Toksikologi Obat-Obat Antidepresan

Gofarana Wilar

DEFINISI

Depresi mayor adalah gangguan mood (keadaan jiwa/suasana hati) berupa perasaan yang sedih atau kehilangan minat/kesenangan dalam semua aktifitas minimal selama dua minggu. Disertai dengan gejala yang berhubungan, seperti kehilangan berat badan, kesulitan berkonsentrasi, dll.

Depresi terjadi tanpa ada sejarah manik, campuran atau hipomanik

ETIOLOGI

1. Faktor Biologi Perubahan aktifitas neurotransmitter monoamin di otak

(NE, Serotonin, Dopamin) Genetika Hormon

2. Faktor Psikososial Kehilangan orang yang dicintai Terisolasi dari pergaulan sosial Perubahan hidup yang besar Kesulitan keuangan, dll

Etiologi penyakit depresi sangat kompleks dan belum

diketahui secara pasti. Beberapa faktor saling terkait

menyebabkan terjadinya depresi.

PATOFISIOLOGI1. Berhubungan dengan Biogenik Amin

- Hipotesis Biogenik Amin- Teori Perubahan Post Sinaps pada Sensitivitas Reseptor- Hipotesis Dysregulation- Hipotesis 5-HT/NE- Peran Dopamin

2. GenetikaDiduga gen dominan yang berperan pada depresi terikat pada kromosom 11

3. HormonalPeningkatan sekresi kortisol

PATOFISIOLOGI Hipotesis Biogenik Amin

Depresi dapat disebabkan oleh penurunan level otak terhadap neurotransmitter norepinefrin (NE), serotonin (5-HT) dan dopamin (DA)

Perubahan Post sinaps pada sensitivitas reseptorPerubahan sensitivitas reseptor NE atau 5-HT2 berhubungan dengan awal penyakit depresi

Hipotesis DysregulationTeori ini menekankan kegagalan regulasi homeostatik pada sistem neurotransmitter, bukan sekedar penurunan atau peningkatan aktivitas neurotransmitter.

Hipotesis 5-HT/NESistem serotonergik dan noradrenergik dibutuhkan sebagai antidepresi.

Peran DopaminPeningkatan DA pada inti accumbens dapat dihubungkan dengan mekanisme antidepresi

SIMPTOMP 1. Simptomp emosional2. Simptomp fisik3. Simptomp intelektual /kognitif4. Simptomp psikomotorik

SIMPTOMP EMOSIONAL Kehilangan ketertarikan dan kesenangan pada aktivitas yang biasa

dilakukan (hobby) atau pekerjaan

Perasaan sedih yang berlebihan

Pesimis

Ingin bunuh diri

Cemas (dialami oleh 90% pasien)

Rasa bersalah yang tidak realistis

Pasien merasa seperti dihukum dan melihat penyakit yang mereka derita seperti suatu hukuman

Simptomp psikotik, dapat mendengar suara (auditori halusinasi) yang mengatakan bahwa mereka orang yang buruk dan mereka seharusnya bunuh diri.

SIMPTOMP FISIKRasa lelah yang tidak hilang dengan beristirahat

Nyeri, terutama nyeri kepala

Gangguan tidur

Gangguan selera makan (meningkat atau menurun)

Kehilangan ketertarikan seksual (penurunan libido)

Keluhan pada saluran pencernaan dan jantung (palpitasi/berdebar)

SIMPTOMP INTELEKTUAL

Penurunan kemampuan untuk berkonsentrasi atau berpikir agak lambat

Ingatan yang kurang untuk peristiwa yang baru terjadi

Bingung

SIMPTOM PSIKOMOTORIKRetardasi psikomotor

Pergerakan fisik dan berbicara yang lamban

Psikomotor yang bergejolak Tidak diketahui maksud dari perbuatannya. Misalnya : meremas-remas tangan, melangkah tanpa tujuan, dll.

1. Ditandai oleh satu atau lebih peristiwa depresi mayor, sesuai yang ditetapkan DSM-IV-TR (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder, 4th ed, Text Revision).

Meliputi : Pemeriksaan Fisik Pemeriksaan Status Mental

2. Investigasi kemungkinan penyakit, psikiatrik dan/atau obat yang bisa menginduksi terjadinya depresi.

Dilakukan dengan pemeriksaan laboratorium, antara lain :- Pemeriksaan darah rutin- Thyroid Function Test- Penetapan elektrolit darah

DIAGNOSIS

KRITERIA DEPRESI(DSM-IV-TR)

A. Terdapat 5 atau lebih simptomp selama minimal 2 minggu, dan minimal harus terdapat simptomp no. 1 atau no. 2

1. Gangguan mood/perasaan hampir setiap hari2. Penurunan ketertarikan atau kegembiraan pada semua aktivitas

sehari-hari yang biasa dikerjakan hampir setiap hari3. Penurunan berat badan yang signifikan walaupun tidak diet atau

peningkatan berat badan (perubahan berat badan lebih dari 5% dalam sebulan), atau penurunan/peningkatan nafsu makan hampir setiap hari

4. Insomnia atau hiperinsomnia hampir setiap hari5. Psikomotor mengalami agitasi (bergejolak) atau retardasi

(perlambatan) hampir setiap hari6. Lelah atau kehilangan energi hampir setiap hari7. Perasaan tidak berharga atau perasaan bersalah yang berlebihan

hampir setiap hari8. Penurunan kemampuan untuk berpikir atau berkonsentrasi hampir

setiap hari9. Berpikir berulang-ulang terhadap kematian (tidak hanya takut atas

kematian), ide bunuh diri berulang-ulang tanpa rencana khusus

KRITERIA DEPRESI(DSM-IV-TR)

B. Simptomp menyebabkan keadaan menderita atau keadaan yang buruk pada kehidupan sosial, pekerjaan atau fungsi penting lainnya.

Faktor RisikoJenis kelamin (Wanita > Pria)

Genetika (Hubungan keluarga, first degree relatives)

Seseorang dengan penyakit, psikiatrik dan pengobatan tertentu

Kepribadian tertentu : perfeksionis, pemalu, sensitif, mudah khawatir.

TREATMENTNon FarmakologiFarmakologi

Sebaikny a mengkombinasi treatment non farmakologi

dan farmakologiDesired Outcome : Mengurangi simptomp Mengembalikan keadaan pasien kepada keadaan

normal sebelum terjadinya penyakit depresiMencegah/menurunkan risiko berulangnya

penyakit depresi

PENANGANAN FARMAKOLOGI1. SSRI (Selective Serotonin Reuptake

Inhibitor)(fluoxetine, sertraline, fluvoxamine, paroxetine)

2. TCA (Tricyclic Antidepresants)- Tertiary Amines Tricyclics (amitriptyline, clomipramine, dll)

- Secondary Amines Tricyclics (amoxapine, maprotiline, dll)

3. MAOI (Monoamine Oxidase Inhibitors)(phenelzine, tranylcipromin)

PENANGANAN FARMAKOLOGI4. Golongan Lain

- Serotonin-Norepinefrin Reuptake Inhibitor (Venlafaxin)

- Atypical Antidepressants (bupropion, nefazodone, dll)

- Reversible MAOI (moclobemide)

- Dopamine Reuptake Inhibitor (amineptine)

- Selective Serotonin Reuptake Enhancer (tianeptine-STABLON)

5. Ekstrak St John’s wort (Hypericum perforatum) Untuk depresi ringan dan sedang

Mekanisme Kerja AntidepressanNo Golongan Mekanisme Kerja

1 SSRI Menghambat reuptake 5-HT (high), dan minimal efek antikolinergik

2 TCA Menghambat reuptake 5-HT (low-high) dan NE (low-moderate).Potensi dan selektivitas sangat bervariasi. Mempengaruhi sistem reseptor lain, yaitu : antikolinergik, neurologik dan sistem kardiovaskular.

3 MAOI Meningkatkan konsentrasi NE, 5-HT dan DA dalam sinaps neuronal melalui inhibisi enzim MAO. Penggunaan kronik dapat menyebabkan perubahan sensitivitas reseptor (downregulation reseptor β-adrenergik, α-adrenergik dan serotonergik)

Mekanisme Kerja Antidepressan Golongan LainNo Obat Mekanisme Kerja

1 Venlafaxine Inhibitor kuat reuptake 5-HT dan NE. Inhibitor lemah reuptake dopamine. Hampir tidak ada affinitas dengan reseptor muskarinik, histaminergik, dan α1-adrenergik

2 Maprotiline Inhibitor reuptake NE, efek inhibitor reuptake 5-HT kurang. Mengakibatkan seizure dibandingkan dengan imipramin dan amitriptyline

3 Amoxapine Inhibitor reuptake NE, efek inhibitor reuptake 5-HT kurang. Menghambat reseptor kolinergik. Menimbulkan efek antikolinergik. Efek sedasi lebih sedikit dibandingkan antidepressan lain.

4 Trazodone Memiliki efek rangkap pada saraf serotonergik, yaitu antagonis 5-HT2 dan inhibitor reuptake 5-HT. Dapat meningkatkan 5-HT1A mediated neurotransmission. Affinitas terhadap reseptor kolinergik dan histaminergik dapat diabaikan.

5 Nefazodone Memiliki efek rangkap pada saraf serotonergik, yaitu antagonis 5-HT2 dan inhibitor reuptake 5-HT. Dapat meningkatkan 5-HT1A mediated neurotransmission. Affinitas terhadap reseptor kolinergik dan histaminergik dapat diabaikan. Affinitas terhadap reseptor α1 adrenergik rendah.

Mekanisme Kerja Antidepressan Golongan LainNo Obat Mekanisme Kerja

6 Bupropion Menghambat reuptake DA dengan sangat baik. Efek terhadap reuptake NE dan 5-HT kurang baik.

7 Mirtazapine Meningkatkan aktivitas noradrenergik dan serotonergik sentral melalui antagonis presinaps α2 adrenergik autoreseptor dan heteroreseptor

8 Tianeptine Mempercepat reuptake 5-HT, menekan aktivasi aksis HPA, menekan kadar CRF pada hipotalamus hingga 12%, kadar ACTH plasma hingga 43%, kortikosteroid hingga 16%.

Kesalahan yang sering terjadi dalam pengobatan

Tidak memantau hasil pengobatan, efek samping dan kepatuhan pengobatan

Dosis tidak cukupTerlalu cepat menghentikan pengobatanTidak memberi edukasi pada pasien dan

keluarga

1. Interaksi dapat terjadi antara SSRI dengan obat yang dimetabolisme melalui sistem sitokrom P450. SSRI menghambat enzim sitokrom P450

2. Reaksi serius dan fatal dapat terjadi dengan pemberian SSRI bersamaan dengan MAOI. Oleh sebab itu pemberian kontraindikasi.

INTERAKSI OBAT DENGAN SSRI

3. Interval waktu 2 minggu direkomendasikan sebelum pemberian MAOI. Khusus fluoxetin, interval waktu 5 minggu sebelum pemberian MAOI.

4. Peningkatan konsentrasi plasma TCA ketika diberi bersamaan dengan fluoxetin, sertraline, paroxetin.

INTERAKSI OBAT DENGAN TCA1. TCA dimetabolisme di hati melalui sistem sitokrom P450Oleh sebab itu TCA berinteraksi dengan obat yang mempengaruhi sistem enzim di hati

2. TCA berikatan dengan protein secara ekstensif. Dapat menyebabkan interaksi obat melalui displacement dari tempat ikatan protein

INTERAKSI OBAT DENGAN TCA

3. TCA dapat membalikkan efek hipotensi antihipertensi tertentu (seperti guanetidin, metildopa, dan klonidin) karena penghambatan uptake antihipertensi pada pra sinaps atau penurunan sensitifitas reseptor α2-adrenergik

4. Efek samping bertambah jika dberikan dengan obat dengan efek farmakologi yang mirip (seperti : antikolinergik, sedatif, atau obat hipotensi)

INTERAKSI FARMAKOKINETIKA OBAT TCA

No Interaksi Obat Konsentrasi Plasma

Konsentrasi Plasma

1 Cimetidin √

2 Diltiazem √

3 Etanol √

4 SSRIs √

5 Haloperidol √

6 Labetalol √

7 Metilfenidat √

8 Kontrasepsi oral √

9 Fenotiazin √

10 Propoksifen √

11 Quinidin √

12 Verapamil √

13 Barbiturat √

14 Karbamazepin √

15 Etanol (pemakaian kronis)

√

16 Fenitoin √

INTERAKSI FARMAKODINAMIK OBAT TCANo Interaksi Obat Efek

1 Alkohol Meningkatkan efek depresan SSP

2 Amfetamin Meningkatkan efek amfetamin

3 Androgen Delusions, hostility

4 Agen antikolinergik

Efek antikolinergik yang berlebihan

5 Bepredil Meningkatkan efek antiaritmia

6 Clonidine Menurunkan efikasi antihipertensi

7 Disulfiram Acute organic brain syndrome

8 Estrogenal Meningkatkan atau menurunkan respons antidepresan ; meningkatkan toksisitas

9 Guanadrel Menurunkan efikasi antihipertensi

10 Insulin Menurunkan efek hipoglikemi

11 Lithium Efek addisi menurunkan ambang kejang

12 Methyldopa Menurunkan efikasi antihipertensi; takikardia; stimulasi SSP

Keracunan TCATCA menurunkan Ach Pusat.Terjadi disfungsi pernafasan dan gangguan

temperatur tubuh.Imipramin bekerja dengan menekan

asetilkolin dan merubah kadar dopamin, menimbulkan penurunan up-take serotonin.

Pemberian bersamaan dengan obat antikolinergik dapat menurunkan pengeluaran keringat.

Efek TCA thd JantungTerjadi tachikardia, aritmia, gangguan

konduksi intraventikular.Mekanisme toksisitas : terjadi karena efek

antikolinergik pada hati dan penekanan pada miokardial. TCA dan antikolinergik lainnya memblok saraf vagus yang akan melepaskan asetilkolin yang akan mengurangi detak jantung.

Aritmia terjadi hingga terjadi penekanan pernafasan atau terjadi metabolic acidosis.

Penanganan keracunan obat TCAMonitoring terhadap Jantung dan pernafasanPemberian Fisostigmin yang dapat

menghasilkan bradichardia dan asistolPemberian Fenitoin untuk penanganan

keracunan TCA yg menimbulkan aritmia jantung.

Pemberian dobutamin atau dopamin guna menghasilkan perbaikan pada hipotensi.

Untuk mengurangi efek hipertermia dapat dilakukan pengompresan dengan menggunakan air es.

Interaksi Obat Dengan MAOIHipotensi postural meningkat dengan pemberian antipsikotik,

antidepressan heterosiklik, obat antihipertensi, dan pasien dengan CHF.

Hindari penggunaan bersamaan dengan buspiron, antidepressan heterosiklis, meperidin, obat simpatomimetik, SSRI, dan MAOI lainnya.

Diperlukan interval waktu 1-2 minggu untuk mengganti dari MAOI ke TCA, tapi jika sebaliknya, interval waktu tidak diperlukan.

Meskipun tidak sering, krisis hipertensi dapat terjadi dengan penggunaan bersamaan simpatomimetik amin atau konsumsi makanan dan minuman mengandung tiramin. Hindari makanan dan minuman tinggi tiramin.

Interaksi Obat dengan Golongan Lain

Terima Kasih