &eleng&etan untu& P:-!atch, ta!i

geser ?a&tu !enahanan untu& /:-!atch yang le%ih !ene& ari P:-!atch yang(Tabel 5).

arma&o&ineti& (P) !arameter yang iu&ur engan mengguna&an ti&us $Diaministrasi&an secara lisan an transermal; onsentrasi !lasma/: !aa &elom!o& oral /: menun"u&&an *ma'(4,2 g > ml) !aa 8 "am setelahaministrasi, an &onsentrasi /: menurun men"ai 2 g > ml !aa32 h; onsentrasi !lasma /: /:-Patch &elom!o& &ontinyu

menerus mening&at sam!ai a&hir !erco%aan (*32






















# 3 g > ml); *ma'(1,4 g > ml) ari &elom!o& P:-!atch yang muncul i 8 "am, an &onsentrasi !lasmatrations ari P: secara %ertaha! menurun se"a& saat itu; +G*

0-32untu& /:&elom!o& oral, &elom!o& /:-Patch an &elom!o& P:-!atch yang %eraa 101,0,85,1,an 3<,1 g > ml > "am, masing-masing (Gambar. 4). $am!el Patch ter!isah

Tabel 5

$ifat ahesi ari /:-!atch yang iu"i alam !enelitian he?an an P:-!atch yang(n C 5);Patch+hesi Peel (g > 2,5 cm)

ac& (g)e&uatan geser (min)/:-Patch610 M 82$e%uah2<0 M 51$e%uah10,5 M 3,4$e%uahP:-Patch840 M <5240 M 8418,9 M <,1$e%uaherarti M stanar eiasi;

Halaman 6


Gambar. 3. .asil u"i in itro !ermeasi &ulit; (a) "umlah ersera! /:sesuai engan &ete%alan la!isan !ere&at (n C 5); anungan $/ alam sam!el iniaalah teta! !aa 1# 1 molar rasio "umlah /: i la!isan !ere&at; (%) "umlahmeresa!/: tergantung !aa "umlah $/ (n C 5); ete%alan ari sam!el merata iteta!&ani 40 m; Data isa"i&an se%agai %erarti M stanar eiasi;setelah stui P irenam alam metanol, an o%at resiual

"umlah sam!el !atch yang iealuasi; $isa /: conena aalah 2;13 M 0;11 mg > 4 cm2

, Dan P: sisa alam P:-Patch aalah9;45 M 0;11 mg > 4 cm












2;Dalam tes he?an untu& meng&onfirmasi &eman"uran !atch, semua !atch yang sam

!rinsi! &euangan yang mele&at !aa aerah icu&ur !aha %ela&ang

( Gambar. 5). ooteema yang ise%a%&an oleh &aragenan secara efe&tif ite&an oleh /:-Patch (Gbr. 6 +); /:-!atch yang ite&an nyeri i atas <5= i

osteoarthritis /oel nyeri, ta!i tia& secara signifi&an %er%ea ariP:-Patch ( Gambar. 6 ); Dalam arthritis (++) /oel a"uant-iinu&si,

hanya /:-!atch yang secara signifi&an mene&an &enai&an &a&i ol-ume ( Gambar. 6 *); .asil tes efi&asi secara statisti& i%aning&an

engan -test (! C 0,05);$e"a& !atch itera!&an !aa &ulit, &eamanan lo&al, iritasi &ulitharus i&onfirmasi; eamanan /:-!atch yang iealuasi engan

iritasi &ulit stui utama; Ine&s iritasi !rimer (PII) ari/:-Patch aalah 0,3 an PII ari P:-Patch aalah 0,25;Gambar. Profil 4. Plasma &onsentrasi-?a&tu setelah !em%erian oral /: (1 mg >&g),an !engiriman transermal ari /: (/:-!atch, 2,4 mg > 4 cm2) Dan P: (P:-!atch,9,< mg > 4 cm2

) ( C 5);Gambar. 5. Patch situs ahesi alam tes efi&asi;4. Diskusi

elarutan /: mening&at engan moulator &elarutan se!erti -*D,DA+, an $/, teta!i -*D le%ih renah ari!aa DA+ an $/ (Tabel 2). -

*D tia& mening&at&an &elarutan /: i A+; Pengaruh-*Di A+ a!at i"elas&an engan &elarutan /: /: > -*D com-

!le' %enar-%enar tergantung !aa &elarutan -*D; -*D ia& larut engan A+; Afe& seru!a DA+ an $/ !aa /: larutan

%ility alam air a&an men"ai ise%a%&an !eru%ahan &onformasi/: se"a& DA+ an $/ a!at engan muah menci!ta&an &onisi %asa iair; /: muah i&onersi &e %entu& anioni& i con- %asaitions, an &elarutan alam air a!at se%agian %esar mening&at (Tsai

et al;, 1993Euger et al;, 1996). DEA tidak efektif sebagai SM di

/e7. an A+ mes&i!un DA+ meru!a&an al&anolamina yang %ai& i&etahui&ontra-%agian engan muah mem%entu& garam engan o'icams; aram teririari o'icams an al&anolamina menun"u&&an &elarutan !rogresif i ar-

%ahan non-%erair ious ( Cheong sebuah nd Choi, 2002, 2003; Ki dan

*hoi, 2007). Itu tidak jelas mengapa diperiksa DEA memiliki efek lemahuntu& mening&at&an &elarutan /: i A+ an /e7. ari $/, ta!i interferensi































ence a!at isim!ul&an ari hasil !enelitian ini an se%uah arti&elmela!or&an %ah?a etanolamin le%ih efe&tif ari!aa DA+ an trietanolamin untu& !er%ai&an &elarutan /: ( Ki dan Choi, 2006);

+lasan !er%eaan antara DA+ an $/ i A+ an /e7.

mung&in &e&uatan %asa ari DA+ an $/; $e%enarnya, !. air larutan yang menganung $/, etanolamin, DA+, an trietanolaminaalah 13, 12,05, 11, an 10,5 i 0,1 i DIQ, masing-masing (/erc& Ine&s, 200<); $/ "uga mening&at &elarutan /: i &utu% sol a!roti& entilasi se!erti . an /P, ta!i $/ i%uat le%ih tinggi ari &elarutan /:mening&at&an alam !elarut !roti& !olar se!erti DIQ an /e7.; n-.e'ane,se%uah

!elarut a!roti& non-!olar tia& %isa melarut&an /: %ah&an "i&a $/ aalahicam!ur engan /:; Jai aalah mung&in untu& mem%uat satu &esim!ulan

%ah?a /:

&elarutan alam meia yang !olar a!at iting&at&an engan %ahan al&alian ting&at &enai&an &elarutan tergantung !aa &e&uatan al&ali;$/ memung&in&an untu& mengguna&an "enuh /: tinggi &onsentrasitions le%ih ari 15= %erat alam !ere&at a&rili&, an "uga mening&at&an /:

!erem%esan melalui &ulit ( Tabel 3); Peru%ahan &elarutan se!erti %isa

i"elas&an oleh hirofilisitas !ere&at an &onformasi !eru%ahan /: &e %entu& anioni& alam fase non-%erair i %a?ahonisi %asa (Tsai e t al., 1993); 86-900+ aalah non-fungsional

!ere&at a&rili&, 86-2064 memili&i asam &ar%o&silat an %agian hiro&si,

an /+$<83 aalah !olimer a&rili& &has menganung hirofili& monomer, inil !irolion alam rantai utama; Kinyl !irolion aalahi!er&enal&an untu& mening&at&an hirofilisitas !olimer a&rili& (Satas,

1989a, b). Urutan hidrofilisitas perekat akrilik ini

%isa /+$<83V 86-2064V 86-900+; Dengan emi&ian, %ai&an ter%esar ment i &elarutan /:, yang itemu&an untu& /+$<83,iya&ini ise%a%&an oleh efe& sinergis antara

Halaman 7

18

;-*; +h &&; > International Journal of Pharmaceutics 385 (2010) 12-19Gambar. 6. .asil tes +nimal# (a) efe&tiitas !atch mene&an %ela&ang eema &a&iiinu&si i $D ti&us engan sunti&an &aragenan (n C 5)E (%) efe&tiitas !atchuntu& menguranginyeri %erhu%ungan engan osteoarthritis iinu&si i $D ti&us engan sunti&an/I+ (n C 5)E (c) &a&i ol-umes ++ mengguna&an ti&us e?is (n C 8)E /:-!atch yang (1,2 mg > 2 cm2) +tau P:-!atch yang(4,8 mg > 2 cm2

















) Dia!li&asi&an !aa aerah icu&ur !aha %ela&angnya; Data isa"i&an se%agai %erarti M stanar error; .asil tes efi&asi i!eri&sa secara statisti& engan-test; a# ! U0,05 i%aning&an engan &elom!o& &ontrolE %# ! U0,05 i%aning&anengan P:-!atch yang

&elom!o&;hirofilisitas ari /+$<83 an &emam!uan $/ ter&emu&a con- anioni& !em%entu&an /:; .asil !ermeasi &ulit mem%ai& %isai"elas&an oleh !ening&atan &elarutan /: i &ulit; $e%uah !ela"arangaram o%at B?iterioni& menun"u&&an %ah?a garam le%ih !er-e!iermis i mea%le &arena !ening&atan &elarutan alam &ulit(/aBBenga et al., 1992);

Dalam u"i !ermeasi &ulit untu& memilih enhancer, $/-2, *-6 an DIP+mem%uat hasil yang sangat !rogresif (Gambar. 2); *-2 an *-6 memili&i ethy-

lene rantai o&sia an !ering&at li!ofili& hirofili& menengah

&eseim%angan (.) nilai-nilai, yang 8 an 11,5; Di sam!ing itu,*-40, ranscutol P, an IP/ yang renah $/-2 an *-6; $e!erti ituPer%eaan antara enhancer %ai& an enhancer mis&in %isai"elas&an oleh aanya rantai etilen o&sia alam enhancer an .; *-40 memili&i rantai o&sia etilen !an"ang, an ranscutolP memili&i "umlah yang sama ari etilen o&sia rantai se%agai $/-2, an IP/

!ering&at i meia . (11,5), teta!i nilai-nilai . *-40 anranscutol P aalah 20 an 4;2, an IP/ tia& memili&i etilenarantai o&sia ( Tabel 4); Dengan emi&ian, !enam%ah memili&i etilen o&sia

rantai an !ering&at i meia . se&itar 10 a!at ihara!&an untu& mem!er%esar !erem%esan &ulit /:; .asil ini teriri enganstui mela!or&an efe& !enam%ah untu& !erem%esan &ulit /: (Ki

an * hoi, 2007). Dalam kasus DIPA, mekanisme meningkatkan

mung&in mening&at&an &elarutan /: i e!iermis &arena DIP+ %isamenginu&si !. tinggi !aa saat air i e!iermis; Pe&er"aan yang %erhu%unganuntu& o!timalisasi &ete%alan la!isan !ere&at an "umlah $/mem%uat !atch yang %erla&u selama 24 "am tan!a o%at an e!lesiima&simal&an !ermeasi &ulit /: (Gambar. 3 + an ); Penye%a%

!ening&atan !ermeasi &ulit /: yang i!eroleh !engurangan

"umlah $/ mung&in &esen"angan &onsentrasi untu& saturasi&onsentrasi /: i la!isan !ere&at; onsentrasi /: ites untu& enhancer layar an tes untu& mengealuasi efe&

!ere&at &ete%alan la!isan yang teta! se%anya& 15= %erat, ta!i&onsentrasi &e"enuhan /: i la!isan !ere&at memili&i/+$<83, /:, an $/ terleta& antara 15 an 16= %erat (Tabel 3);

/em!er&enal&an DIP+ i la!isan !ere&at a&an %er&ontri%usi mem!er%esar &onsentrasi &e"enuhan /: se"a& DIP+ %isa mem%entu& !asangan ionengan /: an !ening&atan &elarutan /:; Dalam &eaaan se!erti itu,

mengurangiJumlah $/ harus menurun&an &elarutan /: an mening&at&an &imia





















!otensial yang meru!a&an &e&uatan !enorong yang %er&aitan engan &esen"angan&onsentrasi untu& &onsentrasi saturasi /:;/:-!atch yang menun"u&&an &e&uatan &ulit yang sama an tac&iness untu& P:-

Patch yang meru!a&an salah satu $+ID !atch yang &omersial, ta!i geser renahholing time ari P:-!atch; e&uatan &ulit terse%ut an tac&iness %erarti %ah?a /:-!atch yang memili&i &emam!uan ahesi yang cu&u! !aa &ulit; eserle%ih !ene& ?a&tu !enahanan ari /:-!atch yang itun"u&&an &emung&inan %ah?a /:-Patch

%isa terle!as engan sisa !ere&at !aa &ulit atau itera!&an le%ih !ene& urasi ari P:-!atch; e&uatan geser yang le%ih renah ini %isa iturun&anari sifat /+$<83 yang meru!a&an !olimer non-silang;Pere&at non-silang se!erti /+$<83 muah untu& mem%uat geser renah&e&uatan ( Satas, 1989a, %);

/es&i!un sam!el Patch telah iha!us ari $D ti&us !aa 24 "am,onsentrasi /: alam !lasma terus mening&at sam!ai a&hir

!engum!ulan arah ( Gambar. 4); .asil terse%ut "uga i!eroleh i in io

u"i !ermeasi &ulit /: natrium gel ( Chang e t al., 2006);

elarutan /: i e!iermis, terutama $* mung&in mening&atoleh $/ mem%entu& garam natrium /: an DIP+ mening&at&an !. lo&ali e!iermis; Aleasi %er&e!an"angan &onsentrasi !lasma/: setelah !engha!usan Patch !aa 24 "am menegas&an %ah?a &elarutan /: ie!iermis itu sangat mening&at engan $/ an DA+; 7leh &arena itu,

mung&in untu& men"elas&an !erila&u !erem%esan &ulit /:-!atch se%agaimening&at&an a&umulasi o%at i e!iermis; +&umulasi ario%at i e!iermis i&enali&an oleh !artisi &e e!iermis an if-fusion &e ermis an !em%uluh arah; Dalam &asus /:-!atch yang iu"i alamPenelitian P ini, /: %ai& i!artisi men"ai e!iermis $D ti&us&arena !ening&atan &elarutan /: alam air an li!i, an&ece!atan ifusi &e ermis harus le%ih lam%at ari &ece!atan !artisi;+G* &elom!o& /:-Patch aalah 2,35 &ali le%ih tinggi ari P:-!atch yang&elom!o&, mes&i!un "umlah o%at alam /:-Patch (2,4 mg > 4 cm2

) +alah&urang ari P:-!atch yang (9,< mg > 4 cm2); Dengan emi&ian, "elas %ah?a %ioaail- yang&emam!uan (+) ari /:-!atch yang le%ih %ai& ari P:-!atch; $e%enarnya,+ ari /:-Patch aalah 11,25= an P:-!atch yang hanya 1,5<=; Dulumela!or&an %ah?a setengah &ehiu!an /: !aa ti&us "antan secara oral o%at itu49,9 h (Busch et al., 1998); Gntu& P: !aa ti&us "antan secara lisan o%at, yang

setengah &ehiu!an 10,6 h (Kimura et al., 1996); /engenai setengah &ehiu!an

o%at alam arti&el se%elumnya, an !rofil P alam !enelitian ini, "umlah P: isam!ai&an ari P:-!atch yang "elas menurun setelah



















8 "am, ta!i /:-!atch yang %isa terus mem%eri&an /: hingga 24 "am; he&hasiat /:-!atch yang alam mengurangi !eraangan le%ih unggul P:-menam%al %ah&an "i&a &onsentrasi !lasma /: an P: ari ua

!atch yang sama hingga selama 8 "am an !atch itera!&an selama < "am

Halaman 8

;-*; +h &&; > International Journal of Pharmaceutics 385 (2010) 12-1919alam tes efi&asi; /:-!atch yang memili&i &hasiat unggul alam &aragenan yang/oel eema iinu&si (Gambar. 5 +), an hasil ini &onsisten engan

la!oran se%elumnya mem%aning&an /: an P: ti&us ( Engelhardt e t

al,; 1995E u!ta et al;, 2002). Dalam model osteoarthritis menggunakan MIA,

/:-!atch yang menun"u&&an &eman"uran tinggi ari P:-!atch, ta!i /:-Patchtia& mem%uat !er%eaan yang signifi&an ari P:-Patch (Gambar. 5 ); Dalam

&asus moel ++ meng&onfirmasi &eman"uran arthritis anti-arthritis, yang !a? eema alam &elom!o& /:-!atch yang ite&an engan %ai& an hasilnyamenun"u&&an !er%eaan yang signifi&an engan &elom!o& &ontrol anelom!o& P:-Patch (Gbr. 5 *); .asil seru!a isa"i&an alam se%uah arti&el

mem%aning&an efi&asi anti-inflamasi ari gel yang menganung /:, P:,an i&lofena& ( Gupta e t al., 2002); he mem!er%esar &hasiat /:-

menam%al menurut "umlah a!li&asi Patch &ali i ++/oel a!at "uga i"elas&an oleh setengah &ehiu!an /: an P: !aa !riati&us; onsentrasi /: alam !lasma harus iting&at&an sesuai engan

+!li&asi %erulang ari /:-!atch; Di %a?ah PII 0;5 aalah non-iritasiting&at, engan emi&ian, /:-!atch yang ihara!&an a&an itera!&an !aa &ulittan!a &ulitiritasi atau engan iritasi minimal;Pengakuan

Penelitian ini ila&u&an engan %antuan !ra&linis yangPusat !enelitian i +more!acific D *enter;Reerensi

astien, /;, /il!ie-.omsi, ;, auot, $;, Dutartre, .;, itou', P;, 1996;eto!ofen-

iinu&si gangguan &onta& fotosensitifitasE 5 &asus; +nn; Dermatol; Kenereol;124, 523-52<;a%e&, $;, Dursun, +, Dursun, A;, AryilmaB, +;, /isirligil, S; 2003;eselamatan melo'i-cam !aa !asien as!irin-hi!ersensitif engan asma an > atau !oli!hiung; $AG+.antangan-ter%u&ti stui; +llerg; Immunol; (Paris), 393-39<;oe, $A, *alcaterra, $, roo&er, /, .u%er, *., uBman, A, Juneau, P,$chrier, DJ, ilgore, $, 2003; erat %antalan se%agai u&uran !rogresif !enya&itsion an &eman"uran senya?a anti-inflamasi alam moel monosoiumiooacetate-iinu&si osteoarthritis; 7steoarthritis *artilage 11, 821-830;





















usch, G;, $chmi, J;, .eiBel, ;, $chmaus, .;, aierl, J;, .u%er, *;, oth, Q;,1998;arma&o&ineti& melo'icam !aa he?an an releansi engan manusia; 7%at/eta%; Dis!os;, 56<-584;

*hang, J$, .uang, , .ou, $$, Qang, J, Qu, *Q, sai, . 2006; ormulasio!timalisasi melo'icam natrium gel mengguna&an metoologi res!on !ermu&aan; Int;J; Pharm; 338, 48-54;*heong, .+, *hoi, ., 2002; !enyera!an !er&utan Diting&at&an !iro&si&am ia

!em%entu&an garam engan ethanolamines; Pharm; es; 19, 1365-1380;*heong, .+, *hoi, ., 2003; Pengaruh garam etanolamin an enhancer !aa !er-yang

!enyera!an &ulit !iro&si&am ari te&anan sensitif matri&s !ere&at;Auro; J; Pharm; $ci; 18, 149-153;

Dasani, ;, $hia!ra&ash, $aro", .;, hat, / 2002; * te&a an Pharma-co&inetics melo'icam; J; Pharm; iome; +nal; 28, 999-1004;Degner, ;, $igmun, ;, Seiler, .;, 2000; hasiat an tolera%ilitas melo'icamalamo%serasional, !enelitian &ohort i&enali&an !aa !asien engan !enya&itremati&; *lin;her; 22, 400-410;DraiBe, J., Qooar, ;, *aley, .7, 1944; /etoe untu& stui iritasi anto&sisitas Bat ioles&an !aa &ulit an sela!ut lenir; J;Pharmacol; A'!; her; 82, 366-390;Angelhart, ;, .omma, D;, $chlegel, ;, GtBmann, ;, $chnitBer, *;, 1995; +ntiinflamasi, analgesi&, anti!ireti& an sifat ter&ait melo'icam, %arunon-steroi anti-inflamasi agen engan toleran gastrointestinal menguntung&an+nce; Inflamm; es; 44, 423-433;aler, $, o?%otham, /;, Peraner, J;, Deers, +;, rieman, A;, 2000; to!i&alPatch ichlofenac mengurangi nyeri minor ceera olahraga# hasil con- multicenter i&ontrol !erco%aan &linis; yeri J;; e"ala /anag; 19, 286-294;am%ero, +;, ec&er, , Sago, +$, e 7lieira, +, PeraBBoli Jr;, J;, 2005; *om-$tui !aratie &egiatan anti-inflamasi an ulcerogenic %er%ea

si&loo&sigenase inhi%itor; Inflammo!harmacology 13, 441-454;rahame, ;, 1995; transermal agen anti-inflamasi non-steroi; r; J; *lin;Pract; 49, 33-35;u!ta, $, ansal, P;, har?a", , Jais?ai, J;, Kel!anian, ;, 2002;Per%aningana&tiitas analgesi& an anti-inflamasi melo'icam gel engan ichlofenacan gel !iro&si&am !aa moel %inatang# !arameter farma&o&ineti& setelah to!i&ala!li&asi; ulit Pharmcol; +!!l; ulit Physiol; 15, 105-111;.atana&a, ;, amon, ;, /origa&i, $;, atayama, ;, oiBumi, ;, 2000; Ion

!asangan &ulit

!engang&utan o%at B?iterioni&, sefale&sin; J; *ontrol; /ele!as&an <<, <3-61;



.eyneman, *+, a?less-liay, *;, Qall, *, 2000; 7ral i%aning&an $+IDto!i&al i

!enya&it remati&# !er%aningan; 7%at <0, 555-564;Janthara!ra!a!, ;, $tagni, ;, 2006; Pengaruh !ening&at !enetrasi !aa in-itro

!ermea%ilitas melo'icam gel; Int; J; Pharm; 343, 2<-33;amal, ++./, Iimura, ;, a%e&ura, ;, itaga?a, $; 2006; Pening&atan &ulit !ermeasi ichlofenac oleh !em%entu&an ion-!asangan an !ening&atan le%ih lan"utolehmi&roemulsi; *hem; Pharm; anteng; 55, 3<8-361;i, ./, *hoi, ., 2006; Pengaruh !em%entu&an melo'icam > garam etanolamin

!aa !enyera!an !er&utan melo'icam; +rch; Pharm; es; 30, 215-221;imura, A;, ersani-+mao, *+, $uo, $, $antos, J, 7ga, $;, 1996; Pharma

!rofil co&inetic !iro&si&am

-cycloe'trin ti&us !lasma an getah %ening; JeneralPharmacol; 28, <95-<98;i!scom%, , Qallis, ;, +rmstrong, ;, ees, QDQ, 1998; astrointestinal tol-era%ility melo'icam an !iro&si&am# se%uah stui ter&ontrol !lase%o ou%le-%lin;r; J; *lin; Pharmacol; 4<, 133-136;uger, P;, Danec&, ;, Angel, Q;, rummlits, ;, Qagner, ;, 199<; $tru&tur ansifat fisi&o&imia melo'icam, se%uah $I+D %aru; Auro; J; Pharm; $ci; 4,165-186;/artens, /;, 1996; hasiat an tolera%ilitas ari $+ID Patch to!i&al (a&si lo&alflur%i!rofen trans&utan) an ichlofenac oral !aa !engo%atan "aringan luna& remati&; *lin; heumtol; 1<, 25-31;/atsuura, /;, Imayoshi, ;, 7&umoto, ;, 2000; Pengaruh 620, se%uahimmuno- %aru

!ene&an, !aa arthritis a"uant- an &olagen-inuce !aa ti&us; Int; J;Immuno!harmacol; 22, 323-331;/aBBenga, *, erner, ;, 1991; !engiriman transermal o%at B?itterionic I#&elarutan B?itterion garam; J; *ontrol; /ele!as&an 1<, 66-88;/aBBenga, *, erner, ;, Joran, ;, 1992; !engiriman transermal ariB?itterionic

o%at I# flu&s garam B?itterion; J; *ontrol; /ele!as&an 20, 1<3-160;/eg?a, $+, *ross, $A, Qhitehouse, /Q, enson, .+, o%erts, /$, 2000;Pengaruhari !asangan ion engan al&ilamina !aa in-itro !enetrasi ermal an lo&alis!osisi "aringan salisilat; J; Pharm; Pharmacol; 52, 929-940;

aiu, , *ho?ary, P, /urthy, K, $atyanarayana, K;, .ayman, +,ec&et, ;, 2004; fisi&o&imia &ara&terisasi an !em%u%aran !ro!ertisistem %iner melo'icam-si&loe&strin; J; Pharm; iome; 35, 65-8<;7Heil, /J, .ec&elman, PA, och, *, oman, J, enny, */, DH+recca, /,200<; /erc& Ine', 14 e; /erc& *o, I*, J, G$+;

Pairet, /;, an yn, J;, $chiero&, .;, /auB, +;, rummlitB, ;, Angelhart, ;,1998;



Pengham%atan iferensial ari-cycloo'ygenasse 1 an -2 oleh melo'icam an 4nya -isomer; Inflamm; es; 46, 260-26<;Prieto, +;, De arrio, /;, /artin, A;, ernaneB-ohoreB, /;, De *astro, J,

uiB,J, .errero, ;, ornero, P;, u%io, /;, 2006; tolera%ilitas untu& na%umeton anmelo'icam !aa !asien engan intoleransi o%at anti-inflamasi nonsteroi; J;+lergi *lin; Immunol; 119, 9<0-9<4;$atas, D;, 1989a; .an%oo& of Pressure $ensitie +hesie echnology, 2ne; /o%il an

ostran einhol, e? or&, !; 109;$atas, D;, 1989%; .an%oo& of Pressure $ensitie +hesie echnology, 2ne; /o%il an

ostran einhol, e? or&, !; 403;

$enna, A, Passalacua, ;, Dama, +;, *riellaro, /;, $chia!!oli, /;, onaonna,P;,*anonica, Q 2003; imesulie an melo'icam aalah o%at alternatif yang amanuntu&

!asien tia& toleran terhaa! o%at anti-inflammatory rugs; Auro; +nn; +lergi*lin; Immunol; 35, 393-39<;$eti, P;, rWss, ;, Qiegle%, J;, rach, K;, 199<; tolera%ilitas "aringan lo&almelo'icam,

$+ID %aru# ini&asi untu& orangtua, &ulit an aministrasi mu&osa; r;J; heumatol; 35, 44-50;$?ingle, , rant, J, Jaues, Q, am, D*, 19<9; Intera&si antiinflammatory rugs i &aragenan iinu&si &a&i eema ari ti&us; J; Pharmcol;A'!; her; 162, 423-425;sai, $, *arru!t, P+, ayar, A, irou, ;, +nrae, P;, esta, ;, 1993; !si&o&imia an sifat stru&tural non-steroi anti-inflamasi o'icams;.el; *him; +cta; 6<, 842-854;Qang, J, Qu, P*, .uang, , sai, . 2008; Afe& ari ionto!horesis anelectro!horation !engiriman transermal garam melo'icam iealuasi in-itroan in-io; J; oo Drug +nal; 1<, 41-48;

uan, ;, i, $/, /o, , Shong, D 200<; Inestigasi sistem mi&roemulsiuntu& !engiriman transermal melo'icam; Int; J; Pharm; 321, 116-123;uan, ;, *hen, :;, Shong, D;, 2006; Penentuan melo'icam alam !lasma manusiaoleh cairan &romatografi-tanem mass s!ectrometry transermal %eri&utaministrasi; J; *hromatogr; 852, <50-<54;

A Novel Transdermal Patch Incorporating Meloxicam in Vitro and in Vivo

Documents

Transcript of A Novel Transdermal Patch Incorporating Meloxicam in Vitro and in Vivo