Transdermal

Sistem penghantaran transdermal

SEDIAAN OBAT KONVENSIONAL:Rute peroral

MASALAH:• Banyak obat terdegradasi di usus dan hati• Banyak obat yang sulit terabsorpsi• Beberapa obat mengiritasi saluran cerna• Flukstuasi kadar obat dalam plasma • Banyak obat perlu dihantarkan secara “terkontrol”

Perlu Alternatif sistem penghantaran Transdermal Delivery

(melalui kulit)

Tinjauan Umum Sistem transdermal menghantarkan

obat melewati kulit ke sirkulasi sistemik untuk pengobatan berbagai indikasi klinik.

Sitem penghantaran transdermal bisa secara pasif maupun aktiv.

Sistem pasif transdermal adalah sistem untuk pengantaran obat melewati kulit untuk memberikan penghantaran obat terus-menerus ke dalam sirkulasi sistemik.

Lamanya penggunaan bisa dari beberapa hari sampai satu minggu.

Keuntungan Sistem Penghantaran transdermal

Menghindari first past effect di saluran Gastro intestinal Menghindari penderitaan di GI atau kontraindikasi fisiologis

jika diberikan secara per oral Dapat memberikan penyerapan memadai untuk obat

tertentu Meningkatkan kepatuhan pasien dalam pengobatan Efektif untuk obat dengan waktu paruh biologis yang

pendek Memungkinkan pemberian obat dengan jendela terapi

yang sempit. Memberikan obat dalam plasma terkendali untuk obat paten Obat dapat dikendalikan dengan cepat jika terjadi toksisitas

obat.

Kerugian sistem penghantaran Transdermal

Tidak dapat digunakan untuk obat yang memerlukan kadar obat dalam tingkat darah yang tinggi

Kadang tidak melekat dengan baik pada beberapa jenis kulit tertentu

Obat maupun formulasi obat kadang menyebabkan iritasi pada kulit atau sensasi tidak nyaman pada kulit

Tidak nyaman dipakai Lebih mahal dan tidak ekonomis

Rute penghantaran obat melewati kulit

Molekul obat berpenetrasi ke kulit melalui jalur : pori-pori kelenjar keringat melewati statum korneum folikel rambut atau kelenjar sebaseus

(appendageal route) Sceuplein et. al. berpendapat bahwa rute

penghantaran melalui folikel bertanggung jawab dalam presteady-state permeation dari molekul polar dan untuk molekul polar yang besar atau ion yang sulit berdifusi dalam statum korneum.

Secara umum sistem penghantaran secara transdermal melalui stratum korneum dibandingkan melalui sitem

appendageal.

TRANSDERMAL DELIVERY

(Sumber gambar: web/presentasi di situs 3M Drug Delivery System)

TRANSDERMAL DELIVERY

Fungsi kulit mencegah masuknya zat/bahan asing

ke dalam tubuh

Fungsi “barrier” (penghalang) yang amat kuat

Perlu pe ↑ an kecepatan transpor

Menembus kulit

Transdermal Formulation Secara umum formulasi sediaan transdermal

yang ada dipasaran adalah bentuk obat dengan bahan perekat dan obat dengan reservoir permeable padat atau polimer mikroporous membran.

Selain itu juga terdapat formulasi matrik difussi dengan bahan perekat namun hal ini kurang berkembang karena ukurannya yang terlalu besar.

Komposisinya secara umum : Drug in adhesive (Active, pressure sensitive

adhesive, solvent, penetration enhancer, backing, release liner)

Drug in reservoir (Active, gelling agent, solvent, penetration enhancer, adhesive, membrane, backing, release liner)

Evra®, Transdermal Contraceptive System:

7-day delivery (J&J)

Evra®, Transdermal Contraceptive System:

7-day delivery (J&J)

Pertimbangan & Faktor yang berpengaruh

Pertimbangan pengembangan penghantaran transdermal : Bioactivitas dari obat Karakteristik kulit Formulasi Adhesion System Design

Faktor yang berpengaruh terhadap penghantaran obat Struktur kulit dan bagian-bagiannya Penetrasi molekul dan sifat fisik-kimia bahan (pKa,

molecular size, stability, binding affinity, solubility, partition coefficient) dalam penghantaran ke kulit

Kemampuan sistem dalam pengantaran obat Kombinasi kulit, penetrant, dan sistem pengantaran

Transdermal System Designs

Transdermal delivery aktif

• Iontophoresis– Reverse iontophoresis

• Electroporation• Micro-needle• Vesicle• Chemical Enhancer

Transdermal iontophoresis


• Konsep dasar• Contoh sediaan yang ada/dalam

pengembangan• Profil transpor dalam iontophoresis• Faktor formulasi dan device• Aplikasi klinik iontophoresis• Tantangan dan masa depan iontophoresis

+

V

TRANSDERMAL IONTOPHORESIS

Donor patch (untuk obat terionkan +)

Catodal patch (untuk obat terionkan +)

Anode Cathode

Power supply

+

V

TRANSDERMAL IONTOPHORESIS

Peningkatan transporMelalui aplikasi

Arus listrik (lemah – umumnya DC)

Contoh iontophoretic patch

Contoh iontophoretic power supply

UJI IN VIVO PADA PASIEN

PRODUK PENGEMBANGAN

• Sediaan patch yang dilengkapi dengan mini-circuit power supply menggunakan mini batterei

• Ada komponen patch yang disposable (patch) dan ada yang reusable (batterei)

• Contoh aplikasi: E-trans Fentanyl (ALZA) dan Vyteris lidocaine (Vyteris)

Produk yang akan segera tersedia:Produk yang akan segera tersedia:

Vyteris LidocaineE-trans Fentanyl

PRODUK PENGEMBANGAN

Contoh profil transpor iontophoresis (Data rotigotine) in vitro

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

Time (hour)

Flu

x (

nm

ol.c

m-2

.h-1

)

TECl

ON OFF

pasif pasif

iontophoresis

Profil Cp Apomorphine pada pasien penderita Parkinson Disease

Profil Cp Apomorphine pada pasien penderita Parkinson Disease

• Sebelum iontophoresis (pasif transpor) terabaikan• Aplikasi iontophoresis meningkatkan secara dramatis transpor obat menembus kulit• Ketika arus listrik dihentikan transpor juga turun drastis

Manajemen dosis berdasarkan “timing” dan durasi iontophoresis

pH larutan obat dalam patch

Rotigotine

5-OH-DPAT

Rotigotine

5-OH-DPAT

pH larutan obat dalam patch

Rotigotine

5-OH-DPAT

Rotigotine

5-OH-DPAT

Pemilihan pH adalah faktor yang sangat menentukan

↓Umumnya pH optimum antara 5 - 6

Konsentrasi obat dalam patch

Rotigotine

5-OH-DPAT

Konsentrasi obat dalam patch

Rotigotine

5-OH-DPAT

Korelasi linear transpor terhadap donor↓

Pada sebagian besar obat terdapat “batas nilai optimum”

Kekuatan arus listrik

Rotigotine

5-OH-DPAT

Kekuatan arus listrik

Rotigotine

5-OH-DPAT

Hampir pada semua obat korelasi linear transpor terhadap kekuatan arus

↓Manajemen “titrasi dosis” sesuai kebutuhan pasien

PEMAKAIAN KLINIS IONTOPHORESIS

• ischemic leg ulcers histamin, ZnO• Infeksi jamur (KI) dan virus (Na salisilat)• Hyperhidrosis (air)• Anestesia (lidocaine – epinefrin)

Hyperhidrosis

Tantangan dan masa depan iontophoresis

KELEBIHAN

• Profil Cp versus waktu mendekati profil infus intravena

• Menungkinkan manajemen dan titrasi dosis yang fleksibel berdasarkan kekuatan arus yang digunakan

• Tingkatan transpor menembus sawar kulit jauh lebih tinggi dibandingkan dengan transdermal pasif

Tantangan dan masa depan iontophoresis

KEKURANGAN

• Batasan maksimum kekuatan arus listrik yang digunakan secara aman pada manusia (=<0,5mA/cm2) untuk mencegah iritasi, “burning”, “pemerahan” dan efek samping lain pada kulit

• Pembuatan dan teknologi device yang relatif mahal

Reverse - iontophoresis

GLUCOWATCHTM

PENGUKUR KADAR GLUKOSA DARAH SECARA OTOMATIS - NON INVASIF

Mekanisme transpor iontophoresis

• Electro-repulsion• Electro-osmosis• Peningkatan permeabilitas kulit karena

aplikasi arus listrik

Electro-osmosis

• Aliran solven (air) dari electrode menuju membran (stratum corneum) yang bermuatan tertentu

• Arah aliran adalah sesuai dengan arah pergerakan ion yang bermuatan berlawanan dengan muatan membran (stratum corneum)

Electro-osmosis

• Stratum corneum mempunyai isoelectric-point sekitar 4,8 kondisi pH

fisiologis muatan negatif• Arah aliran dari anode ke katode• Aliran air memfasilitasi

pergerakan/transpor senyawa neutral/tak bermuatan contoh: glukosa

Monitoring glukosa darah

• Pada penderita diabetes perlu dilakukan secara kontinu untuk mencegah bahaya hiper atau hipoglikemi

• Dilakukan secara invasif tidak menyenangkan buat pasien


• Berdasar konsep electroosmosis didesain alat monitor yang non invasif dan menentukan secara otomastis level kadar gula interstitial

• Contoh: GLUCOWATCH™ (CYGNUS, CALIFORNIA)

Interstitial Glucose Sensor

Glucowatch Biographer 2

Cygnus Corp: www.glucowatch.com


Gambaran skematis Glucowatch

Koleksi Glukosa dengan GlucoWatch® G2™ Biographer

• HAnya molekul kecil yang bisa meelewati sawar kulit

– TIDAK ADA proteins (e.g., hemoglobin) dalam extract

• Glukosa dikumpulkan di katoda

– Spesies pengganggu (ascorbate and urate) anode

• The charge and size exclusion sampel yang sangat murni

Cl-, (ascorbate, urate)

Na+, neutral species (i.e., glucose)

CATHODECATHODE ANODEANODE

Data on file, Cygnus Inc. 2002.

The Automatic Monitoring Process with the GlucoWatch® G2™ Biographer *

† † 3 min glucose collection ‡ 7 min glucose measurement

107 107 mg/dLmg/dL

* Following a 2 hour warm-up and calibration

A “RUNNING AVERAGE” PROVIDES READINGS EVERY 10 MINUTESA “RUNNING AVERAGE” PROVIDES READINGS EVERY 10 MINUTES

Internal Internal measuremeasure

Displayed Displayed readingreading

† † 3 min3 min ‡ ‡ 7 min7 min † † 3 min3 min ‡ ‡ 7 min7 min † † 3 min3 min ‡ ‡ 7 min7 min † † 3 min3 min ‡ ‡ 7 min7 min

105 105 mg/dLmg/dL

118 118 mg/dLmg/dL

127 127 mg/dLmg/dL

109 109 mg/dLmg/dL

101 101 mg/dLmg/dL

112 112 mg/dLmg/dL

3:10 pm3:10 pm 3:20 pm3:20 pm 3:30 pm3:30 pm 3:40 pm3:40 pmTIMETIME

Data on file, Cygnus Inc. 2002.

Advantages and Limitations of Glucowatch System

• Non-invasive• Detects trends and patterns in

glucose levels– readings every 10 minutes with

up to 6/hour = 72 readings/monitoring session

• Alerts patients to rapids changes in glucose levels

• Less painful??• Computer download capable• ? Ability to determine insulin or

medication adjustmens

• 2 hour “warm-up period• Calibration is needed with each

sensor use• Skin irritation with sensor and

adhesive• Skipped readings possible with

rapid changes in temperature, perspiration and if system is bumped or dislodged– If several readings in a row are

skipped, the system must be recalibrated

Advantages Limitations

Use of Glucowatch Biographer 2

• Intended for use in adults and children to detect trends and patterns in glucose levels

• To detect and assess hyperglycemic and hypoglycemic patterns to help facilitate adjustments in therapy

• To be used as an adjunctive device, to supplement, not replace, information obtained from traditional and standard home glucose monitoring devices!

Glucowatch Biographer 2

• Draws out interstitial fluid by reverse electroionophesis• Glucose interacts with Glucose Oxidase Membrane to form hydrogen

peroxide which interacts with biosensor producing low electric current which is measured and analyzed

• Glucowatch 2– Cost $599 to $799 – Rebates can save $200 to $300

• Auto sensor – Disposable transdermal pad– Changed every 14-15 hours– ~$4 each (2 needed) for each recording session– Concerns with calibration time, risk of infection and irritation

0

50

100

150

200

250

300

350

400

0 100 200 300 400

One Touch® Profile®

Bio

gra

ph

er R

ead

ing

s (m

g/d

L)

E

D

B

B

E

C

A

C

D

2996 paired pointsSlope = 0.95, Intercept = 12.6 mg/dL, r = 0.80

GlucoWatch® Biographer Home Study – Clarke Error Grid Analysis

One Touch® Profile ® * Glucose Readings (mg/dL)

ZONE

A

B

C

D

E

Biographer Readings

60%

34%

1%

4%

0.1%

(A) Accurate. Biographer within 20% of finger-stick test result (or both below 70 mg/dL)

(B) Acceptable. Difference greater than 20% but Biographer would not lead to bad decision

(C) Might cause an over-correction of normal glucose levels. Finger-stick blood glucose test result in the normal range, but Biographer reading is high or low.

(D) Failure to detect a high or low glucose level. Biographer reading in the normal range, but finger-stick blood glucose test result is high or low

(E) Treatment error could occur. Biographer reading low when finger-stick blood glucose is high or Biographer reading high when finger-stick is low.

Data on file, Cygnus Inc. 2002.* One Touch® Profile® – Johnson and Johnson, New Brunswick New Jersey

Studies of Glucowatch vs. Meters

• Differences between interstitial fluid and blood glucose• Time lag: 17.2 minutes ± 7 minutes with Glucowatch• Time lag: 13 minutes with most blood glucose meters• With glucose increasing, changes were less as measured by

Glucowatch as compared with blood• With glucose decreasing, changes were greater as measured

by Glucowatch as compared with blood or meters• Conclusion: possible false hyperglycemia and false

hypoglycemia if taken unilaterally

Kulcu et al:ADA Meeting

2002

Transdermal

Documents

Transcript of Transdermal