1

BAB IPENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Osteoarthritis berasal dari bahasa Yunani yaitu osteo- yang berarti tulang, arthro yang berarti sendi, dan -itis yang berarti inflamasi meskipun sebenarnya penderita osteoarthritis bisa tidak mengalami inflamasi atau hanya mengalami inflamasi ringan1().Osteoarthritis adalah penyakit degeneratif sendi yang bersifat kronik, berjalan progresif lambat, seringkali tidak meradang atau hanya menyebabkan inflamasi ringan, dan ditandai dengan adanya deteriorasi dan abrasi rawan sendi serta pembentukan tulang baru pada permukaan sendi(5,6). Osteoarthritis biasanya mengenai sendi penopang berat badan (weight bearing) misalnya pada panggul, lutut, vertebra, tetapi dapat juga mengenai bahu, sendi-sendi jari tangan, dan pergelangan kaki 1().Osteoarthritis dipengaruhi oleh faktor-faktor resiko yaitu umur (proses penuaan), genetik, kegemukan, cedera sendi, pekerjaan, olah raga, anomali anatomi, penyakit metabolik, dan penyakit inflamasi sendi1(). Di Indonesia, prevalensi osteoarthritis mencapai 5% pada usia 61 tahun1().Osteoarthritis pada lutut prevalensinya cukup tinggi yaitu 15,5% pada pria dan 12,7% pada wanita(5). Diagnosis osteoarthritis biasanya didasarkan pada anamnesis yaitu riwayat penyakit, gambaran klinis dari pemeriksaan fisik dan hasil dari pemeriksaan radiologis. Anamnesis terhadap pasien osteoarthritis lutut umumnya mengungkapkan keluhan-keluhan yang sudah lama, tetapi berkembang secara perlahan-lahan. Keluhan-keluhan pasien meliputi nyeri sendi yang merupakan keluhan utama yang membawa pasien ke dokter, hambatan gerakan sendi, kaku pagi yang timbul setelah imobilitas, pembesaran sendi, dan perubahan gaya berjalan(7).Hambatan gerak yang seringkali sudah ada meskipun secara radiologis masih berada pada derajat awal dapat ditemukan pada pemeriksaan fisik. Selain itu dapat ditemukan adanya krepitasi, pembengkakan sendi yang seringkali asimetris, nyeri tekan tulang, dan tak teraba hangat pada kulit (6).Kondisi yang terjadi pada pasien dengan osteoathritis dapat mengganggu kualitas hidup dan mengganggu aktivitas sehari-hari, sehingga pasien dengan osteoarthritis seharusnya mendapatkan terapi yang tepat. Tujuan pengobatan adalah untuk meningkatkan kekuatan sendi, memelihara atau meningkatkan gerakan sendi, mengurangi keterbatasan akibat penyakit, dan mengurangi rasa nyeri.

Non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) merupakan salah satu pilihan utama terapi untuk nyeri muskuloskeletal derajat sedang. Akan tetapi selain efek samping gastrointestinal dan renal yang sudah diketahui sebelumnya, kini hampir semua NSAID, kecuali aspirin dan naproxen, dikaitkan dengan risiko kardiovaskuler. Terlepas dari risiko efek samping NSAID yang sudah diketahui, banyak dokter yang masih menggunakan obat ini untuk penanganan nyeri derajat sedang, kebanyakan adalah nyeri muskuloskeletal2().

Guideline-guideline terbaru untuk nyeri pada osteoarhtritis dan low back pain yang dikeluarkan oleh berbagai badan kesehatan merekomendasikan NSAID dan COX-2 inhibitor hanya untuk keadaan tertentu saja, pada dosis efektif minimal dan dalam durasi sesingkat mungkin. Guideline-guideline ini lebih menekankan mengenai penggunaan paracetamol dan opioid. Tetapi penggunaan opioid masih belum optimal, sekalipun opioid merupakan analgesik yang efektif dengan toksisitas organ yang minimal.Salah satu contoh golongan opioid yang bisa digunakan sebagai analgesik pada nyeri osteoarthritis adalah tramadol. Tramadol memiliki efek yang bersifat multi modal yang efektif untuk nyeri nosiseptif dan neuropati, hal ini karena tramadol memiliki 2 mekanisme kerja, yaitu sebagai opioid dan monoaminergik. Tramadol berperan sebagai analgesik dan antipiretik3().

Tramadol kini dianggap sebagai analgesik pilihan pertama untuk banyak kondisi muskuloskeletal.American Pain Societymerekomendasikan tramadol sebagai monoterapi atau dikombinasikan dengan paracetamol atau NSAID sebagai terapi pada pasien osteoarthritis pada stadium berapa pun 3().Guideline European League Against Rheumatism (EULAR) tahun 2005 untuk penanganan osteoartritis panggul menyatakan bahwa analgesik opioid merupakan alternatif yang bermanfaat pada pasien yang dikontraindikasikan untuk diberikan NSAID3().The European Guidelines for the Management of Chronic Non-Specific Low Back Paintahun 2006 menyatakan bahwa terdapat bukti yang kuat bahwa opioid lemah meredakan nyeri dan disabilitas dalam jangka waktu pendek. Guideline ini juga menyarankan bahwa dokter sebaiknya mengurangi penggunaan NSAID dan COX-2 inhibitor dan sebaiknya meningkatkan penggunaan opioid3().American Geriatrics Society Panel (ASG) on Persistent Pain in Older Persons pada tahun 2002 menganggap untuk pasien lanjut usia, terapi opioid jangka panjang mungkin memiliki risiko mengancam nyawa yang lebih rendah dibanding penggunaan harian NSAID.American College of Rheumatologymenyatakan bahwa efikasi tramadol ditemukan sebanding dengan ibuprofen pada pasien dengan osteoarthritis lutut atau panggul, dan terbukti bermanfaat sebagai terapi adjuvan pada pasien yang gejalanya kurang terkontrol dengan NSAID. Implikasinya adalah tramadol lebih dapat digunakan dibanding dengan NSAID pada pasien dengan komplikasi jantung atau ginjal. Jika pasien sudah diberikan NSAID, tramadol tetap dapat diberikan sesuai dengan pendekatan multi modal analgesia, sehingga dapat mengurangi dosis NSAID3().Guideline terbaru yang mendukung penggunaan tramadol adalah guidelineAmerican College of Rheumatology 2012 di mana bersama parasetamol, NSAID oral, NSAID topikal, kortikosteroid intraartikuler, tramadol direkomendasikan sebagai salah satu plihan utama untuk osteoarthritis lutut, panggul, dan tangan 3().

B. Batasan MasalahPada makalah ini, pembahasan penulis batasi hanya membahas mengenai pengobatan osteoathritis dengan menggunakan tramadol sebagai analgesik dan antipiretik.

C. Rumusan Masalah

1. Bagaimana peran tramadol sebagai analgesik pada penderita osteoarthritis ?

2. Apakah tramadol efektif sebagai obat analgesik rujukan bagi penderita osteoarthritis jika dibandingkan dengan obat analgesik yang lain ?D. Tujuan Penulisan

1. Untuk mengetahui peran tramadol sebagai analgesik dan antipiretik untuk pasien penderita osteoarthritis.2. Untuk memenuhi tugas Kepaniteraan Klinik Farmasi Fakultas Kedokteran Universitas Wijaya Kusuma Surabaya.E. Sistematika PenulisanMetode yang digunakan dalam penulisan makalah ini adalah metode kepustakaan dimana penulis membaca dan mengumpulkan beberapa materi dan jurnal yang berhubungan dengan osteoarthritis dan obat tramadol. BAB IITINJAUAN PUSTAKAA. Farmasi - Farmakologi Tramadol1. Sifat Fisiko-Kimia TramadolTramadol hidroklorid (tramadol) adalah suatu obat analgesik opioid yang bekerja secara sentral. Rumus kimia dari tramadol adalah (+)cis-2- [(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanol hydrochloride, yang digambarkan sebagai racemic mixture dari dua enansiomer(4). Efek utama dari obat ini adalah pada reseptor dari reseptor opioid dengan afinitas yang rendah, dengan efek minimal pada reseptor dan reseptor . Dalam mempengaruhi reseptor opioid-, tramadol menghambat pengambilan kembali norepinefrin dan 5-hidroksitriptamin (5-HT) pada serabut saraf, bersama dengan itu memfasilitasi pelepasan 5-hidroksitriptamin pada per sinap dan mempengaruhi reseptor atau . Selain itu, tramadol juga bekerja pada descending monoaminergic pathways. Sifat Fisikokimia : serbuk kristal berwarna putih, mudah larut dalam air dan metil alkohol namun sukar larut dalam aseton(4).

2. Farmasi Umum

Dosis pemberian tramadol secara oral adalah 50-100 mg setiap 4-6 jam dengan dosis maksimum 400 mg/hari(4).Nyeri kronis sedang sampai berat yang tidak memerlukan efek analgesik yang cepat : awal 25 mg/hari kemudian dinaikkan 25 mg 3x/hari hingga 25 mg 4x/hari. Maksimum 400 mg. Sesudah itu dapat dinaikkan sesuai toleransi dan kebutuhan : 50 mg setiap 3 hari hingga 50 mg 4x/hari(4).

Untuk efek yg cepat : 50-100 mg setiap 4-6 jam, jika perlu (maksimum 400 mg/hari). Pasien dengan gangguan ginjal dan hati dosis disesuaikan dengan mengurangi frekuensi pemberian(4).Cara penggunaan obat ini tergantung dari sediaan/preaprat yang digunakan. Namun pada umumnya obat ini digunakan secara peroral.

Preparat tramadol yang tersedia antara lain sebagai berikut(3) :

a. 50mg immediate-release tablets.

b. 50mg orally disintegrating tablets.

c. 100mg, 200mg, and 300mg extended-release tablets.

d. 100mg, 150mg, 200mg, and 300mg extended-release capsules.

e. Suppositoriaf. Ampules (injeksi) untuk SC, IM, dan IVg. liquids both with and without alcohol for oral and sub-lingual administration, available in regular phials and bottles, dropper bottles, bottles with a pump similar to those used with liquid soap and phials with droppers built into the cap

h. tablets and capsules containing (acetaminophen/APAP), aspirin and other agents.Namun yang paling umum digunakan adalah tramadol tablet 50 mg(3).

Tramadol adalah analgesik kuat yang bekerja pada reseptor opiat. Tramadol mengikat secara stereospesifik pada reseptor di sistem syaraf pusat sehingga memblok sensasi rasa nyeri dan respon terhadap nyeri. Disamping itu tramadol menghambat pelepasan neurotransmitter dari syaraf aferen yang sensitif terhadap rangsang, akibatnya impuls nyeri terhambat(4).Indikasi penggunaan tramadol antara lain : untuk mengobati dan mencegah nyeri derajat sedang hingga berat, misalnya seperti di bawah ini(4):

a. Nyeri akut dan kronik yang berat

b. Nyeri pasca bedah.

Kontraindikasi penggunaan tramadol antara lain(4) : a. Pasien dengan hipersensitivitas,depresi napas akut,peningkatan tekanan kranial atau cedera kepala.b. Keracunan akut oleh alkohol, hipnotik, analgesik atau obat-obat yang mempengaruhi SSP lainnya. c. Penderita yang mendapat pengobatan penghambat monoamin oksidase (MAO).

d. Penderita yang hipersensitif terhadap tramadol.B. Farmakodinamik dan Farmakokinetik Tramadol1. FarmakodinamikBioavailabilitas tramadol setelah dosis tunggal secara oral 65% dan 100% bila digunakan secara IM. Tramadol mengalami metabolisme di hati dan ekskresi di ginjal, dengan masa paruh eliminasi 6 jam untuk tramadol dan 7,5 untuk metabolit aktifnya. Analgesik timbul dalam 1 jam setelah penggunaan secara oral dan mencapai puncak dalam 2-3 jam. Lama analgesia sekitar 6 jam. Tramadol didistribusikan secara cepat dan luas keseluruh tubuh dengan volume distribusi 2-3 liter/kgBB pada dewasa muda. Tramadol melewati sawar darah otak dan plasenta. Tramadol sebaiknya tidak diberikan pada pasien dengan riwayat penyalah gunaan obat walaupun potensi untuk penyalahgunaan belum jelas(9).2. Farmakokinetik

Tramadol adalah analog kodein sintetik yang merupakan agonis reseptor yang lemah. Sebagian dari efek analgesiknya ditimbulkan oleh inhibisi ambilan norepinefrin dan serotonin. Tramadol sama efektif dengan morfin atau meperidin untuk nyeri ringan sampai sedang , tetapi nyeri berat atau kronik lebih lemah. Afinitas terhadap reseptor hanya 1/6000 morfin, akan tetapi metabolit utama hasil demetilisasi 2-4 kali lebih poten dari obat induk dan berperan untuk menimbulkan sebagian efek analgetiknya. Preparat tramadol merurupakan campuran rasemik, yang lebih efektif dan masing-masing enansiomernya. Enansiomernya (+) berikatan dengan reseptor dan menghambat ambilan serotonin. Enansiomer (+) menghambat ambilan norepinefrin dan merangsang reseptor alpha 2-adrenergik. Tramadol terikat secara stereospesifik pada reseptor nyeri di sistem saraf pusat, dan menghambat re-uptake noradrenalin dan serotonin dari sistem saraf aferen(8).

Tramadol dapat diberikan secara oral, rektal, intramuskuler atau intravena. Pada pemberian secara oral tramadol dengan cepat diabsorbsi, dan jika diberikan secara dosis tunggal mempunyai biovailabilitas 68% dan 90%-100% jika diberikan secara multipel dosis. Tramadol akan mulai nampak dalam plasma setelah 15-45 menit dan mencapai kadar puncak setelah 2-4 jam. Sebanyak 20% tramadol akan terikat dalam protein plasma dengan waktu paruh eliminasinya adalah 5,1 jam. 1% dari jumlah tramadol yang diberikan akan dapat melewati barier plasenta. Tramadol dimetabolisme dihati oleh enzim Sitokrom P-450 dan dipecah menjadi 11 metabolit, melalui proses glukoronidasi atau subsequent sulphation(4).Metabolit M1 (O-desmethyltramadol) adalah metabolit yang mempunyai afinitas lebih tinggi terhadap reseptor opioid dibandingkan dengan bentuk aslinya dan mempunyai waktu paruh 9 jam. Pada pemberian secara oral, 90% akan dikeluarkan melalui ginjal dan juga feses(4).

C. Toksisitas TramadolPernah dilaporkan terjadinya kasus pusing, mual, sedasi, mulut kering dan berkeringat setelah pemberian tramadol. Pada sistem pernafasan, tramadol lebih kecil menyebabkan depresi pernafasan dibandingkan dengan opioid yang lain. Frekuensi nafas sedikit dipengaruhi tanpa penurunan end-tidal volume. Selain itu, tramadol tidak memicu untuk timbulnya asma. Meskipun secara substansial sistem kardiovaskuler tidak dipengaruhi secara bermakna, namun terdapat kenaikan tekanan darah setelah pemberian secara intravena. Selama tindakan anestesi, pemberian tramadol akan menyebabkan tekanan darah sistolik meningkat 14-16 mmHg dan diastolik meningkat 10-12 mmHg dalam 4-6 menit pertama setelah pemberian. Tahanan vaskuler perifer meningkat hingga 23% pada 2-10 menit pertama setelah pemberian, dan kerja jantung meningkat hingga 15-20% pada periode yang sama. Pada sistem gastrointestinal, tramadol dapat menyebabkan mual, muntah dan konstipasi, namun lebih rendah jika dibandingkan dengan opioid yang lain, jarang menyebabkan kerusakan mukosa gastrointestinal(4).Efek Samping yang mungkin terjadi selama pemberian Tramadol antara lain: mual, muntah, pusing, penurunan kesadaran, sakit kepala, pruritus, konstipasi, diare, dan gangguan pencernaan. Efek samping lain yang dapat terjadi pada sistem saraf pusat seperti vertigo, stimulasi SSP, anxietas, agitasi, tremor, gangguan tidur, dan gangguan koordinasi(9).

Toksisitas dapat terjadi pada pemberian Tramadol. Reaksi toksikasi dapat berupa alergi atau overdosis obat. Adapun penyebab terjadinya toksisitas tramadol adalah overdosis dari tramadol itu sendiri. Gejala yang bisa muncul meliputi depresi pernafasan, hipotensi, koma, kegagalan sirkulasi, konvulsi, miosis (pinpoint), sampai halusinasi(9).

Tramadol juga dapat menyebabkan konvulsi atau kambuhnya serangan konvulsi. Depresi nafas akibat tramadol dapat diatasi oleh nalokson akan tetapi penggunaan nalokson meningkatkan resiko konvulsi. Analgesia yang ditimbulkan tramadol tidak dipengaruhi oleh nalokson. Ketergantungan fisik terhadap tramadol dan penyalahgunaan dilaporkan dapat terjadi. Meskipun potensi untuk penyalahgunaan tidak atau belum jelas, tramadol sebaiknya dihindarkan pada pasien dengan sejarah adiksi. Karena efek inhibisinya terhadap ambilan serotonin, tramadol sebaiknya tidak digunakan pada pasien yang menggunakan obat-obatan penghambat monoamin-oksidase (MAO inhibitor)(8).BAB III

CLINICAL TRIAL AND CASE HISTORIS

The American Pain Society tentang pedoman baru untuk manajemen nyeri OA, merekomendasikan penggunaan tramadol yang dikombinasikan dengan acetaminophen setiap saat selama pengobatan dengan NSAID (contohnya acetaminophen) saja tidak memberikan bantuan nyeri yang memadai (11).Penggunaan kombinasi tramadol dengan acetaminophen, walaupun dengan dosis yang dikurangi, telah terbukti meningkatkan efikasi (kemanjuran) untuk kedua obat dibandingkan dengan penguunaan secara terpisah. Pada kasus nyeri gigi akut, kombinasi tramadol 37,5 mg dan acetaminophen 325 mg terbukti lebih efektif dan memiliki onset kerja yang lebih cepat ( 17 menit) dibandingkan dengan tramadol saja ( 51 menit) dan memiliki durasi kerja yang lebih lama (> 5 jam) dibandingkan dengan penggunaan secara terpisah (Tramadol: 2 jam, Acetaminophen: 3 jam), tanpa terjadi peningkatan efek samping(15).Efikasi dan keamanan dari kombinasi Tramadol dengan acetaminophen sebagai pengobatan tambahan untuk nyeri OA akut, pada penelitian sebelumnya telah ditunjukkan dalam uji klinis yang dilakukan secara acak, double-blind, placebo-controlled pada populasi pasien dewasa rawat jalan dengan terapi COX-2 selektif (NSAID)(17). Untuk mengevaluasi efikasi dan keamanan tramadol-acetaminophen dalam menghilangkan nyeri OA pada pasien lanjut usia, analisis untuk subset ini dilakukan pada pasien berusia 65 tahun atau lebih yang berpartisipasi dalam uji klinis.Analisis subset ini dilakukan pada pasien berusia 65 tahun atau lebih tua dipilih secara acak, double-blind, placebo-controlled, paralel-group. Penelitian yang dilakukan pada 30 pusat rawat jalan dan melibatkan 308 pasien. Pasien yang memenuhi syarat memiliki gejala OA pinggul atau OA lutut selama 1 tahun atau lebih, pasien dengan terapi NSAID yang stabil (wajar) selama 30 hari atau lebih sebelum penelitian, secara umum pasien sedang dalam kondisi kesehatan yang baik. Nyeri OA didefinisikan sebagai peningkatan nyeri yang signifikan dengan durasi 2-5 hari secara subjektif. Pasien membutuhkan obat analgesik tambahan atau peningkatan dosis NSAID(17).

Kriteria ekslusi meliputi penggunaan obat kortikosteorid sistemik dalam waktu 3 bulan sebelum penelitian, didiagnosis RA, fibromyalgia, ankylosing spondilitis, gout, pseudogout, burtitis anserine, atau gangguan inflamasi lainnya, infeksi, nekrosis avaskular, atau prosedur athroscopic dalam waktu 6 bulan atau prosedur bedah dalam waktu 1 tahun, fisioterapi dalam waktu 48 jam, akupuntur dalam watu 3 minggu, injeksi kortikosteroid intra-artikular dalam waktu 2 bulan, demensia(17) atau penentuan oleh peneliti bahwa subjek harus dieksklusi karena tindakan pencegahan, peringatan, atau kontraindikasi terhadap subjek.Efikasi dan keamanan tramadol-acetaminophen sebagai terapi tambahan pada terapi COX-2 selektif (NSAID) untuk nyeri OA dilaporkan memiliki kesamaan pada semua kelompok, baik pada kelompok usia kurang dari 65 tahun maupun pada kelompok yang berusia 65 tahun atau lebih (lansia)(17).

Menurut American Geriatrics Society Panel on Chronic Pain in Older Persons AGS clinical practice guidlines, terapi OA, kombinasi Tramadol/ Acetaminophen digunakan sebagai terapi tambahan pada terapi NSAID dapat meningkatkan efek klinis untuk menghilangkan nyeri. Penggunaan kombinasi tramadol-acetaminophen tidak hanya memberikan bantuan sebagai obat antinyeri tambahan, tapi juga dapat meminimalkan efek samping yang mungkin timbul, terutama pada orang tua(10).

Dalam penelitian ini dicatat terdapat insiden yang rendah seperti konstipasi dan mengantuk pada pasien usia lanjut dengan terapi tramadol-acetaminophen sebesar masing-masing 4,3% dan 2,9%. Temuan ini konsisten dengan hasil penelitian lain pada populasi dewasa memiliki efikasi dengan efek samping konstipasi dan mual pada terapi post operasi orthopedi(12). Serta efek samping mengantuk dapat diturunkan jika dibandingkan dengan terapi kombinasi codein-acetaminophen sebagai terapi anti nyeri kronis(16). Tidak adanya efek samping serius pada penelitian ini, kombinasi tramadol-acetaminophen umumnya dapat ditoleransi dengan baik. Selain itu potensi rendah untuk terjadi adiksi atau penyalahgunaan tramadol telah dilaporkan(13). Selain itu kombinasi dua analgesik dalam tablet tunggal dapat membuat pasien merasa lebih nyaman dengan mengurangi jumlah tablet yang diminum setiap harinya.Temuan dari analisis subset ini menunjukkan bahwa terapi kombinasi menggunakan satu atau dua tablet tramadol-acetaminophen setiap 4-6 jam sebagai teraqpi tambahan untuk nyeri OA pada pasien lansia dengan kontrol nyeri yang tidak memadai dengan menggunakan COX-2 selektif (NSAID) menjadi suatu keuntungan dalam pengobatan(4).

Tablet kombinasi tramadol-acetaminophen adalah analgesik adjuvan yang aman dan efektif jika diberikan pada pasien lansia dengan nyeri OA akut. Profil tolerabilitas kombinasi obat ini terutama rendahnya efek samping berupa konstipasi dan mengantuk, menjadikannya sebagai alternatif yang bisa dipertimbangkan. tramadol-acetaminophen dapat juga dijadikan sebagai terapi untuk nyeri OA berulang(4).BAB IV

PEMBAHASAN

Nyeri pada osteoarthritis sering sekali muncul terus menerus dengan kualitas dan kuantitas nyerinya yang sangat hebat sehingga dapat mengganggu kehidupan para penderita osteoarthritis. Oleh karena itu pada penderita osteoarthritis selain pemberian obat anti inflamasi juga harus disertakan obat analgesik yang bertujuan mengurangi nyeri pada osteoarthritis tersebut.Banyak sekali golongan obat analgesik yang bisa diberikan pada pasien osteoarthritis salah satu contohnya yang bisa menjadi obat analgesik cukup kuat dalam menekan nyeri pada osteoarthritis yaitu pada golongan opioid(9).Analgesik opioid terutama memang digunakan untuk meredakan atau menghilangkan rasa nyeri meskipun juga memperlihatkan berbagai efek farmakodinamik yang lain. Salah satu contoh obat analgesik opioid yaitu misalnya tramadol. Tramadol ini merupakan obat golongan opioid yang agonis parsial yaitu dapat meredakan dan menghilangkan nyeri dengan derajat ringan sampai sedang(8). Berbeda dengan morfin yang dari golongan agonis penuh yang dapat digunakan pada saat nyeri sangat hebat, tramadol hanya efektif digunakan untuk meredakan dan menghilangkan nyeri ringan sampai sedang tetapi jika dibandingkan dengan morfin (gol. Agonis penuh) kurang efektif untuk nyeri dengan kualitas yang sangat berat.Pada beberapa jurnal penelitian yang telah dikemukakan di atas menunjukkan penggunaan tramadol untuk analgesik pada osteoarthritis dengan dosis 50-100 mg/kali dan maksimal dosis 400 mg/hari cukup efektif dalam meredakan dan menghilangkan nyeri pada osteoarthritis(4). Namun pada penelitian lebih lanjut mengatakan akan lebih efektif lagi jika tramadol dikombinasikan dengan obat golongan analgesik lain misalnya golongan NSAID seperti acetaminophen. Kombinasi ini menguntungkan karena dapat mengurangi dosis pemakaian tramadol hingga menjadi cukup 37,5 mg dengan kombinasi 325 mg acetaminophen. Dosis tramadol yang dikurangi ini tidak mengurangi kekuatan analgesiknya karena sudah bersinergi dengan kekuatan analgesik acetaminophen(15). Keuntungan lain dari kombinasi ini ialah dapat mengurangi efek samping dan resiko toksisitas tramadol karena tramadol adalah golongan opioid yang juga kalau salah penggunaannya bisa menimbulkan efek samping dan toksisitas yang sama dengan golongan opioid lain seperti : mual, muntah, pusing, sedasi, dan mulut kering bahkan jika terjadi toksisitas overdosis yang berlebih dapat juga menimbulkan depresi pernafasan namun jarang dilaporkan terjadinya kasus tersebut(8).Namun pada jurnal penelitian yang menjelaskan mengenai penggunaan tramadol untuk terapi osteoarthritis kurang dijelaskan secara spesifik apakah tramadol dan kombinasinya dengan golongan analgesik lain dapat juga efektif bila digunakan untuk terapi pada kasus nyeri inflamasi sendi yang lain seperti gout arthritis, rheumatoid arthritis. Tapi apabila penggunaannya untuk terapi nyeri pada inflamasi sendi yang lain mungkin akan bisa se-efektif pada kasus osteoarthritis mengingat nyeri pada inflamasi sendi yang lain mekanisme munculnya nyeri sama dengan nyeri pada osteoarthritis.Pada jurnal penelitian yang memuat tentang penggunaan tramadol pada osteoarthritis tidak disebutkan bagaimana penanggulangan efek samping dan toksisitas dari tramadol bila digunakan dalam jangka kronis dikarenakan jarang dilaporkan adanya kasus mengenai efek samping dan toksisitas pada dosis teraupetik dari tramadol pada kasus osteoarthritis khususnya.BAB VSIMPULANTramadol adalah golongan opioid analog codein sintetik yang merupakan agonis reseptor yang lemah. Efek analgetiknya ditimbulkan oleh inhibisi re-uptake norepinefrin atau serotonin. Tramadol sama efektifnya dengan morfin atau meperidin untuk nyeri ringan sampai sedang tetapi untuk nyeri berat atau kronik lebih lemah.Penggunaan tramadol sebagai analgetik pada kasus osteoarthritis cukup memberikan hasil yang memuaskan. Dosis tramadol yang digunakan pada terapi tunggal 50-100 mg/kali dengan dosis maksimal sehari 400 mg.Tramadol memiliki keuntungan sebagai analgetik yang cukup kuat tapi tetap mempunyai efek samping dan toksisitas bila dipakai secara berlebihan. Pemakaian yang berlebihan dapat menimbulkan efek samping (seperti : mual, muntah, konstipasi, penurunan kesadaran) dan toksisitas yang sama halnya dengan toksisitas obat golongan opioid lain tersebut tetapi tingkat efisien dan efektifitas dari kombinasi pemakaian tramadol-acetaminophen (NSAID) cukup tinggi dalam pengobatan osteoarthritis.Kombinasi yang menguntungkan tersebut dapat digunakan untukmenurunkan dosis tramadol karena adanya interaksi yang sinergis dengan acetaminophen sehingga efektifitas dan keamanan penggunaan tramadol lebih bisa dikontrol dan dapat mengurangi efek samping serta toksisitas yang dapat ditimbulkan oleh penggunaan tramadol. Dosis tramadol bila dikombinasikan dengan acetaminophen bisa diturunkan menjadi 37,5 mg/kali dan dosis acetaminophen 325 mg/kali. Kesimpulan pada pembahasan mengenai pemakaian terapi tramadol pada kasus osteoarthritis adalah tramadol memang cukup baik digunakan sebagai terapi analgetik tunggal. Namun efektifitasnya akan meningkat dan lebih baik lagi bila dikombinasikan dengan obat analgetik dari golongan lain seperti NSAID (acetaminophen) sehingga kombinasi tramadol-acetaminophen dianjurkan bisa dipakai pada terapi mengurangi dan menghilangkan rasa nyeri pada osteoarthritis sekaligus bisa mengurangi munculnya efek samping dan toksisitas tramadol maupun acetaminophen apabila dikombinasikan.CONCLUSIONTramadol is a type of syntetic codein opioid analogue, it is weak receptor agonist. The analgetic effect was caused by serotonin or norepinefrin re-uptake inhibition. Tramadol is as effective as morphine or meperidin for mild to moderate pain, however for severe or chronic pain the effect is weaker.Using tramadol as an analgetic in the case of osteoarthritis sufferers simply give satisfactory results. Tramadol dosage that is used on singlet therapy is 50-100 mg/times with the maximum dose per day is 400 mg.Tramadol has advantage as strong analgetic, it still has side effects and toxicity when it is used excessively. Due to side effects (such as: nausea, vomiting, constipation, loss of consciousness) and toxicity which as same as the toxicity of other opioid drug types but the efficient and effectiveness level from tramadol-acetaminophen combination (NSAID) is high for treatment of osteoarthritis.The favorable combination of tramadol, its dosage can be lowered because of the synergistic interactions with acetaminophen so that the effectiveness and safety on the use of tramadol can be more controlled and can reduce the side effects and toxicity of the use of tramadol. When tramadol dosage is combined with acetaminophen can be reduced into 37.5 mg/ times and acetaminophen dosage into 325 mg/ times.The conclusion from the discussion regarding the use of tramadol therapy on the cases of osteoarthritis is tramadol indeed good enough for single analgetic therapy. However, its effectiveness will be increased and yet better if it is combined with analgetic drug from other types like NSAID (acetaminophen) so that the combination of tramadol-acetaminophen can be used and highly recommended on reduces and eliminates pain therapy as well as reduce the side effects and toxicity of tramadol or acetaminophen if it is combined.DAFTAR PUSTAKA1.Koentjoro, SL. Hubungan Antara Indeks Masa Tubuh (IMT) Dengan Derajat Osteoartritis Lutut Menurut Kellgren Dan Lawrence Artikel Hasil Penelitian Karya Tulis Ilmiah Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro Semarang; 2010.

2.Mahajan, Verma S, Tandon V. Osteoarthritis. Journal of The Association of Physician of India; 2005, 53.3.Schug, SA. The role of tramadol in current treatment strategies for musculoskeletal pain. The Role of Tramadol in Current Treatment Strategies for Muculoskeletal Pain. NCBI Journal; 2007, 3(5):717-723.4.Khatri J, Karde M, Yadav S, Bhalerao SS. Design and Optimization of Tramadol HCL immediate release tablets as per scale Up and Post Approval Changes (SUPAC) Level II. International Journal of Pharmaceutical and Phytopharmacological Research; 2012, 1(6).

5. Carter, MA. Osteoarthritis. In: Price SA, Wilson LM. Patofisiologi: konsep klinis proses-proses penyakit. 6th ed. Jakarta: EGC; 2006, hal. 1380-1384.

6. Underwood, JCE. Patologi Umum dan Sistemik. 2nd ed. Jakarta : EGC; 2000, hal. 829-831.

7. Soeroso J, Isbagio H, Kalim H, Broto R, Pramudiyo R. Osteoartritis. In: Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata M, Setiati S, editors. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. 4th Ed. Jakarta: Pusat Penerbitan Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Indonesia; 2006, hal. 1195-201.8. Dewoto, Hedi R. Analgesik Opioid dan Antagonis. Dalam : Farmakologi dan Terapi Edisi 5. Jakarta : Departemen Farmakologi dan Teraupetik Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia; 2012, hal. 210-229.9. Cepeda, MS. Fransisco Camargo. Tramadol for Osteoarthritis. Dalam : The Cochrane Collaboration, Willey Publisher; 2009, hal. 1-33.10. American Geriatrics Society Panel on Chronic Pain in Older Persons AGS clinical practice guidelines: The management of chronic pain in older persons. J Am Geriatr Soc 1998, 46: 635-651.11. American Pain Society. Guideline for the Management of Pain in Osteoarthritis, Rheumatoid Arthritis, and Juvenile Chronic Arthritis. Glenview, IL: American Pain Society; 2002.12. Bourne MH, Rosenthal NR, Xiang J. Combination tramadol and acetaminophen tablets (ULTRACETTM) for the treatment of orthopedic postsurgical pain: A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. [Abstract] J Pain; 2003, 4: 88.13. Cicero TJ, Adams EH, Geller A. A postmarketing surveillance program to monitor Ultram (tramadol hydrochloride) abuse in the United States. Drug Alcohol Depend; 1999, 57: 7-22.14. Frick JR, Jr, Karim R, Jordan D. A double-blind, single-dose comparison of the analgesic efficacy of tramadol/acetaminophen combination tablets, hydrocodone/acetaminophen combination tablets, and placebo after oral surgery. Clin Ther; 2002, 24: 953-968.15. Medve RA, Wang J, Karim R. Tramadol and acetaminophen tablets for dental pain. Anesth Prog; 2001, 48: 79-81.16. Mullican WS, Lacy JR. Tramadol/acetaminophen combination tablets and codeine/acetaminophen combination capsules for the treatment of pain: A comparative trial. Clin Ther; 2001, 23: 1429-1445.17. Silverfield JC, Kamin M, Wu S-C. Tramadol/acetaminophen combination tablets for the treatment of osteoarthritis flare pain: A multicenter, outpatient, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, add-on study. Clin Ther; 2002, 24: 282-297.

Gambar 2.1 Rumus kimia tramadol hidroklorid(4)