Latihan Tugas MandiriOleh Anies Monica Adhitia-1206229742 Farmasi Paralel 2012

Teknologi Sediaan Padat - Drug Delivering SystemSTUDI PRA-FORMULASI1. Sifat fisiokimia bahan baku2. Stabilitas bentuk sediaan (berhubungan dengan sifat fisikokimia dari suatu zat)3. Faktor krisis dalam proses

1. BENTUK FISIK (Bentuk Sediaan)a. Gasb. Liquidc. Semisolidd. Solid2. RUTE ADMINISTRASI (Pemberian)a. Langsung masuk ke dalam tubuh (sirkulasi); tidak ada barrier misal implan, injeksi IVb. Masuk ke dalam tubuh melewati kulit; sediaan transdermal (krim, salep, gel)c. Masuk dengan menembus barrier membran mukosa; obat oral3. MEKANISMEa. Immediate release Efeknya cepat karena lepasnya zat aktif segera. Waktu hancur min 15 menit. Lepas cepatlarut cepatdiabsobsi cepatonset obat cepatefek obat cepat. Contoh Tablet konvensional.

Fast Disintegrating Tablets (FDT), Orally Disintegrating Tablets (ODT). Hancurnya obat cepat, belum ditelan sudah hancur sehingga memudahkan pasien untuk menelan, cocok untuk geriatric dan anak-anak. ODT lebih praktis , tidak memerlukan air, dan seperti menelan suspensi. Jadi memungkinkan absobsi dimulut tapi tetap ditelan juga. Hal ini berbeda dengan obat sublingual yang harus diabsorbsi di rongga mulut dan tidak boleh ditelan karena zat aktif akan rusak di lambung

Bioavabilitas dari suatu obat dipengaruhi oleh kelarutan dan kemampuan dari obat untuk menembus membran (permeability)

Obat dengan kesatuan kimia yang baru: 1. Meningkatkan lipofilitas: obat harus lebih lipofil agar dapat masuk ke sel, makanya diberi surfaktan alami, misalnya garam empedu (untuk mengemulsikan)2. Membentuk sifat kristal --> meningkatkan kestabilan obat Strategi untuk meningkatkan kelarutan dan kecepatan disolusi obat1. Meningkatkan kelarutan obat tingkat molekuler:

a. Dijadikan sediaan cair dan ditambahkan kosolven (diluar tubuh) Misal: etanol , propilenglikol, gliserin, PGA cair

b. Menjadi bentuk garam dari obat tersebut Pembuatan garam umumnya akan meningkatkan kelarutan namun tidak semua obat dapat larut dalam bentuk garam. Beberapa garam mudah larut dalam kondisi tertentu, misal pH. Contoh: obat diklofenak --> Na diklofenak larut pada pH basa, Ca diklofenak larut dalam air ; Codein HCL ; Luminal Na

c. ProdrugsSenyawa obat yang didalam tubuh dihidrolisis/ dienzimatis dahulu baru jadi zat aktifnya. Menambah gugus hidrofilik dapat meningkatkan kelarutan namun permeabilitas nya jadi rendah. Prodrugs dapat meningkatkan kepolarannya/hidrofilik lalu obat jadi mudah larut. Setelah itu dienzimatis/ dihidrolisis dan pecah. Oleh karena itu, pemeabilitasnya tetap tinggi.

d. Cyclodextrin, untuk meningkatkan disolusiCyclodextrin merupakan oligosakarida yang memiliki struktur gula yang pendek yang melingkar. Karena bentuknya seperti tabung, obat bisa masuk ke dalamnya. Struktur luarnya hidrofilik sehingga cyclodextrin ini dapat meningkatkan kelarutan dari suatu obat dengan membawanya terlarut. Sistem ini menggunakan mekanisme fisika tanpa adanya ikatan antara cyclodextrin ataupun molekul obat (ikatan yang biasanya terbentuk adalah ikatan hidrogen sederhana). Zat aktif terjerat atau membentuk kompleks dengan siklodektrin

Struktur Kimia Cyclodextrin

2. Meningkatkan kelarutan obat dalam level koloid ( tidak ada interaksi dengan zat aktifnya):a. Lipid solutions

b. Self-emulsifying DDSKetika kita makan obat secara oral, lalu emulsifikasi terjadi didalam saluran cerna (teremulsifikasi sendiri) dapat ditambah lipid misal mono gliserida

c. EmulsionsMenggunakan bantuan surfaktan sebagai emlugator untuk membantu kelarutan dengan menurunkan tegangan permukaan. Diharapkan membentuk misel di dalam tubuh dengan konsentrasi tertentu

d. MicroemulsionsBentuk koloidal yang halus (< 50 nm). Globul lebih kecil, bentuk cenderung lebih stabil namun membutuhkan emulgator lebih banyak. Warna emulsi umumnya putih susu, namun mikroemulsi umumnya jernih dengan warna tertentu sesuai zat aktif obat.

3. Meningkatkan kelarutan obat dalam level partikel:

a. Mengecilkan ukuran partikel dan mengubah morfologi partikel; bentuk partikel yang lebih kecil akan menyebabkan luas permukaan lebih besar dan kelarutan makin tinggi. Cara nanosizing:~ Teknik; wet milling dan HPH (High Pressure Homogenizer) untuk mengecilkan dan menyamakan ukuran~ Masalah; aggregasi (bergabung dengan sesama) karena meningkatnya energi bebas permukaan dari suatu molekul~Penyelesaian: Kurangi tegangan permukaan dengan penambahan surfaktan Distabilkan (steric stabilisation) menggunakan polimer hidrofilik, misal HPC, HPLC, PVC Kedua cara di atas digunakan bersamaan~Seringkali proses ini membuat bentuk kristal menjadi amorf sehingga lebih cepat larut (bisa terjadi ataupun tidak)

b. Membentuk metastable polymorphs (jumlahnya beberapa)

c. Membentuk bentuk amorf; karena bentuknya tidak seberaturan kristal, maka energi yang digunakan dalam mengurai akan lebih rendah sehingga lebih mudah larut. Cara: penguapan pelarut, wet milling, pemanasan, melting (dilelehkan kemudian didinginkan kembali)

Untuk menambah kecepatan pecah tablet, ditambahkan disintegran. Karena itu terkadang dalam suatu formula ditambahkan disintegran. Namun hal tersebut tidak akan berpengaruh banyak ketika zat aktif obat sendiri tidak mudah larut.

Class III dan class IV memiliki permeabilitas yang rendah: Memiliki ikatan H yang cukup banyakMemiliki berat molekul lebih dari 500

Obat masuk melalui intraselular dan difusi pasif (mengandalkan perbedaan konsentrasi) sehingga dapat diabsorbsi

BARRIER UNTUK ABSORPSI OBAT1. Membran sel manusia adalah lipofilik (lumen usus tdd fosfolipid) sedangkan obat yang memiliki basis air akan mengalami mencegahan untuk masuk ke dalam tubuh.2. Obat harus mempunyai nilai koefisien partisi yang optimum harus diaplikasikan agak tidak terlalu hidrofilik atau lipofilik3. Obat juga dapat rusak atau berubah strukturnya karena enzimatis sehingga terdegradasi yang dapat menurunkan permeabilitas4. Pompa PGP (P-glycoprotein) dapat melindungi tubuh dari zat asing dan menambah effluks sehingga obat yang sudah masuk terkadang keluar kembali

Strategi meningkatkan absorbsi obat1. Membuat prodrug; dimana setelah diabsorpsi tubuh, prodrug tersebut harus diputus sehingga menjadi drug2. Using absorbtion enhancers misalnya surfaktan untuk mengikis lapisan sel mukus sehingga obatnya mudah masuk tapi efeknya bisa diare3. Menambahkan garam-garam asam lemah rantai panjang dari luar sehingga membran sel menjadi transeluler4. Memperkecil ukuran partikel (>200nm)5. Memformulasikan obat yang lebih lipofilik6. Mencegah metabolisme (misal: menambahkan enzim inhibitor)7. Meniadakan bagian obat yang menyebabkan efluks

b. Modified release; pelepasan obat di modifikasi (tidak langsung). Ketika obat sudah terlepas, kita tidak lagi memiliki kendali pada jalannya zat aktif. Delayed release; pelepasan ditunda. Sediaan yang zat aktifnya tidak dilepaskan di lambung. Biasanya zat aktifnya tidak diinginkan ada di lambung. Menggunakan polimer enterik dimana dia tidak hancur maupun larut pada suasana lambung sehingga melindungi zat aktif. Tablet intinya memiliki persyaratan yang sedikit berbeda dengan tablet konvensional. Dibuat bisa karena zat aktif obat mudah rusak bila terkena pH asam dan hasil degradasi cukup toksik untuk tubuh atau juga karena obat tersebut lebih cocok dilepaskan pada ususContoh: tablet salut enterik.

Kurva Obat Lepas Tunda (Abu) Dibuat karena obat tersebut ditujukan lepas di tempat selain lambung (misal usus halus dan usus besar) Ketika sudah tiba di tempat yang dituju, obat akan langsung dilepas (immediate release) Cara lepas yang demikian dapat terjadi dengan cara melindungi tablet dengan enteric coating (yang tidak boleh larut di lambung)TUJUAN Melindungai lambung dari obat yang mengiritasi (misal: obat AINS) Melindungi obat agar tidak terdegradasi di lambung sehingga diharapkan absorbsi di usus Tujuannya lokal hanya di usus halus atau obat bekerja di usus halus misal karena ada infeksi di usus halusMEKANISME ENTERIC-COATING Polimer penyalut diatur agar hanya larut pada pH basa Memakai polimer sensitif pH1. Cellulose acetate phthalate (CAP)2. Hydroxypropyl methylcellulose acetat phthalate (HMPCAP)3. Poly vinyl acetate phthalate (PVAP)Dibuat secara sintetik sehingga dapat di atur pH-nyaLepas tunda di usus besar Spesifik untuk menghindari degradasi dari pH yang asam pada lambung dan degradasi enzim pada usus halus Namun obat lebih cepat di first-pass metabolism Digunakan juga untuk mengobati penyakit yang lokal (terjadi hanya pada usus besar) Keuntungan: Untuk obat yang sensitif terhadap pH Aktivitas enzim di usus besar cenderung lebih rendah dibanding usus halus Kerugian: Untuk obat yang banyak termetabolisme di hati, tidak terlalu baik. Karena obat akan masuk langsung ke vena porta sehingga cenderung lebih cepat dikeluarkan Konsentrasi mikroorganisme di usus besar cenderung tinggi sehingga perlu diperhatikan degradasi terhadap mikrba tertentu Strategi: Pelepasan dipengaruhi oleh pH (lepas di pH yang mendekati pH usus besar), pemilihan polimer perlu diperhatikan (proses penyalutan) Bila masih susah untuk lepas, dapat dibantu menggunakan enzim (menggunakan mikroorganisme pada usus besar) Sisi zat aktif; menggunakan prodrug yang tidak diabsorpsi dalam perjalanan. Setelah sampai di usus besar, enzim akan mengubah prodrug kembali menjadi drug Disalut dengan suatu polimer yang dapat terdegradasi oleh suatu mikroorganisme yang ada di usus besar. Pakai polimer yang sama dengan enteric coating tapi lebih tebal atau tambah zat-zat lain golongan gula yang tidak terurai di usus halus tapi terurai oleh mikroorganisme di usus besar

Extended release ;pelepasan obatnya diperpanjang Sustained release; tidak memiliki puncak maksimal karena puncaknya landai (lihat kurva). Namun, puncak landai itu tetap berada antara MTC dan MEC untuk memastikan obat tetap memiliki efek pada tubuh. Obat dilepaskan sampai MEC, lau dilepaskan sedikit-sedikit. Kadar obat yang dikeluarkan= obat yang dimetabolisme. Menurunkan fluktuasi dan menaikan interval pemakaian obat

Kurva Obat Sustained Release (hijau)

obat sustained release yang memiliki keuntungan:1. Dapat digunakan untuk obat yang memiliki t yang rendah (mencegah penumpukan konsentrasi obat dalam tubuh2. Mencegah kelupaan meminum obat3. Menjadikan obat lebih praktis4. Mencegah terjadinya MTC suatu obat5. Mengurangi jenis efek samping yang mungkin terjadi Faktor-faktor yang perlu diperhatikan atau pertimbangan pemilihan zat aktif1. Dosis; bila dosis tunggal terlalu besar, akan sulit untuk dibuat SR (dosis maks. 1000 mg/hari) misalnya obat TBC tidak bisa karena dosisnya besar--> harus rendah2. Kisaran terapi atau terapeutic range; jarak antara MEC dan MTC tidak terlalu dekat (lebih baik bila kisaran terapi lebar) --> harus lebar untuk antisipasi bila sistemnya gagal (tidak dapat menahan zat aktif maka zat aktif keluar semua dan bisa lewat MTC)3. Kelarutan; Sediaan yang sangat mudah larut di medium pencernaan perlu ditambah polimernya lebih tebal sehingga disolusi dihambat. Tetapi jika zat aktif lipofilik, disolusinya tidak dihambat4. Stabilitas di saluran cerna; lebih baik menggunakan zat aktif yang stabil di saluran cerna5. Absorpsi; kecepatan zat aktif lepas dari sediaan harus sama dengan kecepatan absorpsi obat ke dalam tubuh dan absorbsi obat harus bisa diusus halus karena waktu singgah lebih lama di usus halus--> harus tinggi6. Metabolisme presistemik; metabolisme yang terjadi di saluran cerna (dapat mendegradasi zat aktif obat) 7. t di antara 2 8 jam (rendah atau medium): karena jika kurang dari 2 jam bobot sediaannya jadi besar krn 2jam x 4 dosis sehari sedangkan jika lebih dari 8 jam tidak perlu dibuat sustained karena pelepasan obatnya sudah lama

Disolusi; melalui stagnant layer, menggunakan persamaan Noyes-Whitney

Uji disolusi perlu karena tablet hancur belum tentu larut, tidak hancurnya tablet juga belum tentu tidak larut karena ada proses difusi Kecepatan pelepasan obat dapat dikurangi dengan menurunkan kecepatan disolusi obatCaranya: Memperbesar ukuran partikel Menambahkan matriks (polimer) yang dapat terdisolusi dengan lambat, ditambahkan molekul yang hidrophobik (misal: lemak/wax, metil selulosa) Disalut dengan suatu film

Mekanisme: Difusi: perpindahan zat dari konsentrasi tinggi ke rendah menggunakan hukum Ficks

Sistem reservoir; memperoleh suatu sediaan lepas lambat. Pelepasan terjadi dengan cara difusi, dimana zat obat keluar dari inti dan keluar. Berdasarkan hukum Ficks, kecepatan obat keluar berdasarkan waktu dan tebal membran akan konstan. Polimer: etil selulosa, eudragit RS dan RL.

Konsentrasi obat dalam tubuh dikondisikan konstan bila terjadi suatu Sink Condition (perbedaan konsentrasi obat dalam obat dan GIT harus besar, jadi jangan sampai larutan di luar obat menjadi jenuh). Dalam sistem reservoir juga terdapat stagnant layer yang mengapit membran reservoir.

Perhitungan juga memperhatikan apakah kondisi zat aktif hidrofilik atau hidrophobik:1. Zat aktif Hidrofilik, maka penyalut atau membran bersifat hidofobik sedangkan stagnant layer aquos difusinya cepat/ hidrofilik. Oleh karena itu, akan dikendalikan oleh polimer membran Pm > Pa, maka:

Jika permeabilitas dan konsentrasi obat pada reservoir konstan, maka akan didapatkan kinetika orde 0

Lag time= butuh waktu dahulu utk bisa orde nolBurst effect = langsung orde nol

Qt/Q0 = k. t

Cara menghitung fluks: menggunakan persamaan linear (y = a + bx) dengan y = M/A dan x = t. Maka fluks adalah b

Sistem matriks; pada sistem ini, ada suatu eksipien yang mengendalikan pengeluaran zat obat. Hanya saja, letak zat obat tersebar secara merata (terdispersi) dalam matriks. Sehingga obat lepas begitu saja. untuk sistem ini, polimernya harus memiliki kekuatan gel yang cukup.Tipe matriks:1. Homogen; dalam polimer matriks, zat obat terdistribusi secara sempurna sehingga terdisolusi secara bersamaan1. Berpori; berpori karena memang zatnya berpori atau dibuat dengan menggunakan bahan yang mudah larut dalam air. Molekul yang mudh larut itu akan terlarut lebih dahulu sehingga meninggalkan pori yang akan memicu keluarnya zat aktif.

Persamaan Higuchi (homogen)Karena terdapat matriks yang berupa ruang kosong, maka jarak akan semakin panjang sehingga persamaan ini tidak konstan

Qt/ Q0 = K tPersamaan Higuchi (berpori)Dipengaruhi oleh tortuositi (lekukan-lekukan pada pori)

Cara menghitung n:1. Menggunakan persamaan linear untuk mencari persamaan Y = a + bx

Sustained release :0. Reservoir hidrofilik: difusi cepat tapi lebih cepat matriks hidrofobik:difusi (orde nol )

0. Matriks hidrofilik: difusi, disolus hidrofobik:difusi (higuchi t )matriks

Sistem bioerodible SRMekanismenya difusi (zat aktif yag keluar). Terkadang ada molekul obat yang sulit keluar sehingga butuh bantuan untuk mengeluarkannya. Dimana polimer yang digunakan akan terdegradasi (secara kimia) atau tererosi (berdasarkan fisik). Dimana zat aktif yang terdapat pada matriks akan ikut keluar. Tidak dipungkiri bisa terjadi reaksi antara obat dengan polimer saat sedang terdegradasiPolimer: PLA, PGA dan PLGA keluarga polieter. Dalam polimer, susunan kimia dan perbandingannya akan mempengaruhi laju terkikisnya obat dan polimer.

Repeat action; tablet salut yang memiliki berbagai macam granul obat. Granul-granul tersebut pecah dan terdisolusi dengan cara dan mekanisme yang berbeda. Dengan demikian, pasien seakan-akan mengkonsumsi obat yang sama dalam waktu yang berbeda

Controlled release; obat yang kecepatan pelepasannya dikendalikan. Kecepatan pelepasan obat benar-benar diperhatikan agar pelepasannya tetap konstan dan kadarnya diusahakan tetap sama dalam sistemik

Kurva Obat Controlled Release (merah)

c. Targeted release; obat bila masuk ke reseptor x, yang bukan reseptornya, akan muncul efek samping. Oleh karena itu, dibuatlah targetting release. Pelepasan yang terencana tempat dan waktunya. Kita dapat mengatur sedemikian rupa bagaiman acaranya agar zat aktif obat terakumulasi pada bagian tertentu tubuh. Jadi, jika zat aktif sudah lepas, diatur perginya obat ke reseptornya/sel nya/inti sel/jaringan/organ. Contoh: obat kanker (kemoterapi) Passive Targeting; mengikuti mekanisme distribusi farmakologis di dalam tubuh secara normal. Hanya nanopartikel. Active Targeting; Nanopartikel + punya petunjuk arah untuk menuju sel target dan juga punya pengenal. Terkadang menggunakan antibiotik dan ligan sebagai targeting groups

Selama diperjalanan, sediaan targetting release tidak boleh berhenti pada yang bukan menjadi targetnya. Maka dari itu, dikasih pelindung agar tidak ada zat aktif yang terbuang. Oleh karena itu, targetting release bisa dikurangi dosis sediaannya.