toksikologi-umum

7/16/2019 toksikologi-umum

http://slidepdf.com/reader/full/toksikologi-umum-563385321ef8c 1/124

TOKSIKOLOGI UMUMFA 324620

Buku Ajar

Dibiayai oleh Dana POM Jurusan Farmasi 2006

disusun olehDr.rer.nat. I Made Agus Gelgel Wirasuta, M.Si., Apt.Rasmaya Niruri, S.Si., Apt.

JURUSAN FARMASIFAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAMUNIVERSITAS UDAYANA



i

KATA PENGANTAR

Dengan mengucapkan syukur ”Om Awighnam Astu Nahma Sidham” semoga tiada aral yang melintang danmemperoleh wara nugraha Ida Sang Hyang Widhi Wasa.. Bahan Ajar TOKSIKOLOGI UMUM ini disusun

guna membantu mahasiswa dalam mempercepat proses belajar mengajar ”transfer ilmu” khususnya

mata kuliah Toksikologi. Mata kuliah ini merupakan mata ajaran bagi mahasiswa Jurusan Farmasi –

FMIPA- UNUD di semester 3. Bahan ajar ini berisikan tentang pengantar ilmu toksikologi, fase kerja dan

efek toksik, proses reaksi biotransformasi, pemodelan farmakokinetik, hubungan dosis-respon, dosis-

kerja dan kerja-waktu, faktor-faktor yang mempengaruhi toksisitas, cabang ilmu toksikologi, metode uji

toksisitas, dan tindakan penanganan pada kasus keracunan. Bahan ajar ini merupakan rangkuman dari

berbagai sumber bacaan.

Sangat disadari tulisan ini masih jauh dari sempurna, namun langkah/usaha sekecil apapun akan

sangat berarti sebagai daya awal untuk langkah yang lebih besar. Menyadari hal tersebut penulis

sangat mengharapkan masukan dan saran, dari berbagai pihak guna menyempurnakan materi ini.

Saran dan masukan dapat dialamatkan ke penulis melalui Lab. Kimia Forensik, Jurusan Kimia-FMIPA-

Unud, Kampus Bukit Jimbaran, Bali.

Januari 2007

Hormat kami

ttd

Penulis



ii

BAB

I PENDAHULUAN ILMU TOKSIKOLOGI1.1. Perkembangan Awal Toksikologi .................................................................................... 1

1.2. Pengertian Toksikologi dan Racun .................................................................................. 2

1.3. Cakupan dan Subdisiplin Toksikologi ............................................................................. 4

1.4. Perkembangan Mutahir Toksikologi .............................................................................. 5

1.5 Prospek Masa Depan ...................................................................................................... 7

II KERJA DAN EFEK TOKSIK

2.1. Pendahuluan ................................................................................................................... 8

2.2. Fase Eksposisi ................................................................................ ............................... 10

2.2.1. Eksposisi melalui kulit .................................................................................................... 112.2.2. Eksposisi melalui jalur inhalasi ... .................................................................................. 11

2.2.3. Eksposisi melalui jalur saluran cerna ............................................................................. 12

2.3. Fase Toksokinetik ........................................................................................................ 13

2.2.1. Absorpsi ......................................................................................................................... 13

2.2.2. Distribusi ........................................................................................................................ 19

2.2.3. Eliminasi ........................................................................................................................ 22

2.3.4. Konsentrasi plasma ....................................................................................................... 23

2.4. Fase Toksodinamik ....................................................................................................... 24

2.4.1. Reseptor ................ ....................................................................................................... 24

2.4.2. Interaksi obat-reseptor ................................................................................................... 26

2.4.3. Mekanisme kerja efek toksik ......................................................................................... 28

III BIOTRANSFORMASI .................................................................................................... 39

3.1. Pendahuluan ............ .................................................................................................... 39

3.2. Reaksi Metabolisme Fase I ............................................................................................ 41

3.3. Reaksi Metabolisme Fase II ........................................................................................... 43

3.4. Faktor-Faktor yang Berpengaruh pada Reaksi Biotransformasi ................................... 45

IV PEMODELAN FARMAKOKINETIK ............................................................................... 47

4.1. Pendahuluan .................................................................................................................. 47

4.2. Prinsip-prinsip dasar matematika .................................................................................. 484.3. Berbagai pendekatan dari farmakokinetik .................................................................... 49

4.4. Sistem kompartemen: pemodelan ............................................................................... 50

V KIMIA TOKSIKOLOGI ................................................................................................... 59

5.1. Pendahuluan ................................................................................................................ 59

5.2 Hubungan dosis-respon ................................................................................................ 60

5.3. Hubungan dosis-kerja ................................................................................................... 62

5.4 Hubungan waktu-kerja ................................................................................................. 64

5.5. Faktor-faktor yang berpengaruh terhadap toksisitas .................................................... 66

VI PENGANTAR TOKSIKOLOGI FORENSIK .................................................................. 696.1. Pendahuluan ................................................................................................................ 69

6.2. Bidang kerja Toksikologi Forensik ................................................................................. 69



iii

6.3. Bilamana pemeriksaan toksikologik diperlukan ............................................................ 70

6.4. Keracunan .................................................................................................................... 71

6.5. Langkah-langkah analisis toksikologi forensik .............................................................. 73

6.6. Peranan toksikologi forensik dalam penyelesaian kasus kejahatan ............................... 73

6.7. Keberadaan analisis toksikologi forensik di Indonesia ................................................... 75

VII PENGANTAR TOKSIKOLOGI KLINIK ........................................................................... 77

7.1. Pendahuluan ............................................................................................................... 77

7.2. Prevalensi dan penegakan diagnose pada kasus instoksikasi di IRD Rumah SakitSanglah pada tahun 2005 ............................................................................................. 78

7.3. Makna analisis toksikologi dalam diagnose instoksikasi .............................................. 78

7.4. Tugas analisis toksikolog klinik dalam penegakan diagnose keracunan ...................... 79

7.5. Sistematika analisis toksikologi klinik .............................................................................. 79

7.6. Evaluasi dan pengkajian hasil analisis toksikologi klinik ................................................. 80

7.7. Kompetensi yang dibutuhkan dalam penyelenggaraan analisis toksikologi klinik ......... 80

VIII PENGANTAR TOKSIKOLOGI LINGKUNGAN .............................................................. 82

8.1. Pendahuluan ................................................................................................................... 82

8.2. Pencemaran Lingkungan .............................................................................................. 83

8.3. Sifat Alaminya Lingkungan ............................................................................................. 84

8.4. Persistensi Zat Kimia di Lingkungan ................................................................................ 85

8.5. Proses Bioakumulasi .. .................................................................................................. 87

8.6. Pencemar Udara ...... .. .................................................................................................. 88

8.7. Pestisida ...... .. ............................................................................................................... 89

IX EVALUASI TOKSIKOLOGI: METODE PENGUJIAN TOKSISITAS ............................... 92

9.1. Pendahuluan ................................................................................................................. 92

9.2. Asas uji biologi bagi toksisitas ....................................................................................... 92

9.3. Summary uji toksikologik ............................................................................................... 93

9.4. Lima pedoman uji toksisitas (Weil, 1972) ..................................................................... 94

X TINDAKAN UMUM PADA KERACUNAN ...................................................................... 96

10.1. Pendahuluan ................................................................................................................. 96

10.2. Penanganan Keracunan Akut ....................................................................................... 97

LAMPIRAN

I ANALISIS INSTRUKSIONAL (A I) ............................................................................. 103

II GARIS-GARIS BESAR PROGRAM PENGAJARAN (GBPP) .................................... 104

III JADWAL PERKULIAHAN TOKSIKOLOGI UMUM SEMESTER GANJIL 2006/2007 .. 106

IV MATRIK PENYUSUNAN MATERI KULIAH BERBASISKAN KOMPETENSI ............. 107

V SATUAN ACARA PENGAJARAN (SAP) ..................................................................... 109

VI RENCANA EVALUASI PROSES BELAJAR MENGAJAR .......................................... 118

VII KONTRAK KULIAH .................................................................................................... 119



1

BAB I

PENDAHULUAN DAN RUANG LINGKUP

Tujuan Instruksional Umum (TIU) (C2):

Setelah mengikuti materi ini peserta didik dapat menjelaskan sejarah, ruang lingkup ilmu toksikologi, danistilah-istilah dalam toksikologi.

Tujuan Instruksional Khusus (TIK) (C2):Setelah mendiskusikan materi ini peserta didik diharapkan:y Dapat memahami definisi ilmu toksikologi dan beberapa istilah dalam toksikologi dengan benar,y Dapat menjelaskan sejarah ilmu toksikologi dengan baik,y Dapat memahami ruang lingkup dan ilmu yang menunjang ilmu toksikologi dengan benar.

1.1. Perkembangan Awal Toksikologi

Sejak perkembangan peradaban manusia dalammencari makanan, tentu telah mencoba beragambahan baik botani, nabati, maupun dari mineral.Melalui pengalamannya ini ia mengenal makanan,yang aman dan berbaya. Dalam kontek ini katamakanan dikonotasikan ke dalam bahan yangaman bagi tubuhnya jika disantap, bermanfaatserta diperlukan oleh tubuh agar dapat hidup ataumenjalankan fungsinya. Sedangkan kata racun

merupakan istilah yang digunakan untukmenjelaskan dan mengambarkan berbagaibahan ”zat kimia” yang dengan jelas berbahaya

bagi badan.

Kata racun ”toxic ” adalah bersaral dari bahasaYunani, yaitu dari akar kata tox, dimana dalambahasa Yunani berarti panah. Dimana panahpada saat itu digunakan sebagai senjata dalampeperangan, yang selalu pada anak panahnyaterdapat racun. Di dalam ”Papyrus Ebers (1552 B.C.)“ orang Mesir kuno memuat informasilengkap tentang pengobatan dan obat. DiPapyrus ini juga memuat ramuan untuk racun,seperti antimon (Sb), tembaga, timbal, hiosiamus,opium, terpentine, dan verdigris (kerak hijau padapermukaan tembaga). Sedangkan di India (500 -600 B.C.) di dalam Charaka Samhita disebutkan,bahwa tembaga, besi, emas, timbal, perak, seng,bersifat sebagai racun, dan di dalam SusrataSamhita banyak menulis racun dari makanan,tananaman, hewan, dan penangkal racun gigitanular.

Hippocrates (460-370 B.C.), dikenal sebagaibapak kedokteran, disamping itu dia juga dikenal

sebagai toksikolog dijamannya. Dia banyakmenulis racun bisa ular dan di dalam bukunya juga menggambarkan, bahwa orang Mesir kunotelah memiliki pengetahuan penangkal racun,

yaitu dengan menghambat laju penyerapan racun

dari saluran pencernaan. Disamping banyak laginama besar toksikolog pada jaman ini, terdapatsatu nama yang perlu mendapat catatan disini,yaitu besar pada jaman Mesir dan Romawi kunoadalah Pendacious Dioscorides (A.D. 50), dikenalsebagai bapak Materia Medika, adalah seorangdokter tentara. Di dalam bukunya diamengelompokkan racun dari tanaman, hewan,dan mineral.

Hal ini membuktikan, bahwa efek berbahaya(toksik) yang ditimbulkan oleh zat racun (tokson)

telah dikenal oleh manusia sejak awalperkembangan beradaban manusia. Olehmanusia efek toksik ini banyak dimanfaatkanuntuk tujuan seperti membunuh atau bunuh diri.Untuk mencegah keracunan, orang senantiasaberusaha menemukan dan mengembangkanupaya pencegahan atau menawarkan racun.Usaha ini seiring dengan perkembangantoksikologi itu sendiri. Namun, evaluasi yanglebih kritis terhadap usaha ini baru dimulai olehMaimonides (1135 - 1204) dalam bukunya yang

terkenal Racun dan Andotumnya.

Sumbangan yang lebih penting bagi kemajuantoksikologi terjadi dalam abad ke-16 dansesudahnya. Paracelcius adalah nama samarandari Philippus Aureolus Theophratus Bombast vonHohenheim (1493-1541), toksikolog besar, yangpertama kali meletakkan konsep dasar dasar daritoksikologi. Dalam postulatnya menyatakan:“Semua zat adalah racun dan tidak ada zat yang tidak beracun, hanya dosis yang membuatnyamenjadi tidak beracun”. Pernyataan ini menjadi

dasar bagi konsep hubungan dosis reseptor danindeks terapi yang berkembang dikemudian hari.



2

Matthieu Joseph Bonaventura Orfila dikenalsebagai bapak toksikologi modern. Ia adalahorang Spayol yang terlahir di pulau Minorca, yanghidup antara tahun 1787 sampai tahun 1853.Pada awak karirnya ia mempelajari kimia dan

matematika, dan selanjutnya mempelajari ilmukedokteran di Paris. Dalam tulisannya (1814-1815) mengembangkan hubungan sistematik antara suatu informasi kimia dan biologi tentang racun. Dia adalah orang pertama, yangmenjelaskan nilai pentingnya analisis kimia gunamembuktikan bahwa simtomatologi yang adaberkaitan dengan adanya zat kimia tertentu didalam badan. Orfila juga merancang berbagaimetode untuk mendeteksi racun danmenunjukkan pentingnya analisis kimia sebagaibukti hukum pada kasus kematian akibatkeracunan. Orfila bekerja sebagai ahlimedikolegal di Sorbonne di Paris. Orfilamemainkan peranan penting pada kasus LaFarge(kasus pembunuhan dengan arsen) di Paris,dengan metode analisis arsen, ia membuktikankematian diakibatkan oleh keracuanan arsen.M.J.B. Orfila dikenal sebagai bapak toksikologimodern karena minatnya terpusat pada efektokson, selain itu karena ia memperkenalkanmetodologi kuantitatif ke dalam studi aksi toksonpada hewan, pendekatan ini melahirkan suatu

bidang toksikologi modern, yaitu toksikologiforensik. Dalam bukunya Traite des poison,terbit pada tahun 1814, dia membagi racunmenjadi enam kelompok, yaitu: corrosives,astringents, acrids, stupefying or narcotic,narcoticacid, dan septica atau putreficants.

1.2. Pengertian Toksikologi dan Racun

Secara sederhana dan ringkas, toksikologi dapatdidefinisikan sebagai kajian tentang hakikat danmekanisme efek berbahaya (efek toksik) berbagai

bahan kimia terhadap makhluk hidup dan sistembiologik lainnya. Ia dapat juga membahaspenilaian kuantitatif tentang berat dan kekerapanefek tersebut sehubungan dengan terpejannya(exposed ) makhluk tadi.

Apabila zat kimia dikatakan berracun (toksik ),maka kebanyakan diartikan sebagai zat yangberpotensial memberikan efek berbahayaterhadap mekanisme biologi tertentu pada suatuorganisme. Sifat toksik dari suatu senyawaditentukan oleh: dosis, konsentrasi racun di

reseptor “tempat kerja”, sifat zat tersebut, kondisibioorganisme atau sistem bioorganisme, paparanterhadap organisme dan bentuk efek yang

ditimbulkan. Sehingga apabila menggunakanistilah toksik atau toksisitas, maka perlu untukmengidentifikasi mekanisme biologi di mana efekberbahaya itu timbul. Sedangkan toksisitasmerupakan sifat relatif dari suatu zat kimia, dalam

kemampuannya menimbulkan efek berbahayaatau penyimpangan mekanisme biologi padasuatu organisme.

Toksisitas merupakan istilah relatif yang biasadipergunakan dalam memperbandingkan satu zatkimia dengan lainnya. Adalah biasa untukmengatakan bahwa satu zat kimia lebih toksikdaripada zat kimia lain. Perbandingan sangatkurang informatif, kecuali jika pernyataan tersebutmelibatkan informasi tentang mekanisme biologiyang sedang dipermasalahkan dan juga dalam

kondisi bagaimana zat kimia tersebut berbahaya.Oleh sebab itu, pendekatan toksikologiseharusnya dari sudut telaah tentang berbagaiefek zat kimia atas berbagai sistem biologi,dengan penekanan pada mekanisme efekberbahaya zat kimia itu dan berbagai kondisi dimana efek berbahaya itu terjadi.

Pada umumnya efek berbahaya / efekfarmakologik timbul apabila terjadi interaksi antarazat kimia (tokson atau zat aktif biologis) denganreseptor. Terdapat dua aspek yang harus

diperhatikan dalam mempelajari interakasi antarazat kimia dengan organisme hidup, yaitu kerjafarmakon pada suatu organisme (aspekfarmakodinamik / toksodinamik) dan pengaruhorganisme terhadap zat aktif (aspekfarmakokinetik / toksokinetik) aspek ini akan lebihdetail dibahas pada sub bahasan kerja toksik.

Telah dipostulatkan oleh Paracelcius, bahwa sifattoksik suatu tokson sangat ditentukan oleh dosis(konsentrasi tokson pada reseptornya). Artinyakehadiran suatu zat yang berpotensial toksik di

dalam suatu organisme belum tentumenghasilkan juga keracunan. Misal insektisidarumah tangga (DDT) dalam dosis tertentu tidakakan menimbulkan efek yang berbahaya bagimanusia, namun pada dosis tersebut memberikanefek yang mematikan bagi serangga. Hal inidisebabkan karena konsentrasi tersebut berada

jauh dibawah konsentrasi minimal efek padamanusia. Namun sebaliknya apabila kita terpejanoleh DDT dalam waktu yang relatif lama, dimanatelah diketahui bahwa sifat DDT yang sangat

sukar terurai dilingkungan dan sangat lipofil, akanterjadi penyerapan DDT dari lingkungan ke dalamtubuh dalam waktu relatif lama. Karena sifat fisiko



3

kimia dari DDT, mengakibatkan DDT akanterakumulasi (tertimbun) dalam waktu yang lamadi jaringan lemak. Sehingga apabila bataskonsentrasi toksiknya terlampaui, barulah akanmuncul efek toksik. Efek atau kerja toksik seperti

ini lebih dikenal dengan efek toksik yang bersifatkronis.

Toksin Clostridium botulinum, adalah salah satucontoh tokson, dimana dalam konsentrasi yangsangat rendah (10-9 mg/kg berat badan), sudahdapat mengakibatkan efek kematian. Berbedadengan metanol, baru bekerja toksik pada dosisyang melebihi 10 g. Pengobatan parasetamolyang direkomendasikan dalam satu periode 24

jam adalah 4 g untuk orang dewasa dan 90 mg/kguntuk anak-anak. Namun pada penggunaan lebih

dari 7 g pada orang dewasa dan 150 mg/kg padaanak-anak akan menimbulkan efek toksik.

Dengan demikian, resiko keracunan tidak hanyatergantung pada sifat zatnya sendiri, tetapi jugapada kemungkinan untuk berkontak dengannyadan pada jumlah yang masuk dan diabsorpsi.Dengan lain kata tergantung dengan cara kerja,frekuensi kerja dan waktu kerja. Antara kerja(atau mekanisme kerja) sesuatu obat dan sesuatutokson tidak terdapat perbedaan yang prinsipil, iahanya relatif. Semua kerja dari suatu obat yang

tidak mempunyai sangkut paut dengan indikasiobat yang sebenarnya, dapat dinyatakan sebagaikerja toksik.

Kerja medriatik (pelebaran pupil), dari sudutpandangan ahli mata merupakan efek terapi yangdinginkan, namun kerja hambatan sekresi, dilihatsebagai kerja samping yang tidak diinginkan. Bila

seorang ahli penyakit dalam menggunakan zatyang sama untuk terapi, lazimnya keadaan inimanjadi terbalik. Pada seorang anak yang tanpamenyadarinya telah memakan buah Atropabelladonna, maka mediaris maupun mulut kering

harus dilihat sebagai gejala keracuanan. Olehsebab itu ungkapan kerja terapi maupun kerjatoksik tidak pernah dinilai secara mutlak. Hanyatujuan penggunaan suatu zat yang mempunyaikerja farmakologi dan dengan demikian sekaligusberpotensial toksik, memungkinkan untukmembedakan apakah kerjanya sebagai obat atausebagai zat racun.

Tidak jarang dari hasil penelitian toksikologi, justru diperoleh senyawa obat baru. Sepertipenelitian racun (glikosida digitalis) dari tanaman

Digitalis purpurea dan lanata, yaitu diperolehantikuagulan yang bekerja tidak langsung, yangditurunkan dari zat racun yang terdapat di dalamsemanggi yang busuk. Inhibitor asetilkolinesterase jenis ester fosfat, padamulanya dikembangkan sebagai zat kimia untukperang, kemudian digunakan sebagai insektisidadan kini juga dipakai untuk menangani glaukoma.

Toksikologi modern merupakan bidang yangdidasari oleh multi displin ilmu, ia dengan dapatdengan bebas meminjam bebarapa ilmu dasar,

guna mempelajari interaksi antara tokson danmekanisme biologi yang ditimbulkan (lihat gambar 1.1). Ilmu toksikologi ditunjang oleh berbagai ilmudasar, seperti kimia, biologi, fisika, matematika.Kimia analisis dibutuhkan untuk mengetahui

jumlah tokson yang melakukan ikatan denganreseptor sehingga dapat memberikan efek toksik.

Gambar 1.1: Hubungan ilmu dasar dan terapan dengan cabang toksikologi (dimodifikasi dari LOOMIS 1979).

Farmakologi

PatologiBiologi

Kimia

Matematika

Fisiologi

Immunologi

Kesehatan masyarakat

Lingkungan:- Pencemaran- Akumulasi pencemaran

- Kesehatan lingkungan kerja

Ekonomi (dari segi manfaat):- Perkembangan obat, zat

tambahan pada makanan

dan pestisida

Forensik:- Aspek medikolegal- Diagnosis

- Terapi

Toksikologi



4

Bidang ilmu biokimia diperlukan guna mengetahuiinformasi penyimpangan reaksi kimia padaorganisme yang diakibatkan oleh xenobiotika.Perubahan biologis yang diakibatkan olehxenobiotika dapat diungkap melalui bantuan ilmu

patologi, immonologi, dan fisiologi. Untukmengetahui efek berbahaya dari suatu zat kimiapada suatu sel, jaringan atau organismememerlukan dukungan ilmu patologi, yaitu dalammenunjukan wujud perubahan / penyimpangankasar, mikroskopi, atau penyimpangansubmikroskopi dari normalnya. Perubahan biologiakibat paparan tokson dapat termanisfestasidalam bentuk perubahan sistem kekebakan(immun) tubuh, untuk itu diperlukan bidang ilmuimmunologi guna lebih dalam mengungkap efek

toksik pada sistem kekebalan organisme.Mengadopsi konsep dasar yang dikemukakanoleh Paracelcius, manusia menggolongkan efekyang ditimbulkan oleh tokson menjadi konsentrasibatas minimum memberikan efek, daerahkonsentrasi dimana memberikan efek yangmenguntungkan (efek terapeutik , lebih dikenaldengan efek farmakologi), batas konsentrasidimana sudah memberikan efek berbahaya(konsetrasi toksik), dan konstrasi tertinggi yangdapat menimbulkan efek kematian. Agar dapat

menetapkan batasan konsentrasi ini toksikologimemerlukan dukungan ilmu kimia analisis,biokimia, maupun kimia instrmentasi, sertahubungannya dengan biologi. Ilmu statistik sangatdiperlukan oleh toksikologi dalam mengolah baikdata kualitatif maupun data kuantitatif yangnantinya dapat dijadikan sebagai besaranekspresi parameter-parameter angka yangmewakili populasi.

Bidang yang paling berkaitan dengan toksikologiadalah farmakologi, karena ahli farmakologi harus

memahami tidak hanya efek bermanfaat zat kimia,tetapi juga efek berbahayanya yang mungkinditerapkan pada penggunaan terapi. Farmakologipada umumnya menelaah efek toksik, mekanismekerja toksik, hubungan dosis respon, dari suatutokson.

1.3. Cakupan dan Subdisiplin Toksikologi

Toksikologi sangat luas cakupannya. Iamenangani studi efek toksik “toksisitas” diberbagai bidang, LU (1995) mengelompokkan ke

dalam empat bidang, yaitu:− bidang kedokteran untuk tujuan diagnostik,

pencegahan, dan terapeutik,

− dalam industri makanan sebagai zat tambahanbaik langsung maupun tidak langsung,

− dalam pertanian sebagai pestisida zat pengatur pertumbuhan, peyerbuk bantuan, dan zattambahan pada makanan hewan,

− dalam bidang industri kimia sebagai pelarut,komponen, dan bahan antara bagi plstik sertabanyak jenis bahan kimia lainnya.

Di dalam industri kimia juga dipelajari pengaruhlogam (misal dalam dalam pertambangan dantempat peleburan), produk minyak bumi, kertasdan pulpa, tumbuhan beracun, dan racun hewanterhadap kesehatan.

LOOMIS (1979) berdasarkan aplikasinyatoksikologi dikelompokkan dalam tiga kelompokbesar, yakni: toksikologi lingkungan, toksikologi

ekonomi dan toksikologi forensik. Toksikologilingkungan lebih memfokuskan telaah racun padalingkungan, seperti pencemaran lingkungan,dampak negatif dari akumulasi residu senyawakimia pada lingkungan, kesehatan lingkungankerja. Toksikologi ekonomi membahas segimanfaat dan nilai ekonomis dari xenobiotika.Tosikologi forensik menekunkan diri pada aplikasiilmu toksikologi untuk kepentingan peradilan.Kerja utama dari toksikologi forensik adalahanalisis racun baik kualitatif maupun kuantitatif

sebagai bukti dalam tindak kriminal (forensik) dipengadilan.

Masih dijumpai subdisiplin toksikologi lainnyaselain tiga golongan besar diatas, sepertitoksikologi analisis, toksikologi klinik, toksikologikerja, toksikologi hukum, dan toksikologimekanistik.

Untuk menegakan terapi keracunan yang spesifikdan terarah, diperlukan kerjasama antara dokter dan toksikolog klinik. Hasil analisis toksikologidapat memastikan diagnose klinis, dimanadiagnose ini dapat dijadikan dasar dalammelakukan terapi yang cepat dan tepat, sertalebih terarah, sehingga ancaman kegagalanpengobatan (kematian) dapat dihindarkan.

Analisis toksikologi klinik dapat berupa analisiskualitatif maupun kuantitatif. Dari hasil analisiskualitatif dapat dipastikan bahwa kasuskeracunan adalah memang benar diakibatkanoleh instoksikasi. Sedangkan dari hasil analisiskuantitatif dapat diperoleh informasi tingkattoksisitas pasien. Dalam hal ini diperlukan

interpretasi konsentrasi tokson, baik di darahmaupun di urin, yang lebih seksama. Untukmengetahui tepatnya tingkat toksisitas pasien,



5

biasanya diperlukan analisis tokson yangberulang baik dari darah maupun urin. Dariperubahan konsentrasi di darah akan diperolehgambaran apakah toksisitas pada fase eksposisiatau sudah dalam fase eleminiasi.

Keracunan mungkin terjadi akibat pejanan toksondi tempat kerja. Hal ini mungkin dapatmengkibatkan efek buruk yang akut maupunkronik. Efek toksik yang ditimbulkan olehkesehatan dan keselamatan kerja merupakanmasalah bidang toksikologi kerja. Toksikologikerja merupakan subbagian dari toksikologilingkungan.

Toksikologi hukum mencoba melindungimasyarakat umum dari efek berbahaya toksondengan membuat undang-undang, peraturan, dan

standar yang membatasi atau melarangpenggunaan zat kimia yang sangat beracun, jugadengan menentukan syarat penggunaan zat kimialainnya. Gambaran lengkap tentang efek toksiksangat diperlukan untuk menetapkan peraturandan standar yang baik. Profil semacam itu hanyadapan ditentukan lewat berbagai jenis penelititantoksikologi yang relevan, dan ini membentukdasar bagi toksikologi hukum.

1.4. Perkembangan Mutahir Toksikologi

Dalam perkembangan beradaban modern,masyarakat menuntut perbaikan kondisikesehatan dan kehidupan, diantaranya makananbergizi, mutu kesehatan yang tinggi, pakaian, dansportasi. Untuk memenuhi tujuan ini, berbagai

jenis bahan kimia harus diproduksi dan digunakan,banyak diantaranya dalam jumlah besar.Diperkirakan berribu-ribu bahan kimia telahdiproduksi secara komersial baik di negara-negara industri maupun di negara berkembang.Melalui berbagai cara bahan kimia ini kontak

dengan penduduk, dari terlibatnya manusia padaproses produksi, distribusi ke konsumen, hinggaterakhir pada tingkat pemakai.

Meningkatnya jumlah penduduk dunia menuntut,salah satunya meningkatnya jumlah produksipangan. Dalam hal ini diperlukan bahan kimia,seperti pupuk, pestisida, dan rebisida. Tidak

jarang pemakaian pestisida yang tidak sesuaidengan atuaran, atau berlebih justru memberibeban pencemaran terhadap lingkungan,perubahan ekosistem, karena pembasmian pada

salah satu insteksida akan berefek pada rantaimakanan dari organisme tersebut, sehinggadapat juga mengakibatkan berkurangnya atau

bahkan musnahnya predator insek tersebut.Pemakaian pestisida, telah ditengaraimengakibatkan mutasi genetika dari insektisidatersebut, sehingga pada akhirnya melahirkanmutan insek yang justru resisten terhadap

pestisida jenis tertentu. Pemakaian pestisida yangtidak benar juga merupakan salah satupenginduksi toksisitas kronik (menahun). Petaniberkeinginan mendapatkan keuntungan yangtinggi dari hasil pertaniannya, tidak jarangpenyemprotan pestisida berlebih justru dilakukanpada produk pertanian satu-dua hari sebelumpanen, dengan tujuan buah atau daun sayurantidak termakan insek sebelum panen, dengan

jalan demikian akan diperoleh buah atau sayuranyang ranun, tidak termakan oleh insek. Namuntindakan ini justru membahayakan konsumen,karena pestisida kemungkinan dapat terakumulasisecara perlahan di dalam tubuh konsumen,melalui konsumsi buah atau sayuran yangsebelumnya diberikan pestisida sebelum panen.

Banyaknya kasus keracunan masif akut dankeracunan kronis, yang diakibatkan olehpencemaran lingkungan akibat proses produksi.Seperti pada tahun 1930 di Detroit, Mich.kontaminasi ginger jake oleh Tri-o-kresil,mengakibatkan neurotoksis, telah mengakibatkan

keracunan syaraf pada 16 ribu penduduk.Di London, pada tahun 1952, terjadi peningkatan

jumlah kematian penduduk akibat penyakit jantung dan paru-paru. Hal ini disebabkan olehkontaminasi udara oleh belerang dioksida danpartikel tersuspensi, yang merupakan limbahbuangan pabrik di Ingris pada saat i tu.

Penyakit Minamata di Jepang pada tahun 1950-an diakibatkan karena pembuangan limbahindustri yang mengandung metil merkuri ke telukMinamata, yang mengakibatkan ikan di teluk

tersebut terkontaminasi oleh metil merkuri. Ikanterkontaminasi ini dikonsumsi oleh pendudukdisekitar teluk, mengakibatkan deposisi(pengendapan) metil merkuri di dalam tubuh.Metil merkuri adalah senyawa toksik yangmengakibatkan penyakit neurologik berat, salahsatunya mengakibatkan kebutaan.

Pada akhir 1950-an sampai awal tahun 1960-an,di Eropa Barat terjadi kasus keracunan yangdikenal dengan kasus Talidomid. Talidomidadalah senyawa kimia yang pertama disintesauntuk obat menekan rasa mual dan muntah.Karena efeknya tersebut pada waktu itu banyakdiresepkan pada ibu-ibu hamil, dengan tujuan



6

menekan mual-mutah yang sering muncul masatrimester pertama pada kehamilan. Efek sampingyang muncul dari pemakaian ini adalah terlahir

janin dengan pertumbuhan organ tubuh yangtidak lengkap, belakangan diketahui bahwa salah

satu dari bentuk rasemat Talidomid inimemberikan efek menghambat tertumbuhanorgan tubuh pada janin di masa kandungan.

Salah satu contoh, kasus pencemaran lingkungandi Indonesia akibat proses produksi adalah kasusteluk Buyat. Sampai saat ini masih kontropersialdidiskusikan.

Kejadian-kejadian di atas dan peristiwa tragiskeracunan masif lainnya telah menghasilkanprogram pengujian yang lebih intensif, yang telahmengungkapkan beragamnya sifat dan sasaran

efek toksik. Pada gilirannya ini menuntut lebihbanyak penelitian pada hewan, lebih banyakindikator toksisitas, persyaratan yang lebih ketatsebelum suatu bahan kimia baru dapat dilepaspemakaiannya ke masyarakat, serta melakukanevaluasi dan pemantauan efek toksik senyawakimia yang telah beredar dan dimanfaatkan olehmasyarakat. Oleh karena itu, ada kebutuhanuntuk mempermudah tugas penilaian toksikologikatas begitu banyak bahan kimia, dimana prosedur pengujian toksisitasnya menjadi semakin komplek.

Untuk memenuhi kebutuhan ini, beberapa kreteriatelah diajukan dan dipakai untuk memilih menurutprioritasnya bahan kimia yang akan diuji.Disamping itu, ”sistem penilaian berlapis” memungkinkan keputusan dibuat pada berbagaitahap pengujian toksikologik, sehingga dapatdihindarkan penelitian yang tidak perlu. Prosedur ini sangat berguna dalam pengujiankarsinogenisitas, mutagenisitas, danimunotoksisitas karena besarnya biaya yangterlibat dan banyaknya sistem uji yang tersedia.

Karena banyaknya orang yang terpejan denganbahan-bahan kimia ini, maka kita harus berupayamencari pengendalian yang tepat sebelum terjadikerusakan yang hebat. Karena itu, bila mungkin,ahli toksikologi modern harus mencobamengidentifikasikan berbagai indikator pejanandan tanda efeknya terhadap kesehatan yang dinidan reversibel. Hal ini penting untuk menentukanketentuan keputusan, pada saat yang tepat untukmelindungi kesehatan masyarakat baik sebagaiindividu yang bekerja maupun masyasakat yang

terpejan. Pencapaian di bidang ini telah terbuktidapat membantu para mengambil keputusan(pemerintah) yang bertanggungjawab dalam

menjalankan surveilan medik yang sesuai padapekerja atau masyarakat yang terpejan. Contohyang menonjol adalah penggunaan penghambat kolinesterase sebagai indikator pejanan pestisidaorganofosfat dan berbagai parameter biokimia

untuk memantau pejanan timbal. Menggunakanindikator biologi seperti jenis ikan tertentu untukmemantau tingkat cemaran limbah cair insdustrisebelum dinyatakan aman untuk dilepaskan kelingkungan. ”Petanda biologik” semacam itudimaksudkan untuk mengukur pejanan terhadaptokson atau efeknya di samping untuk mendeteksikelompok masyarakat yang retan.

Kemajuan yang dicapai dalam bidang biokimiadan toksikokinetik, toksikologi genetika,imunotoksikologi, morfologik pada tingkat subsel,

serta perkembangan ilmu biologimolekular berperan dalam memberikan pengertian yanglebih baik tentang sifat, tempat, dan cara kerjaberbagai tokson. Misalnya perkembangan bidangilmu tersebut dapat memberikan berbagai metodeuji toksikologi secara invitro, dimana target ujilangsung pada tingkat sel, seperti uji senyawayang mengakibatkan kerusakan sel hati ”hepatotoksik” dapat dilakukan langsung pada kultur selhati secara invitro, atau uji tokson yangmempunyai sifat sebagai karsinogen juga dapat

dilakukan pada kultur sel normal, disini dilihattingkat pertumbuhan sel dan perubahanDNA ”asam dioksiribonukleat” yang dialamai olehsel akibat pejanan tokson uji. Banyak lagi metodeuji invitro yang sangat bermanfaat dalammenunjang perkembangan ilmu toksikologi itusendiri.

Salah satu wujud perlindungan kesehatanmasyarakat, ahli toksikologi akan selalu terlibatdalam menentukan batas pejanan yang amanatau penilaian resiko dari pejanan. Batas pejanan

yang aman mencangkup ”asupan (intake) harianyang diperbolehkan, dan ”nilai ambang batas” daritokson yang masih dapat ditolerir, sedangkanpenilaian resiko digunakan dalam hubungandengan efek bahan yang diketahui tidakberrabang batas atau ambang batasnya tak dapatditentukan. Penentuan ini merupakan penelitianmenyeluruh tentang sifat toksik, pembuktian dosisyang aman, penentuan hubungan dosis-efek dandosis-respon, serta penelitian toksokinetik, danbiotransformasi.

Meluasnya bidang cakupan dan makin banyaknyasubdisiplin toksikologi seperti digambarkan di atas



7

memberikan gambaran tersendiri tentangkemajuan akhir dalam toksikologi.

1.5. Prospek Masa Depan

Kemajuan di bidang bioteknologi pertanian, telah

terbukti memberikan bebagai kemajuan jikadibandingkan pertanian konvensional. Melaluirekayasa genetika pada tanaman pertanian telahterbukti diperoleh bibit unggul, yang dibandingkandengan pertanian konvensional sangat sedikitmembutuhkan tanah, merupakan andalan dalammeningkatkan pasokan makanan kita. Keamananmakanan semacam ini membutuhkan evaluasikeamanan yang memadai.

Bersama dengan ilmu-ilmu lain, toksikologi dapatmenyediakan bahan kimia alternatif yang lebih

aman untuk pertanian, industri, dan kebutuhankonsumen melalui penentuan hubungan struktur-toksisitas. Pengurangan sifat toksik mungkindapat dicapai dengan mengubah toksisitassasaran atau dengan mengubah sifattoksokinetiknya. Toksikologi juga berperan dalampengembangan obat baru, sudah menjadi prasatdalam pengembangan obat baru harus dibarengibaik uji toksisitas akut maupun toksisitas krinis,dengan persyaratan uji yang ketat. Penilaiantentang keamanannya merupakan tantangan dantunggung jawab toksikologi.

Karena imbauan masyarakat untuk mengurangipenggunaan hewan coba dengan alasanprikemanusiaan, maka lebih sering digunakanorgan terisolasi, jaringan biakan, sel, dan bentuk-bentuk kehidupan yang lebih rendah. Sistem ini

memiliki banyak keuntungan, seperti pengujianyang lebih cepat dan lebih murah, miningkatkankeragaman penelitian terutamanya yang berkaitandengan mekanisme keracunan. Denganmeningkatnya tuntutan ini akan mendorong

perbaikan prosedur pengujian yang lebihsederhana dan handal, seperti misal pengujiankarsinogen “uji kanker”, uji mutagenesis,menggunakan “petanda biologik” (biomarker )yaitu kultur sel kanker.

Mingkatnya kebutuhan akan uji toksikologik,namun pada kenyataannya terdapat keterbatasanakan fasilitas dan sumber daya manusia yangmemenuhi syarat, oleh sebab itu maka datatoksisitas yang dihasilkan dimana saja sebaiknyadapat diterima secara international. Agar data-

data tersebut dapat diterima secara umum, makadata tersebut harus memenuhi standar tertentu.Untuk itu lembaga terkemuka duniamengeluarkan standar seperti yang dikeluarkanoleh Lembaga pengawas obat dan makanan

Amerika (FDA) mengeluarkan “Good Laboratory Practice” , dimana standar ini dapat diterimasecara international.

Pada akhirnya, ahli toksikologi harus terusmemperbaiki prosedur uji untuk mengurangi hasilpositif palsu dan negatif palsu, dan terus

melakukan penelitian yang dirancang untukmeningkatkan pemahaman yang lebih baik akanpentingnya efek toksik sehingga penilaiankeamanan / resiko berbagai tokson dapatdilakukan dengan hasil lebih memuaskan.

Pertanyaan:

1. Buatlah uraian singkat perkembangan ilmu toksikologi sampai menjadi suatu ilmu modern.

2. Siapa yang pertama kali meletakkan konsep dasar pada bidang toksikologi, dimana konsep tersebut

sampai saat ini masih relapan dan mendasari teori hubungan tokson dan reseptor, jelaskanhubungan konsep tersebut dangan hubungan dosis, reseptor dan efek?

3. Siapa yang meletakkan nilai penting analisis kimia dalam ilmu toksikologi?

4. Sebutkan tantangan masa depan ahli toksikologi!

Bahan Bacaan:1. Ariens,E.J., Mutschler,E., Simonis,A.M., 1985, Toksikologi Umum, Pengantar,

Wattimena,Y.R.(terj.), Gadjah Mada University Press,Yogyakarta.2. Hardman J.G., Goodman Gilman, A., Limbird, L.E., 1996, Goodman & Gilman’s, The

pharmacological Basis of Therapeutics, 9th edn, Mc Graw-Hill, New York

3.

Ling, L.J., 2000, Toxikology Secrets, Hanley & Belfus, Inc. Philadelphia4. Loomis, T.A., 1978, Toksikologi Dasar , Donatus, A. (terj.) IKIP Semarang Press, Semarang 5. Lu, F.C., 1995, Toksikologi Dasar, Asas, Organ Sasaran, dan Penilaian Resiko, Nugroho, E.

(terj.), UI Press, Jakarta



8

BAB II

KERJA DAN EFEK TOKSIK


Setelah mengikuti kuliah ini mahasiswa dapat menjelaskan fase kerja suatu tokson hingga menimbulkanefek toksik serta foktor-faktor yang berpengaruh.

Tujuan Instruksional Khusus (TIK) (C2):Setelah mendiskusikan materi ini peserta didik diharapkan:y dapat menjelaskan tahapan-tahapan proses yang terjadi pada fase kerja toksik dengan benar,y dapat menggambarkan jalur eksposisi tokson pada organiseme dan proses eksposisi dengan benar,y dapat memahami proses absorpsi, transpor, distribusi dan eliminasi tokson dengan benar,y dapat menggambarkan proses interaksi tokson dan reseptor dengan benar y dapat menggambarkan dengan benar faktor-faktor farmsetika, biologis, serta lingkungan yang

berpengaruh pada kerja toksik.

2.1. PENDAHULUAN

Suatu kerja toksik pada umumnya merupakanhasil dari sederetan proses fisika, biokimia, danbiologik yang sangat rumit dan komplek. Prosesini umumnya dikelompokkan ke dalam tiga faseyaitu: fase eksposisi toksokinetik dan fasetoksodinamik. Dalam menelaah interaksixenobiotika/tokson dengan organisme hidup

terdapat dua aspek yang perlu diperhatikan, yaitu:kerja xenobiotika pada organisme dan pengaruhorganisme terhadap xenobiotika. Yang dimaksuddengan kerja tokson pada organisme adalahsebagai suatu senyawa kimia yang aktif secarabiologik pada organisme tersebut (aspektoksodinamik). Sedangkan reaksi organismeterhadap xenobiotika/tokson umumnya dikenaldengan fase toksokinetik.

Fase eksposisi merupakan kontak suatuorganisme dengan xenobiotika, pada umumnya,

kecuali radioaktif, hanya dapat terjadi efek toksik/farmakologi setelah xenobiotika terabsorpsi.Umumnya hanya tokson yang berada dalambentuk terlarut, terdispersi molekular dapatterabsorpsi menuju sistem sistemik. Dalamkonstek pembahasan efek obat, fase iniumumnya dikenal dengan fase farmaseutika.Fase farmaseutika meliputi hancurnya bentuksediaan obat, kemudian zat aktif melarut,terdispersi molekular di tempat kontaknya.Sehingga zat aktif berada dalam keadaan siap

terabsorpsi menuju sistem sistemik. Fase inisangat ditentukan oleh faktor-faktor farmseutikadari sediaan farmasi.

Fase toksikinetik disebut juga dengan fasefarmakokinetik. Setelah xenobiotika berada dalamketersediaan farmasetika, pada mana keadaanxenobiotika siap untuk diabsorpsi menuju alirandarah atau pembuluh limfe, maka xenobiotikatersebut akan bersama aliran darah atau limfedidistribusikan ke seluruh tubuh dan ke tempat

kerja toksik (reseptor). Pada saat yangbersamaan sebagian molekul xenobitika akantermetabolisme, atau tereksresi bersama urinmelalui ginjal, melalui empedu menuju salurancerna, atau sistem eksresi lainnya.

Fase toksodinamik adalah interaksi antaratokson dengan reseptor (tempat kerja toksik) dan

juga proses-proses yang terkait dimana padaakhirnya muncul efek toksik/farmakologik.Interaksi tokson-reseptor umumnya merupakaninteraksi yang bolak-balik (reversibel). Hal ini

mengakibatkan perubahan fungsional, yang lazimhilang, bila xenobiotika tereliminasi dari tempatkerjanya (reseptor).

Selain interaksi reversibel, terkadang terjadi pulainteraksi tak bolak-balik (irreversibel) antaraxenobiotika dengan subtrat biologik. Interaksi inididasari oleh interaksi kimia antara xenobiotikadengan subtrat biologi dimana terjadi ikatan kimiakovalen yang bersbersifat irreversibel atauberdasarkan perubahan kimia dari subtrat biologiakibat dari suatu perubaran kimia dari xenobiotika,

seperti pembentukan peroksida. Terbentuknyaperoksida ini mengakibatkan luka kimia padasubstrat biologi.



9

Secara keseluruhan deretan proses sampaiterjadinya efek toksik / farmakologi dapatdigambarkan dalam suatu diagram seperti padagambar 2.1.

Dari gambaran singkat di atas dapat digambarkan

dengan jelas bahwa efek toksik / farmakologiksuatu xenobiotika tidak hanya ditentukan olehsifat toksokinetik xenobiotika, tetapi jugatergantung kepada faktor yang lain seperti:− bentuk farmasetika dan bahan tambahan yang

digunakan,

− jenis dan tempat eksposisi,− keterabsorpsian dan kecepatan absorpsi,− distribusi xenobiotika dalam organisme,− ikatan dan lokalisasi dalam jaringan,− biotransformasi (proses metabolisme), dan

− keterekskresian dan kecepatan ekskresi,dimana semua faktor di atas dapat dirangkum kedalam parameter farmaseutika dan toksokinetika(farmakokinetika).

Gambar 2.1.: Deretan rantai proses pada fase kerja toksik dalam organisme secara biologik dikelompokkanmenjadi: fase eksposisi, toksokinetik ”farmakokinetik”, dan fase toksodinamik ”farmakodinamik”(disadur dari Mutschler , (1999), Arzneimittelwirkungen: Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie; mit einführenden Kapiteln in die Anatomie, Phyiologie und Pathophysiologie. Unter mitarb. von Schäfer-Korting. -7völlig neu bearb. und erw. Aufl., Wiss. Verl.-Ges, Stuttgart, hal.6, dengan modifikasi)

Kontak / Penggunaan

Bentuk farmaseutik hancur Zat aktif melarut

Fase eks osisi

zat aktif tersedia untuk di absorpsi(ketersidaan farmeseutika)

Fase toksokinetik

Absorpsi

Distribusi

Biotransformasi

Eskresi

Deposisi

zat aktif tersedia untuk memberikanefek (ketersidaan biologik)

Efek Farmakologis

Efek Klinis Efek Toksik

Fase toksodinamikterjadi interaksitokson - reseptor dalamorgan efektor



10

2.2. FASE EKSPOSISI

Dalam fase ini terjadi kotak antara xenobiotikadengan organisme atau dengan lain kata, terjadipaparan xenobiotika pada organisme. Paparan inidapat terjadi melalui kulit, oral, saluran

pernafasan (inhalasi) atau penyampaianxenobiotika langsung ke dalam tubuh organisme(injeksi).

Jika suatu objek biologik terpapar oleh sesuatuxenobiotika, maka, kecuali senyawa radioaktif,efek biologik atau toksik akan muncul, jikaxenobiotika tersebut telah terabsorpsi menujusistem sistemik. Umumnya hanya xenobiotikayang terlarut, terdistribusi molekular, yang dapatdiabsorpsi. Dalam hal ini akan terjadi pelepasanxenobiotika dari bentuk farmaseutikanya.Misalnya paparan xenobiotika melalui oral (misalsediaan dalam bentuk padat: tablet, kapsul, atauserbuk), maka terlebih dahulu kapsul/tablet akanterdistegrasi (hancur), sehingga xenobiotika akantelarut di dalam cairan saluran pencernaan.Xenobiotika yang terlarut akan siap terabsorpsisecara normal dalam duodenal dari usus halusdan ditranspor melalui pembuluh kapiler mesenterika menuju vena porta hepatika menujuhati sebelum ke sirkulasi sistemik.

Penyerapan xenobiotika sangat tergantung padakonsentrasi dan lamanya kontak antaraxenobiotika dengan permukaan organisme yangberkemampuan untuk mengaborpsi xenobiotikatersebut. Dalam hal ini laju absorpsi dan jumlahxenobitika yang terabsorpsi akan menentukanpotensi efek biologik/toksik. Pada pemakaian obat,fase ini dikenal dengan fase farmaseutika, yaitusemua proses yang berkaitan dengan pelepasansenyawa obat dari bentuk farmasetikanya (tablet,

kapsul, salep, dll). Bagian dosis dari senyawaobat, yang tersedia untuk diabsorpsi dikenaldengan ketersediaan farmaseutika. Padakenyataannya sering dijumpai, bahwa sediaan

tablet dengan kandungan zat aktif yang sama dandibuat oleh fabrik farmasi yang berbeda, dapatmemberikan potensi efek farmakologik yangberbeda. Hal ini dapat disebabkan olehperbedaan ketersediaan farmaseutikanya.Perbedaan ketersediaan farmaseutika suatusediaan ditentukan oleh sifat fisiko-kimia,umpamanya ukuran dan bentuk kristal, demikianpula jenis zat pembantu (tambahan pada tablet)dan metode fabrikasi. Disamping bentukfarmaseutika yang berpengaruh jelas terhadap

absorpsi dan demikian pula tingkat toksisitas, sifatfisiko-kimia dari xenobiotika (seperti bentuk danukuran kristal, kelarutan dalam air atau lemak,konstanta disosiasi) tidak boleh diabaikan dalamhal ini. Laju absorpsi suatu xenobiotika ditentukan

juga oleh sifat membran biologi dan aliran kapiler darah tempat kontak. Suatu xenobiotika, agar dapat diserap/diabsorpsi di tempat kontak, makaharus melewati membran sel di tempat kontak.Suatu membran sel biasanya terdiri atas lapisanbiomolekular yang dibentuk oleh molekul lipid

dengan molekul protein yang tersebar diseluruhmembran (lihat gambar 2.2.).

Jalur utama bagi penyerapan xenobiotika adalahsaluran cerna, paru-paru, dan kulit. Namun padakeracunan aksidential, atau penelitian toksikologi,paparan xenobiotika dapat terjadi melalui jalur injeksi, seperti injeksi intravena, intramuskular,subkutan, intraperitoneal, dan jalur injeksi lainnya.

Gambar 2.2.: Diagram sistematis membran biologi.Bulatan menggambarkan kelompok kepala lipid (fosfatidilkolin), dan baris zig-zag menunjukkan bagian ekornya.Bulatan hitam, putih, dan berbintil menunjukkan jenis lipid yang berbeda. Benda-benda besar menggabarkan protein,

yang sebagian terletak di permukaan, dan sebagian lain di dalam membran. (Disadur dari Siger dan Nicholson (1972),Science, 175, 720, dalam LU,Toksikologi Dasar; Asas, Organ Sasaran, dan Penilaian Risiko, Jakarta, UI-Press,1995,hal. 14, dengan modifikasi).

lapisan lemak bimolekul

protein periferal

protein integral



11

2.2.1. Eksposisi melalui kulit.

Eksposisi (pemejanan) yang palung mudah danpaling lazim terhadap manusia atau hewandengan segala xenobiotika, seperti misalnya

kosmetik, produk rumah tangga, obat topikal,cemaran lingkungan, atau cemaran industri ditempat kerja, ialah pemejanan sengaja atau tidaksengaja pada kulit.

Kulit terdiri atas epidermis (bagian paling luar)dan dermis, yang terletak di atas jaringansubkutan. Tebal lapisan epidermis adalah relatif tipis, yaitu rata-rata sekitar 0,1-0,2 mm,sedangkan dermis sekitar 2 mm. Dua lapisan inidipisahkan oleh suatu membran basal (lihatgambar 2.3).

Lapisan epidermis terdiri atas lapisan sel basal(stratum germinativum), yang memberikan selbaru bagi lapisan yang lebih luar. Sel baru inimenjadi sel duri (stratum spinosum) dan, natinyamenjadi sel granuler (stratum granulosum). Selainitu sel ini juga menghasilkan keratohidrin yangnantinya menjadi keratin dalam stratum corneum terluar, yakni lapisan tanduk. Epidermis jugamengandung melanosit yang mengasilkanpigmen dan juga sel langerhans yang bertindaksebagai makrofag dan limfosit. Dua sel ini

belakangan diketahui yang terlibat dalamberbagai respon imun.

Gambar 2.3.: Potongan lintang kulit yang menunjuk-kan dua lapisan utama epidermis dandermis.

Dermis terutama terdiri atas kolagen dan elastinyang merupakan struktur penting untukmengokong kulit. Dalam lapisan ini ada beberapa

jenis sel, yang paling banyak adalah fibroblast,yang terlibat dalam biosintesis protein berserat,dan zat-zat dasar, misalnya asam hialuronat,

kondroitin sulfat, dan mukopolisakarida.Disamping sel-sel tersebut, terdapat juga sellainnya antara lain sel lemak, makrofag, histosit,

dan mastosit. Di bawah dermis terdapat jaringansubkutan. Selain itu, ada beberapa struktur lainmisalnya folikel rambut, kelenjar keringan,kelenjar sebasea, kapiler pembuluh darah danunsur syaraf.

Pejanan kulit terhadap tokson seringmengakibatkan berbagai lesi (luka), namun tidak

jarang tokson dapat juga terabsorpsi daripermukaan kulit menuju sistem sistemik.

2.2.2. Eksposisi melalui jalur inhalasi.

Pemejanan xenobiotika yang berada di udaradapat terjadi melalui penghirupan xenobiotikatersebut. Tokson yang terdapat di udara beradadalam bentuk gas, uap, butiran cair, dan partikelpadat dengan ukuran yang berbeda-beda.

Disamping itu perlu diingat, bahwa saluranpernafasan merupakan sistem yang komplek,yang secara alami dapat menseleksi partikelberdasarkan ukurannya. Oleh sebab itu ambilandan efek toksik dari tokson yang dihirup tidak sajatergantung pada sifat toksisitasnya tetapi jugapada sifat fisiknya.

Gambar 2.4: Skema saluran pernafasan manusia.terdiri atas nasofaring, saluran trakeadan bronkus, serta acini paru-paru,yang terdiri atas bronkiol pernafasan,saluran alveolar, dan alveoli.

Saluran pernafasan terdiri atas nasofaring,saluran trakea dan bronkus, serta acini paru-paru,yang terdiri atas bronkiol pernafasan, saluranalveolar, dan alveoli (lihat gambar 2.4).Nasofaring berfungsi membuang partikel besar dari udara yang dihirup, menambahkan uap air,dan mengatur suhu. Umumnya partikel besar ( >

JARINGAN

SUBKUTAN

D

E

R

M I

S

EPIDERMIS

folikel rambut

kapiler darah

lapisan tanduk



12

10 µm) tidak memasuki saluran napas, kalaumasuk akan diendapkan di hidung dandienyahkan dengan diusap, dihembuskan danberbangkis. Saluran trakea dan bronkus berfungsisebagai saluran udara yang menuju alveoli.

Trakea dan bronki dibatasi oleh epiel bersilia dandilapisi oleh lapisan tipis lendir yang disekresi darisel tertentu dalam lapisan epitel. Dengan silia danlendirnya, lapisan ini dapat mendorong naikpartikel yang mengendap pada permukaanmenuju mulut. Partikel yang mengandung lendir tersebut kemudian dibuang dari saluranpernafasan dengan diludahkan atau ditelan.Namun, butiran cairan dan partikel padat yangkecil juga dapat diserap lewat difusi danfagositosis. Fagosit yang berisi partikel-partikelakan diserap ke dalam sistem limfatik. Beberapapartikel bebas dapat juga masuk ke saluranlimfatik. Partikel-partikel yang dapat terlarutmungkin diserap lewat epitel ke dalam darah.

Alveoli merupakan tempat utama terjadinyaabsorpsi xenobiotika yang berbentuk gas, seperticarbon monoksida, oksida nitrogen, belerangdioksida atau uap cairan, seperti bensen dankarbontetraklorida. Kemudahan absorpsi iniberkaitan dengan luasnya permukaan alveoli,cepatnya aliran darah, dan dekatnya darah

dengan udara alveoli. Laju absorpsi bergantungpada daya larut gas dalam darah. Semakinmudah larut akan semakin cepat diabsorpsi.

2.2.3. Eksposisi melalui jalur saluran cerna.Pemejanan tokson melalui saluran cerna dapatterjadi bersama makanan, minuman, atau secarasendiri baik sebagai obat maupun zat kimia murni.Pada jalur ini mungkin tokson terserap darirongga mulut (sub lingual), dari lambung sampaiusus halus, atau eksposisi tokson dengansengaja melalui jalur rektal. Kecuali zat yang

bersifat basa atau asam kuat , atau zat yangdapat merangsang mukosa, pada umumnya tidakakan memberikan efek toksik kalau tidak diserap.

Cairan getah lambung bersifat sangat asam,sehingga senyawa asam-asam lemah akanberada dalam bentuk non-ion yang lebih mudahlarut dalam lipid dan mudah terdifusi, sehinggasenyawa-senyawa tersebut akan mudah terserapdi dalam lambung. Berbeda dengan senyawabasa lemah, pada cairan getah lambung akanterionkan oleh sebab itu akan lebih mudah larut

dalam cairan lambung. Senyawa basa lemah,

karena cairan usus yang bersifat basa, akanberada dalam bentuk non-ioniknya, sehinggasenyawa basa lemah akan lebih mudah terserapmelalui usus ketimbang lambung.

Pada umumnya tokson melintasi membran

saluran pencernaan menuju sistem sistemikdengan difusi pasif, yaitu transpor denganperbedaan konsentrasi sebagai daya dorongnya.Namun disamping difusi pasif, juga dalam usus,terdapat juga transpor aktif, seperti tranpor yangtervasilitasi dengan zat pembawa (carrier), ataupinositosis.

Gambar 2.5. Skema saluran pencernaan manusia



13

2.3. FASE TOKSOKINETIK

Proses biologik yang terjadi pada fasetoksokinetik umumnya dikelompokkan ke dalamproses invasi dan evesi. Proses invasi terdiri dariabsorpsi, transpor, dan distribusi, sedangkkan

evesi juga dikenal dengan eleminasi. Absorpsisuatu xenobiotika adalah pengambilanxenobiotika dari permukaan tubuh (disinitermasuk juga mukosa saluran cerna) atau daritempat-tempat tertentu dalam organ dalaman kealiran darah atau sistem pembuluh limfe. Apabilaxenobiotika mencapai sistem sirkulasi sistemik,xenobiotika akan ditranspor bersama aliran darahdalam sistem sirkulasi. WEISS (1990) membagidistribusi ke dalam konveksi (transpor xenobiotikabersama peredaran darah) dan difusi (difusi

xenobiotika di dalam sel atau jaringan).Sedangkan eliminasi (evesi) adalah semuaproses yang dapat menyebabkan penurunankadar xenobiotika dalam sistem biologi / tubuhorganisme, proses tersebut reaksi biotransformasidan ekskresi.

Sederetan proses tersebut sering disingkatdengan ADME, yaitu: adsorpsi, distribusi,metabolisme dan eliminasi. Proses absorpsi akanmenentukan jumlah xenobiotika (dalam bentukaktifnya) yang dapat masuk ke sistem sistemik

atau mencapai tempat kerjanya. Jumlahxenobiotika yang dapat masuk ke sistem sistemikdikenal sebagai ketersediaan biologi / hayati. Keseluruhan proses pada fase toksokinetik iniakan menentukan menentukan efficacy (kemampuan xenobiotika mengasilkan efek),efektifitas dari xenobiotika, konsentrasixenobiotika di reseptor, dan durasi dari efekfarmakodinamiknya.

Farmakokinetik dapat juga dipandang suatubidang ilmu, yang mengkaji perubahan

konsentrasi (kinetika) dari xenobiotika di dalamtubuh organisme sebagai fungsi waktu. Secaraumum toksokinetik menelaah tentang lajuabsorpsi xenobiotika dari tempat paparan kesistem peredaran darah, distribusi di dalam tubuh,bagaimana enzim tubuh memetabolismenya, darimana dan bagaimana tokson atau metabolitnyadieliminasi dari dalam tubuh.

2.3.1. Absorpsi

Absorpsi ditandai oleh masuknya

xenobiotika/tokson dari tempat kontak (paparan)menuju sirkulasi sistemik tubuh atau pembuluhlimfe. Absorpsi didefinisikan sebagai jumlah

xenobiotika yang mencapai sistem sirkululasisistemik dalam bentuk tidak berubah. Toksondapat terabsorpsi umumnya apabila beradadalam bentuk terlarut atau terdispersi molekular.

Absorpsi sistemik tokson dari tempatextravaskular dipengaruhi oleh sifat-sifat anatomikdan fisiologik tempat absorpsi (sifat membranbiologis dan aliran kapiler darah tempat kontak),serta sifat-sifat fisiko-kimia tokson dan bentukfarmseutik tokson (tablet, salep, sirop, aerosol,suspensi atau larutan). Jalur utama absorpsitokson adalah saluran cerna, paru-paru, dan kulit.Pada pemasukan tokson langsung ke sistemsirkulasi sistemik (pemakaian secara injeksi),dapat dikatakan bahwa tokson tidak mengalami

proses absorpsi.Absorpsi suatu xenobiotika tidak akan terjaditanpa suatu transpor melalui membran sel,demikian halnya juga pada distribusi dan ekskresi.Oleh sebab itu membran sel (membran biologi)dalam absorpsi merupakan sawar „barier“ yaitubatas pemisah antara lingkungan dalam dan luar.Pada awalnya membran biologi dipandangsebagai susunan sel, yang tersusun dengan carayang sama. Namun hasil penelitian menunjukkan,bahwa terdapat perbedaan yang jelas dalam

struktur membran pada berbagai jaringan.Pandangan ini pertama kali dikemukakan olehLEONARD dan SINGER dengan model Fluid-Mosaik-nya (gambar 2.2). Menurut model inimembran terdiri atas lapisan rangkap lipid danprotein, seperti pulau, terikat di dalamnya atau diatasnya dan dengan demikian membentukmosaik. Seluruh protein yang mencapai membranmembentuk pori dalam lapisan rangkap lipid.Dengan demikian telah digambarkan bahwamembran biologik tidak statik melainkan dinamik,

yang diartikan berubah secara terus menerus.Transpor xenobiotika lewat membran sel.Penetrasi xenobiotika melewati membran dapatberlangsung melalui: (a) difusi pasif, (b) filtrasilewat pori-pori membran ” poren”, (c) transpor dengan perantara molekul pengemban ”carrier ”,(d) pencaplokan oleh sel ” pinositosis”

(a) Difusi pasif. Difusi pasif merupakan bagianterbesar dari proses transmembran bagiumumnya xenobiotika. Tenaga pendorong untukdifusi ini adalah perbedaan konsentrasixenobiotika pada kedua sisi membran sel dandaya larutnya dalam lipid. Menurut hukum difusi Fick , molekul xenobiotika berdifusi dari daerah



14

dengan konsentrasi tinggi ke daerah konsentrasiyang lebih rendah:

( )C h

DAK

dt

dQ∆= 2.1

Jadi berdasarkan hukum Fick, transpor suatuxenobiotika berbanding langsung denganperbedaan konsentrasi (∆C ), luas permukaanmembran ” A”, koefisien distribusi (partisi)xenobiotika bersangkutan ”K ”, serta koefisiendifusinya ”D”, dan berbanding terbalik dengantebal membran ”h”.

Oleh karena xenobiotika akan didistribusikansecara cepat ke dalam suatu volume yang besar sesudah masuk ke sistem sirkulasi sistemik,maka konsentrasi xenobiotika di dalam sistem

sirkulasi akan menjadi sangat rendahdibandingkan terhadap konsentrasi xenobiotika ditempat eksposisi. Sebagai contoh, dosis obatbiasanya dalam miligram, sedangkan konsentrasidalam plasma seringkali menjadi mikrogram per mililiter atau nanogram per mililiter. Apabila obatdiberikan per-oral, maka konsentrasi obat disaluran cerna akan jauh lebih besar dibandingkandalam plasma, perbedaan konsentrasi yang besar ini yang berperan sebagai ”daya penggerak”selama absorpsi.

Bila D, A, K, dan h tetap di bawah keadaan yangumum untuk absorpsi, diperoleh suatu tetapangabungan P atau koefisien permeabilitas

( h DAK P = ). Jadi secara umum koefisienpermeabilitas membran sel ditentukan oleh: sifatpisiologi membran (luar permukaan membran,tebal membran, koefisien difusi membran), dansifat fisiko-kimia xenobiotika (koefiesen partisi/distribusi dari xenobiotika). Koefisien partisi ”K ”menyatakan partisi xenobiotika dalam minyak/air.Peningkatan kelarutan dalam lemak (lipofilitas)suatu xenobiotika akan diikuti denganpeningkatan harga K -nya, dan dengan demikian

juga terjadi meningkatkan laju difusi xenobiotikatersebut melalui membran sel. Jika harga K darisuatu xenobiotika sangat tinggi, maka padaawalnya xenobiotika tersebut akan sangat cepatterlarut dalam lapisan lipid bagian luar membran.Namun karena membran biologi tersusun ataslapisan ganda lemak, yang disispi oleh lapisanberair, maka xenobiotika tersebut akanterakumulasi pada lapisan luar lipid membran sel

dan sangat kecil akan melewati lapisan berair darimembran sel, sehingga sangat kecil kemungkinanxenobiotika ini akan menembus membran sel.

Oleh karena itu laju absorpsi akan meningkatsebanding dengan peningkatan lipofilitasxenobiotika sampai batas maksimum, dankemudian laju absorpsi akan kembali menurun.Hal itu dapat terlihat dari hubungan jumlah atom

C dengan aktivitas anti-bakteri seri homolog n-alifatis alkohol (R-OH). Pada gambar 2.6menggambarkan peningkatan aktivitas anti-bakteri sebanding dengan bertambahnya jumlahatom C pada homolg n-alifatis alkohol, namunsampai pada jumlah atom C tertentu tercapaiaktivitas maksimum dan dengan perpanjangan

jumlah atom C selanjutnya justru menurunkanaktivitas anti-baktrinya.

Gambar 2.6.: Hubungan jumlah atom C denganaktivitas anti-bakteri seri homolog n-alifatis alkohol (R-OH)

(Disadur dari Siswandono, (2006), Peran KimiaMedisinal bagi apoteker sebagai drugs informer,Seminar sehari HUT ISFI ke 51, 17 Juni 2006, denganmodifikasi)

Namun dengan demikian bukan berarti senyawayang sangat lipofil tidak akan terserap ke dalamtubuh. Senyawa seperti ini, misal Vitamin A atauinsektisida DTT yang praktis tidak larut dalam air,terlebih dahulu harus diperlarutkan ataudisolubilisasikan. Solubilisasi senyawa seperti inidapat berlangsung di usus halus, terutamadengan bantuan garam empedu. Xenobiotikayang luar biasa lipofil dapat diabsorpsi bersamalemak (seperti kolesterin) sebagai kilomikron kedalam sistem limfe. Dalam hal ini juga ikutmengambil bagian garam asam empedu yangbersifat aktif permukaan. Bagian lipofil dari asamempedu akan berikatan dengan xenobiotika lipofildan membukusnya selanjutnya membentuk misel(lihat Gambar 2.7) Permukaan ion dari garamempedu akan mengarah ke larutan hidrofil ”air”.Dengan demikian xenobiotika ini dapat

tersolubilisasi dalam lapisan air, sehinggaabsorpsi pun dapat berlangsung.



15

Gambar 2.7. Pembentukan emulsi oleh senyawa

aktif permukaan ”surfaktan” (a) emulsiminyak dalam air dengan perantarasurfaktan, zat lipofil (misal Vit A /lingkaran hitam) larut dalam bagianlipofil dari surfaktan, dengan cara inizat yang mudah disolubilisasi didalam air; (b) Emulsi air-minyak

tetesan air terperangkap dalamemulgator surfaktan dan terdispersi-kan di dalam minyak (dikutif dariAriens et al., 1985, hal 41, denganmodifikasi)

Disamping lipofilitas dari xenobiotika, menuruthukum Ficks, konstanta permiabilitas jugaditentukan oleh koefisien difusi dan tebalmembran difusi. Pada umumnya koefesien difusidari xenobiotika melalui membran biologi sangatkecil pengaruhnya pada laju absorpsi. Ketebalan

membran sel umumnya sangat bervariasi,bergantung pada tempat absorpsi. Namun padaumumnya tebal membran biologi berkisar hanyabeberapa mikron saja, sehingga ketebalanmembran sel dapat diabaikan.

Kebanyakan obat bersifat asam atau basa lemah,dimana umumnya dalam larutan berair akanberada dalam bentuk ion dan non-oinnya. Bentukion sering tidak dapat menembus membran selkarena daya larut dalam lipidnya yang rendah.Sebaliknya, bentuk non-ion cukup larut dalam

lipid sehingga dapat menembus membran denganlaju penetrasi yang bergantung padalipofililitasnya. Tingkat ionisasi asam dan basaorganik lemah bergantung pada pH medium, dankonstanta disosiasi asam-basanya (pKa).Perbandingan bentuk ion dan non-iondigambarkan oleh persamaan Henderson-Hasselbalch:untuk asam (HA) berlaku:

−++ →← A H HA

ka

[ ][ ]

( ) pH pKa

A

HArasio −

−== 10 (2.2)

untuk basa (BH+) berlaku++

+ →← H B BH

[ ][ ]

( ) pH pKa

BH

Brasio −

+== 10 (2.3)

Sebagai contoh senyawa obat warfarin adalahasam lemah dengan pKa = 4.8, pada pH cairanbiologis yang sama dengan pKa, maka 50%warfarin akan berada dalam bentuk ionnya. JikapH lingkungan meningkat satu tingkat menjadi 5,8,maka hanya sekitar 10% dari warfarin yangberada dalam bentun non-ionnya. Apabilawarfarin diberikan melalui jalur oral, maka dapatdiperkirakan warfarin akan lebih mudah diserap dilambung ketimbang di usus halus, karena pHlambung umumnya bersifat asam berkisar 1,5 -

7,0. Pada pH 3,8 hampir sekitar 90 % warfarinberada dalam bentuk tidak terionkan, dalam halini warfarin berada dalam kadaan siap untukdiabsorpsi. Akan belawanan, jika warfarin beradadi usus halus, dimana pH usus halus lebih bersifatbasa ketimbang lambung berkisar antara 7-8.Dalam pH ini hampir lebih dari 99% warfarinberada dalam bentuk ionnya, sehingga dapatdipastikan warfarin akan susah terabsorpsimelalui usus halus. Hal yang sebaliknya akanterjadi pada senyawa obat yang bersifat basa

lemah.Pada gambar 2.8 menggambarkan ilustrasi difusisenyawa asam dan basa melintasi membrandipengaruhi oleh ionisasi di kedua daerahmembran. Disamping faktor-faktor diatas, lajualiran darah di pembuluh-pembuluh kapiler ditempat absorpsi juga merupakan salah satu faktor berpengaruh pada laju absorpsi suatu xenobiotika.Laju aliran darah akan berpengaruh padaperbedaan konsentrasi xenobiotika di kedua sisimembran. Pada awal absorpsi umumnya

konsentrasi xenobiotika di tempat absorpsi jauhlebih tinggi ketimbang di sisi dalam membran(sebut saja dalam kapiler darah periper). Apabilalaju aliran pada pembuluh darah kapiler tersebutrelatif cepat, maka xenobiotika akan dengancepat terbawa menuju seluruh tubuh, sehinggapada tempat absorpsi, sehingga kesetimbangankonsentrasi antara tempat absorpsi dan kapiler darah akan lebih lama tercapai dan terdapatperbedaan konsentrasi antar dua sisi yang relatif besar. Difusi akan tetap berlangsung selama

terdapat berbedaan konsentrasi antara kedua sisimembran.



16

Gambar 2.8. Difusi bentuk non-ion senyawa asam

dan basa melalui membran biologik

(b) Filtrasi lewat pori-pori membran ”poren”.

Membran sel umumnya memilika lubang denganukuran yang bervariasi tergantung pada sifat darimembran selnya. Umumnya kebanyakan selmempunyai pori dengan diameter sekitar 4 Å(amstom). Saluran pori ini umumnya penuh terisiair, sehingga hanya memungkinkan dilewati olehtokson yang relatif larut air dengan berat molekulkurang dari 200 Da (Dalton). Oleh karena itu,kemungkinan laju aliran air melewati pori ini yangbertindak sebagai daya dorong molekul-molekultokson melintasi pori ini. Terdapat asumsi, bahwapemberian suatu obat dengan derajat hipotonikyang tinggi akan mempercepat laju absorpsi obatmelalui pori. Namun anggapan ini akanbertentangan dengan kecepatan difusi suatutokson. Umumnya senyawa dengan ukuranmolekul kecil, (seperti urea, air, gula dan ion Ca,Na, K) memanfaatkan lubang pori ini untukmelintasi membran sel. Laju absorpsi lewatsistem ini Disamping itu terdapat juga membransel yang memiliki ukuran pori yang relatif besar (sekitar 70 Å), seperti memban kapiler dan

glomerulus ginjal. Pori ini dimungkinkan dilewatioleh molekul-molekul dengan ukuran lebih kecildari albumin ( sekitar 50.000 Da). Aliran air lewat

pori-pori terjadi karena tekanan hidrostatikdan/atau osmotik dan dapat bertindak sebagaipembawa tokson.

(c) transpor dengan perantara molekul pengemban ”carrier”

Transpor dengan perantara molekul pengembanlebih dikenal dengan transpor aiktif, yaitu prosesmelinatasi membran sel diperantarai olehpembawa ”carrier”. Transpor aktif merupakanproses khusus yang memerlukan pembawa untukmengikat tokson membentuk komplek tokson-pembawa yang membawa tokson lewat membrandan kemudian melepas tokson di sisi lain darimembran. Sesuai dengan sifat dari transpor ini,umumnya transpor ini ditandai denganpewatakanya adanya fakta bahwa toksondipindahkan melawan perbedaan konsentrasi,misal dari dari daerah konsentrasi tokson rendahke daerah konsentrasi tinggi. Oleh sebab itu padasistem transpor ini umumnya memerlukanmasukan energi untuk dapat terjadi transpor.

Jalu transpor ini akan bergantung pada jumlahmolekul pembawa, atau dengan lain kata, jumlahmolekul tokson yang dapat diangkut (ditranspor)oleh sistem per satuan waktu, tergantung padakapasitas sistem (jumlah tempat ikatan dan angkapertukaran tiap ikatan). Bila konsentrasi toksonpada sistem meningkat secara terus menerus,sehingga pada awalnya laju transpor akanmeningkat, dan akhirnya tercapai suatu keadaanyang menunjukkan sistem menjadi jenuh. Dengandemikian laju transpor akan mencapai lajumaksimumnya, dimana pada keadaan ini telahterjadi kejenuhan komplek tokson-pembawa.

Molekul pembawa bisa sangat selektif terhadapmolekul tokson. Bila struktur tokson menyerupaisubtrat alami yang ditranpor aktif, maka tokson itu

sesuai untuk ditranspor aktif dengan mekanismepembawa yang sama. Oleh karena itu tokson-tokson yang mempunyai struktur serupa dapatberkompetisi untuk membentuk komplek tokson-pembawa pada tempat absorpsi, sehingga dapatterjadi antagonisme kompetitif untuk mendudukimolekul pengemban. Oleh karena ini transpor suatu zat dapat diinhibisi oleh zat lain yangmenggunakan sistem transpor yang sama.Namun berdasarkan sifat stereokimia molekulpengemban, maka sistem transpor demikian,paling sedikit mempunyai kekhasan untuk zatyang akan diangkut.



17

Difusi yang dipermudah (fasilitated diffusion)kadang dikelompokkan juga ke dalam sistemtranspor aktif, dimana difusi ini diperantarai olehpembawa. Namun terdapat sedikit perbedaanantara pranspor aktif yaitu tokson begerak

melintasi membran karena perbedaan konsentrasi(yaitu dari daerah dengan konsentrasi tinggi kedaerah yang konsentrasinya lebih rendah), olehkarena itu difusi ini tidak memerlukan masukanenergi. Namun karena difusi ini diperantarai olehmolekul pembawa, sistem ini dapat jenuh dansecara struktur selektif bagi tokson tertentu danmemperlihatkan kinetika persaingan bagi tokson-tokson dengan struktur serupa. Dalam artiabsorpsi tokson, difusi dipermudah ini tampaknyamemainkan peranan yang sangat kecil.

(d) Pencaplokan oleh sel ”pinositosis”. Pinositas merupakan proses fagositosis(”pencaplokan”) terhadap makromolekul besar,dimana membran sel menyelubungi sekelilingbahan makromolekular dan kemudian mencaplokbahan tersebut ke dalam sel. Makromolekul tetaptinggal dalam sel sebagai suatu gelembung atauvakuola. Pinositas merupakan proses yangdiusulkan untuk absorpsi dari vaksin sabin polioyang diberikan secara oral dan berbagai molekulprotein besar lainnya.

Absorpsi tokson melalui saluran pencernaan.Kebanyakan studi toksisitas suatu xenobiotikadilakukan melalui rute oral, oleh sebab itu dalambahasan ini absorpsi melalui saluran pencernaandidahulukan, dan diikuti oleh rute eksposisi yanglain.

Pada umumnya produk farmaseutik mengalamiabsorpsi sistemik melalui suatu rangkaian proses.Proses tersebut meliputi: (1) disintegrasi bentukfarmaseutik yang diikuti oleh pelepasan

xenobiotika, (2) pelarutan xenobiotika dalammedia ”aqueous” , (3) absorpsi melalui membransel menuju sirkulasi sistemik. Dalam suatu proseskinetik, laju keseluruhan proses ditentukan olehtahap yang paling lambat (rate limiting step).Pada umumnya bentuk sediaan padat, kecualisediaan “sustained release” atau “prolonged-action”, waktu hancur sediaan akan lebih cepatdaripada pelarutan dan absorpsi obat. Untukxenobiotika yang mempunyai kelarutan kecildalam air, laju pelarutan seringkali merupakantahap yang paling lambat, oleh sebab itu akanmenjadi faktor penentu kecepatan ketersediaanhayati obat. Tetapi sebaliknya, untuk xenobiotikayang mempunyai kelarutan besar dalam air, laju

pelarutannya cepat sedangkan laju lintasxenobiotika melewati membran sel merupakantahap paling lambat atau merupakan tahappenentu kecepatan.

Pada pemakaian oral (misal sediaan dalam

bentuk padat), maka terlebih dahulu kapsul/tabletakan terdisintegrasi, sehingga xenobiotika akanterdisolusi/terlarut di dalam cairan saluranpencernaan (lumen). Tokson yang terlarut iniakan terabsorpsi secara normal dalam duodenaldari usus halus dan ditranspor melalui pembuluhkapiler mesenterika menuju vena porta hepatikamenuju hati sebelum ke sirkulasi sistemik.

Umumnya absorpsi ditentukan oleh pH cairanlumen serta pKa dan laju pelarutan dari suatuxenobiotika. Pariabel biologi lainnya, seperti adatidaknya makanan, waktu pengosongan lambung,waktu transit di saluran cerna, dan mikro-florausus, mungkin juga dapat mempengaruhi lajuabsorpsi dan jumlah xenobiotika yang akanterabsorpsi. Telah dilaporkan bahwa, selama didalam saluran cerna mungkin terjadi penguraiankimia baik yang terjadi akibat proses kimia(misalnya hidrolisis ester) atau akibat penguraianoleh mikro flora usus, seperti reduksi senyawaazo menjadi amina aromatik yang lebih bersifattoksik dari senyawa induknya.

Beberapa faktor yang mungkin berpengaruh pada jumlah xenobiotika yang mampu mencapai sistemsirkulasi sistemik dalam bentuk bebasnya setelahpemberian oral (ketersediaan hayati) adalah:a. pH yang extrim, dimana mungkin berpengaruh

pada stabilitas xenobiotika. Seperti telahdiketahui pH lambung adalah sangat asamdan pH lambung bervariasi untuk spesiesyang berbeda, seperti pada tikus pHlabungnya berkisar 3,8 - 5,0, dan pada kelinciberkisar 3,9. sedangkan pH lambung manusiaberkisar 1 - 2. Telah dilaporkan terdapatbeberapa senyawa obat yang stabilitasnyamenurun dalam pH asam. Sebagai contoh,obat eritromisin memiliki sifat kestabilan yangbergantung pada pH. Dalam suatu media yangbersifat asam, seperti cairan lambung,peruraian terjadi secara cepat, sedangkanpada pH netral atau alkali eritromisin relativstabil. Sehingga obat-obat seperti itu tidakdiharapkan mengalami kontak dengan cairanasam lambung. Oleh sebab itu pada

perencanaan formulasi sediaan farmaseutikakebanyakan obat seperti ini dibuat misaldalam bentuk tablet salut enterik, sehingga



18

tablet tersebut tidak akan pecah di dalamcairan lambung melainkan di dalam usushalus.

b. Enzim-enzim hidrolisis, saluran cerna kayaterhadap berbagai enzim hidrolisis non

spesifik, seperti: enzim lipase, protease,amilase. Enzim-enzim ini mungkin juga dapatmenguraikan xenobiotika selama berada disaluran cerna.

c. Mikroflora usus, telah dilaporkan bahwamikroflora usus dapat menguraikan molekulxenobiotika menjadi produk metabolik yangmungkin tidak mempunyai aktifitasfarmakologik dibandingkan dengan senyawainduknya atau bahkan justru membentukproduk metabolik dengan toksisitas yang lebih

tinggi. Umumnya mikroflora usus hidup disaluran pencernaan bagian bawah dan disaluran cerna bagian atas umumnya sterilkarena pH lambung yang relatif asam. Namunbelakangan telah ditemukan juga bahwaterdapat mikroba yang sanggup hidup didalam cairan lambung, yaitu heriobakter vilori .

d. Metabolisme di dinding usus, dinding ususdengan bantuan enzim-enzim katalisismempunyai kemampuan untuk melakukanmetabolisme (reaksi biokimia) bagi senyawa

tertentu sebelum mencapai pembuluh darahvena hepatika. Enzim-enzim yang banyakdijumpai pada dinding saluran cerna sepertiumumnya enzim yang mengkatalisis reaksihidrolisis dan konjugasi (seperti reaksikunjugasi glukuronat), reaksi monoaminoksidase, dan beberapa enzim yangmengkatalisis reaksi oksidatif lainnya sepertiCYP3A4/5 (sitokrom3A4/5).

e. Metabolisme di hati. Setelah xenobiotikadiabsorpsi dari saluran cerna maka dari

pembuluh-pembuluh kapiler darah di mikroviliusus melalui pembuluh vena hepatika menujuhati. Hati adalah tempat utama terjadinyareaksi meabolisme. Telah banyak dilaporkan,bahwa sebagian dari xenobiotika telahmengalami reaksi metabolisme di hatisebelum menuju tempat kerjanya atausebelum didistribusikan ke seluruh tubuh.Reaksi metabolisme ini dikenal dengan first-

pass-effect.. f. Makanan yang terdapat di lumen saluran

cerna, mungkin juga memberikan pengaruhpada absorpsi xenobiotika dari saluran cerna,karena jenis makanan juga mempengaruhigerakan peristaltik usus, pH lambung, dan

waktu pengosongan lambung. Kadang kala jenis makanan tertentu akan berinteraksidengan xenobiotika tertentu yangmengakibatkan gagalnya absorpsi xenobiotikatersebut. Seperti pada pengobatan antibiotika

turunan tetrasiklin dianjurkan pada saatmengkonsumsi obat tidak berbarengandengan makanan yang banyak mengandunglogam-logam kalsium, (seperti susu, pisang),karena tetrasiklin dengan logam kalsium akanmembentuk komplek yang mengendap,komplek ini sangat susah diabsorpsi darisaluran cerna.

g. P-Glykoprotein, terdapat banyak padapermukaan lumen epitelium saluran cerna.Protein ini dapat bertindak sebagai pompa

pendorong bagi beberapa xenobiotika untukmemasuki sistem sistemik.

Absorpsi xenobiotika melalui saluran napas.Tempat utama bagi absorpsi di saluran napasadalah alveoli paru-paru, terutama berlaku untukgas (seperti karbon monoksida ”CO”, oksidanitrogen, dan belerang oksida) dan juga uapcairan (seperti benzen dan karbon tetraklorida).Sistem pernapasan mempunyai kapasitasabsorpsi yang tinggi. Kemudahan absorpsi iniberkaitan dengan luasnya permukaan alveoli, laju

aliran darah yang cepat, dan dekatnya darahdengan udara alveoli.

Oleh sebab itu jalur eksposisi ini merupakan halyang menarik bagi farmasis untuk mengembang-kan produk sediaan farmaseutika untukmendapatkan efek farmakologi yang akut, gunamenghindari pemakaian secara injeksi. Absorpsipada jalur ini dapat terjadi melaluimembran ”nasal cavity ” atau absorpsi melaluialveoli paru-paru. Kedua membran ini relativmempunyai permeabilitas yang tinggi terhadap

xenobiotika. Sebagai contoh senyawa amoniumquarterner, dimana sangat susah diserap jikadiberikan melalui jalur oral, namun padapemberian melalui ”nasal cavity” menunjukkantingkat konsentrasi di darah yang hampir samadibandingkan dengan pemakaian secaraintravena. Luas permukaan alveoli yang sangatluas, ketebalan diding membran yang relativ tipis,permeabilitas yang tinggi, lanju aliran darah yangtinggi, dan tidak terdapat reaksi ”first-pass-efect” merupakan faktor yang menguntungkan proses

absorpsi xenobiotika dari paru-paru. Namun padakenyataannya jalur eksposisi ini sedikit dipillihdalam uji toksisitas dari suatu xenobiotika,karena; (1) kesulitan mengkuantisasikan dosis



19

yang terserap, (2) partikel dengan ukuran tertentuakan terperangkap oleh rambut silia atau lendir dimana selanjutnya dibuang melalui saluran cerna,sehingga absopsi justru terjadi melalui salurancerna, (3) senyawa volatil (mudah menguap)

pada umumnya melalui jalur ini terabsorpsisebagian, bagian yang tidak terabsorsi akandihembuskan menuju udara bebas, hal ini tidakseperti jalur eksposisi saluran cerna.

Absorpsi xenobiotika perkutan. Seperti telahdibahas sebelumnya, bahwa eksposisi melaluikulit merupakan pemejanan xenobiotika yangpaling mudah dan umum terjadi. Agar dapatterabsorpsi ke dalam kulit, xenobiotika harusmelintasi membran epidermis dan dermis, diserapmelalui folikel, lewat melalui sel-sel keringan, atau

kelenjar sebasea. Jalur melintasi membranepidermis dan dermis merupakan jalan utamapenetrasi xenobiotika dari permukaan kulitmenuju sistem sistemik, karena jaringan tersebutmerupakan bagian terbesar dari permukaan kulit.

Fase pertama absorpsi perkutan adalah difusitokson lewat epidermis melalui sawar (barier )lapisan tanduk (stratum corneum). Lapisan tandukterdiri atas beberapa lapis sel mati yang tipis danrapat, yang berisi bahan (protein filamen) yangresisten secara kimia. Sejumlah kecil zat-zat polar

tampaknya dapat berdifusi lewat filamen luar filamen proteinstratum korneum yang terhidrasi,sedangkan zat-zat nonpolar melarut dan berdifusilewat matrik lipid diantara filamen protein. Sifatpemeabilitas terhadap zat kimia dari stratumkorneum manusia adalah berbeda di berberapabagian permukaan kulit, misal stratum korneumkulit perut mudah dilewati tokson, namunsebaliknya stratum korneum pada telapak kakidan tangan sangat sulit dilewati.

Fase kedua absorpsi perkutan adalah difusi

tokson lewat dermis yang mengandung mediumdifusi yang berpori, nonselektif, dan cair. Olehkarena itu, sebagai sawar, dermis jauh kurangefektif dibandingkan stratum korneum. Olehsebab itu abrasi atau kerusakan lapisan stratumkorneum dapat mengakibatkan sangatmeningkatnya absorpsi perkutan. Beberapa zat-zat yang dapat mengakibatkan abrasi stratumkorneum seperti asam-basa kuat, gas mustard.Beberapa pelarut seperti dimetil silfoksida(DMSO), juga dapat meningkatkan permeabilitas

kulit.

2.3.2. Distribusi

Setelah xenobiotika mencapai sistem peredahandarah, ia bersama darah akan diedarkan/didistribusikan ke seluruh tubuh. Dari sistemsirkulasi sistemik ia akan terdistribusi lebih jauh

melewati membran sel menuju sitem organ atauke jaringan-jaringan tubuh. Distribusi suatuxenobiotika di dalam tubuh dapat pandangsebagai suatu proses transpor reversibel suatuxenobiotika dari satu lokasi ke tempat lain didalam tubuh. Di beberapa buku reference jugamenjelaskan, bahwa distribusi adalah prosesdimana xenobiotika secara reversibelmeninggalkan aliran darah dan masuk menujuinterstitium (cairan ekstraselular) dan/atau masukke dalam sel dari jaringan atau organ.

Guna mempermudah pengertian tentang prosesdistribusi, para ahli farmakokinetik menggambar-kan tubuh terdiri dari beberapa ruang distribusi,yang didukung oleh model sederhana. Modelyang paling sederhana untuk itu adalah modelkompartimen tunggal. Dimana pada model initubuh dipandang sebagai satu ruang yanghomogen (seperti satu ember besar), dalam halini distribusi xenobiotika hanya ditentukan olehdaya konveksi di dalam ember. Namun padakenyataannya, agar xenobitika dapat

ditransportasi dari saluran kapiler pembuluh darahmenuju sel-sel pada jaringan tubuh, haruslahmelewati membran biologis, yaitu membran yangmenyeliputi sel-sel di dalam tubuh. Faktamenyatakan, bahwa suatu transpor transmembran dapat terjadi apabila minimalterdapat dua ruang yang dibatasi oleh membran.Sehingga lebih lanjut tubuh minimal dibagimenjadi dua ruang sebut saja kompartimenintraselular dan ekstraselular. Sekitar 75% daribobot tubuh manusia merupakan ruang intrasel,

sedangkan sisanya sekitar 22% merupakan ruangekstrasel. Ruang intrasel termasuk cairan intraseldan komponen sel yang padat. Ruang ekstraseldibagi atas: air plasma, ruang usus, dan cairantranssel (seperti cairan serebrospinalia, air humor,perilimfe, dan endolimfe serta cairan dalamrongga tubuh dan organel berrongga).

Perlu diingat disini, bahwa pembagiankompartimen ini hanya merupakan langkahabstraksi guna memudahkan pemahaman ruangdistribusi xenobiotika di dalam tubuh. Lebih lanjut

dasar pengertian dan pemanfaat tentangpembagian ruang distribusi ”kompartimen” akan



20

dibahas lebih dalam dalam bahasan pemodelanfarmakokinetik.

Distribusi xenobiotika di dalam tubuh umumnyamelalui proses transpor, yang pada mana dapat dikelompokkan ke dalam dua proses utama, yaitu

konveksi (transpor xenobiotika bersama alirandarah) dan transmembran (transpor xenobiotikamelewati membran biologis). Distribusi suatuxenobiotika di dalam tubuh dipengaruhi oleh:tercampurnya xenobiotika di dalam darah, lajualiran darah, dan laju transpor transmembran.Umumnya faktor tercampurnya xenobiotika didarah dan laju aliran darah ditentukan oleh faktor psikologi, sedangkan laju transpor transmembranumumnya ditentukan oleh faktor sifat fisiko-kimiaxenobiotika. Transpor transmembran dapat

berlangsung melalui proses difusi pasif, difusiterpasilitasi, difusi aktif, filtrasi melalui poren, atauproses fagositisis.

Secara kesuluruhan pelepasan xenobiotika daricairan plasma menuju cairan intraselular ditentukan berbagai faktor, dimana faktor-faktor tersebut dapat dikelompokkan ke dalam duakelompok yaitu:a) faktor biologis:

- laju aliran darah di organ dan jaringan,- sifat membran biologis

- perbedaan pH antara plasma dan jaringanb) faktor sifat molekul xenobiotika

- ukuran molekul- ikatan antara protein plasma dan protein

jaringan- kelarutan- sifat kimia

Laju aliran darah di organ dan jaringan. Sirkulasisistemik sangat memegang peranan pentingdalam transpor xenobiotika antar organ dan

jaringan di dalam tubuh. Sebelum mencapai

kesetimbangan distribusi, distribusi sebagianbesar ditentukan oleh pasokan darah dari organdan jaringan. Pada tabel 2.1. menggambarkanperbedaan jalu aliran darah di berbagai organtubuh. Organ tubuh seperti ginjal, hati, otak, paru-paru, jantung, lambung dan usus, adalah organ-organ yang memiliki laju aliran darah (perfusi)yang baik. Akibat aliran darah yang cepat dandengan demikian jangka waktu kontaknya yangsangat singkat dalam kapiler (sekitas 2 detik)maka mula-mula xenobiotika akan terdistribusi

dengan cepat pada organ atau jaringan denganperfusi yang baik. Ini berarti organ atau jaringanyang mempunyai banyak kapiler darah pada awal

proses distribusi (sebelum kesetimbangandistribusi tercapai) akan mengambil jumlahxenobiotika yang lebih besar dibandingkandaerah yang pasokan darahnya kurang. Padaakhirnya setelah kesetimbangan distribusi

tercapai, laju distribusi tidak lagi dipengaruhi olehperfusi di organ atau jaringan.

Tabel 2.1: Laju aliran darah pada berbagai organpada orang dewasaOrgan Prosen

(%) dariberatbadan

Prosen (%)dari volum jantung per menit

Laju alirandarah(ml/min/100gorgan)

Aliran darahnya bagus: Ginjal 0,5 20 400Hati 2,8 28 85

Otak 2,0 12 54Paru-paru 1,5 100 400Jantung 0,5 4 84Lambung danusus saluranpencernaan

2,8 24 70

Aliran darahnya kurang bagus: Kulit 10 6 5Otot-otot 40 23 5

Aliran darahnya jelek: JaringanLemak

18 5 2,1

Sifat membran biologis. Telah dibahassebelumnya, bahwa difusi berperan pentingdalam transpor suatu xenobiotika diantara ekstra-dan intra selular. Xenobiotika agar dapatditransportasi dari saluran kapiler pembuluh darahmenuju sel-sel pada jaringan tubuh, haruslahmelewati membran biologis, yaitu membran yangmenyeliputi sel-sel di dalam tubuh. Secarakeseluruhan luas permukaan kapiler tubuh (orangdewasa) diperkirakan berkisar antara 6000-8000m2, dengan panjang keseluruhan diduga sekitar

95000 km. Di bagian luar kapiler-endotel inidiselimuti oleh membran basal yang sangat halusdan elastis. Struktur membran basal dapatdibedakan menjadi:- kapiler yang sangat tertutup (contoh: barier

sawar darah otak)- kapiler yang berjendela, pada jendela ini terjadi

pertukaran cairan yang sangat intensiv, jarak jendela dalam kapiler ini adalah tidak beraturan(contoh:tubulus ginjal),

- kapiler yang terbuka, tidak terdapat hubungan

antar sel-sel endotel, sehingga pada kapiler initerdapat lubang-lubang yang besar, yangdapat dilewati oleh plasma darah (contoh: hati).



21

Laju penetrasi xenobiotika melewati membranbiologis akan ditentukan oleh struktur membranbasal dan juga sifat lipofilitasnya. Senyawa-senyawa lipofil akan dapat menembus membranbiologis dengan baik, sedangkan senyawa yang

polar (larut air) haruslah melewati lubang-lunag dimembran biologis, yang dikenal dengan „ poren“ .Jumlah poren dalam membran biologis adalahterbatas, oleh sebab itu dapatlah dimengerti,bahwa senyawa lipofil akan terdistribusi lebihcepat dibandingkan senyawa hidrofil (lihat tabel2.2).

Tabel 2.2: Permeabilitas beberapa membranbiologis (H Nau, 1994)

Membran lipid

- barier sawar darah otakdarah→ liquor darah→ otak

hanya xenobiotika lipofil,tidak terionisasi;xenobitika polar akanterperfusi sangat lambatatau sama sekali tidak

- lapisan lendir penanjangsaluran pencernaan- lapisan lendir di mulut- tubulus ginjal- kulit

Membran lipid dengan„Poren“

xenobiotika lipofil danhidrofil dapat lewat

- darah→ hati- hati → empedu- paru-paru- plasenta- darah→ kelenjar mamai- kapilar-kapiler di kulit dan

otot- lapisan lendir (mata,

hidung, kantung kemih)- glomerulus ginjal (filtrasi)

Perbedaan pH antar plasma dan jaringan.

Ikatan Protein. Faktor penting lain yangberpengaruh pada distribusi ialah ikatan padaprotein terutama protein plasma, protein jaringandan sel darah merah. Ikatan xenobiotika padaprotein umumnya relatif tidak khas. Sesuaidengan struktur kimia protein, ikatan xenobiotikapada protein terlibat ikatan ion, ikatan jembatanhidrogen dan ikatan dipol-dipol serta interaksihidrofob. Beragamnya kemungkinan ikatan yangterlibat memungkinkan berbagai xenobiotika yang

dapat terikat pada protein, oleh sebab itu ikatanxenobiotika pada protein dikatakan tidak khas.Ikatan protein adalah bolak-balik „reversibel“.Ikatan tak bolak-balik ”irreversibel” (misal ikatan

kovalen), misal ikatan reaksi sitostatika yangmengalkilasi protein, tidak termasuk ke dalamikatan protein.

Albumin adalah protein plasma yang palingbanyak terlibat pada pembentukan ikatan pada

protein plasma. Xenobiotika yang relatif lipofil,sedikit atau sedang kelarutannya dalam air,beredar di dalam plasma terutama terikat padaprotein.

Kekuatan ikatan pada protein ditentukan olehtetapan afinitas xenobiotika pada protein. Sejauhtetapan afinitas ini berbeda terhadap berbagaiprotein tubuh (protein plasma, protein jaringan,dll), maka akan mempengaruhi kesetimbangandistribusi dari xenobiotika tersebut. Umumnyaxenobiotika akan terikat lebih kuat pada proteindengan tetapan afinitas yang lebih besar,sehingga kesetimbangan akan bergeser keprotein dengan tetapan afinitas yang lebih besar.Sebagai ilustrasi, apabila suatu xenobiotikamempunyai tetapan afinitas yang besar denganprotein plasma dibandingkan dengan protein

jaringan, maka xenobiotika tersebut akan lebihbanyak berada dalam cairan plasmadibandingkan di jaringan. Sebagai contoh,karbonmonoksida tertikat hampir seluruhnya padahemoglobin dan mioglobin oleh karena afinitas

yang tinggi terhadadap heme, sehingga poladistribusi dari karbonmonoksida sesuai denganprotein-protein tersebut. Beberapa turunan akridinterakumulasi dalam struktur jaringan basofil,terutama ke dalam inti sel. Arsen trioksidamempunyai afinitas yang tinggi terhadap jaringanyang menandung keratin (kulit, kuku, rambut),karena banyak mempunyai gugus SH.

Ikatan protein berpengaruh juga pada intensitaskerja, lama kerja toksik dan eliminasi xenobiotikadari dalam tubuh. Umumnya xenobiotika yang

terikat pada protein akan susah melewatimembran sel, sehingga xenobiotika tersebut akansusah dielminasi (biotransformasi dan ekstresi)karena xenobiotika yang terikat tidak mampumenuju tempat metabolisme (umumnya di dalamsel hati) atau tidak dapat melewati filtrasiglumerulus di ginjal. Xenobiotika tersebut akanberada di dalam cairan plasma dalam waktu yanglebih lama. Hal ini akan berpengaruh pada lamakerja toksiknya.

Jumlah xenobiotika yang terikat pada protein jugaditentukan oleh konsentrasi protein plasma.Seperti pada kelainan hati atau ginjal seringdiketemukan terjadi penurunan kadar protein



22

plasma, akibat penurunan sintesa protein.Pemakaian dosis yang sama, pada penderita hatiatau ginjal, akan meningkatkan konsentrasi obatbebas di dalam darah, sehingga dengansendirinya akan meningkatkan potensi toksik.

Karena ketidak khasan ikatan xenobiotika padaprotein, sering dijumpai kompetisi tempat ikatanbaik antar xenobiotika maupun dengan senyawaendogen. Seperti pada bayi prematur apabiladitangani dengan kemoterapi tertentu, misalsulfonamida, muncullah situasi kompetisi antaraobat dan bilirubin, yang akan mengakibatkanicterus neonatorum. Penelitian menyatakanbahwa terjadi kematian yang tinggi pada bayiprematur yang ditangani dengan senyawasulfonamida (umpamanya sulfisosazol).

Disamping itu presentase kernikterus di dalamkelompok ini mencolok tinggi sebagai akibatakumulasi bilirubin di dalam sel otak.

Disamping faktor di atas ikatan pada protein jugadipengaruhi oleh faktor lain, seperti sifatfisikokimia xenobiotika, pH cairan plasma, danumur. Sebagai contoh pada pH plasma bersifatsangan asam ”asidosis” bagian barbiturat yangterikat pada protein menurun. Pada bayi yangbaru lahir mempunyai kemampuan ikatan proteinyang lebih rendah daripada ikatan protein pada

manusia dewasa.Faktor besar molekul, kelarutan, dan sifat kimialainnya juga berpengarui pada laju transpor suatumelintasi membran, hal ini sudah banyak dibahaspada bahasan sebelumnya.

2.3.3 Eliminasi

Metabolisme dan ekskresi dapat dirangkum kedalam eliminasi. Yang dimaksud proses eliminasiadalah proses hilangnya xenobiotika dari dalam

tubuh organisme. Eliminasi suatu xenobiotikadapat melalui reaksi biotransformasi(metabolisme) atau ekskresi xenobiotika melaluiginjal, empedu, saluran pencernaan, dan jalur eksresi lainnya (kelenjar keringan, kelenjar mamai,kelenjar ludah, dan paru-paru). Jalur eliminasiyang paling penting adalah eliminasi melalui hati(reaksi metabolisme) dan eksresi melalui ginjal.

Ekskresi

Setelah diabsorpsi dan didistrubusikan di dalamtubuh, xenobiotika/tokson dapat dikeluarkan

dengan capat atau perlahan. Xenobiotikadikeluarkan baik dalam bentuk asalnya maupunsebagai metabolitnya. Jalus ekskresi utama

adalah melalui ginjal bersama urin, tetapi hati danparu-paru juga merupakan alat ekskresi pentingbagi tokson tertentu. Disamping itu ada juga jalur ekskresi lain yang kurang penting seperti, kelenjar keringan, kelenjar ludah, dan kelenjar mamai.

Ekskresi urin. Ginjal sangat memegang perananpenting dalam mengekskresi baik senyawaeksogen (xenobiotika) maupun seyawa endogen,yang pada umumnya tidak diperlukan lagi olehtubuh. Proses utama ekskresi renal darixenobiotika adalah: filtrasi glumerula, sekresi aktif tubular, dan resorpsi pasif tubular. Pada filtrasiglumerular, ukuran melekul memegang perananpenting. Molekul-molekul dengan diameter yanglebih besar dari 70 Å atau dengan berat lebihbesar dari 50 kilo Dalton (k Da) tidak dapat

melewati filtrasi glumerular. Oleh sebab itu hanyasenyawa dengan ukuran dan berat lebih kecilakan dapat terekskresi. Xenobiotika yang terikatdengan protein plasma tentunya tidak dapatterekskresi melalui ginjal. Resorpsi pasiv tubular ditentukan oleh gradien konsentrasi xenobitikaantara urin dan plasma di dalam pembuluh tubuli.Berbeda dengan resorpsi tubular, sekresi tubular melibatkan proses transpor aktif. Suatu toksondapat juga dikeluarkan lewat tubulus ke dalamurin dengan difusi pasif.

Ekskresi empedu. Hati juga merupakan alat tubuhyang penting untuk ekskresi xenobiotika, terutamauntuk senyawa-senyawa dengan polaritas yangtinggi (anion dan kation), kojugat yang terikatpada protein plasma, dan senyawa dengan beratmolekul lebih besar dari 300. Umumnya, begitusenyawa tersebut terdapat dalam empedu,mereka tidak akan diserap kembali ke dalamdarah dan dikeluarkan lewat feses. Namunterdapat pengecualian konjugat glukuronida,dimana konjugat ini oleh mikroflora usus dapat

dipecah menjadi bentuk bebasnya dan selanjunyaakan diserap kembali menuju sistem sirkulasisistemik. Peran pentingnya ekskresi empedutelah ditunjukkan oleh beberapa percobaan,dimana toksisitas dietilstibestrol meningkat 130kali pada tikus percobaan yang saluranempedunya diikat.

Ekskresi paru-paru. Zat yang pada suhu badanberbentuk gas terutama diekskresikan lewat paru-paru. Cairan yang mudah menguap juga mudahkeluar lewat udara ekspirasi. Cairan yang sangat

mudah larut lemak seperti kloroform dan halotanmungkin diekskresikan sangat lambat, karenamereka tertimbun dalam jaringan lemak dan



23

karena keterbatasan volume ventilasi. Ekskresixenobiotika melalui paru-paru terjadi secara difusisederhana lewat membran sel.

Jalur lain. Jalur ekskresi ini umumnya mempunyaiperanan yang sangat kecil dibandingkan jalur

utama di atas, jalur-jalur ekskresi ini seperti,ekskresi cairan bersama feses, ekskresi toksonmelalui kelenjar mamai (air susu ibu, ASI ),keringan, dan air liur. Jalur ekskresi lewat kelenjar mamai menjadi sangat penting ketika kehadiranzat-zat racun dalam ASI akan terbawa oleh ibukepada bayinya atau dari susu sapi ke manusia.Karena air susu bersifat agak asam, makasenyawa basa akan mencapai kadar yang lebihtinggi dalam susu daripada dalam plasma, dansebaliknya untuk senyawa yang bersifat asam.

Senyawa lipofilik, misalnya DDT dan PCB jugamencapai kadar yang lebih tinggi dalam susukarena kandungan lemaknya dalam susu yangrelatif tinggi.

Metabolisme

Xenobiotika yang masuk ke dalam tubuh akandiperlakukan oleh sistem enzim tubuh, sehinggasenyawa tersebut akan mengalami perubahanstruktur kimia dan pada akhirnya dapat dieksresidari dalam tubuh. Proses biokimia yang dialamioleh ”xenobiotika” dikenal dengan reaksibiotransformasi yang juga dikenal dengan reaksimetabolisme. Biotransformasi atau metabolismepada umumnya berlangsung di hati dan sebagiankecil di organ-organ lain seperti: ginjal, paru-paru,saluran pencernaan, kelenjar susu, otot, kulit ataudi darah.

Secara umum proses biotransformasi dapatdibagi menjadi dua fase, yaitu fase I (reaksifungsionalisasi) dan fase II (reaksi konjugasi).Dalam fase pertama ini tokson akan mengalami

pemasukan gugus fungsi baru, pengubahangugus fungsi yang ada atau reaksi penguraianmelalui reaksi oksidasi (dehalogenasi, dealkilasi,deaminasi, desulfurisasi, pembentukan oksida,hidroksilasi, oksidasi alkohol dan oksidasialdehida); rekasi reduksi (reduksi azo, reduksinitro reduksi aldehid atau keton) dan hidrolisis(hidrolisis dari ester amida). Pada fase II initokson yang telah siap atau termetabolismemelalui fase I akan terkopel (membentukkonjugat) atau melalui proses sintesis dengansenyawa endogen tubuh, seperti: Konjugasidengan asam glukuronida asam amino, asamsulfat, metilasi, alkilasi, dan pembentukan asammerkaptofurat.

Enzim-enzim yang terlibat dalam biotransformasipada umumnya tidak spesifik terhadap substrat.Enzim ini (seperti monooksigenase, glukuroni-dase) umumnya terikat pada membran dariretikulum endoplasmik dan sebagian terlokalisasi

juga pada mitokondria, disamping itu ada bentukterikat sebagai enzim terlarut (seperti esterase,amidase, sulfoterase). Sistem enzim yang terlibatpada reaksi fase I umumnya terdapat di dalamretikulum endoplasmik halus, sedangkan sistemenzim yang terlibat pada reaksi fase II sebagianbesar ditemukan di sitosol. Disampingmemetabolisme xenobiotika, sistem enzim ini jugaterlibat dalam reaksi biotransformasi senyawaendogen (seperti: hormon steroid, biliribun, asamurat, dll). Selain organ-organ tubuh, bakteri florausus juga dapat melakukan reaksi metabolisme,khususnya reaksi reduksi dan hidrolisis. Uraiantentang reaksi biotransformasi yang terjadi atauyang dialami oleh suatu xenobiotika di dalamtubuh berikutnya akan dibahas di dalam bahasantersendiri (BAB Biotrasnformasi).

2.3.4. Konsentrasi plasma

Sifat dan intensitas efek suatu tokson di dalamtubuh bergantung pada kadar tokson di tempatkerjanya. Umumnya konsentrasi tokson di tempatorgan sasaran merupakan fungsi kadar tokson didalam darah (plasma). Namun, sering dijumpaikadar tokson di organ sasaran tidak selalu samadengan kadarnya di darah. Apabila terjadi ikatanyang kuat antara jaringan dengan tokson, makakonsentrasi tokson pada jaringan tersebutumumnya lebih tinggi jika dibandingkan dengan didarah. DDT adalah salah satu tokson yangbersifat sangat lipofil, dia akan terikatkuat ”terdeposisi”, sehingga jaringan lemakmerupakan depo. Ini berarti konsentrasi di

jaringan akan lebih tinggi dari pada di darah,

selanjutnya dia akan terlepas secara perlahan-lahan. Penetapan konsentrasi tokson di darahumumnya lebih mudah diukur dibandingkan di

jaringan, terutama pada jangka waktu tertentu,oleh sebab itu konsentrasi di darah ”plasma” yangsering digunakan dalam penelitian toksokinetik.

Pada pengembangan obat baru, penilaian suatuobat secara klinis (penetapan dosis dan skemapenakarannya yang tepat), perlu adanya sejumlahketerangan farmakokinetika. Khususnya kadar obat di organ sasaran dan darah, sertaperubahan kadarnya dalam waktu tertentu.



24

Gambar 2.9.: Kurve konsentrasi-waktu dua tokson

di dalam darah.Pada dosis yang sama tokson A lebih cepat terabsorpsi dibandingkan dengan B. Jika toksika A

lebih polar ketimbang B hal ini menggambarkan,bahwa tokson A lebih suka terdistribusi di kompartimen sentral, dan sedikit terdistribusi ke jaringan lebih dalam. Lebih jelasnya bagaimanagambaran konsentrasi suatu xenobitika di dalam tubuhdan model matematisnya selanjutnya akan dibahas

lebih detail dalam bab pemodelan farmakokinetik.

Kadar tokson di darah umumnya dipengaruhi olehbeberapa faktor seperti, laju absorpsi dari tempatpaparan, sifaf fisiko-kimia tokson akanmenentukan laju transpornya di dalam tubuh,distribusi tosikan di dalam tubuh (jaringan, organ),

jalu eliminasinya meliputi kecepatanbiotransformasi dan ekskresi dari dalam tubuh.

2.4. FASE TOKSODINAMIK

Dalam fase toksodinamik atau farmakodinamikakan membahas interaksi antara molekul toksonatau obat pada tempat kerja spesifik, yaitureseptor dan juga proses-proses yang terkaitdimana pada akhirnya timbul efek toksik atauterapeutik. Kerja sebagian besar tokson

umumnya melalui penggabungan denganmakromolekul khusus di dalam tubuh dengancara mengubah aktivitas biokimia dan biofisikadari makromolekul tersebut. Makromolekul inisejak seabad dikenal dengan istilah reseptor ,yaitu merupakan komponen sel atau organismeyang berinteraksi dengan tokson dan yangmengawali mata rantai peristiwa biokimia menujuterjadinya suatu efek toksik dari tokson yangdiamati.

Interaksi tokson - reseptor umumnya merupakan

interaksi yang bolak-balik (reversibel). Hal inimengakibatkan perubahan fungsional, yang lazimhilang, bila xenobiotika tereliminasi dari tempatkerjanya (reseptor). Selain interaksi reversibel,terkadang terjadi pula interaksi tak bolak-balik(irreversibel) antara xenobiotika dengan subtratbiologik. Interaksi ini didasari oleh interaksi kimiaantara xenobiotika dengan subtrat biologi dimanaterjadi ikatan kimia kovalen yang bersbersifatirreversibel atau berdasarkan perubahan kimiadari subtrat biologi akibat dari suatu perubaran

kimia dari xenobiotika, seperti pembentukanperoksida. Terbentuknya peroksida inimengakibatkan luka kimia pada substrat biologi.

Efek irrevesibel diantaranya dapat mengakibatkankerusakan sistem biologi, seperti: kerusakan saraf,dan kerusakan sel hati (serosis hati), atau jugapertumbuhan sel yang tidak normal, sepertikarsinoma, mutasi gen. Umumnya efekirreversibel ”nirpulih” akan menetap atau justru

bertambah parah setelah pejanan toksondihentikan.

Pada umumnya semakin tinggi konsentrasi akanmeningkatkan potensi efek dari obat tersebut,untuk lebih jelasnya akan dibahas pada bahasanhubungan dosis dan respon. Jika konsetrasi suatuobat pada jaringan tertentu tinggi, maka berartidengan sendirinya berlaku sebagai tempatsasaran yang sebenarnya, tempat zat tersebutbekerja. Jadi konsentrasi suatu tokson/obat padatempat kerja ”tempat sasaran” umumnya

menentukan kekuatan efek biologi yangdihasilkan.

2.4.1. Reseptor

Sejak lama telah diamati bahwa sejumlah racunmenimbulkan efek biologik yang khas. Untukmenerangkan kekhasan ini Paul Ehrlich, padatahun 1897 menduga bahwa netralisasi toksinbakteri oleh antibodi disebabkan olehadanya ”rantai samping” pada antibodi itu. Rantai-rantai samping itu akan berinteraksi dengan racun

tertentu, ia mencatat bahwa agen organ sintetiktertentu memiliki efek antiparasitik yangkarakteristik sementara agen yang lain tidak,

A

B

0

0,4

0,8

1,2

1,6

2

0 120 240 360 480 600 720

Waktu (min)

K o

n s e n t r a s i ( µ g / m l )



25

meskipun struktur kimia mereka hanya sedikitberbeda.

Konsep reseptor sebagai tempat kerja zat kimia,pertama kali dikemukakan oleh John N. Langley(1905). Dia mengamati bahwa efek nikotin dan

kurare pada otot rangka tidak berubah setelahsaraf yang mensarafi otot tersebut mengalamidegenerasi, ini menunjukkan tidak terlibatnyaujung saraf seperti yang diyakini sebelumnya.Kurare tidak mencegah kontraksi otot akibatrangsangan listrik, tetapi benar-benar memblokkontraksi yang disebabkan oleh nikotin. Melaluipenelitian ini ia menyimpulkan bahwa ”racun”tidak berpengaruh pada protein kontraktil dalamotot, melainkan pada zat-zat lain di otot yangdapat disebut ”zat-reseptor”. Dari awal yang

sederhana ini kini reseptor menjadi fokus utamapenyelidikan efek obat dan mekanisme kerjanya(farmakodinamik).

Pada tahun 1970-an penilitian tentang reseptor semakin banyak dilakukan pada tingkat molekuluntuk memperoleh pengertian yang lebihmendalam mengenai interaksi biokimiawi antarazat-zat endogen dan sel-sel tubuh. Ternyatareaksi demikian hampir selalu berlangsung ditempat spesifik, yaitu reseptor atau enzim.

Penelitian juga telah mengungkap, bahwa semuaproses fisiologi dalam tubuh diregulasi oleh zat-zat pengatur kimiawi ”regulator endogen”, yangmasing-masing mempunyai titik kerja spesifik disatu atau lebih organ. Meskipun terdapat ratusanregulator terutama hormon dan neurotransmiter (norardrenalin, serotonin, dopamin, dan lain-lain),namun setiap zat mengetahui dengan tepat dimana letak sel dan organ tujuannya. Hal ini dapatdijelaskan, oleh terdapatnya sejenis informasibiologi di setiap zat dalam bentuk konfigurasikhusus, struktur ruang, dan sifat-sifat kimiawinya,

yang dengan eksak mencocoki sel-sel reseptor diorgan-tujuan. Sistem ini dapat disamakan denganprinsip kunci-anak kunci . Selain neuro(hormon)tersebut, terdapat juga reseptor untuk zat-zat lain,seperti endorfin (morfin endogen).

Reseptor obat dapat didefinisikan sebagai suatumakromolekul (biopolimer) jaringan sel hidup,mengandung gugus fungsional atau atom-atomterorganisasi, reaktif secara kimia dan bersifatkhas, dan dapat berinteraksi secara terpulihkan(reversibel) dengan molekul obat yangmengandung gugus fungsional khas,menghasilkan respons biologis tertentu.

Selain kegunaannya sebagai materi untukmenerangkan ilmu biologi, konsep reseptor inimempunyai konsekuensi praktis yang pentinguntuk perkembangan obat dan pengambilankeputusan terapeutik dalam praktek klinik.

Konsekuensi tersebut adalah:1) Pada dasarnya reseptor menentukan hubungankuantitatif antara dosis atau konsentrasi obatdan efek farmakologis: Afinitas reseptor untukmengikat obat menentukan konsentrasi obatyang diperlukan untuk membentuk kompleksobat-reseptor dalam jumlah yang berarti, dan

jumlah reseptor secara keseluruhan dapatmembatasi efek maksimal yang ditimbulkanoleh obat.

2) Reseptor bertanggung jawab pada selektivitas

kerja obat: Ukuran bentuk, dan muatan ionelektronik molekul obat menentukan, apakahmolekul itu akan terikat pada reseptor tertentudi antara bermacam-macam tempat ikatan yangsecara kimiawi berbeda. Oleh karena ituperubahan struktur kimia obat secara drastis/mencolok dapat menaikkan atau menurunkanafinifas obat-obat baru terhadap golonganreseptor, yang mengakibatkan perubahan-perubahan dalam efek terapi dan toksiknya.

3) Reseptor-reseptor menjembatani kerja

antagonis farmakologi: Banyak obat dan sinyalkimia endogen (seperti hormon) mengatur fungsi makromolekul reseptor sebagai agonis.Obat dan sinyal kimia ini mengubah fungsimakromolekul, yang kurang lebih seperti efeklangsung, sebagai akibat ikatan tersebut.Namun, antagonis farmakologi murni berikatandengan reseptor tanpa secara langsungmengubah fungsinya. Jadi efek antagonis murnipada sel atau di dalam tubuh bergantung padapencegahan pengikatan molekul agonis dan

penyekat kerja biologisnya.Belakangan ini, reseptor untuk banyak obat telahdimurnikan dan dikaraktersasikan secara biokimia.Reseptor obat yang telah tercatat mempunyai ciri-ciri yang paling baik adalah seperti proteinregulator , yang menjebatani kerja dari sinyal-sinyal bahan kimia endogen, seperti:neurotransmiter, autocoid, dan hormon. Kelompokreseptor ini menjebatani efek dari sebagian besar agen terapeutik yang paling bermanfaat.Kelompok protein lainnya yang telah dikenal jelas

sebagai reseptor obat juga termasuk enzim, yangmungkin dihambat (misal dihydrofolate reductase,reseptor untuk obat antikanker methotrexate),

protein pembawa/”transport protein” (misalnya,



26

Na+/K+ ATPase, reseptor membran untuk digitalisglikosida yang aktif pada jantung) dan proteinstruktural (misalnya, tubulin, reseptor untukcolchicine, agen antiradang/”antiinflamasi”)

Tiga aspek fungsi reseptor obat adalah, uraian

fungsi ini disusun dalam urutan kerumitan yangmeningkat:a) Aspek pertama adalah fungsinya sebagai

determinan hubungan kuantitatif antarakonsentrasi obat dan respons/tanggapan.Disini reseptor dipandang sebagai suatu unitsederhana, yang secara prinsip ditandai dariafinitasnya mengikat ligan-ligan obat danberlimpahnya mereka dalam sel atau jaringantarget / sasaran.

b) Aspek kedua adalah fungsinya sebagai proteinregulator dan komponen penerus sinyalkimiawi yang melengkapi target-target obatpenting. Disini reseptor dianggap sebagaimolekul kompleks yang struktur dan fungsibiokimiawinya membantu menjelaskan ciriutama hubungan efek-konsentrasi dan jugaselektivitas farmakologik.

c) Aspek ketiga adalah fungsinya sebagaideterminan utama terhadap efek terapeutikdan toksik pada pasien. Disini dibahas peranpenting yang dijalankan reseptor dalam

menentukan selektivitas kerja obat, hubunganantara dosis obat dan efeknya, dan manfaatterapeutik obat (misal efektivitas terapeutikversus toksisitas)

Konsep reseptor, yang diperluas padaendokrinologi, imunologi, dan biologi molekuler,terbukti penting untuk menerangkan banyakaspek pengaturan biologis. Semakin pesatnyaperkembangan ilmu biologi molekuler, sekarangini reseptor dapat diisolasi dan dicatat cirinyasebagai makromolekul, selanjutnya membuka

jalan menuju pemahaman akurat tentang kerjaobat berdasarkan peristiwa molekuler. Konsep inimembantu sekali perkembangan farmakologi,terutama membentuk dasar dalam pemahamankerja dan penggunaan obat di klinik.

2.4.2. Interaksi obat-reseptor

Interaksi obat-reseptor umumnya dapatdisamakan dengan prisip kunci-anak kunci. Letakreseptor neuro(hormon) umumnya di membran-sel dan terdiri dari suatu protein yang dapat

merupakan komplemen ”kunci” daripada struktur ruang dan muatan-ionnya dari hormonbersangkutan ”anak-kunci”. Setelah hormon

ditangkap dan terikat oleh reseptor, terjadilahinteraksi yang mengubah rumus dan pembagianmuatannya. Akibatnya adalah suatu reaksi dengan perubahan aktivitas sel yang sudahditentukan ( prefixed) dan suatu efek fisiologik.

Konsep interaksi kunci-anak kunci telah lamadigunakan untuk menjelaskan interaksi enzimdengan subtratnya. Beberapa efek toksik suatutokson muncul melalui mekanisme interaksitokson dengan enzim, baik dia menghambat ataumemfasilitasi interaksi tersebut, yang padaakhirnya akan menimbulkan efek yang merugikanbagi organisme.

Persyaratan untuk interaksi obat-reseptor adalahpembentukan kompleks obat-reseptor. Apakahkompleks ini terbentuk dan seberapa besar terbentuknya bergantung pada afinitas obatterhadap reseptor. Kemampuan suatu obat untukmenimbulkan suatu rangsang dan demikian efek,setelah pembentukan kompleks dengan reseptor disebut afinitas intrinsik . Afinitas intrinsikmenentukan besarnya efek maksimum yangdicapai oleh masing-masing senyawa.

Afinitas obat terhadap reseptornya dapatdibandingkan dengan tetapan afinitas padainteraksi antara enzim dan subtrantnya. Aktivitasintriksiknya dapat dibandingkan dengan harga“Vmaks” kecepatan maksimum pada reaksienzimatis untuk pengubahan subtrat oleh enzim.Apabila enzim jenuh dengan subtrat makakecepatan perubahan terbesar tercapai.

Gambar 2.10. Fase utama pada pembentukan suatukompleks obat-reseptor (dariMutschler, hal, dengan modifikasi)



27

Umumnya semua jenis ikatan, (seperti ikatan ion,ikatan jembatan hidrogen, ikatan hidrofob melaluigaya van der Waals), terlibat dalam ikatanreseptor dengan obat. Pada ikatan kompleksobat-reseptor hampir selalu terjadi jenis ikatan

yang berbeda-beda secara bersamaan. Gambar 2.10 menggambarkan secara bagan fase utamapada pembentukan kompleks obat-reseptor

Hasil interaksi obat-reseptor ini umumnyamerupakan efek yang dapat diamati ataudirasakan. Hasil penelitian 20 tahun terakhir, telahmenunjukkan dengan sangat detail, bagaimanainteraksi ini menimbulkan sinyal yang menjadipesan interselular dalam mengontrol fungsi sel.

Sebagian besar sinyalisasi transmembrandiperoleh melalui beberapa perbedaanmekanisme molekular. Masing-masing jenismekanisme telah disesuaikan melalui evolusikelompok protein khusus/tersendiri untukmentransduksi berbagai macam sinyal. Kelompokprotein ini termasuk reseptor pada permukaan seldan di dalam sel, seperti halnya enzim dankomponen lainnya yang menyebabkan,meningkatkan, mengkoordinir, dan menghentikansinyalisasi pasca-reseptor dengan pembawapesan kimia kedua di dalam sitoplasma.

Secara garis besar, terdapat lima strategipendekatan mekanisme dasar sinyalisasi trans-membran, yang sampai saat ini sudah cukup jelasdiungkap dari hasil penelitian (Gambar 2.11),pendekatan tersebut adalah:a) ligan (xenobiotika) larut dalam lapisan ganda

lemak membran dan melintasi membran danbekerja (berinteraksi) dengan reseptor intraselular,

b) protein reseptor transmembran yang aktivitasenzimatik intraselulernya diatur secara

allosterical oleh ligan (xenobiotika) yang terikatpada tempat di domain entraseluler protein,c) reseptor trasmembran yang mengikat dan

menstimulasi protein kinase tirosin,d) kanal ion transmembran yang ligand-gated ,

yaitu kanal ion yang pembukaan/penutupan-nya dapat diinduksi oleh ligan yang terikatpada reseptor kanal ion tersebut, dan

e) protein reseptor transmembran yangmenstimulasi transduktor yang memberikansinyal setelah berikatan dengan GTP (protein

G) yang kemudian menimbulkan pembawapesan kedua.

Kelima mekanisme yang sudah dikenal ini tidakmenguraikan semua sinyal yang dikirim untukmelintasi membran sel, tetapi kelima mekanismeini benar-benar mentransduksi banyak sinyalyang sangat penting yang dimanfaatkan dalam

farmakoterapi.

Gambar 2.11 Mekanisme sinyalisasi transmembranyang diketahui (dari Katzung,Farmakologi dasar dan klinik , 2001,hal. 33, dengan modifikasi).

a) sinyal kimia larut lemak melintasi membran biologisdan bekerja pada reseptor intraseluler (yang mungkinadalah enzim atau pengatur transkripsi gen), b) sinyal tersebut terikat pada domain ekstraseluler proteintransmembran, sehingga mengaktifkan aktivitasdomain sitoplasmiknya, c) sinyal tersebut terikat padadomain ekstraseluler reseptor transmembran yang terikat pada protein kinase tirosin, yang diaktifkannya,d) sinyal tersebut terikat dan langsung mengatur pembukaan saluran ion, e) sinyal tersebut terikat padareseptor permukaan sel yang dihubungkan pad enzimefektor oleh protein G. (R = reseptor, G = protein G,E= efektor [enzim atau saluran ion].)

Berdasarkan mekanisme munculnya efek akibatinteraksi obat-reseptor, interaksi ini secara umumdapat dikelompokan ke dalam dua kelompok,yaitu interaksi agonis (menimbul efek yangsearah) dan interaksi antagonis (menimbulkanefek yang berlawanan). Istilah-istilah ini juga

digunakan untuk membahas interaksifarmakologis dari suatu xenobiotika. Istilahantagonisme digunakan pada keadaan yangmenunjukkan kombinasi efek lebih kecil daripada

jumlah efek zat masing-masing. Sedangkanagonis (sinergisme) berarti bahwa kombinasi duazat, minimal merupakan penjumlahan efekmasing-masing (sinergisme aditif ) atau lebihbesar dari penjumlahan efek masing-masing(sinergisme supraaditif ).



28

Gambar 2.12.: Isobola untuk kombinasi zat Ayang aktif dan zat B yang padapemberian sendiri tidak aktif, akantetapi mempengaruhi efek A (dari

Ariens, Toksikologi umum pengantar, 1986, hal. 182, denganmodifikasi).

Dapat dibedakan antara sinergisme (kurve b:kepekaan terhadap A akan ditingkatkan oleh B) danantagonisme (kurve c, d, dan e; kepekaan terhadap Aakan diturunkan oleh B). Berbagai jenis antagonisme juga diberikan. Kurve c umumnya diberikan olehinteraksi antagonisme fungsional, kurve d menunjukkan antagonisme kompetitif, dan kurve emenggambarkan antagonisme non-kompetitif.

2.4.3. Mekanisme kerja efek toksik

Fase toksodinamik adalah interaksi antara toksondengan reseptor (tempat kerja toksik) dan jugaproses-proses yang terkait dimana pada akhirnyamuncul efek toksik / farmakologik.

Farmakolog menggolongkan efek yang menculberdasarkan manfaat dari efek tersebut, seperti:i) efek terapeutis, efek hasil interaksi xenobiotika

dan reseptor yang diinginkan untuk tujuanterapeutis (keperluan pengobatan),

ii) efek obat yang tidak diinginkan, yaitu semua

efek / khasiat obat yang tidak diinginkan untuktujuan terapi yang dimaksudkan pada dosisyang dianjurkan, dan

iii) efek toksik, pengertian efek toksik sangatlahbervariasi, namun pada umumnya dapatdimengerti sebagai suatu efek yangmembahayakan atau merugikan organisme itusendiri.

Bila memperhatikan kerumiatan sistem biologi,baik kerumitan kimia maupun fisika, maka jumlahmekanisme kerja yang mungkin, praktis tidak

terbatas, terutama sejauh ditimbulkan efek toksik.Dalam sub bahasan ini akan dibicarakanbeberapa mekanisme utama yang penting.

a) Interaksi dengan sistem enzim

Pada kenyataanya kebayakan proses biokimiawidi dalam tubuh organisme berlangsung melaluiperanata enzim atau kebanyakan kerja biologidisebabkan oleh interaksi dengan enzim. Seperti

pada reaksi biotransformasi umumnya tidak akanberlangsung tanpa pertolongan sistem enzim,disamping itu beberapa transpor sinyal divasillitasioleh sistem enzim. Interaksi xenobiotika terhadapenzim yang mungkin dapat mengakibatkanmenghambat atau justru mengaktifkan kerjaenzim. Tidak jarang interaksi xenobiotika dengansistem enzim dapat menimbulkan efek toksik.

Inhibisi (hambatan) enzim tak bolak-balik

Contoh klasik interaksi yang tak bolak-balik

adalah inhibisi asetilkolinaesterase olehorganofosfat, contohnya paration (lihat gambar 2.13.). Golongan asam fosfat membentuk ikatankovalen dengan asetilkolinaesterase dan tempatpada tempat umumnya asetilkolina dihidrolisispada permukaan enzim, artinya pada pusat aktif enzim. Sebagai akibat inhibisi enzimasetilkolinaesterase, asetilkolina yang biasanyacepat dimetabolisme meningkat jumlahnya disinaps kolinergik, penghubung antara ujung saraf dan sel saraf. Suatu inhibisi enzim ini dapatmenimbulkan blokade fungsi saraf.

Eliminasi yang cepat dari asetilkolina yangdibebaskan selama penghantaran impuls saraf adalah penting agar sistem saraf berfungsi normal.Pada setiap impuls, asetilkolina harus dieliminasisebelum suatu impuls berikutnya dihantarkan.Maka untuk itu diperlukan setilkolin esterase yangberperan pada membran postsinaptik danbertugas memutuskan ikatan asetil dan kolinanya.

Senyawa fosfat organik umumnya larut baikdalam lemak, sehingga akan dengan mudah

diabsorpsi melalui kulit dan relatif mudahditranspor melewati sawar darah otak menujureseptornya di otak. Akibatnya ialah munculgangguan sistem saraf pusat dan perifer. Sampaibatas tertentu, kerja blokade fungsi saraf ini dapatdilawan oleh antagonis asetilkolina dengannitrogen tersier, umpamanya oleh atropina, yang

juga bekerja pada sistem saraf pusat. Atidot lainyang dapat digunakan untuk menanganikeracunan dengan senyawa organofosfat ialahreaktivasi dengan oksim tertentu

asetilkolinaesterase yang terinhibisi, contoh PAM(pralidoksim) (lihat gambar 2.13). Namun PAMadalah senyawa amonium kuarterner dan karena

a

SINERGISMEb

c

d

ANTAGONISME

e

Dosis B

D o s i s A



29

sifat lipofilitasnya tidak cocok sebagai antidotterhadap efek sentral. Oksim yang lipofil kuattanpa gugus kuarterner, yang dapat melintasisawar darah-otak dan karena itu juga cocok untukreaktivasi asetilkolinaesterase di sistem saraf

pusat, dewasa ini sedang dikembangkan.

Gambar 2.13.: Bagan reaksi asetilkolina-esterasedengan asetilkolina (a, b, c) danpemblok tak bolak-balikasetilkolina-esterase (d, e) sertapengaktifan kembali enzim yangdiblok dengan penggunaan oksimPAM (f, g), (dari Ariens,Toksikologi umum pengantar, 1986,hal. 29, dengan modifikasi).

Pada semua mahluk hidup yang memiliki saraf,asetilkolina mempunyai fungsi sebagai zatpenghantar ”neurotransmiter”, yang menghantar impuls saraf dari sel yang satu ke sel yang laindan dari sel saraf ke organ efektor. Karena

asetilkolina terdapat pada semua jenis hewantinggi, maka inhibitor asetilkolinaesterase yangtak bolak-balik merupakan racun, baik untuksemua hewan menyusui, ikan, serangga, cacingdan sebagainya.

Berbada dengan golongan asam fosfat, logam-logam berat seperti raksa ”Hg”, arsen ”As”, dantimbal ”Pb” merupakan inhibitor enzim yangkurang selektif dan bekerja sebaliknya. Merekamenginhibisi sejumlah enzim secara bolak-balik.Dan kerjanya didasarkan pada reaksi dengan

gugus SH, yang diperlukan berbagai enzim agar berfungsi secara normal.

Inhibisi enzim secara reversibel

Senyawa yang disebut dengan antimetabolitumumnya menyebabkan inhibisi enzim secarabolak-balik. Senyawa ini secara kimia miripdengan subtrat normal enzim, sehingga dapatberikatan dengan enzim meskipun bukan tempatyang sebenarnya. Untuk berikatan dengan pusatenzim terjadi persaingan (kompetisi) antaraantimetabolit dengan subtrat normal. Suatucontoh yang baik dikenal sebagai zat penghambatenzim adalah antagonis asam folat (contohnyametotreksat), yang digunakan sebagai sitostatikapada pengobatan penyakit kanker. Anti metabolitasam folat menghambat sistem enzim yangpenting untuk sintesis asam amino dan turunanpurin serta pirimidin. Perbanyakan sel dihambatmelalui kerja ini. Penggunaan antagonis asamfolat untuk tujuan lain selain pengobatan, yaitucontohnya pada pemberantasan seranggaberdasarkan kerja mensterilkan.

Pemutusan reaksi biokimia

Pada proses oksidasi secara biokimia, energiyang dibebaskan umumnya disimpan dalambentuk fosfat berenergi tinggi, salah satucontohnya ialah ATP (adenosintrifosfat). Energiyang tersimpan dalam senyawa ini selanjutnyadapat digunakan untuk semua proses biokimiayang memerlukan energi, contohnya untukberbagai proses sintesis atau proses kimia-mekanik pada kontraksi otot.

Pada oksidasi asam asetat dalam siklus sitrat danpada rantai pernapasan, digunakan energi yang

N+

C H3

CH3 C H

2

CH3

C H2

O C H3

O

C H2

O H

Ө

pusat anionik pusat esteratik

a

N+

C H3

CH3 C H

2

CH3

C H2

O H

C H2

O

C H3O

Ө


b

CH2

OH

KolinCH

3O

Ө


c

CH2

OH

O

P

OC2H

5

OC2H

5

O

NO2

P a r a ok s on

Ө


d

NO2

OHp-Nitrofenol

O

PO C2H

5O C

2H

5

O

CH2Ө


e

Ө


f O

PH5C

2O O C

2H

5

O

CH2

N+

C H3

CH

NO H

P AM

Enzimyangdiblok

Ө pusat anionik pusat esteratik

gCH

2 OH

N+

C H3

CH

NO

PH

5C

2O O C

2H

5

O

Enzimyang

diaktifkankembali



30

dibebaskan untuk mengubah fosfat anroganikmenjadi fosfat organik berenergi tinggi.

Xenobiotika ”tokson” yang sesuai untuk reaksipemutusan dan menggangu sintesis asam fosfatberenergi tinggi, akan mengakibatkan terbuang-

nya energi sebagai panas dan tidak dapattersimpan. Dengan jalan demikian tokson inidapat menimbulkan demam. Dalam hal iniintensitas proses oksidasi dalam organisme akannaik sesuai dengan transformasi tokson untukproses ini, bersamaan dengan proses tersebutkebutuhan oksigen akan meningkat.

Senyawa dinitrofenol memiliki kerja seperti ini,sesuai dengan efeknya pada waktu lampaudinitrofenol digunakan untuk pengobatan penyakitpenimbunan lemak, tetapi segera kemudianterbukti bersifat toksis. Senyawa lain tipe iniadalah dinitrokresol yang digunakan sebagai zatpembasmi tanaman penggangu.

Karena prisip pembentukan fosfat berenergi tinggiadalah umum pada semua sistem kehidupan,oleh karena itu zat pemutus proses ini tidak hanyatoksik untuk tanaman pengganggu saja tetapi

juga untuk mahluk umumnya sangat toksik.Tingkat dan keselektifan toksisitas senyawaseperti ini, tentunya ditentukan oleh perbedaankekuatan absorpsi pada berbagai organisme.

Inhibisi fotosintesis pada tanaman

Senyawa yang menghambat fotosintesismenunjukkan toksisitas untuk organisme, dengandemikian pada prinsipnya toksis untuk tanaman.Kerja herbisida tertentu didasarkan atas prinsip inidan dibedakan berdasarkan berbagai mekanismekerja. Pada gambar 2.14 diuraikan secaraskematis proses fotosintesis pada tanaman dankerja berbagai herbisida dalam menghambatproses tersebut. Pada fase cahaya digunakan

energi cahaya foton untuk pembentukan fosfatberenergi (ATP) dan donor hidrogen (NADPH),pada saat yang sama dihasilkan oksigen (O2).Sedangkan pada fase gelap ATP dan NADPHdiperlukan untuk mengikatkan CO2 pada akseptor CO2 (Ribulose-5-fosfat). Akhir dari prosesfotosintesis ini terbentuk glukosa.

Suatu golongan herbisida, seperti monuronmengganggu langkah pertama fotosintesis,dimana dalam butir klorofil dengan bantuan energicahaya, air diuraikan menjadi oksigen danhidrogen. Herbisida tipe lain termasuk parakuatdan dikuat, seperti bipiridilium, menganggupenghantaran hidrogen kepada NADP. Herbisida

ini berpengaruh pada reaksi oksidasi reduksi Idan pada proses ini memutuskan pemindahanhidrogen. Toksisitas zat ini pada hewan mungkinsama, disebabkan oleh kerjanya sebagai pemutuskatalisator redoks.

Gambar 2.14.: Fotosintesis meliputi fase cahayadan fase gelap yang tidaktergantung pada energi cahaya dariAriens, Toksikologi umum pengantar,1986, hal. 105, dengan modifikasi).

Herbisida tipe monuron atau bipiridilium menghambat penghantaran selama fase cahaya pada fotosintesis.

Sintesa zat mematikan

Dalam hal ini xenobiotika mempunyai struktur ruang yang hampir mirip dengan subtrat,sehingga dapat berikatan dengan enzim danterambil dalam satu tahap atau lebih dalam siklusreaksi biokimia, dan dengan jalan ini diubahmenjadi produk yang tidak normal, tidak berfungsi,yaitu produk toksik.

Produk yang terbentuk umumnya merupakaninhibitor enzim untuk salah satu tahap berikutnyapada siklus reaksi biokimia. Sebagai contoh yangbekerja dengan cara ini adalah asam fluoroasetat

dan turunannya. Asam fluoroasetat menempatitempat asam asetat pada siklus asam sitrat dandengan demikian bukan asam sitrat yangterbentuk melainkan asam floursitrat, yangmerupakan inhibitor enzim akonitase, yaitu suatuenzim yang mengkatalisis pembentukan asamsitrat menjadi asam isositrat. Siklus asam sitratpenting untuk produksi energi, denganterbentuknya asam fluorositrat akan meninhibisisiklus ini.

Toksisitas asam ω-fluoralkilkarboksilat organikyang terbentuk akibat terlibatnya asam fluorasetatpada siklus asetat, tergantung pada tipeoksidasinya (apakah asam fluorasetat terbentuk

Reaksi den an ada caha a

Sistempigmen 2

Sistempigmen 1

FotonMonuron

FotonBi iridilium

ADP+Pi ATP

H2O O2

Reaksi dalam keadaan ela

CO2 + CO2-akseptor

ATP ADP + Pi

NADPH NADP

Glukosa

NADP NADPH



31

melalui ß-oksidasi atau tidak), dan jumlah atomkarbon yang terdapat pada rantai aklil. Jika

jumlah atom karbon genap makan terbentukasam fluorasetat yang lebih toksik sebagai produkakhir dan dapat diartikan akibat sintesis zat

mematikan.Pengambilan ion logam yang penting untuk kerjaenzim

Ion logam tertentu bekerja sebagai kofaktor danmerupakan bagian penting dari enzim. Molekullogam dari pofirin, seperti Fe-protoporfirin IX (lihatgambar 2.15) adalah suatu mulekul multi fungsipada sistem biologi, jika berikatan dengan protein.Molekul porfirin dapat membentuk komplekskhelat dengan logam Fe, Mg, Cu, Zn, Sn, Cd, Co,dan Ag. Khelat porfirin dengan Fe atau Mg,terdapat paling banyak di alam. Kompleks Fe-protoporfirin merupakan inti dari sitikrom danhemoglobin, kompleks logam protein ini memilikiperan yang sangat penting bagi organisme hidup,yaitu pembawa oksigen menuju sel (fungsi darihemoglobin) dan pengkatalis reaksi oksidasi-reduksi dan pada proses transfer elektron (fungsidari sitokrom) dalam berbagai reaksi metabolismexenobiotika.

Suatu efek toksik dapat timbul akibatpengambilan ion logam penting untuk aktivitaspada suatu substrat biologi melalui pembentukankhelat tertentu, seperti ditiokarbamat.Pengambilan ion Fe dari kompleks Fe-portoporfirin akan menghilangkan fungsiutamanya.

Ditiokarbamat digunakan sebagai aktivator padavulkanisasi dan sebagai anti oksidan pada industrikaret. Pada pekerja yang terpejan denganditiokarbamat, akan mengalami efek toksikapabila mereka mengkonsumsi alkohol.

Ditiokarbamat mengikat ion Cu, dimana ion Cumerupakan aktivator enzim aseldehidadihidrogenase, yang mengkatalisis perubahanasetal dehida menjadi asam asetat, sertaasetaldehida yang terbentuk dari alkohol. Akibatpengikatan ion Cu oleh ditiokarmbamat, makareaksi metabolisme alkohol di dalam tubuh akandiperlambat. Sehingga alkohol akan beradadalam waktu yang lebih lama yang akanmenginduksi efek toksik alkohol. Efek toksikalkohol yang terasa, seperti mual, muntah, dansakit kepala yang berat, pada keadaan beratdapat sampai koma.

Suatu turunan ditiokarbamat, yaitu disulfiram,digunakan pada pengobatan alkoholisme.Seseorang akan menghentikan penggunaanalkohol karena efek yang tidak enak yangmengejutkan, pada penggunaan alkohol dan

disulfiram secara bersamaan.

Gambar 2.15.: (a) Sitokrom P-450, dengan inti Fepada reaksi oksidasi-reduksi padaproses metabolisme xenobiotika; (b)Sruktur Fe-protoporfirin IX (heme b).

Turunan ditiokarbamat di dunia pertanian jugadigunakan sebagai fungisida. Kerja fungisida

ditiokarbamat dipotensiasi dengan adanya ionlogam (Cu, Co, atau Mn), hal ini mungkin akibatsuatu kenaikan transpor logam ke dalam selmelalui membran sel lipofil dalam bentuk khelat.Dalam bentuk ionisasi transpor logam membranakan diperlambat. Bagian sel tertentu rupanyamempunyai afinitas yang tinggi terhadap ionlogam ini. Akibatnya dia mengambil logam yangterikat pada ditiokarbamat, dan karena itu prosesbiokima dalam sel akan dirusak.

Inhibisi penghantaran elektron dalam rantai

pernafasan

Ion besi sebagai inti dari sitokrom, merupakanenzim yang berperan penting dalam rantai

Fe3+ R-H

F e 3+

RH

Fe2+

RH

e

NADPH + H+

Fp

e

NADPH + H+

CYP b5

Fe2+

RH

O2

Fe3+

RH

O2-

Fe3+

RH

O22-

+ 2 H*

H2O

Fe3+

R.

OH

R-OH

O2

(a)

(b)



32

pernafasan. Transpor elektron dalam sikluspernapasan melalui berubahan muatan dari ionbesi. Inhibisi oleh asam sianida ”HCN” padaenzim akan menghilangkan fungsi redoknya.Dengan demikian racun HCN menghambat

pernapasan aerob, yaitu proses pertukaranelektron yang melibatkan oksigen. Padaorganisme lebih tinggi keracunan seperti ini dapatmembahayakan jiwa. Hidrogen sulfida (H2S),mempunyai mekanisme kerja yang sangat miripdengan HCN dan merupakan gas yang toksik.

b. Inhibisi pada transpor oksigen karenagangguan hemoglobin

Hemoglobin adalah pengangkut oksigen.Hemoglobin mengandung dua rantau α dan duarantai ß, serta 4 gugus heme, yang masing-masing berikatan dengan ratai polipeptida.Masing-masing gugus heme dapat mengikat satumolekul oksigen secara bolak-balik. Sebagianbesar hemoglobin terdapat di dalam sel darahmerah ”eritrosit”. Gangguan pada hemoglobin dansel darah merah akan menggagu transpor oksigen bagi organisme tersebut, yang padaakhirnya akan menimbulkan efek yang tidakdinginkan. Gangguan-gangguan ini mungkinmelalui:

- keracunan karbon monoksida ”CO”. Karbonmonoksida mempunyai tempat ikatan yangsama dengan oksigen pada heme. Komplekshemoglobin dengan karbon monoksida disebutkarboksi hemoglobin. Kompleks ini menujukkankenendrungan ikatan yang lebih kuat dari padaikatan oksigen pada heme. Pendudukan COpada heme berarati dapat menurunkan bahkanmeniadakan kemampuan eritrosit untukmentranpor oksigen. Keracunan CO dapatmengakibatkan dari efek perasaan pusing,gelisah sampai kematian.

- pembentukan methemoglobin dan sulfhemo-globin. Methemoglobin adalah suatu hasiloksidasi hemoglobin yang tidak mempunyaikemampuan lagi untuk mengangkut oksigen.Banyak zat, seperti amina aromatik atausenyawa nitro aromatik yang dalam organismedireduksi menjadi amina aromatik, sulfonamida,asetanilid, asam aminosalisilat, nitrofurantion,primakuina, kinina atau nitrit, menyebabkanpembentikan methemoglobin dari hemoglibin.Jika methemoglobin terbentuk dalam jumlahsedikit makan di dalam eristrosit dapatdireduksi kembali menjadi hemoglobin. Tetapi

jika jumlah methemoglobin naik sampai jumlah

tertentu, kemampuan regenerasi eristrosit tidakakan cukup dan dengan demikian kemampuandarah untuk mentranspor oksigen akanberkurang dengan nyata.

Disamping methemoglobin, juga ada yang

disebut sulfhemoglobin, yang denganmethemoglobin menunjukkan kesamaantertentu dan tidak mempunyai kemampuanuntuk mengangkut oksigen. Pembentukansulfhemoglobin terjadi jiika senyawa yangmengandung sulfur (contoh sulfonamida) danzat pembentuk methemoglibin (contohasetanilid atau turunannya) bersama-samadigunakan.

c. Interaksi dengan fungsi sel umum

Kerja narkose.Kerja atau efek narkose (membius) dimiliki olehsenyawa, seperti eter, siklopropana dan halotan.Senyawa ini umumnya bersifat lipofil kuat,sehingga akan terjadi penimbunan dalammembran sel. Efek narkose dari senyawa tersebutsangat tidak selektif. Penimbunan senyawa inipada membran sel sampai pada batas tertentu,mungkin dapat menghambat transpor oksigendan zat makanan, misalnya glukosa. Pada seltertentu yang sangat peka dengan penurunan

oksigen atau kadar glukosa darah akan sangatpeka terhadap anastetika umum ini, sel seperti iniseperti sel saraf pusat.

Zat anastetika umum yang digunakan secaraklinik dalam konsentrasi rendah sudah menekanfungsi kesadaran. Sebaliknya fungsi pusat yangpenting untuk kehidupan yang mengatur pernapasan dan kerja jantung, baru dihambatpada konsentrasi tinggi. Maka anestika umumdianggap nisbi aman. Pada penggunaan nonklinis hidrokarbon dan pelarut organik lainnya,

jarak antara konsentrasi nisbi sangat kecil.Karena itu kerja zat seperti ini terhadap saraf pusat nisbi (relati) berbahaya.

Pengaruh pengantaran rangsang neurohormonal

Kerja sebagian besar obat mempengaruhi sinapspada penghantaran rangsang dari sel saraf yangsatu ke sel saraf yang lainnya ataumempengaruhi ujung saraf sel efektor. Senyawaalkaloid tanaman yang mempunyai efek seperti diatas adalah alkaloid kurare, nikotin, dan atropin.

Alkaloid kurare menginhibisi reseptor kolinergikpada plat akhih (end plate) motoris dan kemudiandapat digunakan sebagai pengendor otot



33

(relaksan otot). Atropin memblok reseptor kolinergik pada postganglion parasimpatika.Sedangkan nikotina bekerja pada hantarankolinergik pada sinaps ganglion.

Banyak senyawa yang mempengaruhi

penghantar-an neurohormonal tidak hanyabekerja pada sistem saraf otonom seperti obatandrenergik, anti adrenergik obat kolinergik danantikolinergik melainkan juga berbagai jenispsikofarmaka. Anti dipresan trisiklik (imipraminadan sebagainya) mempengaruhi penghantaranrangsang pada sinaps andrenergik, senyawa inimenghambat pengambilan kembali penghantar (transfer) pada ujung saraf prasinaptik. Disampingobat ini, banyak toksin yang bekerjamempengaruhi penghantaran rangsang seperti,

salah satunya toksin botolinum bekerjamenghambat pembebasan asetilkolina pada pelatakhir (end plate) motorik dan dengan demikianmenyebabkan paralisis.

Keracunan ikan kembung ” puffer fish” sebagaiakibat termakannya telur ikan yang mengandungtetrodotoksin yang bekerja neurotoksik berupagangguan penghantaran rangsan kolinergik padaberbagai sinaps kolinergik sistem perifer otomondan somatik. Berbagai jenis keracunan kerangadalah sama menyebabkan hambatan

penghantaran rangsang pada sistem saraf prifer.Berbagai halusinogen, contohnya meskalin, yangdiisolasi dari bebagai jenis kaktus Meksiko, danLSD yaitu suatu turunan alkaloid secale cornutum,menggangu penghantaran rangsang pada bagiantertentu sistem saraf pusat. Beberapa stimulanlemah seperti arekolina, alkaloid dari buah pinang,atau norpseudoefedrina dari Catha edulis mempengaruhi juga hantaran impuls sentral.

d. Gangguan pada sintesis DNA dan RNA

Asam dessoksiribonukleat (DNA) merupakanmolekul yang sangat panjang, mengandungurutan spesifik keempat basa utamanya, dengandua basa Purin, yaitu: guanina (G) dan adenina(A) dan dua basa pirimidin, yaitu: sitisina (C), dantimina (T) (lihat gambar 2.16). Urutan keempatbasa utama ini merupakan lambang untukmenyandi informasi genetik. Secara umum telahdikenal, bahwa informasi genetik tersimpan didalam kromosom, yang berada di dalam inti sel“nukleoid”. Kromosom terdiri dari 2 molekul DNA,

yang bergabung menjadi heliks ganda. Modelstruktur heliks ganda ini tertama kali dikemukkanoleh Watson dan Crick pada tahun 1953. Kedua

rantai spiral ganda ini selalu terdapat pasanganbasa tertentu, misalnya G dan C atau A dan Tberseberangan, yang dihubungkan oleh jembatanfosfodiester. (lihat gambar 2.16).

Gambar 2.16.: Molekul DNA terpilin berbentukheliks ganda, yang menyusununtaian kromosom di dalam inti sel,serta skema pembelahan DNA.

Watson-Crick berhipotesa, dan oleh penelitianberikutnya telah dibuktikan, bahwa tiap untaian

salur ganda DNA digunakan sebagai suatucetakan bagi replika DNA keturunan/anak yangbersifat komplementer. Dengan cara ini, duadupleks terturunan molekul-molekul DNA yangsama dengan DNA induk akan terbentuk, masing-masing mengandung satu untai utuh dari DNAinduk.

Sintesa protein terjadi pada ribosum, yangmerupakan organel pada sitoplasme. Padaproses sintesa ini terdiri dari tiga tahap, yaitupertama dimulai dengan “replikasi” DNA, yaitu

pemisahan dari masing-masing ratai membuatDNA induk menjadi molekul DNA anak yangmemiliki deret sama persis dengan deretnukleotida DNA induk. Tahap kedua adalahtranskripsi, yaitu proses, dimana sebagian pesangenetik pada DNA dituliskan kembali dalambentuk asam ribonukleat (RNA). Prosestranskripsi dikatalisis oleh polimerase RNA, yangdiarahkan oleh DNA, yaitu enzim komplekmembuat RNA yang bersifat komplementer dengan salah satu untai DNA dupleks, kecualiurasil (U) menggantikan tiamina (T), berpasangandengan adenina (A). Tahap ketiga adalahtranslasi, dimana pesan genetik yang disandi oleh



34

RNA ditranslasikan oleh ribosom menjadi 20 huruf alfabet pada struktur protein.

Asam ribonukleat terdiri dari benang panjangribonukleotida, yang lebih pendek dari untai DNA.Pada sel prokaryotik dan eukaryotik, terdapat tiga

golongan RNA, yaitu RNA-data ( mRNA =massenger RNA), RNA ribosom (rRNA), dan RNA

pemindah (tRNA = transfer RNA), dimanamasing-masing terdiri dari satu untairibonukleotida, dan masing-masing mempunyaimolekul urutan asam nukleotida, dan fungsibiologis yang khas.

Kromosom bukanlah struktur yang stabil atauinert. Kromosum terus menerus mengalamiperubahan. Perubahan ini mungkin diakibatkanoleh kesalahan replikasi dan bermacam-macambentuk kerusakan DNA yang disebabkan olehhidrolisa atau senyawa mutagenik eksternal,seperti utraviolet dan ion, atau yangmengebabkan senyawa-senyawa deaminasi danaklilasi. Beberapa kerusakan oleh sistem internaldapat diperbaiki sendiri, namun kerusakan yangtidak dapat diperbaiki atau terkoreksi olehmekanisme-mekanisme internal tubuh mungkinakan mengasilkan mutasi turun-temurun yangmungkin bersifat letal, terhilang, diam, ataubahkan menguntungkan, yang tergantung pada

letak dan sifat kerusakannya.Kerja toksik racun dapat disebabkan olehgangguan pada pengaturan proses sintesis DNAdan RNA. Gangguan ini dapat terjadi pada:- penggandaan DNA selama pembelahan sel,- transkripsi informasi DNA kepada RNA,- penyampaian informasi melalui RNA pada

sintesis protein,- sintesis bangunan dasar protein dan asam

nukleat, biasanya melalui penghambatan padasintesis enzim yang berperan serta atau

melalui sintesa zat mematikan,- proses pengaturan yang menentukan pola

aktivitas pada sel.

Radiasi ultraviolet (panjang gelombang 200 s/d400 nm) dapat mengakibatkan perubahan kimiawipada DNA bakeri dan kulit manusia. Absorpsisinar ultraviolet ini dapat meningkatkan energibasa purin atau pirimidin (ke keadaan tereksitasi),sehingga menyebabkan perubahan kovalen padastrukturnya. Bentuk lain energi radiasi adalahradiasi pengion, yang dapat mengeluarkan satuatau lebih elektron dari biomelekul, danmembentuk ion atau radikal bebas yang sangattidak stabil. Senyawa ini dapat mengakibatkan

perubahan kimiawi DNA. Umumnya kerusakanDNA akibat radiasi sinar ultraviolet dapatdiperbaiki oleh sistem enzim tubuh. Namunseseorang yang memiliki penyakit xeroderma

pigmentosum, dimana pada orang tersebut

memiliki cacat genetik, sehingga tidak dapatmemperbaiki kerusakan DNA, khususnya padakulit, akibat radiasi ini.

Senyawa kimia eksternal yang dapat menginduksikerusakan DNA adalah:1) Senyawa-senyawa penyebab deaminasi ,

terutama asam nitrat (HNO2) atau senyawayang dapat mengalami metabolisme menjadiasam nitrit atau turunan nitrit lainnya. Asamnitrit yang terbentuk dari prekursor organik,seperti: nitrosamin dan dari garam nitrit dan

nitrat, merupakan pereaksi yang ampuh dalammenguraikan gugus amino dari basa sitosin,adenin dan guanin. Sitosin oleh asam nitritdirubah menjadi urasil, deaminasi adeninmenghasilkan hipoksantin, dan guaninmenjadi ksantin. Residu hipoksantin danksantin dapat dikenali dan diuraikan olehenzim spesifik, yang diikuti oleh proses autoimum perbaikan DNA tubuh. Namunpenggunaan nitrat dan nitrit untuk pengawetandaging, masih menjadi perdebatan bagi para

ahli, karena ketakutan akan terjadi kerusakanDNA yang dapat mengakibatkan efekmerugikan.

2) Penyebab alkilasi. Dimetilsulfat yang sangatreaktif dapat menyebabkan metilasi residuguanin menghasilkan O-metilguanin, hal inidapat menghilangkan kemampuan guaninuntuk berikatan dengan sitosin.

3) Senyawa kimia lainnya yang dapatmerangsang atau berlaku seperti basa yangbiasanya terdapat pada DNA.

Meskipun terdapat sistim autoimun oleh tubuhuntuk memperbaiki kerusakan-kerusakan DNA,namun banyak dari kerusakan tersebut tidakdapat diperbaiki yang mengakibatkan kerusakanpermanen. Kerusakan permanen pada DNA inidisebut dengan mutasi . Terdapat beberapa jenismutasi yang telah dipelajari, seperti mutasi substitusi , yaitu penggantian satu basa denganbasa yang salah. Beberapa contoh substitusitunggal dan akibatnya seperti:- mutasi diam: a) substitusi satu basa tidak

menyebabkan perubahan urutan asam amino,dan b) mutasi satu basa dapat menyebabkanperubahan asam amino yang mungkin tidakmengubah aktivitas biologik protein, karena



35

penggantian asam amino ini tidak terjadi padaposisi kritis dan menyerupai asam aminonormal,

- mutasi satu basa yang mematikan, disini residuserin yang bersifat esensial, yang disandi oleh

gen yang telah mengalami mutasi, digantikanoleh fenilalanin, sehingga produk enzimatisnyamenjadi tidak aktif,

- mutasi kebobolan, disini penggantian asamamino kebobolan mengakibatkan protein yangsebagian aktivitasnya masih dapatdipertahankan,

- mutasi secara hifotesis bersifatmenguntungkan, penggantian asam aminomenghasilkan protein dengan aktivitas biologikyang dapat diperbaiki dan menguntungkanorganisme yang termutasi.

Substitusi satu basa, hanya merupakan sebagiankecil mutasi permanen yang terjadi pada bakteri.Mutasi yang lebih sering terjadi dan membahaya-kan adalah mutasi insersi (mutasi penyisipan) danmutasi delesi (mutasi penghapusan). Mutasi iniumumnya menyebabkan pergeseran kerangkaDNA, yang pada akhirnya menghasilkankerusakan genetik yang lebih ekstensif.

Mutasi adalah peristiwa acak yang jarang terjadi.Penghitungan kemungkinan mutasi sel manusia

adalah 1 diantara 105, perkiraan ini didasarkanatas kejadian alamih penyakit hemofili , yaitupenyakit gangguan genetik dalam mekanismepembekuan darah. Namun bebarapa mutasi padaDNA manusia bersifat diam, tidak berbahaya ataudinginkan, dan tidak menimbulkan masalah,banyak mengakibatkan gangguan genetik yangmungkin menghambat aktivitas atau fungsinormal tubuh manusia dan akhirnya mematikan.

Banyak senyawa penyebab mutasi (mutagenik)yang bersifat karsinogenik. Statistik menunjukkan,

bahwa belakangan ini terjadi peningkatankematian akibat penyakit kanker. Hal ini mungkindisebabkan, karena pada kenyataannya di eraindustri ini, hampir tidak dapat dihindari, manusiaakan selalu terpapar oleh jutaan bahan kimia,yang mungkin diantaranya bersifat karsinogenik.Senyawa-senyawa yang telah diketahui bersifatkarsinogenik umumnya berasal dari, bahanpengawet makanan, pestisida, senyawapenyedap rasa, polimer dan monomer sintesik,dan bahan-bahan kosmetik (hampir 90% pewarna

rambut yang pernah digunakan di Amerikabersifat mutagenik).

Perubahan kromosom dapat juga diakibatkanoleh perubahan alamiah di dalam sel, sepertimelalui rekombinasi genetik , yaitu penggantian

atau penambahan gen dari berbagai sumber untuk pembentukan kromosom yang berbeda darisemula, yang kemudian dapat direplikasi,ditranskripsi dan ditranslasi. Rekombinasi genetikini diantaranya: transformasi bakteri oleh DNA-asing, yaitu perubahan galur non-virulen menjadivirulen akibat donor DNA dari galur virulen.Proses lisogeni dikenal pada rekombinasi genetikpada infeksi manusia dengan virus simpleksherpes, yang menyebabkan luka-luka selamainfluenza, selain itu juga luka-luka bernanah pada

alat genital. DNA virus simpleks herpes daptbergabung ke dalam genom sel manusia dandiam dalam keadaan tidur (dorman) sampaiterjadi peristiwa yang memicu translasi menjadipartikel virus penginfeksi.

Selain terjadi secara alamiah, rekombinasigenetik dapat juga dilakukan secara buatan.Teknologi rekombinasi genetik ini, belakangantelah banyak dimanfaatkan oleh manusia, sepertipada dunia pertanian, yaitu pencitaan bibit unggulmelalui teknologi rekombinasi DNA. Demikian

juga pada bidang kesehatan, dengan teknologi inidihasilkan bakteri atau spesies baru yangdimanfaatkan untuk memproduksi hormonmanusia, seperi insulin. Ketakutan juga munculdari keberhasilan ini, yaitu rekombinasi genetikpada tanaman transgen, atau pada bakterimungkin akan terus berlanjut merekombinasigenetik sel manusia, sehingga mungkin dapatmenimbulkan penyakit atau prubahan genetikyang merugikan pada manusia.

e. Kerja Teratogenik

Adalah suatu keabnormalan yang terjadi pada janin yang timbul selama fase perkembanganembrio (fetus) atau bisa diatikan denganpembentukan cacat bawaan. Hal ini mulaimenarik dunia setelah terjadi bencana talidomidyang terjadi pada akhir 1950-an sampai awaltahun 1960-an,. Seperti yang telah disampaikanpada bab 1 , efek yang terjadi adalah terlahir janindengan pertumbuhan organ tubuh yang tidaklengkap.



36

Gambar 2.17: Gambar skematik periode perkembangan, pada periode ini senyawa teratogen berbahaya

pada embrio manusia atau fetus. Kotak hitam menunjukkan periode berbahaya yang tinggi,kotak putih adalah periode kepekaan yang lebih rendah

Jenis kerusakan tidak hanya tergantung dari zatpenyebab tapi juga tergantung pada faseperkembangan embrio, yaitu fetus, tempat zatteratogenik bekerja. (lihat gamabr 2.17)

Contoh kasus: Alkohol yang di konsumsi olehwanita hamil, dapat menyebabkan kelainan

jantung; terjadi craniofacial abnormalities(kelainan pada tengkorak dan wajah), yaitu a.l:microcephaly, small eyes, dan flat midface;

retardasi pada pertumbuhan; dan kelainanpembentukan tulang. Selain itu juga dapatmenyebabkan retardasi mental, lemah otot,kelainan bicara, dan kelainan pada pendengaran.

Meningkatnya kebutuhan akan uji toksikologik,terutama zat yang dapat bersifat teratogenik,namun pada kenyataannya terdapat keterbatasanakan fasilitas dan sumber daya manusia yangmemenuhi syarat, Oleh sebab itu maka datateratogenik yang dihasilkan dimana sajasebaiknya dapat diterima secara international.

Agar data-data tersebut dapat diterima secaraumum, kama data tersebut harus memenuhistandar tertentu. Untuk itu lembaga terkemukadunia mengeluarkan standar seperti yangdikeluarkan oleh Lembaga pengawas obat danmakanan Amerika ( US FDA = United StatesFood and Drug Administration ) mengeluarkan“FDA Pregnancy Risk Factor” , dimana standar inidapat diterima secara international.

“FDA Pregnancy Risk Factor” merupakankategori dari FDA mengenai resiko penggunaanobat dalam kehamilan. Kategori adalah sebagaiberikut:

Kategori A: Studi terkontrol pada wanita gagalmemperlihatkan resiko terhadap janin padatrimester ke-1 (dan tidak ada bukti mengenaiadanya resiko pada trimester berikutnya), dankemungkinan bahaya terhadap janin sangat kecil.

Kategori B: Studi terhadap reproduksi binatangpercobaan tidak memperlihatkan adanya resikoterhadap janin. Tetapi tidak ada studi terkontrolwanita hamil atau studi terhadapreproduksihewan percobaan yang memperlihatkan adanyaefek samping (selain dari penurunan tingkatkesuburan) yang tidak dipastikan dalam studiterkontrol pada wanita hamil trimester pertama(dan tidak ada bukti mengenai adanya resikotrismester berikutnya)

Kategori C: Studi pada hewan percobaanmemperlihatkan adanya efek samping pada janin(teratogenik atau embriosidal atau lainnya) dantidak ada studi terkontrol pada wanita atau studi

terhadap wanita dan hewan percobaan tidakdapat dilakukan. Obat hanya dapat diberikan jikamanfaat yang diperoleh sebanding denganbesarnya potensi resiko terhadap janin.

Kategori D: Ada bukti positif mengenai resikoterhadap janin manusia, tetapi manfaat yangdiperoleh dari penggunaan obat pada wanitahamil lebih besar dari resikonya (misalnya jikaobat diperlukan untuk mengatasi kondisi yangmengancam jiwa atau untuk penyakit seriusdimana obat yang lebih aman tidak efektif atau

tidak dapat diberikan)Kategori X: Studi pada hewan percobaan ataumanusia memperlihatkan adanya abnormalitas



37

pada janin dan atau terdapat bukti mengenairesiko terhadap janin berdasarkan pengalamanpada manusia. Dan resiko penggunaan obatpada wanita hamil benar-benar melebihimanfaatnya. Obat ini dikontra indikasikan pada

wanita yang sedan atau memiliki kemungkinanuntuk hamil.

f. Gangguan sistem imun

Fungsi dari sistem imun adalah melindungi tubuhdari organisme asing (virus, bakteri, jamur), selasing(neoplasma), dan zat asing lain. Adanyasistem imun ini adalah sangat penting, hal inidapat diperlihatkan pada efek imunodefisiensi,dimana kecenderungan terjadinya infeksi dantumor lebih mudah terjadi. Imunoodefisiensi dapatberupa kelainan bawaan atau dapatan.Imunodefisiensi yang dikenal pada masyarakatadalah AIDS (Acquired ImmunodeficiencySyndrome)

Suatu zat /senyawa toksik yang mengganggusistem imum adalah Imunotoksikan.

Ada 3 (tiga) macam Imunotoksikan:

i. Imunostimulan

Imuno stimulan (peningkatan sistem imun) dapatmenyebabkan reaksi hipersensitivitas atau alergi.

Reaksi alergi tergantung pada kepekaan terhadapsuatu zat tertentu yang terjadi akibat kontak ataupemakaian berulang yang mengakibatkanpembentukan antibodi yang khas terhadap zatasing (antigen). Jadi alergi didasarkan pada suatubentuk tertentu reaksi antigen – antibodi.

Suatu zat yang dapat menyebabkan alergi dikenalsebagai allergen. Alergen bisa masuk ketubuhmelalui kulit, hidung, mulut, ataupun disuntikmelalui injeksi.

Allergen yang umum yaitu: tanaman, serbuk sari,sengatan tawon, gigitan serangga, obat,danmakanan.

Simptom (gejala) alergi yang umum terjadi antaralain termasuk:- gatal, - bersin-bersin,- kulit merah, - mata berair,- pilek, - bengkak,- sulit bernapas, - mual, muntah.

Banyak reaksi alergi yang ringan yang dapatdiobati dirumah, dan dapat menggunakan obat

anti alergi seperti: ctm, difenhidramin HCl.Beberapa reaksi dapat terjadi lebih parah danharus mendapatkan pengobatan lebih lanjut.

Alergi yang parah dapat mengakibatkan hal yangfatal seperti Anaphylaxis shock. Hal ini bila tidaksegera ditangani maka dapat mengakibatkankematian.

ii. Imunosupresan

Imunosupresan adalah penekanan pada sistemimun. Zat yang termasuk dalam imunosupresandapat digolongkan menjadi 5(lima) kategori:• Antineoplastik, seperti: metotreksat• Logam berat, seperti : timbal, merkuri,

kromium, arsenat• Pestisida. seperti: DDT, heksaklorobenzen

(HCB), dieldrin, karbanil• Hidrokarbon berhalogen, seperti : kloroform,

trikloroetilen, pentaklorofenol•

Macam-macam senyawa seperti:benzo(a)piren, benzen, glukortikoid,dietilstilbenstrol, TCDD

iii. Auto Imun

Sistem imune menghasilkan auto antiboditehadap antigen endogen, yang merusak jaringannormal. Seperti anemia hemolitik. Pada penyakitini terjadi fagositosis terhadap eritrosit sehinggaterjadi hemolisis dan anemia.

Senyawa yang dapat mengakibatkan anemia

hemolitik adalah pestisida dieldrin.g. Iritasi kimia lansung pada jaringan

Suatu rangsangan kimia langsung pada jaringandisebabkan oleh zat yang mudah bereaksidengan berbagai bagian jaingan. Zat tersebutbiasanya tidak menembus peredaran darahsebab zat langsung bereaksi dengan jaringanpertama yang berhubungan, seperti, a.l: kulit,mata, hidung, tenggorokan, bronkus, alveoli.Reaksi dari zat kimia yang terjadi dapat diuraikan

antara lain sebagai berikut:i. Kerusakan kulit

Contoh : Larutan basa kuat sepertiNaOH pekat dan KOH yang bersifat sebagaikorosif kuat.

Suatu perubahan harga pH lokal yang kuat yangdapat mengubah keratin kulit yang menimbulkanpembengkakan karena penyerapan air.

ii.Gas Air Mata

Gas air mata pada konsentrasi rendah telahmenyebabkan nyeri mata dan aliran air mata yangderas. Contohnya: klorpikrin, bromaseton,



38

bromasetofenon, dan klorsetofenon. Padakonsentrasi tinggi zat ini dapat menyebabkanudema (pembengkakan) paru-paru.

Bila mata terkena sedikit gas air mata , makagangguan akan hilang dengan sendirinya karena

kenaikan pembentukan air mata yangdiakibatkannya. Tetapi bila terkena padakonsentrasi yang lebih tinggi maka harus dicuciberulang-ulang dengan air atau lebih baik denganlarutan Natrium Hidrogen Karbonat 2%.Bersamaan dengan pencucian maka kelopakmata harus dibalik.

iii. Zat yang berbau

Bau yang tidak enak meskipun dalam konsentrasirendah, dapat dikenali dan cepat mengundang

keluhan. Hal ini dapat kita mengerti bagaimanaindera pencium kita bekerja pada saat menciumsesuatu yang tidak sedap.

Contoh: Hidrogen Sulfida (H2S), mempunyai bauseperti telor busuk. Yang lebih penting lagi adalahtoksisitas dari zat ini. Pada konsentrasi tinggidapat menimpulkan paralisis (kelumpuhan)

h. Toksisitas pada jaringan

Pada pemeriksaan histologi, terjadinya toksisitas jaringan dapat ditandai dengan terjadinya

degenerasi sel bersama-sama denganpembentukan vakuola besar, penimbunan lemak,dan nekrosis (= kematian sel/jaringan/organ).Toksisitas jenis ini adalah fatal karena struktur sellangsung dirusak. Efek toksik ini sering terlihatpada organ hati dan ginjal. Efek toksik ini segeraterjadi setelah senyawa toksik mencapai organtersebut pada konsentrasi yang tinggi

Contoh zat yang berbahaya pada hati adalah:kloroform, karbontetraklorida, dan brombenzena.

Bahan Bacaan:1. Ariens,E.J., Mutschler,E., Simonis,A.M., 1985,

Toksikologi Umum, Pengantar,Wattimena,Y.R.(terj.), Gadjah MadaUniversity Press,Yogyakarta.

2. BENET, L.Z., KROETZ D.L. and SHEINERL.B., (1996), “Pharmacokinetics Thedynamics of drug absorption, distribution,and elimination” , in HARDMAN J.G.,GOODMAN GILMAN A.., LIMBIRD L.E.,“Goodman & Gilman’s The

Pharmacological Basis of Therapeutics” ,9th edn, McGraw-Hill, New York p. 3-27.

3. FICHTL B et al. , AllgemeinePharmakologie und Toxikologie, in FORTH W et al. (Ed) Allgemeine und SpeziellePharmakologie und Toxikologie 7. ed,Spektrum Akademiker Verlag, Berlin 1998, S.

3- 102.4. LU, F.C. (1995), “Toksikologi dasar, asas,

organ sasaran, dan penilaian resiko”, UI-Press, Jakarta.

5. Maines, M.D. (1997), “THE HEME OXYGENASE SYSTEM: A Regulator of Second Messenger Gases” , Annu. Rev.Pharmacol. Toxicol., (37), 517-554.

6. Mutschler, (1999), Arzneimittelwirkungen:Lehrbuch der Pharmakologie und

Toxikologie; mit einführenden Kapiteln indie Anatomie, Phyiologie undPathophysiologie. Unter mitarb. vonSchäfer-Korting. -7völlig neu bearb. und erw.Aufl., Wiss. Verl.-Ges., Stuttgart.

7. MUTSCHLER, E. Und SCHÄFER-KORTING,M. (1997) “Arzneimittel-WirkungenLehrbuch der Pharmakologie und Toksikologie” WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft mbH, Stuttgart.

8. ROWLAND, M. und TOZER, T.N. (1980),“Clinical pharmacokinetics: Concepts andapplications”, Lea & Febiger, Philadelphia

9. SISWANDONO dan B. SOEKARDJO (2000),Kimia Medisinal , Airlangga University Press,Surabaya.



39

BAB III

BIOTRANSFORMASI (METABOLISME)


Setelah mengikuti kuliah ini mahasiswa dapat menjelaskan makna biotransformasi pada reaksi toksik,proses reaksi biotransformasi, dan sistem enzim serta organ-organ yang terlibat dalam reaksibiotransformasi di dalam tubuh secara lengkap dan benar.

Tujuan Instruksional Khusus (TIK) (C2):Setelah mendiskusikan materi ini peserta didik diharapkan:y dapat menjelaskan pengertian dan makna biotransformasi pada reaksi toksik dengan benar,y dapat menggambarkan tahapan reaksi biotransformasi dan sistem enzim yang terlibat dengan benar,y dapat menjelaskan faktor-faktor berpengaruh pada reaksi biotransformasi dengan benar.

3.1. Pendahuluan

Tidak bisa dihindari, bahwa setiap harinyamanusia akan terpapar oleh berbagaixenobiotika, baik secara sengaja maupun tidakdisengaja untuk tujuan tertentu. Beberapaxenobiotika tidak menimbulkan bahaya tetapisebagian besar lagi dapat menimbulkan respon-respon biologis, baik yang menguntungkan ataumerugikan bagi organisme tersebut. Responbiologis tersebut seringkali bergantung padaperubahan kimia yang dialami oleh xenobiotikadi dalam tubuh organisme. Perubahan biokimiayang terjadi dapat mengakhiri respon biologis

atau mungkin terjadi pengaktifan.Pada umumnya reaksi biotransformasi merubahxonobitika lipofil menjadi senyawa yang lebihpolar sehingga akan lebih mudah diekskresi daridalam tubuh organinsme. Karena sel padaumumnya lebih lipofil dari pada lingkungannya,maka senyawa-senyawa lipofil akan cendrungterakumulasi di dalam sel. Bioakumulasixenobiotika di dalam sel pada tingkat yang lebihtinggi yang dapat mengakibatkan keracunan sel(sitotoksik), namun melalui reaksi

biotransformasi terjadi penurunan kepolaranxenobiotika sehingga akan lebih mudahdiekskresi dari dalam sel, oleh sebab itukeracunan sel akan dapat dihindari.

Pada umumnya senyawa aktif biologis adalahsenyawa organik yang bersifat lipofil, yangumumnya susah dieksresi melalui ginjal, jikatanpa mengalami perubahan biokimia di dalamtubuh. Senyawa-senyawa lipofil setelahterfiltrasi glumerular umumya akan dapatdireabsorpsi melalui tubili ginjal menuju sistemperedaran darah. Ekskresi senyawa ini akanbelangsung dengan sangat lambat. Jika

senyawa tersebut tidak mengalami perubahankimia, kemungkinan akan menimbulkan bahayayang sangat serius. Senyawa lipofil ini akantingal dalam waktu yang cukup di dalam tubuh,yaitu terdeposisi di jaringan lemak.

Pada prinsipnya senyawa yang hidrofil akandengan mudah terekskresi melalui ginjal.Ekskresi ini adalah jalur utama eliminasixenobiotika dari dalam tubuh, oleh sebab ituoleh tubuh sebagian besar senyawa-senyawalipofil terlebih dahulu dirubah menjadi senyawayang lebih bersifat hidrofil, agar dapat dibuangdari dalam tubuh.

Pada awalnya toksikolog berharap melaluiberbagai proses reaksi biokimia tubuh akanterjadi penurunan atau pengilangan toksisitassuatu toksikan, sehingga pada awalnya reaksibiokimia ini diistilahkan dengan reaksi”detoksifikasi”.

Kebanyakan toksikolog lebih mencurahkanperhatiannya kepada: bagaimana dan berapabanyak sistem enzim yang terlibat pada proses

detoksifikasi dan metabolisme dari suatu”endotoksik”. Edotoksik merupakan senyawatoksik hasil samping dari proses biokimia normaltubuh dalam mempertahankan kelangsunganhidup. Sebagai contoh beberapa enzim oksidatif yang terlibat reaksi oksigenase selamametabolisme aerob pada detoksifikasi suatutokson dapat mengakibatkan depresi oksidatif dan kerusakan pada jaringan. Seorangtoksikolog seharusnya memiliki pengetahuandasar dari suatu proses detoksifikasi guna

memahami, memperkirakan, dan menentukanpotensial toksisitas dari suatu senyawa. Dalam



40

subbahasan ini akan diberikan pengetahuandasar reaksi metabolisme dari suatuxenobiotika, yang dapat dijadikan pengetahuandasar dalam mengkaji toksikologi.

Pada umumnya prose resaksi detoksifikasi

/metabolisme akan mengakhiri efek farmakologidari xenobiotika (detoksifikasi / inaktivasi).Namun pada kenyaaanya terdapat beberapaxenobiotika, justri setelah mengalami reaksidetoksifikasi/metabolisme terjadi peningkatanaktivitasnya (bioaktivasi), seperti bromobenzenmelalui oksidasi membentuk bentukbromobenzen epoksid. Bromobenzen epoksidakan terikat secara kovalen pada makromlekul jaringan hati dan mengakibatkan nekrosis hati.Oleh sebab itu dalam hal ini istilah detoksifikasi

kurang tepat digunakan. Para ahli menyatakanlebih tepat menggunakan istilah biotransformasi untuk menggambarkan reaksi biokimia yangdialami oleh xenobiotika di dalam tubuh.

Biotransformasi belangsung dalam dua tahap,yaitu reaksi fase I dan fase II. Rekasi-reaksipada fase I biasanya mengubah molekulxenobiotika menjadi metabolit yang lebih polar dengan menambahkan atau memfungsikansuatu kelompok fungsional (-OH, -NH2, -SH, -COOH), melibatkan reaksi oksidasi, reduksi dan

hidrolisis. Kalau metabolit fase I cukupterpolarkan, maka ia kemungkinannya akanmudah diekskresi. Namun, banyak produkreaksi fase I tidak segera dieliminasi danmengalami reaksi berikutnya dengan suatusubtrat endogen, seperti: asam glukuronida,asam sulfat, asam asetat, atau asam aminoditempelkan pada gugus polar tadi. Oleh sebabitu reaksi fase II disebut juga reaksipengkopelan atau reaksi konjugasi.

Enzim-enzim yang terlibat dalam

biotransformasi pada umumnya tidak spesifikterhadap substrat (lihat tabel 3.1). Enzim ini

(seperti monooksigenase, glukuronidase)umumnya terikat pada membran dari retikulumendoplasmik dan sebagian terlokalisasi jugapada mitokondria, disamping itu ada bentukterikat sebagai enzim terlarut (seperti esterase,

amidase, sulfoterase).Tabel 3.1.: Jenis reaksi dan enzim yang terlibatdalam reaksi metabolimse suatu xenobiotika

Reaksi Fase IOksidasi:

P450 monooksigenasi Xantin oksidasePeroksidase Amin oksidaseMonoamin oksidaseSemicarbamat seneitif amin oksidase

Reduksi:P450 monooksigenaseKetoreduktaseGlutation peroksidase

Hidrasi:Eposid hidrolase

Ester hidrolisis:Karboksilesterasis Amidasis

Dehidrogenesis Alkohol dehidrogenesis Aldehid dehidrogenesis

Superokside dismutase

Reaksi Fase IIGlukuronosiltransferaseSulfotransferaseGlutatuin S-transferaseTioltransferaseAmid sitesis (tranasilase)

MetilasiO-metiltransferaseN-metiltransferaseS-metiltransferase

AsetilasiN-Asetilstransferase Asetiltransferase

TiosulfatSulfurtransferase(rhodanase)

Sistem enzim yang terlibat pada reaksi fase Iumumnya terdapat di dalam retikulumendoplasmik halus, sedangkan sistem enzimyang terlibat pada reaksi fase II sebagian besar ditemukan di sitosol. Disamping memetabolismexenobiotika, sistem enzim ini juga terlibat dalamreaksi biotransformasi senyawa endogen(seperti: hormon steroid, biliribun, asam urat,dll). Selain organ-organ tubuh, bakteri flora usus juga dapat melakukan reaksi metabolisme,khususnya reaksi reduksi dan hidrolisis.

Gambar 3.1.: Proses dan reaksi penting dalam biotransformasi

Xenobiotika

Reaksi Fase I

OksidasiReduksiHidrolisis

Metabolit Fase I

Reaksi Fase II

Konjugasi dengan:- asam glukoronat- sulfat- asetat- glutation

Metabolit Fase II



41

3.2. Reaksi Fase I

Reaksi fase I ini juga disebut dengan reaksifungsionalisasi, sebab melalui reaksi fase ini(oksidasi, reduksi atau hidrolisis) menghasilkan

suatu gugus fungsi, yang selanjutnya pada faseke II akan terkonjugasi

3.2.1. Oksidasi biologis

a. Sistem Monooksigenase yang tergantung padaSitokrom P450

Sitem monooksigenase yang tergantung padasitokrom P450 adalah inti dari metabolisme darikebanyakan xenobiotika. Reaksi monooksigenaseini mempunyai peranan penting dalam reaksibiotransformasi, karena sistem ini tidak hanya

merupakan sistem enzim dasar ”primer” dalammetabolisme bagi berbagai xenobiotika, tetapi juga sebagai langkah fungsionalisasi awal bagireaksi metabolisme selanjutnya. Sistem inidikenal juga dengan nama lainnya seperti:- oksidasi fungsi-campur ”mixed function

oxidation” - sitem P450- sistem monooksigenase yang bergantung pada

sitokrom P450Sekarang ini peneliti lebih menggunakan sistem

monooksigenase yaitu untuk menggambarkanbahwa sistem memasukkan satu atom oksigen kedalam molekul xenobiotika ”subtrat”.

Reaksi sistem monooksigenase yang bergantungpada sitokrom P450 memenuhi stokiometrisebagai berikut:

+++

++++ → NADPO

2HROH

450CYPHNADPH

2ORH

di mana RH mewakili subtrat ”xenobiotika” yangberreaksi dengan satu molekul oksigen dan

NADPH untuk menghasilkan metabolit teroksidasi(ROH), molekul air, keseluruhan reaksi dikatalisisoleh sistem enzim sitokrom P450. Masuknya satuatom oksigen ke dalam subtrat merupakansumber dari penamaan sistem monooksigenase.Oksidasi subtrat dan disertai dengan reduksi darisatu atom oksigen membentuk air adalah alasanutama menamakan sistem reaksi ini dengan”oksidasi fungsi campur”. Secara stokiometrireaksi ini kelihatan sangat sederhana, namunpada kenyataannya sangat komplek dimanareaksi-reaksi oksidasi-reduksi di dalam retikulumendoplasmik terjadi secara simultan (lihat gambar 3.2).

a. Reaksi oksidasi

Reaksi oksidasi mempunyai peranan pentingpada biotransformasi, khususnya reaksi-reaksiyang melibatkan sistem enzim oksidase,monooksigenase dan dioksigenase. Oksidase

mengoksidasi melalui masuknya oksigen(elektron). Melalui mono-oksigenase akandimasukkan satu atom oksigen ke dalamxenobiotika dan molekul oksigen yang lainnyaakan direduksi menjadi air. Berbeda dengandioksigenase, kedua atom oksigen akandimasukkan ke dalam xenobiotika. Sistem enzimyang yang mengkatalisis rekasi oksigenase inimemerlukan sistem sitokrom P-450 dan NADPH-sitokrom P-450 reduktase, NADPH dan molekuloksigen.

Oksidasi pada sitokrom P-450 sangat memegangperanan penting dalam biotransformasixenobiotika. Sitokrom P-450 adalah hemoproteindengan suatu kharakter puncak absorpsi daribentuk terreduksi CO-kompleknya pada panjanggelombang 450 nm. Enzim sitokrom P-450terletak di retikulum endoplasmik dari beberapa jaringan. Sistem enzim yang mengkatalisis reaksiini dikenal dengan mikrosomal oksidasi fungsicampur (microsomal mixed-function oxidase,MFO ). Reaksi oksidase multi level ini

digambarkan secara skematis pada gambar 3.2.

Gambar 3.2. Sistem Sitokrom P-450 (CYP-450).Substrat R-H tertempel pada CYP-450, denganitu CYP-450 reduktase teraktivasi dan satuelektron diserahkan pada CYP-450. CYP-450 tereduksi dapat menerima satu melekul O2 danoksigen mendapat satu elektron dari CYP-450.Komplek CYP-450, O2 dan R-H akan terpecah

Fe3+ R-H

F e 3+

R H Fe2+

RH

e

NADPH + H+

Fp

e

NADPH + H+

CYP b5

Fe2+

RH

O2

Fe3+

RH

O2-

Fe3+

RH

O22-

+ 2 H*

H2O

Fe3+

R.

OH

R-OH

O2



42

dengan memberikan oksigen pada substrat (R-H)menjadi R-OH begitu juga oksidasi CYP-450Fe3+.

Substrat xenobiotika bereaksi dengan bentukteroksidasi CYP-450Fe3+ membentuk komplekenzim-subtrat. Sitokrom P-450 reduktase

mendapatkan satu elektron dari NADPH, yangakan mereduksi komplek dari CYP-450Fe3+—xenobiotika. Bentuk reduksi dari komplek CYP-450Fe2+—xenobiotika bereaksi dengan molekuloksigen dan kemudian mendapatkan elektronyang ke dua dari NADPH, yang diperoleh dariflavoprotein reduktase yang sama, membentukspecies oksigen terakivasi. Langkah terakhir satuatom oksigen terlepas sebagai H2O dan atomoksigen yang lain ditransfer ke dalam substratdan bentuk teroksidasi CYP-450Fe3+

terregenerasi.Sistem enzim CYP-450 monooksigenasemengkatalisis reaksi seperti berikut (I: inaktivasiefek toksik, A: aktivasi efek toksik) :

1. Hidroksilasi dari rantai karbon dan alkilen:

R-CH2-CH2-CH3 → R-CH2-CH2-CH2-OH atau R-CH2-CHOH-CH3

contoh:

I : Butan→ Butanol

Etilbenzol→ FentilbenzolTetrahidrokanabinol (THC)→ 11-OH-THC

A: Hexan→ 2,6-Hexandiol (→ Hexandion)

2. Hidroksilasi dari aromatik menjadi fenolI: Fenitoin→ Hidroksifenition

3. Hidroksilasi alkilaminI: Imipramin→ Desimipramin

Diazepam→ Nordiazepam

Lidokain→ Monoetilglisinsilidid

Cocain→

NorcocainA: Dimetilnitroamin→ Metilnitrosoamin

4. Hidroksilasi dari alkileter, alkiltiol

R-CH2O(S)-CH3 → R-CH2(s)OH + HCHO

I : Papaverin→ O-DesmetilpapaverinA: Kodein→ Morphin

5. Epoksidasi dari alifatis atau aromatis rantaiganda

R C H = C H R R H C C H R

O

O

I : Karbamazepin→ Karbamazepinepoksid

A:Trikloretilen→ [Trikloretilenepoksid]Benzo(a)piren-7,8-dihidridiol→ Bezo(a)piren-7,8-dihidrodiol-9,10-epoksid

6. Oksidatif desaminasiRCH(CH3)-NH2 → RCHOH(CH3)-NH2 → RCO-CH3 + NH3

7. Oksidatif desulfurasi

(R-O)3P=S→ (R-O)3P=O

A: Paration→ Paraokson

8. Oksidasif dehalogenasi

RCH2X→ RCHXOH→ RCHO + HX

I: Benzilklorid→ Benzaldehid

Lindan→ Triklorfenol

9. S-oksidatif membentuk sulfoksida dan sulfona

R1-CH2-S-CH2-R2 → R1-CH2-SO-CH2-R2 → R1-CH2-SO2-CH2-R2 I : Fenotiasin→ Solfoksid→ Sulfon

A: Temefos→ Temefos-S-oksid

10. N-oksidatif membentuk N-oksida atauHidroksil-amin

(R)3N→ (R)2N-OH

I : Amitriptilin→ Amitriptilin-N-oksid

A: Naftilamin→ Naftilaminhidroksilamin

11. Alkohol: Oksidatif membentuk aldehid

Sekarang ini telah dilaporkan 4 keluarga gen dariCYP-450-isoenzim (CYP1, CYP2, CYP3 danCYP4), yang terdiri dari 16 subfamili (SCHMOLD2003). Sistem standard untuk mengelompokankeluarga CYP-450 multigen adalah berdasarkankesamaan sequensi dari individual proteinnya.Apabila lebih dari 40% asam amino yangteridentifikasi memiliki kesaman sequen maka

akan dikelompokkan ke dalam satu keluarga genCYP-450. Satu keluarga gen CYP-450 dibagi pulamenjadi beberapa sub keluarga, apabila dalamsatu famili mempunyai kesamaan lebih dari 55%sequensi maka akan dikelompokkan ke dalamsatu subfamili. Tabel 3.1. memberikan kelompokCYP-450 insoenzim dan kespesifisitas subtratnya.

Aktifitas dari CYP-450-isoenzim ini kadang dapatdipisahkan, namun terdapat beberapa famili yangaktivitasnya tumpang tindih. Perbedaan inimempunyai pengaruh yang sangat relevan

terhadap kenetik, inaktivasi atau bioaktivasi darisubstrat. Isoenzim CYP2D6 bertanggungjawabpada rekasi N- dan O-dealkilasi, telah dilaporkan



43

pada kelompok populasi tertentu diketemukanganganguan dalam polimorfismus dari isoenzimini. Sehingga terdapat perbedaan kinetik N- atauO-dealkilasi pada sekelompok populasi tersebut.Sekitar 5% penduduk asia memiliki kelainan

genetik polimufismus CYP2D6, sehingga padakelompok populasi ini kodein terjadi hambatandalam N-demetilasi menjadi morfin.

Flavinmonooksigenase. Disamping oksidatif yangdikatalisis oleh CYP-450 terdapat juga oksidatif yang tidak tergatung pada CYP-450, yaitu sistemenzim flavonmonooksigenase. Sistem enzim inimerubah amin sekunder menjadi hidroksilamindan amin tersier menjadi N-oksida.

Tabel 3.1: Bentuk-bentuk CYP-450 danspesifisitas substratnya*

CYP-450 Substrat

CYP1A1

CYP1A2

PAH, arilamin, fenacetin, kafein,benzo(a)piren, aflatoksin B, heterisiklikamin

CYP2A1 7a-testosteron

CYP2A2 15a-testosteron

CYP2A6 Dietilnitrosamin

CYP2B1 Resorufin

CYP2B2 Cocain

CYP2C Etotoin, heksobarbital, metosuksimid

CYP2C9 Naproksen

CYP2D6 Debrisoquin, spartain, kodein,propanolol

CYP2E1 Umumnya senyawa bermolekul kecil,etanol, benzol, stirol, CCl4, dll

CYP3A Eritromizin, midazolam

CYP3A4 Nefedifin, etiletradiol, progesteron,aflatoksin, dan banyak lagi substratyang lain

CYP3A2 Fluokinolon

CYP4A1 Asam-asam lemakCYP4A2

* dikutip dari SCHMOLD (2003)

Sistem enzim oksidatif lainnya. Sistem enzimoksidatif selain dua sistim di atas adalah:- Alkoholdehidrogenase, khususnya

mendehidrasi etanol menjadi aldehid.- Aldehid oksidase, merubah aldehid menjadi

asam karboksilat- Monoaminoksidase, mengoksidasi amin-biogen

(seperti: Catekolamin)b. Reaksi reduksi

Dibandingkan dengan reaksi oksidasi, rekasireduksi mempunyai peran minor dalambiotransformasi. Gugus karbonil melaluialkoholdehidrogenase atau citoplasmik aldo-keto-reduktase direduksi menjadi alkohol. Pemutusan

ikatan azo menjadi amin primer melaluipembentukan hidrazo melibatkan banyak enzim-enzim, diantaranya: NADPH-CYP-450-reduktase.

Reduktif dehalogenasi sangat beperan pentingdalam detoksifikasi dari senyawa-senyawa alifatishalogen (Cl, Br dan I), seperti: Senyawa karbontetraklorida atau halotan.

c. Biohidrolisis

Banyak xenobiotika yang mengandung ikatan jenis ester dapat dihidrolisis, diantaranya ester,

amid dan fosfat. Reaksi-reaksi biohidrolisis yangpenting adalah:- Pemutusan ester atau amida menjadi asam

karboksilat dan alkohol (atau amin) melaluiesterase atau amidase.

- Perubahan epoksida menjadi vicinalen diolmelalui enzim epoksidihidratase

- Hidrolisis dari acetylen (glikosida) melalui enzimglikosidase.

Ester atau amida dihidrolisis oleh enzim yangsama, namun pemutusan ester jauh lebih cepat

dari pada amida. Enzim-einzim ini berada di intra-dan juga extra selular, baik dalam keadaan terikatdengan mikrosomal maupun terlarut.

Enzim hidrolitik terdapat juga di saluranpencernaan. Enzim-einzim ini akan menghidrolisismetabolit fase II (bentuk konjugat menjadi bentukbebasnya). Selanjutnya bentuk bebas ini dapatkembali terabsorpsi menuju sistem peredarandarah. Proses ini dikenal dengan siklus entero-hepatik.

3.3. Reaksi fase II

Reaksi fase II melibatkan beberapa jenismetabolit endogen yang mungkin membentukkonjugat dengan xenobiotika atau metabolitnya.Pembentukan konjugat memerlukan adanyapusat-pusat reaktif dari substrat, biasanya gugus -OH, -NH2 dan -COOH. Reaksi-reaksi pentingpada fase II adalah kunjugasi dengan:- teraktivasi asam glukuronat,- teraktivasi sulfat,- asam amino (khususnya glisin),

- oligopeptida dan ikatan dengan turunan asammerkapturat,

- teraktivasi asam asetat,



44

- metilasi.

Hasil reaksi konjugasi bersifat sangat polar,sehingga sangat cepat tereksresi melalui ginjalbersama urin dan / atau melalui empedu menujusaluran cerna. Pada umumnya melalui reaksi fase

II, xenobitika atau metabolit fase I mengalamideaktivasi. Namun belakangan ini telahdilaporkan beberapa metabolit fase II justrumengalami aktivasi, seperti morfin-6-glukuronidamempunyai aktivitas antianalgesik yang lebihpoten dari pada morfin.

a. Glukuronidasi .

Glukuronid adalah jenis konjugasi yang palingumum dan penting. Glukuronidasi dari gugusalkohol atau fenol adalah reaksi konjugasi yangpaling sering pada reaksi fase II, disamping itu juga asam-asam karboksilat, senyawa sulfidrildan senyawa amin. Kosubstrat dari reaksi iniadalah Asam-uridin-5’-difosfo-α-D-glukuronat(UDPGA). Enzim yang mengkatalisi reaksikonjugasi ini adalah UDP-glukuronil-transferase(UGT). Enzim ini terikat di retikulum endoplasmikdan terdapat sebagian besar di bagian sisi-luminal dari hati atau organ lainnya. Enzim inidikelompokkan ke dalam dua famili, yaitu UGT1dan UGT2 (FICHTL 1998). Glukuronat jugamengkonjugasi senyawa endogen, sepertibilirubin, konjugasi ini dikatalis oleh UGT1*1.Enzim UGT dilain hal agak kurang spesifik,namun ada dari subfamilinya yang mempunyaispesifisitas yang tinggi. UGT2B7 adalah enzimyang mengkalisis konjugasi morfin menuju morfin-3-glukuronid dan morfin-6-glukuronid denganperbandingan residu yang berbeda (COFFMAN etal. 1996). UGT2B7 agak kurang spesifikdibandingkan dengan UGT1A1 hanyamengkatalisis morfin menuju morphin-3-glukuronid (COFFMANN et al. 1998).

b. Konjugasi Sulfat.

Reaksi ini dikatalisis oleh sulfotranferase, yangdiketemukan dalam fraksi sitosolik jaringan hati,ginjal dan usus. Koenzimnya adalah PAPS (3’-fosfoadenosin-5’-fosfosulfat). Konjugasi ini adalahuntuk gugus fungsional: fenol, alkohol alifatik danamin aromatik.

R-OH

R-NH2

PAPS R-O-SO3H

R-NH-SO3H

Konjugasi sulfat biasanya sebagian besar terhadap senyawa-senyawa endogen dan relativ jarang dengan xenobiotika. Jumlah cadangankoenzim PAPS biasanya terbatas dan mudah

habis, sehingga pada peningkatan jumlahsubstrat konjugasi sulfat menjadi jalur reaksi faseII yang kurang menonjol.

c. Konjugasi dengan Asam amino (glisin).

Konjugasi ini dikatalisis oleh konjugat asam aminodan koenzim-A. Asam karboksilat karboksilat,asam arilasetat dan asam akrilat yang mengalamisubstitusi aril dapat membentuk konjugat denganasam amino, terutama glisin.

d. Ikatan dengan turunan asam merkatofurat (konjugasi glutation).

Reaksi konjugasi ini berlangsung dalam beberapatingkat, sebagian belangsung secara spontan dan juga dikatalisis oleh glutation-S-transferase. Padaawalnya terbentuk konjugat glutation-substrat

kemudian mengalami pemecahan enzimatik darikedua asam amino. Melalui asetilasi dari sisteinmembentuk produk akhir berupa turunan N-asetilsistein (asam merkaptofurat) yang mudahdiekskresi. Glutation dapat berkonjugasi denganepoksid yang terbentuk akibat oksidasi darihalogen aromatik. Epoksida ini bersifat sangatelektrofilik yang sangat reaktif. Metabolit ini dapatbereaksi dengan unsur-unsur sel danmenyebabkan kematian sel atau pembentukantomor. Konjugasi glutation akan berikatan dengan

metabolit elektrofilik, dengan demikian akanmencegah metabolit ini berikatan dengan sel.Dengan demikian konjugasi glutation sangatberperanan penting dalam pencegahantembentukan tomor (sel kanker).

Selain itu glutation dapat berkonjugasi dengansenyawa alifatik tak jenuh dan menggantikangugus nitro dalam suatu senyawa kimia.

e. Asetilasi.

Xenobiotika yang memiliki gugus amin aromatik,

yang tidak dapat dimetabolisme secara oksidatif,biasanya akan diasetilisasi dengan bantuanenzim N-asetil transferase dan asetil koenzim A.Asetilasi merupakan fransfer gugus asetil ke aminaromatik primer, hidrazin, hidrazid, sulfoamid dangugus amin alifatik primer tertentu.

Acetil-CoA + RNH2

AT

CH3CONHR + HSCoA

Hasil penelitian menunjukkan bahwa terdapat duakelompok isoenzim N-asetil transferase (NAT1dan NAT2). Genotif isoenzim NAT2 memiliki sifat

plomorfismus, sehingga mengakibatkanperbedaan laju asetilasi (asetilasi cepat danlambat). Hal ini dapat memberikan makna



45

toksikologis penting pada populasi tertentuterhadap laju eliminasi dari substratnya, seperti:isoniazid, hidralazin, atau prokainamid.

f. Metilasi.

Di dalam biotransformasi, reaksi metilasi relatif sangat jarang, karena UDPGA tersidia lebih luassehingga lebih mudah terbentuk glukuronid.Reaksi ini dikatalisis oleh metiltransferase.Koenzimnya adalah SAM (S-adenosinmetionin).Contoh N-metilasi (noradrenalin, nicotinamid,metadon)

R2C

NHR

1C

R2C

NCH3

R1C

3.4. Faktor-faktor yang mempengaruhi metabolisme xenobiotika.

Genetik, lingkungan dan psiologik adalah faktor-faktor yang dapat mempengaruhi reaksibiotransformasi (metabolisme). Faktor terpentingadalah genetik yang menentukan polimorfismedalam oksidasi dan konjugasi dari xenobiotika,penggunaan dengan obat-obatan secarabersamaan, paparan polutan atau bahan kimialain dari lingkungan, kondisi kesehatan dan umur.Faktor-faktor ini diduga bertanggungjawabterhadap penurunan efisiensi biotransformasi,

perpanjangan efek farmakologi dan peningkatantoksisitas.

Induksi enzim, banyak xenobitika dapatmeningkatkan sintesa sistem enzim metabolisme(induksi), induksi sistem enzim tertentu dapatmeningkatkan laju biotransformasi senyawatertentu. Contoh xenobiotika yang bersifatinkduksi enzim adalah fenobarbital. Fenobarbitaldapat meningkatkan jumlah CYP450 danNADPH-sitokrom c reduktase.

Inhibisi enzim, penghabantan sistem enzim

biotransformasi akan mengakibatkanperpanjangan efek farmakologi dan meningkatnyaefek toksik. Inhibisi sistem enzim CYP2D6 olehquinidin, secara nyata dapat menekanmetabolime spartain, debrisoquin atau kodein.

Faktor Genetik, Telah dikenal dari hasilpenelitian pengembangan dan penemuan obatbaru, bahwa variabilitas genetik berperan pentingpada reaksi metabolisme. Perbedaan variabilitasini dapat disebabkan oleh Genotipe dari masing-masing sel, sehingga dapat mengakibatkankekurangan atau kelebihan suatu sistem enzim.Pada kenyataanya perbedaan aktivitasmetabolisme ditentukan oleh fenotipe, yang

tergantung pada genotipe dan satuan dariekspresinya. Perbedaan fenotipe inimengantarkan peneliti untuk mengelompokkanindividu ke dalam populasi pematabolit cepat”extensive metabolizer ” dan pemetabolit lambat

” poor metabolizer” . Dalam berbagai kasuspenekanan metabolisme melalui pengontrolanlaju polimorfisasi dari enzim dapat mengakibatkanpeningkatnya efek samping (efek toksik) padapemetabolit lambat.

Sebagai contoh faktor genetik adalah cacat padasystem enzim glukuse-6-fosfat-dihidrogenase, halini diakibatkan oleh kerusakan genetik dari X-kromosomal. Contoh lainnya adalahpolimorfismus dari sistem enzim CYP2D6 yanglebih dikenal dengan polimorfismus spartain atau

debrisoquin, polimorfismus sistem enzimCYP2C19 (polimorfismus mefenitoin danpolimorfismus N-asetil-transferase). Hampir 10%dari orang eropah memiliki gangguan dalampolimorfismus sistem enzim CYP2D6, yangmengakibatkan lambatnya metabolisme darispartain, debrisoquin, kodein.

Penyakit, Hati adalah organ utama yangbertanggungjawab pada reaksi biotransfromasi.Penyakit hepatitis akut atau kronis, sirosis hatidan nekrosis hati secara signifikan dapat

menurunkan laju metabolisme xenobiotika. Padasakit hati terjadi penurunan sintesa sistem enzimdan penurunan laju aliran darah melalui hati.Senyawa yang memiliki clearance hati (eliminasipersatuan volume) yang tinggi, penurunan lajualiran darah di hati secara signifikan akanmenurunkan laju metabolismenya. Dilain halsenyawa-senyawa dengan clearan hati rendah,penurunan laju metabolisme pada kasus ini lebihditentukan oleh penurunan aktivitas enzimmetabolisme.

Umur, pada bayi telah dikenal, kalau sistemeinzim biotranformasi belum sempurna terbentuk.Pada bayi yang baru lahir (fetus) sistem enzim-enzim, yang terpenting (seperti: CYP-450,glukoronil-trensferase dan Acetil-transferase)belum berkembang dengan sempurna. Padatahun pertama sistem enzim ini berkembang lebihsempurna, dan pada tahun ke lima fungsi sistemenzim biotransformasi telah mendekati sempurnaseperti pada orang dewasa. Namun pada oranglanjut usia terjadi degradasi fungsi organ, hal ini

juga mengakibatkan penurunan laju metabolisme.Faktor lingkungan. Pengaruh faktor fisik danfaktor sosial dalam biotransformasi masih sangat



46

sedikit diketemukan di literatur. Namun faktor-faktor ini sering didiskusikan sebagai salah satufaktor, yang dapat berpengaruh pada lajumetabolisme.

Daftar pustaka:

1. BENET, L.Z., KROETZ D.L. and SHEINERL.B., (1996), “Pharmacokinetics Thedynamics of drug absorption, distribution, andelimination”, in HARDMAN J.G., GOODMANGILMAN A.., LIMBIRD L.E., “Goodman &Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics”, 9th edn, McGraw-Hill, NewYork p. 3-27.

2. COFFMAN, B.L., KING, C.D., RIOS, G.R.und TEPHLY, T.R. (1998),”The

Glucuronidation of opioids, other xenobioticsand androgens by human UGT2B7Y (268)and UGT2B7H (268)”, Drug Metab. Dispos.,26: 73-77

3. COFFMAN, B.L., RIOS, G.R. und TEPHLYT.R. (1996),” Purification and properties of two rat liver phenobarbital-inducible UDP-glucuronosyltransferases that catalyze theglucuronidation of opioids”, Drug Metab.Dispos., 24: 329-333

4. FICHTL B et al. , Allgemeine Pharmakologieund Toxikologie, in FORTH W et al. (Ed)Allgemeine und Spezielle Pharmakologie undToxikologie 7. ed, Spektrum Akademiker Verlag, Berlin 1998, S. 3- 102.

5. LU, F.C. (1995), “Toksikologi dasar, asas,organ sasaran, dan penilaian resiko”, UI-Press, Jakarta.

6. MUTSCHLER E. Und SCHÄFER-KORTINGM. (1997) “Arzneimittel-Wirkungen Lehrbuchder Pharmakologie und Toksikologie”

Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH,Stuttgart.

7. SCHMOLD A. (2003), “Wirkungsbedingunenvon Giften“, in MADEA, B. und BRINKMANNB., “Handbuch gerichtliche Medizin, Band 2.“,Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, NewYork. S. 14-30.



47

BAB IV

PEMODELAN FARMAKOKINETIK

Tujuan Instruksional Umum (TIU) (C2):Setelah mengikuti kuliah ini mahasiswa dapat dapat menjelaskan jenis-jenis model farmakokinetik,parameter-parameter farmakokinetik dan manfaatnya dalam memahami aksi xenobiotika dengan benar.Tujuan Instruksional Khusus (TIK) (C2):Setelah mendiskusikan materi ini peserta didik diharapkan:y dapat menjelaskan kosep dasar pemodelan farmakokinetik dengan benar,y dapat menjelaskan jenis-jenis model farmakokinetik dengan benar,y dapat menjelaskan parameter-parameter farmakokinetik dengan benar.

4.1. Pendahuluan

Perkembangan ilmu farmakokinetik menjadi satukajian ilmu dimulai pada tahun 1937 melaluipublikasi ilmuan Swedia. Dalam publikasinyamemberikan persamaan dasar dari laju absorpsi,distribusi dan eliminasi melalui berbagai rutepemakaian obat. Sekarang ini farmakokinetiktelah berkembang pesat, sehingga konsepnyadigunakan hapir disetiap tingkat seperti padapenemuan obat baru, pengembangan formulasi,terapi dan pemantauan / evaluasi terapi. Misalnyasemua obat baru yang akan didaftarkan kepada

pihak berwenang untuk dapat beredar dimasyarakat harus mencatumkan kajian/informasi farmakokinetik, dimana kajian efikasidan tokisitas suatu obat tidak akan valid jika tidakmencatumkan data konsentrasi obat di darah dandi urin, yang diperoleh secara simultan.

Ilmu farmakokinetik dan juga biofarmasetikbermanfaat untuk memahami hubungan antarasifat-sifat fisikokimia dari suatu xenobiotika danefek farmakologik atau efek klinik. Studibiofarmasetika memerlukan penyidikan beberapa

faktor yang mempengaruhi laju dan jumlah obatyang mencapai sistem sirkulasi sistemik. Dengandemikian biofarmasetika berarti melibatkan faktor-faktor yang mempengaruhi pelepasan xenobiotikadari suatu produk sediaan, laju pelarutan danakhirnya ketersediaan farmasetika xenobiotikatersebut. Farmakokinetika mempelajari kinetikaabsorpsi suatu xenobiotika, distribusi, daneliminasi (ekskresi dan biotransformasi). Dalampembahasan farmakokinetika uraian tentangdistribusi dan eliminasi sering dirangkum dalam

disposisi xenobiotika.Dalam mempelajari farmakokinetik suatuxenobiotika haruslah disadari, bahwa semua

proses farmakokinetik terjadi tidaklah seperti alur blok yang diskret (satu proses akan diikuti olehproses yang lain apabila proses sebelumnya telahtuntas berakhir), melainkan lebih merupakansuatu proses kombinasi satu dengan yang lain.Setelah molekul xenobiotika diabsorpsi danmenuju sirkulasi sistemik, maka akan siap ditransportasi ke seluruh tubuh, dalam waktubersamaan akan ada molekul xenobiotika yangberikatan dengan reseptor dan ada terdapat jugamolekul yang lain mengalami reaksi metabolisme,atau ada molekul yang langsung dieksresi oleh

ginjal. Proses ini yang dimaksud dengankombinasi satu dengan yang lain.

Dalam suatu sistem biologik peristiwa-peristiwayang dialami oleh xenobiotika sering terjadisecara serentak. Dalam menggambarkan sistembiologik yang kompleks tersebut, dibuatpenyerdahanaan anggapan mengenai pergerakanxenobiotika itu. Suatu hipotesis model disusundengan menggunakan istilah matematik, yangmemberi arti singkat dari pernyataan hubungankuantitatif. Berbagai model matematikdisusun/dirancang untuk meniru proses lajuabsorpsi, distribusi dan eliminasi suatuxenobiotika. Model matematik ini memungkinkanmenggambarkan konsentrasi xenobiotika dalamtubuh sebagai fungsi waktu.

Sebagai contoh, suatu obat diberikan secarainjeksi intravena (iv). Dalam hal ini dianggap obatsangat cepat melarut dalam cairan tubuh. Modelsederhana yang digunakan menggambarkankeadaan ini adalah suatu bak berisi sejumlah

volume cairan yang secara cepat berada dalamkesetimbangan dengan obat. Pada kenyataannya,suatu fraksi obat secara terus-menerus akandieleminasi dari tubuh, maka proses tersebut



48

dapat digambarkan dengan gambar sederhanabahwa tubuh seperti bak dengan lubang kecilyang secara terus-menerus mengeluarkancairannya dan obat (lihat gambar 4.1). Karena

volume cairan tubuh relatif konstan maka dalammodel ini perlu ditambahkan suatu sistem pengisicairan otomatis untuk menjaga volume konstan.

Gambar 4.1. Bak dengan suatu volume yang tetapdari cairan yang bersetimbang dengan obat.Volume cairan 1 liter. Cairan keluar 10 ml/menit.Fraksi obat yang diambil per satuan waktu10/1000 atau 0,01 permenit

Konsentrasi obat dalam bak setelah pemberiansuatu dosis ditentukan oleh dua parameter: a)volume cairan bak dan b) laju eliminasi obatpersatuan waktu. Dalam farmakokinetikaparameter tersebut dianggap tetap. Jikakonsentrasi obat dalam bak ditentukan padaberbagai selang waktu, maka volume cairandalam bak dan laju eliminasi obat dapatditentukan.

Konsentrasi obat dalam bak berbantung padawaktu, maka variabel konsentrasi obat dan waktuberturut-turut disebut sebagai variabel bergantung dan bebas. Dalam praktek, parameter farmakokinetik tidak ditentukan secara langsung,tetapi ditentukan melalui percobaan dari sejumlahvariabel tergantung dan bebas yang secarabersamaan dikenal sebagai data. Dari data inidapat diperkirakan model farmakokinetik yangkemudian diuji kebenarannya, dan selanjutnyadiperoleh parameter farmakokinetiknya. Jumlahparameter yang diperlukan untukmenggambarkan model bergantung pada

kerumitan proses dan rute pemberian obat.

Model farmakokinetik bermanfaat untuk: a)memperkirakan kadar obat dalam plasma,

jaringan, dan urin pada berbagai pengaturandosis, b) menghitung pengaturan dosis optimumuntuk tiap penderita secara individu, c)memperkirakan kemungkinan akumulasi obat dan

/atau metabolit-metabolit, d) menghitungkonsentrasi obat dengan aktivitas farmakologikatau toksikologik, e) menilai perbedaan laju atautingkat ketersediaan farmasetika dan hayati antar formulasi, f) menggambarkan perubahan faal ataupenyakit yang mempengaruhi absorpsi, distribusi,atau eliminasi obat, g)menjelaskan interaksi obat.

Perlu disadari bahwa model didasarkan atassuatu hipotesa dan penyederhanaan anggapan,yang menggambarkan sistem biologi dalam istilahmatematik, maka dalam pemanfaatannya untuk

keperluan tertentu diperlukan suatu pemahamanyang lebih dalam. Dan sebelumnya dimanfaatkanmodel tersebut harus diuji terlebih dahulu secarapercobaan dengan berbagai kondisi penelitian.Pengujian statistik diperlukan untuk mengetahuikeseuaian model dengan data. Jika modelsederhana tidak cocok dengan seluruh hasilpengamatan percobaan, mungki diperlukan suatumodel yang lebih kompleks (hipotesis).

4.2. Prinsip-prinsip dasar matematika

Dalam menggambarkan perubahan konsentrasisutau xenobiotika baik di dalam plasma, jaringan,organ maupun di urin diperlukan persamaanmodel matematik yang sesuai, sehingga dapatdengan tepat memperkirakan bentuk kurva-konsentrasi waktu dari suatu xenobiotika. Prosesbiologi dan psiologi umumnya mengikuti reaksiorde nol atau kesatu.

Pada reaksi orde nol, jalu perubahan konsentrasiadalah tetap sepanjang waktu, hal inidigambarkan dengan persamaan (4.1):

k dt

dC −= (4.1)

dimana C menyatakan jumlah konsentrasi yangberkurang dalam satuan jarak waktu yang tetap”t” , dan k adalah tetapan jalu reaksi orde nol dandinyatakan dalam satuan massa per waktu (misalmg/menit). Integrasi persamaan (4.1)menghasilkan persamaan berikut:

oC kt C +−= (4.2)

C o adalah konsentrasi obat pada saat t =0.Berdasarkan persamaan 4.2 dapat dibuat suatugrafik hubungan antara C terhadap t yang

Sistem cairanpengisi kembalisecara otomatisuntuk menjagavolume yangtetap

Cairan danobat keluar



49

menghasilkan garis lurus (Gambar 4.2). Intersep y adalah sama dengan C o dan slop arah garis samadengan k.

Co

0

10

20

30

40

50

60

0 5 10 15 20 25

waktu (t)

K o n s e n t r a

s i C

Gambar 4.2. Grafik persamaan (4.2)

Pada laju dari perubahan konsentrasi adalahsebanding konsentrasi xenobiotika yang tersisa,maka jalu berkurangnya konsentrasi dinyatakansebagai berikut:

kC dt

dC −= (4.3)

dimana k adalah tetapan laju reaksi orde kesatudan dinyatakan dalam satuan per waktu (waktu-1).Integrasi persamaan (4.3) menghasilkanpersamaan berikut:

Cokt C lnln +−= (4.4)

Persamaan (4.4) dapat pula dinyatakan sebagai:

kt o eC C −= (4.5)

Bila ln = 2,3 log, persamaan (4.4) menjadi:

oC kt C log,

log +−=32

(4.6)

Menurut persamaan ini, grafik hubungan log C terhadap t menghasilkan garis lurus. Intersep y adalah sama dengan log C o, dan slop garis sama

dengan –k/2,3.

Kebanyakan proses (seperti difusi fasip, transpor transmembran terpasilitasi, metabolisme, danekskresi) pada konsentrasi yang rendah mengikutireaksi orde kesatu. Reaksi orde nol umumnyaberlaku pada konsentrasi yang tinggi, dimanaenzim bekerja pada laju yang optimum danpeningkatan konsentrasi tidak mengakibatkanpeningkatan jalu reaksi. Keadaan ini memberikankinetika non-linier atau kejenuhan, dimana asumsiini penting dipertimbangkan pada kasuskeracunan. Lebih jauh akan didiskusikan berikut.

slop = -k/2,3

log Co

0

10

20

30

40

50

60

0 10 20 30

waktu (t)

l o g C

Gambar 4.3. Grafik persamaan 4.6.

Waktu paruh (t ½ ), menyatakan waktu yangperlukan oleh sejumlah xenobiotika atau

konsentrasi xenobiotika untuk berkurang menjadiseparuhnya. Waktu paruh reaksi orde ke satudapat diperoleh dari persamaan berikut:

k t 6930

21

,/ = (4.7)

Dari persamaan di atas dapat disimpulkan bahwa,waktu paruh untuk reaksi orde kesatu adalahkonstan tidak bergantung pada konsetrasixenobiotika pada waktu tertentu, dimana waktuyang diperlukan untuk berkurang separuhnyaadalah konstan.

Berbeda dengan reaksi orde nol, dimana waktuparuhnya berjalan tidak tetap. Harga t ½ reaksiorde nol adalah sebanding dengan jumlah ataukonsentrasi awal xenobiotika dan berbandingterbalik dengan tetapan laju reaksi orde nol,dimana:

k C

t o5021

,/ = (4.8)

4.3. Berbagai pendekatan dari farmakokinetik

Secara filosofi tedapat tiga pendekatan dalampemodelan farmakokinetik yaitu: modelkompartemen, model fisiologi, dan modelindependen ”bebas”.

Pendekatan dalam model kompertemen adalahtubuh dapat dinyatakan sebagai suatu susunan,atau sistem dari kompartemen-kompartemen yangberhubungan secara timbal-balik satu denganyang lainnya. Suatu kompartimen bukan suatudaerah fisiologik atau anatomik yang nyata, tetapidianggap sebagai suatu jaringan atau kelompok

jaringan yang mempunyai aliran darah danafinitas obat yang sama. Dalam masing-masingkompartemen dianggap obat terdistribusi secaramerata. Pencampuran obat dalam suatu



50

kompartemen terjadi secara cepat dan homogenserta dianggap ”diaduk secara baik” sehinggakadar obat mewakili konsentrasi rata-rata dantiap-tiap molekul obat mempunyai kemungkinan

yang sama untuk meninggalkan kompartemen.Model kompartemen didasarkan atas anggapanlinier, yang menggunakan persamaan diferensiallinier. Kompartemen model merupakan gambarankinetik, yang mengkarakterisasi laju absorpsi,disposisi, dan eliminasi dari suatu xenobiotika didalam tubuh. Atas dasar tersebut, seharusnyapengertian suatu kompartemen dilandasi(dibatasi) atas laju dari suatu proses. Oleh sebabitu kompartemen disini tidak dapat didefinisikansebagai suatu ruang, melainkan suatu poses yangmemiliki laju yang sama.

Gambar 4.4.: Berbagai model kompartemen

Model fisiologik „model aliran“ merupakan modelfarmakokinetik yang didasarkan atas dataanatomik dan fisiologik yang diketahui. Berbedadengan pendekatan pada model kompartemen,dimana transpor xenobiotika antar kompartimensebagian besar didasarkan pada prosesreversibel atau irreversibel reaksi orde kesatu,sedangkan pada model fisiologik konsentrasixenobiotika diberbagai jaringan diperkirakanmelalui ukuran jaringan organ, aliran darahmelalui pendekan laju aliran darah melalui organ

atau jaringan, dan melalui percobaan ditentukanperbandingan konsentrasi antara jaringan dandarah. Aliran darah, ukuran jaringan dan

perbandingan xenobiotika dalam jaringan darahdapat berbeda sehubungan dengan kondisifisiologik tertentu. Oleh karena itu, dalam modelfisiologik pengaruh perubahan-perubahan ini

terhadap distribusi obat harus diperhitungkan.Keuntungan dari model farmakokinetik yangdidasarkan atas model fisiologik adalah dapatditerapkan pada beberapa spesies, dan denganbeberapa data hasil percobaan pada hewan sifatfarmakokinetik xenobiotika pada manusia dapatdiekstrapolasikan. Ekstrapolasi ini agak sulitdilakukan pada model kompartemen, karenavolume distribusi dalam model kompartemenmerupakan konsep matematik yang hubunganyatidak sederhana dengan volume dan aliran darah.

Gambar 4.5. Unit dasar model fisiologik. Qo = lajualiran darah melalui organ/jaringan, V = volumeorgan, subkrip b = darah, o = organ/jaringan.

Model-indenpenden farmakokinetik menyatakansuatu kencenderungan sekarang ini terjadiperubahan dari model-model yang sangat rumit”kompleks” ke suatu model yang lebih sederhana.Model independen famakokinetik menggunakanpendekatan gambaran matematika murni dariprofile konsetrasi baik obat maupun metabolitnyadalam darah atau plasma dan juga penghitunganparameter farmakokinetiknya tidak tergantungpada suatu struktur model tertentu. Hal yangmendasar dari pendekatan ini adalah menghindaripenggunaan parameter kinetik yang tidak dapat

secara tepat divalidasi dan juga parameter kinetikyang secara signifikan tidak bermakna secaraanatomik maupun fisiologik.

4.4. Sistem kompartemen: pemodelan

Pendekatan sistem kompartemen telah dibahassebelumnya, dimana dalam sistem ini tubuhdianggap sebagai suatu susunan, atau sistem darikompartemen-kompartemen yang berhubungansecara timbal-balik satu dengan yang lainnya.Wagner (1993) dalam bukunya menuliskanterdapat banyak kemungkinan susunankompartemen dalam tubuh untuk menggabarkansifat farmakokinetik dari xenobiotika yang ada.

k

MODEL 1. Model kompartemen satu-terbuka, injeksi iv

k e

MODEL 2. Model kompartemen satu-terbuka,denganabsorpsi orde kesatu

k a

k 12

MODEL 3. Model kompartemen dua-terbuka,injeksi iv

k ek 21

2

1

k 12

MODEL 4. Model kompartemen dua-terbuka, denganabsorpsi orde kesatu

k ek 21

2k a

darahVbCb

Oragan/jaringanVoCo

Q o



51

Dalam bahasan ini akan diulas modelkompartimen dasar yang sering dipakai dalamfarmakokinetik, yaitu model kompartemen-satuterbuka dengan rute pemberian secara injeksi dan

oral. Sebagai pendalaman juga akan diulas sistemkompartemen dua-terbuka.

a) Kompartemen-satu terbuka

i) Pemberian obat secara intravenus (iv),

Jika suatu obat diberikan dalam bentuk injeksiintravena cepa (iv bolus), seluruh dosis obatmasuk tubuh dengan segera. Dalam hal ini tidakterjadi absorpsi obat, dimana obat akandidistribusikan bersama sistem sirkulasisistemik dan secara cepat berkesetimbangan di

dalam tubuh. Dalam model ini juga dianggapbahwa berbagai perubahan kadar obat dalamplasma mencerminkan perubahan yangsebanding dengan kadar obat dalam jaringan.Tetapi, model ini tidak menganggap bahwakonsentrasi obat dalam tiap jaringan tersebutadalah sama pada berbagai waktu. Jumlah obatdi dalam tubuh tidak dapat ditentukan secaralangsung, melainkan dengan menentukankonsentrasi obat dalam plasma/darah setiapsatuan waktu dan mengalikannya denganvolume distribusinya ”Vd”, yaitu volume dalamtubuh dinama obat tersebut melarut.

Eliminasi obat terjadi melalui ekskresi danmetabolisme, sehingga tetapan laju eleminasi”k” adalah jumlah dari laju eliminasi ekskresi”k e” , umumnya didominasi eksresi urinasi, danlaju metabolisme ”k m”, sehingga dapatdirumuskan sebagai:

me k k k += (4.9)

Semua proses biologik dalam sistem inidianggap mengikuti reaksi orde kesatu,

sehingga laju perubahan jumlah obat dapatdirumuskan dengan:

bb kA

dt

dA−= (4.10)

Integrasi persamaan di atas menghasilkanpersamaan berikut:

kt obb e A A −= (4.11)

dimana obb D A =0 = dosis iv obat ”b”pada waktu

t=0 , Ab= jumlah obat dalam tubuh pada waktu t .

Berdasarkan asumsi, bahwa dalam model initerjadi distribusi yang seragam, makakonsentrasi obat dalam plasma adalah jumlah

obat di dalam tubuh dibagi dengan volumedistribusinya, seperti pada persamaan berikut:

d

b p V

AC = (4.12)

V d merupakan ”apparent volume distribution”,yang selanjutnya disebut volume distribusi.Disebutkan dengan apparent volumedistribution karena harga volume distribusi initidak mengandung suatu arti fisiologik yangsebenarnya dari pengertian anatomik.

Dengan substitusi persamaan (4.12) ke dalampersamaan (4.11) diperoleh persamaan berikut:

kt o p p eC C −= (4.13)

dimana C p=konsentrasi obat di plasma pada

waktu t , o pC = konsentrasi obat di plasma pada

t =0.

Apparent volume distribution “V d ” adalah suatuvolume dimana suatu dosis obat terlarutmengasilkan konsentrasi awal di dalam plasma,

o

pC , sehingga dapat dihitung dengan

persamaan berikut:

o p

d C

DV = (4.14)

Dalam percobaan injeksi iv bolus,o

pC dapatditentukan dengan ekstrapolasi garis regresi kesumbu Y (gambar 4.3).

Tetapan laju eliminasi menyatakan bagianhilangnya obat dari tubuh persatuan waktu.Pada reaksi orde kesatu tetapan jalu eliminasidiperoleh dari slop garis dari persamaan (4.6)

” oC kt C log,

log +−=32

”.

Clearance plasma ”CL”, Klirens obat adalahsuatu ukuran eliminasi obat dari tubuh tanpa

mempermasalahkan mekanisme prosesnya.Jadi klirens merupakan satuan kemampuan dariorganisme (organ tubuh) untuk mengeliminasisuatu xenobiotika. Klirens dapat juga dimengertidengan jumlah volume dari xenobiotika yangmampu dieliminasi oleh organ (organismus)persatuan waktu.

pC

dt dAb

plasmai konsentras

inasi elajuCL ==

lim(4.15)

Oleh sebab itu satuan clearance adalah volume

perwaktu (misal, ml/min). Pada reaksi ordekesatu klierens adalah konstan. Substitusi



52

persamaan di atas dengan persamaan (4.10)diperoleh persamaan berikut:

p

b

C

kACL =

dan berikutnya dengan mensubstitusi Ab, yangdari persamaan (4.12), maka diperolehpersamaan berikut:

d p

d pkV

C

V kC CL == (4.16)

Klierens mungkin juga dapat dihitung tanpaharus mengetahui volume distribusi suatu obat,yaitu dengan menyusun ulang persamaan(4.15) akan diperoleh persamaan

pb C x CL

dt dA =

Persamaan di atas dapat diintegrasikan sebagaiberikut:

∫∫∞∞

=00

dt C CLdA pb

Integral dari Ab dari t =0 sampai t=∞ adalahsama dengan total dosis yang harus dieliminasi,sehingga dAb=dosis, maka:

∫

∞

=0

0

dt C CLD pb

[ ]∞=0

0 AUC CLDb

[ ]∞=

0

0

AUC

DCL b (4.17)

AUC “area under curve” adalah luas daerahdibawah kurve konsentrasi obat di plasma. Jikadari hubungan persamaan (4.16) dan (4.17)disatukan maka dapat digunakan untuk

menghitung volume distribusi “V d ”

[ ]∞=

0

0

AUC k

DV b

d (4.18)

ii) Pemberian obat secara oral,

Seperti telah disebutkan pada pembahasanfase kerja toksik, bahwa kasus keracunansering melalui eksposisi toksikan jalur ini. Faktor

–faktor seperti luas permukaan dinding usus,kecepatan pengosongan lambung, pergerakansaluran pencerna, dan aliran darah ke tempat

absorpsi, semuanya mempengaruhi laju dan jumlah absorpsi suatu xenobiotika. Walaupunterdapat variasi, keseluruhan laju absorpsi

xenobiotika dapat digambarkan secaramatematik sebagai suatu proses order ke nolatau kesatu. Sebagian besar modelfarmakokinetik menganggap absorpsi mengikuti

orde kesatu, kecuali apabila anggapan absorpsiorde nol memperbaiki model secara signifikanatau lebih teruji dengan percobaan.

Cp maks

0

510

15

20

25

30

35

40

45

0 100 200 300 400 500 600 700

waktu (min)

k o n s e n t r a s i - p l a s m a ( µ g / m l )

t maks

Gambar 4.6. Jenis kurva kadar dalam plasma-waktu untuk obat yang diberikansecara oral dosis tunggal

Laju perubahan xenobiotika dalam tubuh,dAb/dt, bergantung pada jalu absorpsi dan

eliminasi xenobiotika. Laju perubahan ini samadengan laju absorpsi dikurangi laju eliminasi:

dt

dA

dt

dA

dt

dA eGI b −= (4.19)

dimana AGI = jumlah xenobiotika di dalamsaluran pencernaan ”gastro intestinal track” , Ae=

jumlah xenobiotika yang dieliminasi dari tubuh.

Jika laju absorpsi dianggap mengikuti ordekesatu, maka persamaan diferensial yangmenggambarkan laju perubahan xenobiotikadalam tubuh:

bGI ab kA Ak F

dt

dA−= (4.20)

dimana F = fraksi xenobiotika yang terabsorpsisecara sistemik, k a= laju absorpsi, dan jumlahxenobiotika yang akan diabsorpsi sama dengandosis oral (Do). Persamaan (4.20) diintegrasimemberikan persamaan jumlah xenobiotika didalam tubuh persatuan waktu, sebagai berikut:

( )( )t k t k

ea

ab

ae eek k

DFk A

−− −−

= 0 (4.21)

Berdasarkan asumsi seperti pada persamaan(4.12), maka konsentrasi xenobiotika di plasma



53

persatuan waktu dapat dituliskan sebagaiberikut:

( )( )t k t k

ead

a p

ae eek k V

DFk C

−− −−

= 0 (4.22)

Gambar yang khas dari konsentrasi xenobiotikadalam tubuh setelah dosis oral disajikan dalamgambar 4.6.

Konsentrasi maksimum ”C p maks” , ditentukanoleh besaran tetapan laju absorpsi dan eliminasixenobiotika tersebut. Waktu yang diperlukanuntuk mencapai konsentrasi maksimum adalaht maks. Konsentrasi maksimum juga disebutdengan konsentrasi puncak, dimana untuktoksikologi mempunyai arti yang penting, karena

efek toksik suatu xenobiotika muncul apabilabatasan konsentrasi toksik di dalam tubuhdilewati. Peningkatan jalu absorpsi dan secarasimultan penurunan laju eliminasi akanmeningkatkan konsentrasi puncak xenobiotikatersebut. Pada penanganan suatu kasuskeracunan biasanya hal kebalikannya yangdikerjakan, yaitu menurunkan laju absorpsi danmeningkatkan jalu eliminasinya.

Area Under Curve, Baik klierens maupunvolume distribusi diturunkan seperti pada

persamaan (4.17) dan (4.18) selanjutnyadikoreksi dengan Fraksi xenobiotika yangterabsorpsi secara sistemik ”F ”, sehinggaklierens dihitung seperti berikut:

[ ]∞=

0 AUC

F DCL o (4.23)

Jika harga F tidak diketahui biasanya klirensdihitung hanya dengan (Do/AUC). Harga F darisuatu xenobiotika biasanya diperoleh dengancara membandingkan data farmakokinetik yangdiperoleh dengan pemberian ijeksi bolus iv ,sehingga:

[ ] [ ]iv

iv o

AUC

D

AUC

F DCL ==

0

[ ][ ]

0D AUC

AUC DF

iv

oiv = (4.24)

Harga F dapat juga dihitung dari jumlahxenobiotika yang terekskresi melalui urinsampai waktu t=∞,

o

iv

iv ex

oex

DD x

A AF

∞

= (4.25)

b) Kompartemen-dua terbuka

Dalam percobaan farmakokinetik, banyak ditemuibahwa disopsisi xenobiotika setelah pemberianinjeksi iv bolus, tidak mengikuti model

kompartemen satu-terbuka, dimana kurva kadar dalam plasma-waktu tidak menurun secara linier dimana terdapat tekukan (lihat gambar 4.7). Halini menunjukkan, bahwa laju distribusi xenobiotikatidak sama ke dalam berbagai jaringan yangberbeda. Jaringan-jaringan dengan perfusi yangtinggi mencapai kesetimbangan distribusi yanglebih cepat ketimbang jaringan perifer yanglainnya dengan perfusi darah yang lebih lambat.

Sehingga dalam hal ini tubuh dianggap terdiri daridua kompartemen, yaitu kompartemen kesatu,dikenal sebagai kompartemen sentral, yaitudarah, cairan ekstra-selular, dan jaringan-jaringandengan perfusi tinggi. Xenobiotika terdistribusisecara cepat dalam kompartemen sentral.Kompartemen kedua merupakan kompartemen

jaringan, yang berisi jaringan-jaringan yangberkesetimbangan secara lebih lambat denganxenobiotika. Dalam model ini menganggapeliminasi xenobiotika terjadi melalui kompartemensentral.

b

a

10

100

1000

0 15 30 45waktu

k o n s e n t r a s i - p l a s m a

fase eliminasi

fase distribusi

Gambar 4.7. Kurva kadar dalam plasma-waktuuntuk model kompartemen-duaterbuka, dosis iv bolus.

Penurunan xenobiotika dalam kompartemensentral yang cepat pada fase awal dikenalsebagai fase distribusi dari kurva (gambar 4.7,garis a). Pada suatu waktu xenobiotika mencapaikeadaan setimbang antara kompartemen sentraldengan kompartemen jaringan yang diperfusi

lebih kecil, selanjutnya disebut kompartemenperifer. Setelah kesetimbangan ini tercapai,hilangnya xenobiotika dari kompartemen sentral



54

merupakan suatu proses tunggal dari orde kesatusebagai keseluruhan proses eliminasi xenobiotikadari tubuh. Proses kedua ini memiliki laju yanglebih lambat dari proses pertama ”fase distribusi”

dan dikenal sebagai fase eliminasi (gambar 4.7,garis b).

Dalam model ini diasumsikan bahwa pada saatawal injeksi iv bolus, t = 0, tidak terdapatxenobiotika dalam kompartemen perifer.Kemudian akan terjadi distribusi xenobiotika darikompartemen sentrak ke kompartemen perifer,yang ditandai dengan meningkatnya konsentrasixenobiotika di kompartemen perifer sampaimencapai keadaan puncak (lihat gambar 4.8).Kemudian mulai menurun sehubungan perbedaan

konsentrasi antara dua kompartemen yang kecil.

0,1

1

10

100

1000

0 30 60

waktu(min)

k o n s e n t r a s i ( µ g / m l )

Plasma

Jaringan

Gambar 4.8. Hubungan antara konsentrasixenobiotika dalam kompartemenperifer dan sentral ”plasma” untukmodel kompartemen-dua terbuka.

Setelah injeksi sejumlah dosis secara iv bolus kedalam sistem kompartemen-dua, makakonsentrasi xenobiotika dalam plasma ”C p”

sebagai fungsi waktu dinyatakan sebagai berikut:

bt at p Be AeC −− += (4.26)

dimana A dan B adalah tetapan yang diperolehdari intersep pada sumbu y untuk masing-masingsegmen eksponential dari kurva persamaan(4.26). Harga ini didapat dengan metode residualatau dengan komputer. A dan B adalah tetapanhibrida seperti ditunjukkan pada persamaanberikut:

)(

)(

baV

k aD A

c

oiv

−−= 21 (4.27)

)(

)(

baV

ak DB

c

oiv

−

−= 21

(4.28)

Tetapan laju a dan b juga merupakan tetapan laju

hibrida, yang menggambarkan tetapan laju untukfase distribusi dan eliminasi. Tetapan laju a dan b ini diperoleh dari tetapan laju perpindahanxenobiotika antar kompartemen, yang dinyatakansebagai tetapan mikro atau tetapan transfer.Tetapan mikro ini menggambarkan jumlahxenobiotika yang dipindahkan per satuan waktudri satu kompartemen ke kompartemen yang lain.Harga tetapan mikro ini tidak ditentukan denganpengukuran langsung karena konsentrasixenobiotika dalam masing-masing kompartemen

tidak dapat ditentukan secara langsung. Tetapanlaju a dan b turunkan dari persamaan berikut:

102112 k k k ba ++=+ (4.29)

1021k k ab = (4.30)

Gambar 4.9.: Model kompartemen-dua terbuka,injeksi iv bolus

V c = volume distribusi sentral, V j = volume distribusi kompartemen jaringan, C p = konsentrasi xenobiotikadalam plasma, C j = konsentrasi dalam kompartemen jaringan

Pada prakteknya tetapan-tetapan farmakokinetikpada model kompartemen-dua ini diturunkan daridata percobaan, salah satu metode untuk itu yaitumetode residual ”feathering” atau ”peeling”. Sebagai contoh, kurva konsentrasi-waktu suatu

xenobiotika yang diberikan secara injeksi iv boluspada gambar 4.10, (lihat tabel 4.1). Suatu obatdiberikan secara iv bolus dengan dosis 800 mgkepada orang dewasa sehat. Cuplikan obatdiambil setelah pemberian obat dan plasma darimasing-masing cuplikan ditetapkan kadarnya.Diperoleh data seperti pada tabel 4.1.

Jika data di atas dirajah pada kertas semiloritma,diperoleh kurva seperti pada gambar 4.10. Daribentuk kurva tersebut menunjukan bahwa obatterdistribusi lebih dari satu kompartemen. Dari

data di atas dengan suatu program farmakokinetikatau dengan metode residual dapat diperolehpersamaan seperti pada (4.26). Dari kurva

K sentralVc Cp

k 12

k 10

k 21

K perifer V j C j

Div



55

bieksponensial dalam gambar 4.10 dapat dilihatbahwa laju distribusi awal lebih cepat daripadalaju eliminasi. Ini berarti tetapan laju reaksi a lebihbesar daripada tetapan laju reaksi b. Oleh karena

itu, pada waktu-waktu terminal selanjutnya Ae-at

akan mendekati nilai nol, sedangkan B masihmempunyai harga. Pada saat itu persamaan(4.26) menjadi:

bt p BeC −= (4.31)

Dalam logaritma biasa adalah:

Bbt C p log,

log +−=32

(4.32)

Tabel 4.1. Penggunaan metode residual

t(min)

Cp

(µg/ml)ln(Cp) ln(C’p) C’p ∆Cp ln(∆Cp)

1,2 994 4,264 71 923 6,828

2 479 4,239 69 409 6,015

2,2 407 4,234 69 338 5,823

3 284 4,209 67 216 5,376

4 165 4,179 65 100 4,605

5 121 4,150 63 58 4,059

8 70 4,251

15 50 3,907

30 29 3,362

45 19 2,919

60 12 2,489

90 5 1,633

ln (C’ p )=data yang dihitung melalui persamaan regresi linier dari data C p pada fase terminal, C’ p= antilogs dari data ekstrapolasi, ∆C p= C p-C’ p

Dengan menggunakan persamaan (4.32) danmetode regresi linier dari data ln(Cp) pada t =30s/d t=90 menit, maka diperoleh persamaan regresilinier: ln(C p ) = - 0,0299 t+ 4,2995 , dengan koefisenregresi „r=0,999“. Dari persamaan regresi ini

harga tetapan B dan b, yaitu B =exp(4,2995)=74µg/ml sedangankan tetapan laju b = 0,0299 min-1.

Analog dengan persamaan (4.32) tetapan A dana, dapat diturunkan dengan menggunakan dataln(∆Cp) pada t=1,2 s/d t=4, diperoleh persamaanregresi lenier: ln( ∆C p ) = - 0,7646 t + 7,6256 ,sehingga diperoleh A= exp(7,7256)=2050 µg/ml,a=0,7646 min-1. Dengan demikian persamaankurva konsentrasi waktu dapat diturunkanmenjadi:

t t eCp 0299076470742050

,, −− +=

10

100

1000

0 10 20 30 40 50 60

waktu (min)

k o n s e n

t r a s i ( µ g / m l )

∆ Cpslop= -a/2,303

Cp

slop= -b/2,303

Cp=2050 e-0,7646 t

+ 74 e-0,299 t

Gambar 4.10. Kurva konsentrasi-plasma-waktuuntuk kompartemen-dua, yangdiperoleh dari data tabel 4.1.

Sejumlah parameter farmakokinetik, selanjutnyadapat diperoleh dengan substitusi yang tepat daritetapan laju reaksi a dan b serta, A dan B kedalam persamaan:

Cp o= A + B (4.33)

102112k k k ba ++=+ (4.34)

b ADV iv

+=1 (4.35)

dimana V 1 adalah volume distribusi kompartemensentral, dan

( )B A

Ba Abk

+

+=21 (4.36)

21

10k

abk = (4.37)

102112 k k bak −−+= (4.38)

Perlu diingat disini, bahwa k 10 dan b bukanmenggambarkan proses yang sama, karena k 10 merupakan tetapan laju eliminasi darikompartemen sentral, sedangkan b menggambarkan tetapan laju semua eliminasi daritubuh (dan laju transfer dari jaringan, demikian

juga eliminasi dari kompartemen sentral).Hubingan antara kedua tetapan laju ini dapatditurunkan dari persamaan (4.34):

ak k k b −++= 122110

Jelaslah dari persamaan di atas ditunjukkanbahwa tetapan laju b adalah konstanta ibrida(“diturunkan”). Tetapan laju b digunakan untuk



56

menghitung waktu paruh terminal “(t½ terminal =0,692/b).

c) model independen-farmakokinetik

Model independen atau model bebas adalahpemodelan yang tidak bergantung pada suatustruktur pasti, sehingga model ini juga disebutdengan analisis non-kompartemen. Skema darimodel ini digambarkan pada gambar 4.10.

Gambar 4.10. Skema dasar model non-kompartemen, disadur dariWagner, 1993.

Dalam penerapannya skema model di atas dapatdigambar ulang seperti pada gambar 4.11,dimana input dan eliminasi xenobiotika terjadi dari

kompartemen sentral. Xenobiotika bergerakmasuk atau meninggalkan kompartemen sentralmenuju sejumlah “n-1” kompartemen perifer dengan konstanta laju yang tidak didefinisikan danharus kembali ke kompartemen sentral agar dapatdieliminasi dari dalam tubuh. Untuk proses biologiyang linier, pada model ini diasumsikan, bahwasemua proses tersebut belangsung mengikutiorde reaksi kesatu.

Gambar 4.11. Skema model n-kompartementerbuka, disadur dari Wagner,1993.

Kurva konsentrasi suatu xenobiotika di dalam

cairan tubuh merupakan jumlah dari proses invasi,distribusi, dan eliminasi. Proses invasidigambarkan sebagai fungsi input „I(t)“ dan proses

ini menggambarkan bagaimana suatu xenobiotikamencapai sirkulasi sistemik. Poses distribusi daneliminasi dirangkum ke dalam fungsidisposis“fd(t)“. Sehingga kurva-konsentrasi-waktu

(konsentrasi profil) suatu xenobiotika merupakangabungan dari fungsi input dan disposisi darixenobiotika tersebut. Persamaan matematis darifungsi ini dapat ditulis dengan menggunakanoperasi konvulasi. Operasi ini ditandai denganasterik (*), sehingga konsentrsi profil suatuxenobiotika dapat ditulis sebagai:

)(*)()]([ t fd t I t C = (4.39)

Laju invasi dan disposisi mengikuti hukum kinetikaorde ke pertama artinya laju invasi dan disposisi

berbanding lurus dengan konsentrasi xenobiotika.Secara umum fungsi diposisi ini digambarkansebagai jumlah fungsi eksponential:

∑=

−=n

i

t i

i et fd 1

λ α )( (4.40)

αi dan λi = parameter diposisin = jumlah fungsi eksponensial (jumlah

dari kompartemen)t = waktu

Jika suatu xenobiotika diberikan secara intravenus

dan perubahan konsentrasinya mengikuti hukumkinetika orde ke pertama, maka fungsi profilkonsetrasinya dapat dinyatakan sebagai berikut:

∑=

−=n

i

t i

iv i eDt C 1

λ α )]([ (4.41)

Target analisis toksikologi tidaklah hanyasenyawa induk, melainkan juga metabolitnya.Memperhatikan hubungan konsentrasi senyawainduk dan metabolit pada setiap waktu dapatmenggambarkan keseluruhan jaringan proses

farmakokinetik. Konstelasi konsentrasi antarasenyawa induk dan metabolitnya sebagai fungsiwaktu merupakan hal yang penting bagitoksikolog forensik dalam menginterpretasikanhasil analisis berkaitan dengan pertanyaan kapansuatu paparan itu terjadi. Oleh sebab itu disinidipandang perlu untuk menjelaskan modelmetabolit kinetik.

Dalam menganalisis metabolit kinetik digunakanistilah senyawa induk (p) dan juga metabolitprimer (mi ). Metabolit kinetik adalah analisa

matematis dari profil konsentrasi senyawa indukdan metabolit yang terbentuk. Sampai saat initerdapat beberapa model untuk menganalisa

central measurement

pool

sourcesEndogenousExogenous

Recirculation or Exchanges

sinks EliminationsDegradation, etc

1input input

2

3

n



57

metabolit kenetik dari suatu xenobiotika, yaitu:model kompartemen klasik, model psiologi, danmodel komparten terbuka (Wirasuta, 2004).

Banyak xenobiotika di dalam tubuh tidak

mengikuti model satu kompartemen, sehinggadalam melakukan analisis matematik metabolitkinetik xenobiotika seperti ini akan sangatkomplek. Masalah ini akan lebih mudahdipecahkan apabila analisa matematisnya denganmenggunakan model kompartimen terbuka,dimana persamaan matematis diselesaikandengan menggunakan Transformasi Laplace (Weiss 1998, Wirasuta 2004). Konsep dari modelini didasarkan pada asumsi bahwa perubahankonsentrasi xenobiotika dan metabolitnya di

dalam tubuh mengikuti hukum kinetik ordepertama, sehingga profil konsentrasi suatuxenobiotika dapat digambarkan sebagai jumlahpersamaan eksponential. Jika xenobiotika(senyawa induk „ p“ diberikan secara intravenusmaka profil konsentrasinya seperti yang tertulisdalam persamaan 4.41). Tranformasi persamaantersebut ke daerah Laplace memberikanpersamaan berikut ini:

( )∑=

+=

n

s

s p p

p

p

i i

i iv pD

1λ

α

)]([ (4.42)

Reaksi biokimia pembentukan metabolit primer dan transpor metabolit yang terbentuk dari tempatreaksi metabolisme ke sirkulasi sistemikmembutuhkan waktu. Laju rekasi dan tranpor inidikenal dengan fungsi waktu-transit-metabolisme„„Ψ p_m (t)“ (Weiss 1998). Jika metabolismeberlangsung di hati, maka fungsi ini dikenaldengan fungsi waktu-transit-metabolisme-hepatika, fungsi ini ditulis sebagai:

( ) p

pm p

ss

λ

λ

+=Ψ )( _ (4.43)

λ p_m = konstanta waktu dari fungsi-waktu-transit-

metabolisme

Fungsi input dari biosintesa metabolit primer „I m(s)“ adalah (Weiss, 1998):

)]([)()( _ _ s psCLF sI m p pm pm Ψ= (4.44)

F p_m = Fraksi dari senyawa induk „p“ yang terbentuk menjadi metabolit primer

CL p = Clearance senyawa induk Ψ p_m (s) = Fungsi waktu-transit-metabolisme dari

senyawa induk membentuk metabolit primer

Menurut persamaan (4.39), maka profilkonsentrasi metabolit primer adalah:

)()()]([ sfd sI sm mm= (4.45)

( ) ( )∑∑==

+

+

Ψ=m

m

m p

p

p n

i i

i n

i i

i iv pm p pm p

ssDsCLF sm

11 λ

α

λ

α )()]([ _ _

(4.46)

Klierens (CL) adalah satuan kemampuan dariorganisme (organ tubuh) untuk mengeliminasisuatu xenobiotika. Dari persamaan (4.17)merupakan perbandingan antara dosis iv dan

AUC sampai t mendakati takberhingga

[ ]∞

=0

0

AUC

DCL b

Persamaan untuk mengitung AUC∞ dapatditurunkan melalui persamaan (4.42), yaitu:

)]([lim

~ sC os

AUC →

= (CHAN, 1982) (4.47)

Persamaan (4.42) disubstitusikan ke persamaan(4.47), sehingga diperoleh persamaan berikut:

= ∑

=

n

i i

i iv D AUC 1 λ

α

~ (4.48)

Persamaan di atas disubstitusikan ke persamaan(4.17), sehingga klierens dapat dihitung:

∑=

=n

i i

i

CL

1

1

λ

α (4.49)

Waktu paruh (t 1/2 ) adalah waktu yang dibutuhkanoleh xenobiotika tereliminasi menjadi setengahkonsentrasi awalnya. Waktu paruh pada faseakhir disposisi (fase eliminasi) dikenal sebagaiwaktu paruh terminal (t1/2 Z). Hurup z menandakan

fase akhir disposisi. Fase ini biasanya ditunjukkanoleh proses farmakokintik yang paling lambat.Waktu paruh dari metabolit yang diperoleh daripenghitungan secara logaritma kurva-konsentrasi-waktu metabolit dari senyawa induk biasanyadisebut dengan waktu paruh semu ”apparancehalf life time” (t1/2 app). Waktu paruh setiap fasedisposisi, dimana laju eliminasinya memenuhihukum kinetika orde pertama, dapat dihitungdengan :

l i t λ 2

21 ln= (4.50)

Dari persamaan di atas tampak bahwa untuk lajueliminasi orde ke pertama, t½ adalah konstan.



58

Tanpa perlu memperhatikan berapa jumlah ataukonsentrasi xenobiotika pada keadaan awal,maka waktu yang diperlukan untuk berkurangmenjadi separuhnya adalah konstan

Volume distribusi (Vd) adalah volume virtual,dimana kelihatannya suatu xenobiotikaterdistribusi atau di mana dianggap xenobiotikatersebut terlarut. Volume distribusi menyatakansuatu faktor yang harus diperhitungkan dalammemperkirakan jumlah xenobiotika dalam tubuhdari konsentrasi xenobiotika yang ditemukandalam kompartimen cuplikan.

Untuk sebagaian besar xenobiotika dianggapbahwa xenobiotika bersetimbangan secara cepatdalam tubuh. Tiap jaringan dapat mengandungsuatu konsentrasi xenobiotika yang berbedasehubungan dengan perbedaan afinitasxenobiotika terhadap jaringan tersebut. Olehkarena itu volume distribusi tidak mengandungsuatu arti fiosologik yang sebenarnya dari

Dengan asusmsi, bahwa tubuh manusia dapatdiandaikan sebagai satu ruang distribusi (modelsatu kompartemen), maka pada pemakaian injeksiintravenus ”injeksi bolus” ratio antara dosis dankonsentrasi awal ([Co]) adalah menunjukkan

volume distribusi xenobiotika tersebut.

o

iv

C DV

][= (4.51)

Dalam kinetika kompartemen ganda kita dapatmenganggap secara matematik volume hipotetik,seperti volume dari kompartimen sentral (Vc) danvolume kompartemen perifer atau kompartemen

jaringan (Vp). Volume distribusi, yang dihitungpada keadaan tunak ”steady state” , dimana lajuobat masuk dan keluar dari dan ke kompartemenperifer adalah sama, disebut dengan volume

distribusi dalam keadaan tunak. Volume distribusiarea adalah volume hipotetik yang dihitungmelalui persamaan berikut:

∞==oz

areaß AUC

DV V ][λ

(4.52)

Oleh karena clearance total sama dengan

∞o AUC

D][

, maka V ß dapat dinyatakan dalam

clearance dengan tetapan laju eliminasi pada faseterminal (λz),

z areaß

CLV V λ

== (4.53)

Volume distribusi area dipengaruhi oleh lajueliminasi obat pada fase terminal dan clearancetotal obat dari dalam tubuh. Perubahan inimungkin diakibat oleh perubahan fungsi organ

tubuh (ginjal, hati). Sedangkan volume distribusipada keadaan tunak tidak dipengaruhi perubahaneliminasi obat.

Datar Pustaka

1. Chen, Z.R., Somogyi, A.A., Reynolds, G. danBochner, F. (1991), “Disposition andmetabolism of codeine after single andchronic doses in one poor and sevenextensive metabolisers”, Br. J. clin.Pharmacol., 31: 381-390

2. Weiss, M. (1990), “TheoretischePharnakokinetik; Modellierung, Datenanalyse,Dosierungsoptimierung”, Verl. GesundheitGmbH, Berlin.

3. Weiss, M. (1998),” Analysis of metaboliteformation pharmacokinetics after intravenousand oral administration of the parent drugusing inverse Laplace-transformation”, DrugMetab. Dispos., 26: 562-565

4. Wirasuta I M.A.G. (2004), Untersuchung zur Metabolisierung und Ausscheidung vonHeroin im menschlichen Körper. Ein Beitragzur Verbesserung der Opiatbefundinterpretation, Cuvillier Verlag,Göttingen.

5. Wagner, J.G. (1993), “Pharmacokinetics for the pharmaceutical scientist”, TechnomicPub., Lancarter-Basel.

6. Rowland, M. and Tozer, T.N. (1980), “Clinicalpharmacokinetics: Concepts andapplications”, Lea & Febiger, Philadelphia.

7. Shargel, L. dan Andrew, B.C.L, (1985)“Biofarmaseutika dan FarmakokinetikaTerapan”, terj. Fasich et al., Airlangga Press,Surabaya.



59

BAB V

HITUNGAN DALAM TOKSIKOLOGI DAN FAKTOR PENENTU TOKSISITAS

Tujuan Instruksional Umum (TIU) (C2):Setelah mengikuti materi ini peserta didik dapat memahami dan menjelaskan hubungan dosis-kerja, dosis-respon, dan waktu-kerja serta faktor-faktor yang mempengaruhi toksisitas xenobiotika dengan benar.

Tujuan Instruksional Khusus (TIK) (C2):Setelah mendiskusikan materi ini peserta didik diharapkan:y dapat memahami hubungan dosis-kerja,y dapat memahami hubungan dosis-respon,y dapat memahami hubungan waktu-kerja,y dapat menjelaskan faktor-faktor yang mempengaruhi toksisitas suatu xenobiotika dalam tubuh organisme,

dan memahami komponen penting dalam toksikologi yang berhubungan dengan terjadinya efektoksikologi.

5.1. PENDAHULUAN

Kita telah membicarakan, bahwa respons biologis“efek farmakologis/toksik” ditentukan oleh afinitasxenobiotika terhadap reseptor dan juga jumlahxenobiotika yang menduduki reseptor (konsentrasixenobiotika pada reseptor). Kemampuan suatuxenobiotika untuk mencapai reseptor dan faktor yang berpengaruh, telah dibahas pada sub

bahasan fase toksikenetik, ditentukan olehbeberapa faktor seperti: sifat fisikokimia, bentukfarmaseutika, tempat kontak dan faktor psiologikorganisme. Dalam prakteknya diperlukan suatusistem yang ideal, yang dapat menggambarkankekerabatan antara respon dan dosis (konsentrasixenobiotika), dosis dan kerja ”afinitas intrinsik”,serta hubungan antara waktu dan kerja. Sistem inidapat dijadikan dasar oleh seorang toksikologdalam menentukan ambang batas minimalkonsentrasi toksikan dinyatakan berbahaya atauoleh seorang dokter dalam memilih obat danmemberi dosis yang tepat, guna mendapatkansuatu keputusan terapeutik yang rasional.

Bila dapat dianggap bahwa efek akhir dari suatupaparan diwujudkan sebagai ada responmenyeluruh atau sama sekali tidak ada respon,maka haruslah terdapat suatu kisaran konsentrasixenobiotika yang akan memberikan suatu respon”efek” bertingkat pada suatu tempat diantara duatitik ekstrim tersebut. Percobaan penetapankisaran kadar ”dosis” ini merupakan dasar

kekerabatan atara dosis dan respon.

Dalam praktisnya, pada suatu penelitian biologissering sekelompok sampel, seperti sel tunggal”bakteri”, atau sekelompok hewan percobaan,dapat dianggap sebagai suatu populasimekanisme biologi yang seragam, dan karena itumungkin dapat dipejankan dengan suatu kadar atau dosis dari xenobiotika tertentu yang telah

diseleksi secara tepat. Namun anggapan ini tidakselalu tepat dimana perbedaan individual turutmemberikan perbedaan respon pada jumlahpejanan xenobiotika yang sama.

Bila suatu xenobiotika mampu menimbulkan efekyang dapat diamati, seperti kematian, perubahanmekanisme biologi, maka dosis xenobiotika itudapat dipilih agar dapat menimbulkan efektersebut. Dan lagi, bila efek tersebut dapatdikuantitatifkan, maka percobaannya akanmenunjukkan bahwa tidak seluruh anggotakelompok memberi respon yang secara kuantitatif identik terhadap sejumlah dosis yang sama.Kiranya beberapa hewan percobaan akanmemberikan respon yang hebat, sedangkan yanglain bahkan sama sekali tidak menunjukkanrespon. Jadi apa yang telah dianggap sebagai”sama sekali ada atau sama sekali tak adarespon” hanya berlaku untuk suatu anggotatunggal dari kelompok uji tersebut, dan ternyatarespons merupakan hubungan yang benar-benar bertingkat bila dilihat dari keseluruhan kelompok

hewan uji.



60

Dalam sub bahasan berikut ini kita akan mengulasbagaimana cara memperoleh hubungan antaradosis-respon, dosis-kerja, dan kerja dan waktu,serta makna dari kekerabatan tersebut dan pada

akhir bagian akan diulas faktor-faktor yangbepengaruh atau menentukan resiko dalamlingkungan zat berbahaya.

5.2. Hubungan Dosis-Respon

Hubungan dosis-respon menggambarkan suatudistribusi frekuensi individu yang memberikanrespons pada rentang dosis tertentu (gambar 5.1).Bila distribusi frekuensi tersebut dibuat kumulatif maka akan diperoleh kurva berbentuk sigmoidyang umumnya disebut kurva dosis-persen

responder (gambar 5.2). Pada dasarnya kurvahubungan dosis-respon menunjukkan variasiindividual dari dosis yang diperlukan untukminimbulkan suatu efek tertentu.

a. Frekuensi respon - respon kumulatif

Dalam percobaan toksikologi menggunakanhewan uji, biasanya digunakan hewan dalam satuseri anggota spesies tertentu yang dianggapseragam bila diberikan suatu dosis xenobiotika ujiguna menimbulkan suatu respon yang identik.Data yang diperoleh dari suatu percobaan sepertiitu diplot dalam suatu bentuk kurva distribusi ataukurva frekuensi-respon (lihat gambar 5.1).

Plot seperti pada gambar 5.1, seringkali disebutsebagai kurva respon kuantal, karena kurvatersebut menggambarkan kisaran dosis yangdiperlukan untuk menimbulkan respon yangsecara kuantitatif identik dalam suatu populasisubjek uji yang besar. Yang dimaksud responbersifat kuantal (all or none) adalah ada atau tidak

sama sekali respon pada hewan uji. Kurvafrekuensi-respon menunjukkan bahwa persentaseatau jumlah dari hewan uji yang memberikanrespon secara kuantitatif identik pada pemberiansejumlah dosis tertentu. Dari kurva tersebutterlihat, dimana beberapa hewan akanmemperlihatkan respon yang sama pada dosisyang rendah sedangkan yang lainnya memerlukandosis yang lebih tinggi. Kurva seperti di atas,mengikuti pola distribusi Gaussian, namunberbeda dalam praktisnya distribusi suatufrekuensi respon tidak selalu memenuhi pola

distribusi Gaussian.

Gambar 5.1. Plot frekuensi-respon hipotesis (A =% respon, B = jumlah individu yangmemberi respon) setelah pemberiansuatu xenobiotika uji pada suatuspesimen biologi yang seragam.

Pada prakteknya baik uji toksikologi maupunfarmakologi, dimana percobaan invivo tidaksemudah pada percobaan invitro. Karena secarainvivo, terdapat sejumlah reaksi umpan balik yangdapat terjadi, sebagai contoh:misalnya zat yangbekerja mengubah tekanan darah. Denganbertambahnya perubahan tekanan darah makamekanisme homeostasis juga akan mengubahlebih banyak hubungan antara dosis dan efek.Kenaikan dosis biasanya akan menyebabkan lebihbanyak sistem organ yang dikenai dan akan

memberikan efek kerja yang jauh berbeda. Padaefek toksik akan menimbulkan kematian, berbagaisistem organ akan banyak mengalami kegagalansatu persatu. Sebaliknya, jumlah individu yangmenunjukkan efek toksik atau efek terapetiktergantung dari dosisnya.

Dalam toksikologi, kurva frekuensi-responbiasanya tidak dipergunakan. Melainkan, adalahlazim mengeplot data dalam bentuk kurva yangmenghubungkan dosis suatu xenobiotika ujidengan persentase kumulatif hewan uji yangmemperlihatkan respon. Kurva semacam itu

0

10

20

30

40

50

0 2 4

A

% r

e s p o n

B

0

40

80

120

160

0,2 1,2 2,4 3,6

Dosis

J u m l a h i n

d i v i d u r e s p o n



61

biasanya dikenal sebagai kurva dosis-respon(gambar 5.2).

Hanya melalui suatu percobaan maka kita dapatmemilih dosis dimana seluruh hewan akan

memberikan respon (misalnya mati) atau seluruhhewan uji tidak memberikan respon. Dosis awalmungkin saja dosis yang demikian kecil sehinggatidak ada efek ”mati” yang dapat diwujudkan olehhewan uji. Pada kelompok hewan berikutnya,dosisnya ditingkatkan dengan suatu perkaliantetap, misal dua atau berdasarkan hitunganlogaritma, sampai pada akhirnya ditemukan suatudosis yang cukup tinggi yang bila diberikan, akanmematikan seluruh hewan dalam kelompk itu.

0

50

100

0 1 2 3 4Dosis

j u m l a h i n d i v i d u y a n g m e m

b e r i

r e a k s i ( % )

ED50

Gambar 5.2. Kurva hubungan respon-dosishipotesis dari suatu xenobiotika ujiyang dipemberikan pada populasispesimen biologi yang seragam.

b) Konsep statistika dan besaran aktivitas 50%

Gambar 5.2 menjelaskan suatu konsep, dimanadosis suatu xenobiotika mungkin cukup kecilsehingga tidak menimbulkan efek kematian,namun bila dosis dinaikkan, hingga diperolehsuatu kurva sigmoid, sehingga pada dosis yangcukup tinggi, 100% hewan uji mati sebagai akibatpemejanan xenobiotika uji. Hubungan ini

menggambarkan bahwa respon yang timbullangsung berkaitan dengan kadar/dosis dari suatusenyawa yang ada. Sehingga tidak dapatdisangkal bahwa bahaya atau amannya suatusenyawa kimia itu tergantung pada dosis yangdiberikan.

Kurva pada gambar 5.2 menggambarkanbagaimana diperoleh suatu dosis dimana 50% daripopulasi menunjukkan respon. Dalam toksikologi,

jumlah dosis yang menyebabkan 50% individumemberikan reaksi (respon) digunakan sebagaibesaran aktivitas (seperti, ED50 = effective dose50% atau LD50 = lethal dose 50%) dari xenobiotika

uji. Besaran aktivitas 50% adalah suatu hargasebenarnya yang diperoleh secara statistika. Inimerupakan suatu harga perhitungan yangmenggambarkan estimasi yang paling baik dari

dosis yang diperlukan untuk menimbulkan responpada 50% individu uji, karenanya selalu disertaidengan suatu rataan estimasi dari hargakesalahannya, seperti probabilitas kisarannilainya. Terdapat beberapa metode untukmelakukan perhitungan tersebut. Metode yangpaling lazim digunakan ialah metode grafikLitchifield dan Wilcoxon (1949), metode kertasprobit logaritma dari Miller dan Tainter (1944), dantatacara menemukan kisaran dari Weil (1952).

Pada gambar di atas harga ED50 diperoleh dari

kurva dengan menarik angka 50% dari dosis yangmemberikan efek uji, kemudian ditarik garisvertikal. Penentuan LD50 dilakukan dengan carayang serupa, yaitu menarik garis mendatar darititik angka kematian 50% pada ordinat sampai titiktertentu yang memotong kurva tersebutselanjutnya dari titik potong tersebut, ditarik garisvertikal sehingga memotong sumbu absis.

Sehubungan dengan ketoksikan racun, bentukkurva bagian awal kekerabatan dosis-respon lebihrelevan untuk dikaji daripada keseluruhan kurva.

Hal ini berkaitan dengan nilai ambang pemejanan racun, yaitu takaran pemejanan dimana individutidak menunjukkan efek atau respons toksik yangdapat terukur atau teramati. Takaran ambang inimerupakan batas aman-ketoksikan racun, yanglazimnya disebut K adar E fek-toksik yang T idak T eramati (KETT) atau no observed effect level (NOEL). Jadi NOEL menggambarkan takaranpemejanan tertinggi yang tidak menyebabkantimbulnya efek toksik atau kematian pada dirisubyek uji. Nilai ambang batas ini digunakan untuk

menentukan nilai batas aman suatu toksikan dapatterserap oleh organisme tanpa menimmbulkanefek toksik.

Konsep NOEL pada umumnya dapat diterimauntuk sebagian besar jenis wujud efek toksik,tetapi untuk beberapa efek toksik sepertikarsinogennik yang diperantrai oleh mekanismegenotoksik, konsep itu merupakan masalah yangmasih diberdebatkan. Dalam karsinogenesis, bilakurva takaran-respons diekstrapolasi ke arahbasis, bisanya melintas titik nol (gambar 5.3)

Artinya: dengan teknik analisa yang ada, tidakterlihat NOEL, sehingga tidak dapat disimpulkan



62

batas aman pemejanan, karena semua peringkattakaran pemejanan yang diuji merupakan efektoksik.

0

50

100

0 200 400 600 800 1000

Dosis (skala linier)

% R e s

p o n s

A

B

NOEL

Gambar 5.3. Perbandingan hubungan dosis-

respons zat A (tanpa NOEL) dan B

(dengan NOEL).

Jadi dari kasus takaran pemejanan tunggal(pemejanan akut) pada hubungan dosis danrespon, terdapat parameter kuantitatif utamaketoksikan racun, yaitu: LD50 dan NOEL.

Harga LD50 merupakan tolak ukur toksisitas akutracun. Semakin kecil harga LD50 , racun berartisemakin besar potensi toksik atau toksisitas akutracun, yang kriterian tersaji pada tabel 5.1. HargaNOEL merupakan parameter batas aman dosis

pemejanan racun yakni : takaran tertinggi yangtidak menimbulkan efek toksik atau kematiansubjek uji

Tabel 5.1. Kriteria Ketoksikan akut xenobiotika

LD50 hanya menggambarkan potensi racun relatif terhadap racun yang lain (potensi realtif). Jadikedua parameter tersebut tidak menggambarkanbatas aman dosis pemejanan. Parameter yangbisa menggambarkan hal tersebut adalah NOEL.

Artinya, meskipun LD50 racun (A) lebih besar daripada LD50 racun (B) atau ketoksikan akut (A)lebih besar daripada (B), tidak berarti racun (A )lebih aman daripada racun (B). Hal ini tergantung

dari nilai NOEL. Misal harga NOEL (A) lebih kecildibanding dengan (B), maka batas aman dosis

pemejanan racun (B) lebih besar daripada (A),meskipun toksisitas akut (B) lebih besar daripada(A). Hal dapat terjadi, terutama bila kurvakekerabatan dosis-respons yang dibandingkan

tidak sejajar (gambar 5.4, a), misal padamekanisme dan wujud toksik A dan B berbeda.Tapi bila kurva yang dibandingkan adalah sejajar (gambar 5.4.b.) mungkin perbedaan toksisitas akutberbanding lurus dengan perbedaan batas amandosis pemejanan.

Gambar 5.4. Perbandingan kurva hubungan dosis-respons antara racun A dan racun B.

5.3. Hubungan Dosis – Kerja

Hubungan dosis-kerja dikenal juga dengan

hubungan dosis dengan intensitas efek. Telahdibahas sebelumnya, bahwa pada umumnya kerja(efek) biologik suatu xenobiotika timbul apabilaterjadi interaksi/ikatan antara reseptor danxenobiotika. Kekerabatan ini didasari olehhubungan antara dosis dan tempat kerjasesungguhnya obat yaitu: reseptor. Menurut teori

pendudukan reseptor (resptor occupancy) yaituintensitas efek obat berbanding lurus denganfraksi reseptor yang diduduki atau diikatnya, danintensitas efek mencapai maksimal apabila semua

reseptor diduduki oleh obat.Secara sistematis proses ini dapat digambarkanseperti dengan reaksi kesetimbangan yangdidasarkan dari hukum kekelan massa padagambar 5.5, berikut ini:

Gambar 5.5. Reaksi skematis antara ikatanreseptor dan obat hinggamunculnya suatu efek

KRITERIA LD50 (mg/kg)

1 Luar biasa toksik 1 atau kurang

2 Sangat toksik 1 – 50

3 Cukup toksik 50 – 500

4 Sedikit toksik 500 – 5000

5 Praktis tidak toksik 5000 – 15000

6 Relatif Kurang

berbahaya

Lebih dari 15000

D(obat)

+ R(reseptor)

k1

k

DR E(efek)



63

Interaksi obat-reseptor ini adalah analog denganinteraksi substrat-enzim, oleh sebab itu akanberlaku persamaan Michaelis-Menten:

[ ]

[ ]DK

DE

E D +

=max

(5.1)

dimana E = intensitas efek obat, E max = efek

maksimum, [D] = kadar obat bebas,1

2

k k

DK = =

konstanta disosiasi kompleks obat-reseptor. Jadiefek “E” merupakan fungsi sederhana darikonsentrasi kompleks xenobiotika terbentuk “DR” .Bila K D=[D] , maka

[ ][ ] [ ] max

max E DD

DE E

2

1=

+

= (5.2)

Ini berarti 50% reseptor diduduki oleh obat.Hubungan ini dapat ditulis dengan fungsi E=f[DR] ,dimana f adalah kuosien jumlah reseptor yangdiduduki. Jika f= 1 maka berarti semua reseptor diduduki dan efek yang diberikan adalah 100%.

Hubungan antara kadar ”dosis obat [D]” danbesarnya efek E umumnya digambarkan sebagaikurva dosis-intensitas efek ”graded dose-effect curve = DEC” yang berbentuk hiperbola (gambar 5.?). Tetapi kurva log dosis-intensitas efek (logDEC) akan berbentuk sigmoid (gambar 5.?.B).

Setiap efek akan memperlihatkan kurvanyasendiri. Bila kurva yang diamati merupakangabungan beberapa efek, maka log DEC dapatbermacam-macam, tetapi masing-masingberbentuk sigmoid. Kurva log DEC lebih seringdigunakan karena mencangkup dosis yang luasdan mempunyai bagian yang linear, yakni padabesar efek = 16-84% (= 50% ± 1 sd), sehinggalebih mudah untuk membandingkan beberapakurva DEC.

Besarnya efek tergantung pada konsentrasi obat

bebas (dan dengan demikian tergantung padadosis), dan juga tetapan kesetimbangan atautetapan afinitas obat terhadap reseptor ditinjukkanoleh ”1/K D” (lihat persamaan 5.6), yaitumenunjukkan kemampuan obat untuk berikatanmembentuk kompleks dengan reseptor. Jadisemakin besar nilai K D suatu obat, akan makinkecil afinitas obat terhadap sereptornya. E max menunjukkan aktivitas intrinsik atau efektivitasobat, yakni kemapuan intrinsik kompleks obat-resptor untuk menimbulkan aktivitas dan / atau

efek biologik ”farmakologik / toksik”.

0

50

100

0 200 400 600 800

Dosis

E ( % E m a x )

KD

Kurva A

0

50

100

10 100 1000

log[Dosis]

E ( % E m a x )

log KD16

84

Kurva B

Gambar 5.6 (A) Kurva dosis-intensitas efek(=DEC) dan (B) Kurva log dosis-intensitas efek (=log DEC)

Suatu zat harus mempunyai afinititas padareseptor khas supaya dapat menimbulkan suatureaksi tertentu. Afinitas dapat ditentukan dari dosisyang diperlukan untuk mencapai efek tertentu,misalnya 50% efek maksimum. Apabila dosis yangdiperlukan besar maka bisa dikatakan bahwaafinitas zat tersebut terhadap reseptor adalahkecil, dan demikian sebaliknya, yaitu bila dosiskecil maka afinitas besar.

Selain afinitas, parameter yang penting dalamhubungan dosis – kerja adalah aktivitas intrinsik.

Aktivititas intrinsik adalah kemampuan dari suatuzat untuk dapat menyebabkan perubahan di dalammolekul reseptor, yang kemudian dapatmenghasilkan efek tertentu setelah melaluibeberapa tahap reaksi. Aktivitas intrinsik inimenentukan besarnya efek maksimum yang dapatdicapai oleh suatu zat.

Zat yang memiliki afinitas terhadap reseptor yangkhas, tapi tidak memiliki aktivitas intrinsik, makadapat bereaksi dengan reseptor tetapi tidakmenimbulkan efek. Zat ini disebut antagonis

kompetitif. Zat ini bersaing dengan agonis untukdapat bereaksi dengan reseptor. Hal ini terjadi



64

antara lain pada: histamin dan antihistamin,vitamin dan anti vitamin, metabolit dan antimetabolit, dan lain-lain. Hal ini dapat digunakanpula pada penanggulangan keracunan. Misal:

penggunaan anti koagulan (antipembekuan darah) jenis kumarin yang berlebihan, maka dapatditanggulangi dengan vitamin K.

Variabel hubungan dosis-intensitas efek obat.

Hubungan dosis dan intensitas efek dalamkeadaan sesungguhnya tidaklah sederhanakarena banyak obat bekerja secara kompleksdalam menghasilkan efek. Efek anti hipertensi,misalnya, merupakan kombinasi efek terhadap

jantung, vaskular dan sistem syaraf. Walaupundemikian suatu efek kompleks dapat kurvasederhana untuk masing-masing komponennya.Kurva sederhana berikut ini:

0

50

100

10 100 1000

log[Dosis]

E ( % E m a x )

potensi16

84

slop

Emax

Variabilita

Gambar 5.7. Variabel yang berpengaruh padahubungan dosis-intesitas efek obat

Variabel hubungan dosis-intensitas efek obatditentukan oleh:

- Potensi, retang dosis obat yang menimbulkanobat besarnya ditentukan oleh kadar obat yangmencapai reseptor (tergantung pada farktor farmakokinetik) dan afinitas obat terhadap

reseptor,

- Kecuraman, menunjukkan batas keamanan obat,lereng yang curam artinya dosis untukmenimbulkan efek toksik hanya lebih sedikitdibandingkan dosis terapi,

- Efek maksimal, efek maksimal yang diberikanobat pada dosis yang tinggi (aktivitas intrinsikobat) ”Dalam klinik dibatasi oleh munculnya efeksamping”,

- Variasi biologi, yaitu ditentukan oleh variasi

individu dari sampel atau populasi.

5.4. HUBUNGAN WAKTU – KERJA

Hubungan waktu-kerja umumnya digambarkandalam kurva porfil konsentrasi plasma dilengkapidengan informasi tingkat batas aksi / efek toksikan

(lihat gambar 5.8). Hubungan waktu – kerja inimemegang peranan penting dalam toksikologi,yaitu: (a), untuk mengetahui: waktu awal efektoksik mulai, tingkat toksisitas, dan waktu efekberakhir; (b) untuk melakukan tindakanpenanganan pertolongan dalam keracunan

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

0 100 200 300 400 500 600 700

waktu (min)

k o n s e n t r a

s i - p l a s m a ( µ g / m l )

durasi efek

onset

Minimum Efect Concentration

Maximum Efect Concentration

Gambar 5.8. Kurva rajahan hubungan teoritiswaktu-kerja dari suatu xenobiotikasetelah pemberian oral.

Pada eksposisi zat yang terjadi satu kali misalpada keracunan akut, maka mula-mula efek akannaik yang tergantung pada laju absorbsi dankemudian akan turun/ tereliminasi yang terdantungpada laju eliminasi. Jika Hal terjadi dibawahkonsentrasi plasma tertentu yang dapatmemberikan suatu efek toksik disebut konsentrasisub efektif atau sub toksik. Bila terjadi dimulai darikosentrasi tertentu yang dapat memberikan efektoksik maka dinamakan konsentrasi efektif /toksik. Bagian kurva yang terletak diataskonsentrasi mininimum maka memperlihatkantentang lama dan besarnya efek.

Ada 3 (tiga) cara untuk mencegah atau menekanefek toksik:

a. Memperkecil absorbsi atau laju absorbsi sehingga konsentrasi plasma tetap dibawahdaerah toksik.

Misal dengan penggunaan adsorbensia (sepertikarbon aktif) yang dapat digunakan untukmeyerap senyawa yang dapat menimbukankeracunan pada tubuh, dapat dilihat di tabel 5.2atau pembilasan lambung. Dengan ini fase

eksposisi akan berubah.



65

Tabel 5.2 Daya serap karbon aktif ( 1 gram)dalam suspensi air (dari A.H. Andersen:

Acta Pharmacol. (Kbh) 2 (1946) 69)Senyawa Jumlah yang terserap (mg)

HgCl2 1800Sulfanilamida 1000

Morfina HCl 950

Atropina Sulfat 800

Nikotina 700

Barbital 700

Asam Salisilat 550

Fenol 400

Etanol 300

Cma x

Cmax´

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

0 100 200 300 400 500 600 700

waktu (min)

k o n s e n t r a s i - p l a s m a

( µ g / m l )

Minimum Efect Concentration

Maximum Efect Concentration

Gambar 5.9. Kurva konsentrasi plasma setelah

pemberian oral suatu senyawadengan dosis tertentu dalam bentuk

sediaan.Bentuk sediaan ini mempunyai kinetik pembebasandan dengan demikian kinetik invasi yang berbeda.Jika absorbsi lambat dan laju eliminasi tetap makakonsentrasi plasma maksimum akan turun (Cmax´),dengan demikian efek toksik dapat dicegah ataudiperlemah.

Pada kurva diatas,dapat dilihat bahwa kurva 5.9mempunyai tetapan absorbsi yang paling besar.Tetapan absorbsi tersebut diperlambat padatetapan laju eliminasi tetap, maka konsentrasi

plasma maksimum akan turun yang diperlihatkandengan penurunan puncak dari kurva (Cmax).Tetapan absorbsi akan semakin diperlambat(Cmax´), akhirnya pada kurva tersebut dapat dilihatbahwa puncak kurva berada dibawah daerahtoksik, dengan demikian maka efek toksik dapatdihindarkan atau diminimalkan.

b. Meningkatkan eliminasi zat toksik dan / atau pembentukan suatu kompleks yang tidak aktif

Eliminasi dapat ditingkatkan dengan mengubah

pH urin, misalnya dengan pembasaan urin dandiuresis paksa pada keracunan barbiturat, sedangpembentukan khelat dipakai untuk inaktivasi ion

logam yang toksik. Ini akan menyebabkanperubahan fase farmakokinetika (Gambar 5.10)

k1

k2

k3

k4

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

0 100 200 300 400 500 600

waktu

k o n s e n t r a s

i ( µ g / m l )

Daerah Toks ik

Daerah Subtoks ik

Gambar 5.10. Kurva konsentrasi plasma setelah

pemakaian dosis tertentu dari suatuzat pada tetapan eliminasi yangberbeda-beda (k). Denganmemperbesar laju elminasi (k1<k2<k3<k4) diperoleh penurunan Cmax,sehingga efek toksik dapatdihindarkan atau diminimalkan.

Pada kurva diatas,dapat dilihat bahwa kurva k1 dengan tetapan laju eliminasi yang paling besar.Tetapan laju eliminasi tersebut diperbesar padatetapan laju absorsi tetap, maka konsentrasiplasma maksimum akan turun yang diperlihatkan

dengan penurunan puncak dari kurva (k2).Tetapan laju eliminasi ditingkatkan (k3 dan k4),akhirnya pada kurva 1 dapat dilihat bahwa puncakkurva berada dibawah daerah toksik, dengandemikian maka efek toksik dapat dicegah ataudiperlemah.

c. Memperkecil kepekaan obyek biologik terhadapefek.

Dalam hal ini konsentrasi plasma tidakdipengaruhi akan tetapi batas kritis, konsentrasitoksik minimum ditingkatkan atau bisa dikatakan

bahwa nilai ambang toksiknya dinaikkanContoh :

Gambar 5.11. Terjadi penggeseran puncak ke

atas atau menaikkan nilai ambangtoksik.



66

Hampir semua penanggulangan racun,berdasarkan prinsip ini. Contoh: Penggunaanatropin untuk keracunan fosfat organik (yangbanyak digunakan pada insektisida).

5.6. FAKTOR YANG PENENTU RESIKOTOKSISITAS

Zat toksik adalah merupakan zat yang dapatmenimbulkan kerja yang merusak dan berbahayabagi kesehatan. Zat toksik ini lebih dikenaldengan sebutan racun. Dalam prakteknya,senyawa dikatakan sebagai racun bila resiko yangditimbulkan relatif besar. Ada beberapa faktor yang menentukan. Faktor – faktor tersebut akan

dibahas dalam hubungannya dengan tiga fasetoksik yaitu: fase eksposisi, fase toksokinetika, danfase toksodinamika.

5.6.1. Faktor Penentu Resiko pada Fase Eksposisi

5.6..1.a . Dosis

Pada Ernst Mutchler ”Dinamika Obat”, 1991,Penerbit ITB Bandung, disebutkan bahwa ”Semuazat adalah racun dantidak ada zat yang bukanracun; hanya dosislah yang membuat suatu zatbukan racun. Hal ini berarti zat yang potensial

belum tentu menyebabkan keracunan. Hampir tiapindividu dapat dideteksi sejumlah tertentu zatseperti DDT dan timbal, tetapi zat-zat tersebuttidak menimbulkan reaksi keracunan karena dosisyang ada masih berad dibawah konsentrasi toksik.Setelah dosis berada pada dosis toksik maka zattersebut dapat menimbulkan kercunan.

Hal yang sebaliknya, jika zat yang digunakandalam jumlah yang besar maka dapatmenimbulkan kerusakan atau keracunan bagitubuh, bahkan air sekalipun. Karenanya perlunya

pengetahuan yang mendasari tentang resikotoksisitas suatu zat. Untuk keamanan padapenggunaan zat kimia perlu ditinjau data pada:- bank data toksikologik dan data zat kimia baru

sesuai dengan Technical Report no. 586 dariWHO dan

- undang-undang tentang ketentuan uji toksisitaszat kimia baru di Amerika Serikat, sebelumdiperdagangkan (Toxic Substance Control Act =TOSCA)

Dosis terutama ditentukan oleh: Konsentrasi dan

lamanya ekposisi zat. Racun pada konsentrasiyang rendah tetapi terdapat kontak yang lama

dapat menimbulkan efek Tosik yang sama denganzat yang terpapar pada konsentrasi tinggi denganwaktu kontak yang singkat.

5.6.1.b. Keadaan dan kebersihan tempat kerja

dan perorangan

Hal yang penting antara lain adalah penyimpananzat yang berbahaya seperti zat kimia, termasukyang digunakan dalam rumah tangga, contohnyadeterjen, kosmetika, dan obat. Zat –zat tersebutsebaiknya disimpan ditempat yang aman dan jauhdari jangkauan anak. Karena keteledoran dalampenyimpanan sering menimbulkan keracunanpada anak – anak. Hal yang penting adalahpakaian yang tercemar dibersihkan secara teratur dan ditangani secara terpisah dari pakaian ataubenda yang lain.

Higiene kerja seseorang penting artinya terutamadalam hal pembatasan pembentukan debu ataupemaparan zat kimia, meminimalkan kontakantara bahan berbahaya dengan kulit, ataupunanggota tubuh yang lain. Untuk perlunyapengetahuan dan peraturan tentang penggunaanalat-alat kerja, sarung tangan, dan lain secarabenar.

Hal yag penting adalah, pengetahuan dan

peraturan tersebut harus dilaksanakan dan ditaati.

Keadaan tempat kerja juga mempengaruhiterjadinya ekposisi racun antara lain: ada atautidaknya ventilasi ruangan; filter pada alat yangmenghasilkan debu.

Apabila ruangan tertutup rapat dan tidak terdapatventilasi, maka tidak ada pergantian udara dalamruangat tersebut. Bila dalam ruangan terpapar oleh zat beracun misalnya gas H2 S, makakonsentrasi H2S akan semakin tinggi dengan

bertambahnya waktu, karena gas H2S terkepungdalam ruangan dan tidak ada jalan untuk keluar,misalnya ventilasi. Apabila terdapat makhluk hiduppada ruangan tersebut misalnya manusia makadapat berakibat fatal (kelumpuhan atau bahkankematian).

Sedangkan apabila manusia menghirup debuyang terus menerus maka dapat menyebabkanberbagai hal antara lain alergi, atau InfeksiSaluran Pernapasan. Untuk menghindari haltersebut perlu dilakukan suatu tindakan untuk

meminimalkan debu, antara lain dengan



67

pemasangan fliter pada alat yang menghasilkandebu atau penggunaan masker penutup hidung.

5.6.1.c. Keadaan Fungsi Organ yang Kontak

Keaadaan fungsi organ yang kontak dengan zattoksik akan mempengaruhi eksposisi zat tersebut.Contohnya pada:

• Kulit, Absorbsi melalui kulit dipengaruhi olehkandungan kelembaban, peredaran darah kulit,dan keadaan setiap lapisan kulit. Apabilalapisan permukaan kulit rusak maka fungsi kulitsebagai barier(penghambat) terhadap zat-zatyang masuk ke tubuh menjadi berkurang . Halini menyebabkan zat – zat (tidak hanya yanglipofil saja yang bisa masuk tapi juga yang

hidrofil) atau bahkan bakteri dan virus akanlebih mudah masuk.

• Saluran pernapasan, Adanya Industrialisai,menyebabkan terjadi polusi terhadap udara. Halini menyebabkan saluran pernapsan menjaditerpejan oleh zat toksik yang berada padaudara. Kondisi saluran napas dan paru-paruyang telah mengalami eksposisi sebelumnyadapat mempengaruhi keadaan organ tersebutpada pajanan berikutnya atau pajanan yanglebih lama. Contoh: apabila paru-paru telah

terkena Arsen maka dapat terjadi iritasi lokalpada organ tersebut, apabila pajanan terjadilebih lama maka dapat menyebabkan kanker paru-paru.

5.6.2.1 Faktor Penentu Resiko pada FaseToksikinetika

Toksokinetika meliputi proses Absorbsi, Distribusi,Metabolisme, Eliminasi (ADME). Faktor –faktor yang berpengaruh pada proses tersebut sepertiyang dijelaskan pada biotransformasi (bab III) jugamenjadi penentu resiko terjadinya tokisisitas.Berikut ini akan dijelaskan beberapa faktor diantaranya.

a .Sifat keasaman dari suatu za (pH) dapat mempengaruhi absorbsi dari suatu zat

Zat kimia yang dapat mempengaruhi kornea mataantara lain: asam dan basa, asap, detergen. Asamdan basa dengan mudah menembus kornea dandapat menyebabkan kerusakan baik kecil maupunbesar (yaitu: kerusakan dangkal jaringan yangdapat sembuh dengan mudah sampai keburaman

kornea dan perforasi) . Zat asam dapat membakar jaringan kornea karena rendahnya pH disamping

karena afinitas anionnya terhadap jaringan kornea. Awal kerja efek basa biasanya lebih lambatdaripada yang disebabkan oleh asam., meskipunada ion basa seperti ion amonium (banyak

terdapat pada produk rumah tangga sepertidetergen) yang dengan mudah menembus iris.

b Keadaan fungsi organ yang berperan padaekskresi dan detoksifikasi

Seperti yang dijelaskan pada biotransformasi danekskresi, organ yang berperan penting adalah hatidan ginjal. Pada organ hati, zat atau xenobiotikdidetoksifikasi dan dimetabolisme membentukproduk yang mudah diekskresi di ginjal. Padaginjal, zat akan diekskresi bersama dengan urine.

Apabila hati dan / atau ginjal menderita kerusakan,maka akan terjadi perlambatan detoksifikasi danekskresi zat termasuk zat toksik.

c. Eksposisi sebelumnya

Apabila telah terjadi eksposisi terhadap zattertentu (misal: timbal atau insektisida) dan terjadiakumulasi zat tersebut dalam tubuh, maka resikoterjadi toksisitas pada kontak berikutnya akanlebih besar. Makin besar zat yang tersimpandalam tubuh makin besar bahaya toksisitas yangdiperoleh.

d Faktor genetik dan keturunan

Perbedan genetik dan keturunan dapatmempengaruhi proses dalam tubuh.

Misalnya: Metabolisme Isoniazid (obat antituberculosis) pada orang jepang dan eskimoberbeda dengan orang eropa timor dan mesir,yang dikaenakan proses N-asetilasi.

Pada orang jepang dan orang eskimo , isoniazidmasa kerja lebih pendek dan lebih cepat

diekskresikan dalam asetilisoniazid yang tidakaktif. Sehingga perlu pemakaian dosis lebih besar.

Sedangkan pada orang Eropa timur dan mesir,terjadi hal yang sebalikya yaitu masa kerja lebihlambat dan lebih lambat diekskresi.

5.6.3. Faktor Penentu Resiko pada FaseToksodinamika

a. Perbedaan Kepekaan seseorang

Faktor yang berpengaruh dalam hal ini adalah:

•

Umur, Contoh: tetrasiklin yang diberikan padaanak 1 (satu) tahun dapat menyebabkanwarna gigi menjadi coklat



68

• Jenis Kelamin, Contoh : Nikotin (seperti padarokok) dimetabolisis secara berbeda antaralaki-laki dan perempuan

• Kehamilan, Penggunaan zat pada masa

kehamilan dimana terjadi perkembahan janinpada kandungan, dapat mempengaruhi darikondisi perkembangan organ yang terbentuk.Hal ini telah dijelaskan pada sub bab jenis-

jenis respon yaitu pada pembahasan efekteratogenik.

• Faktor lain, Faktor lain yang berpengaruhseperti kekurangan gizi makanan,penggunaan obat-obatan, reaksi sensitifitas(alergi), dan kesehatan yang menyeluruh.

b. Perbedaan karena faktor genetika dan

keturunan

Perbedaan individu dalam metabolisme sejumlahzat atau obat kadang – kadang terjadi. Hal inimenunjukkan bahwa adanya perbedaan faktor genetik dan keturunan berpengaruh dalam hal ini.

Seperti Isoniazid yang telah dicontohkan padapembahasan 5.5.2.c, dimana orang eropa timur masa kerja obat dalam tubuh lebih panjangsehingga kemungkinan terjadinya efek sampinglebih tinggi, yaitu neuritis perifer (=peradangan

pada saraf perifer). Hal ini jarang terjadi padaorang Jepang dan Eskimo karena masa kerja obatlebih pendek dalam tubuh dan diekskresikandengan cepat.

c. Eksposisi Sebelumnya

Seperti yang telah disebutkan sebelumnya, bahwaseseorang yang mengalami eksposisi berulangdan menyebabkan akumulasi semakin bertambahdalam tubuh akan menyebabkan resiko bahayayang lebih besar. Seperti nikotin pada orang yangmerokok.

Untuk itu perlu dilakukan pemeriksaan kesehatanyang teratur dapat mencegah atau meminimalkantoksisitas. Hal ini sangat penting terutama orangyang bekerja yang bersentuhan dengan bahankimia.

Referensi:

a. Ariens E.J., MutschleE. r, and A.M. Simonis.Toksikologi Umum: Pengantar . GajahmadaUniversity Press, Yogyakarta. 1986.

b. Donatus, I. A., Toksikologi Dasar.Laboratorium Farmakologi dan Toksikologi,

Facultas Farmasi, Universitas Gajah Mada,Yogyakarta..2001

c. Frank C. Lu. Toksikologi dasar: Asas, OrganSasaran, dan Penilaian Resiko, edisi kedua.

Universitas Indonesia Press,Yakarta.1985.

d. http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/: teratogenik

e. http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000005.htm: allergic reaction.

f. Mutschler, E., Dinamika Obat. Edisi kelima.Diterjemahkan oleh Mathilda B. Widianto dan

Anna Setiadi Ranti. Penerbit ITB. Bandung.1991

g. Siswandono dan Bambang Sukardjo. KimiaMedicinal. Airlangga University Press.Surabaya.. 2000.



69

BAB VI

PENGANTAR TOKSIKOLOGI FORENSIK

Tujuan Instruksional Umum (TIU) (C2):Setelah mengikuti materi ini peserta didik dapat memahami dan menjelaskan wawasan toksikologi dalam

cakupan dan bidang kerja toksikologi forensik

Tujuan Instruksional Khusus (TIK) (C2):Setelah mendiskusikan materi ini peserta didik diharapkan:- dapat menjelaskan bidang kerja toksikologi forensik- dapat menjelaskan jenis-jenis kasus keracunan yang memerlukan analisis toksikologi forensik- dapat menjelaskan langkah-langkah analisis toksikologi

6.1. Pendahuluan

LOOMIS (1978) berdasarkan aplikasinyatoksikologi dikelompokkan dalam tiga kelompok

besar, yakni: toksikologi lingkungan, toksikologiekonomi dan toksikologi forensik. Tosikologiforensik menekunkan diri pada aplikasi ataupemanfaatan ilmu toksikologi untuk kepentinganperadilan.

Toksikologi forensik adalah salah satu dari cabangforensik sein. Meminjam pengertian Forensic Science dari Saferstein adalah ”the application of science to low”, atau secara umum dapatdimengerti sebagai aplikasi atau pemanfaatan ilmupengetahuan tertentu untuk penegakan hukumdan keadilan.

Analisis toksikologi forensik pertama-kalidikerjakan oleh Orfila pada tahun 1813, diamemainkan peranan penting pada kasus LaFarge(kasus pembunuhan dengan arsen) di Paris,dengan metode analisis arsen, ia membuktikankematian diakibatkan oleh keracuanan arsen.Melalui kerjanya ini dikenal sebagai bapaktoksikologi modern karena minatnya terpusatpada efek tokson, selain itu karena ia

memperkenalkan metodologi kuantitatif ke dalamstudi aksi tokson pada hewan, pendekatan inimelahirkan suatu bidang toksikologi modern, yaitutoksikologi forensik . Menurut Orfila, para ahli kimiayang dihadapkan pada tindak pidana pembunuhandengan racun, harus menyempurnakan tahapan-tahapan pemeriksaan untuk mengungkapkantindak kriminal tersebut dan mengarahkan hakimuntuk menghukum orang yang bersalah.

6.2. Bidang kerja Toksikologi Forensik

Toksikologi forensik mencakup aplikasi ilmupengetahuan dan studi tentang racun untukmenjawab pertanyaan yang timbul di dalam

proses pengadilan. Subjek ini selalu berkaitandengan tugas polisi, dokter forensik, jaksa dan

hakim.Tosikologi forensik menekunkan diri pada aplikasiatau pemanfaatan ilmu toksikologi untukkepentingan peradilan. Kerja utama daritoksikologi forensik adalah melakukan analisiskualitatif maupun kuantitatif dari racun dari buktifisik ”fisical evidance” dan menerjemahkan temuananalisisnya ke dalam ungkapan apakah ada atautidaknya racun yang terlibat dalam tindak kriminal,yang dituduhkan, sebagai bukti dalam tindakkriminal (forensik) di pengadilan. Hasil analisis dan

interpretasi temuan analisisnya ini akan dimuat kedalam suatu laporan yang sesuai dengan hukumdan perundangan-undangan. Menurut Hukum

Acara Pidana (KUHAP), laporan ini dapat disebutdengan Surat Keterangan Ahli atau SuratKeterangan. Jadi toksikologi forensik dapatdimengerti sebagai pemanfaatan ilmu tosikologiuntuk keperluan penegakan hukum dan peradilan.Toksikologi forensik merupakan ilmu terapan yangdalam praktisnya sangat didukung oleh berbagaibidang ilmu dasar lainnya, seperti kimia analisis,

biokimia, kimia instrumentasi, farmakologi-toksikologi, farmakokinetik, biotransformasi.

Secara umum bidang kerja toksikologi forensikmeliputi:- analisis dan mengevaluasi racun penyebab

kematian,- analisis ada/tidaknya alkohol, obat terlarang di

dalam cairan tubuh atau napas, yang dapatmengakibatkan perubahan prilaku (menurunnyakemampuan mengendarai kendaraan bermotor di jalan raya, tindak kekerasan dan kejahatan,

penggunaan dooping),



70

- analisis obat terlarang di darah dan urin padakasus penyalahgunaan narkotika, psikotropika

dan obat terlarang lainnya.

Tabel 6.1. Kasus-kasus toksikologi forensik yang melibatkan

Jenis Kasus Pertanyaan yang muncul Litigasi „kasus hukum“

Kematian yang tidak wajar (mendadak)

Apakah ada keterlibatan obat atau racunsebagai penyebab kematiannya?

Kriminal: Pembunuhan

Sipil: klaim tanggungan asuransi, tuntunankepada fabrik farmasi atau kimia

Kematian di penjara Kecelakaan, pembunuhan yangmelibatkan racun atau obat terlarang?

Kriminal: pembunuhan

Sipil: gugatan tanggungan dan konpensasiterhadap pemerintah

Kematian pada kebakaran Apakah ada unsur penghilangan jejakpembunuhan?

Apa penyebab kematian: CO, racun,kecelakaan, atau pembunuhan?

Kriminal: pembunuhan

Sipil: klaim tanggungan asuransi

Kematian atau timbulnya efeksamping obat berbahaya akibatsalah pengobatan

Berapa konsentrasi dari obat danmetabolitnya?

Apakah ada interaksi obat?

Malpraktek kedokteran, gugatan terhadapfabrik farmasi

Kematian yang tidak wajar dirumah sakit

Apakah pengobatannya tepat?

Kesalahan terapi?

Klaim Malpraktek, tindak kriminal,pemeriksaan oleh komite ikatan profesikedokteran (”IDI”)

Kecelakaan yang fatal di tempatkerja, sakit akibat tempat kerja,pemecatan

Apakah ada keterlibatan racun, alkohol,atau obat-obatan?

Apakah kematian akibat ”human eror”?

Apakah sakit tsb diakibatkan olehsenyawa kimia di tempatkerja?Pemecatan akibat terlibatpenyalahgunaan Narkoba?

Gugatan terhadap ”employer”,Memperkerjakan kembali

Kecelakan fatal dalammenyemudi

Meyebabkan kematian?

Adakah keterlibatan alkohol, obat-obatanatau Narkoba?

Kecelakaan, atau pembunuhan?

Kriminal: Pembunuhan, kecelakaanbermotor

Sipil: klaim gugatan asuransi

Kecelakaan tidak fatal ataumengemudi dibawah pengaruhobat-obatan

Apakah kesalahan pengemudi?Mengemudi dibawah pengaruh obat-obatan atau Narkoba?

Kriminal: Larangan Mengemudi dibawahpengaruh Obat-obatan atau Narkona

Sipil: gugatan pencabutan ataupengangguhan SIM

Penyalahgunaan Narkoba Penyalahgunaan atau pasient yangsedang mengalami terapi rehabilitasinarkoba

Kriminal:

Sipil: rehabilitasi

Farmaseutikal dan Obat palsu,atau tidak memenuhi syaratstandar ”Forensik Farmasi”

Identifikasi bentuk sediaan, kandungansediaan obat, penggunaan obat palsu.

Kriminal: pengedaran obat ilegal.

Sipil: tuntutan penggunan obat palsuterhadap dokter atau yang terkait

Sumber: Finkle, B.S., (1982), Progress in Forensic Toxicology: Beyond Analytical Chemistry, J. Anal. Tox. (6): 57-61

6.3. Bilamana pemeriksaan toksikologikdiperlukan

Dalam tabel 6.1. digambarkan kasus-kasus yangumumnya di negara maju memerlukanpemeriksaan toksikologi forensik. Kasus-kasustersebut dapat dikelompokkan ke dalam tigakelompok besar yaitu:a) kematian akibat keracunan, yang meliputi:

kematian mendadak, kematian di penjara,kematian pada kebakaran, kematian setelahtindakan medis yang disebabkan oleh efek

samping obat atau kesalahan penangananmedis, kematian mendadak yang terjadi padasekelompok orang, dan kematian yangdikaitkan dengan tindakan abortus,

b) kecelakaan fatal maupun tidak fatal, yang dapatmengancam keselamatan nyawa sendiriataupun orang lain, yang umumnya diakibatkanoleh pengaruh obat-obatan, alkohol, atau punnarkoba, seperti kecelakaan transportasi

khusus pada pengemudi dan pilot, kasuspemerkosaan atau kejahatan seksual lainnya,kasus penganiayaan atau pembunuhan, dan



71

c) penyalahgunaan narkoba dan kasus-kasuskeracunan yang terkait dengan akibatpemakaian obat, makanan, kosmetika, alatkesehatan, dan bahan berbahaya lainnya, yangtidak memenuhi standar kesehatan (kasus-

kasus forensik farmasi).Dari sekian contoh kasus-kasus yang perludilakukan pemeriksaan toksikologik, lalu timbulpertanyaan: Siapa yang memutuskan untukmelakukan pemeriksaan tersebut dan siapa yangberkompeten untuk melakukan pemeriksaantersebut? Sudah barang tentu yang memutuskanuntuk melakukan adalah tim penyidik dan yangmelakukan adalah seorang yang berkompetenyaitu “toksikolog forensik”. Lalu dimana lembagatoksikolog forensik tersebut di negara kita?

6.4. Keracunan

Kasus keracunan karena kecelakaan atau upayabunuh diri umumnya menjadi tanggungjawab ahlitoksikologi klinis atau ahli biokimia yang bekerjapada suatu pusat pengendalian keracunan dirumah sakit. Keterlibatan analisis toksikologisebagai upaya menegakkan terapi instoksikasi.Hasil analisis toksikologi dapat memastikandiagnose klinis, dimana diagnose ini dapatdijadikan dasar dalam melakukan terapi yang

cepat dan tepat, serta lebih terarah, sehinggaancaman kegagalan pengobatan (kematian) dapatdihindarkan.

Kasus keracunan menjadi urusan ahli toksikologiforensik apabila ada pernyataan dari orang yangkeracunan tentang keterlibatan pihak-pihaktertentu sebagai penyebab keracunan tersebut,atau karena pasien meninggal dan keterangantentang penyebab kematiannya dibutuhkan olehpenyidik karena dugaan adanya tindak pidanadalam kasus tersebut. Persentase kasus-kasus

semacam ini terhadap keseluruhan kasuskeracunan yang terjadi di masyarakat umumnyarelatip kecil.

Tujuan utama dari analisis toksikologi forensikdalam penyidikan kasus keracunan adalahberupaya memberikan jawaban terhadappertanyaan yang mungkin timbul selamaberlangsungnya penyidikan atau pada tahapan-tahapan peradilan lainnya. Pertanyaan tradisionilyang harus dijawab adalah: - apakah orang itudiracun. Apabila hasil pengujiannya adalah positip,maka pertanyaan-pertanyaan berikut akanmenyusul, seperti : -bagaimana identitasracunnya, -bagaimana cara pemberiannya, -

bagaimana pengaruh racun tersebut dan -apakah jumlah racun yang dikonsumsi orang tersebutcukup berbahaya atau mematikan.

Dalam pemeriksaan forensik kasus keracunanberdasarkan tujuan pemeriksaannya, dapat dibagi

kedalam dua kelompok, yaitu pertama bertujuanuntuk mencari penyebab kematian dan yangkedua untuk mengetahui mengapa suatuperistiwa, misalnya: peristiwa pembunuhan,kecelakaan lalu-lintas, kecelakaan pesawat udara,dan pemerkosaan, dapat terjadi. Tujuan kedua inisebenarnya merupakan kasus yang terbanyak,namun sampai saat ini masih sangat sedikitdilakukan penyidikan. Tujuan yang keduabermaksud untuk membuat suatu rekaanrekonstruksi atas peristiwa yang terjadi, sampai

sejauh mana obat-obatan atau racun tersebutberperan sehingga peristiwa itu dapat terjadi.

Pada kedua tujuan pemeriksaan atas diri korbandiharapkan dapat diketemukan racun atau obatdalam dosis tertentu sebagai dasar untukmenduga kenapa peristiwa tersebut terjadi.Misalnya pada kasus kematian akibat racun,diharapkan cukup bukti konsentrasi obat “racun”dalam darah/tubuh dapat menyebabkan kematian,sedangkan pada tujuan pemeriksaan yang keduadiperlukan interpretasi apakah konsentrasi obat

“racun” dalam darah dapat menyebabkanperistiwa yang dituduhkan terjadi.

Tabel 6.2. Racun yang sering menyebabkankeracunan dan simptomatisnya

Asam kuat (nitrit,hidroklorid, sulfat)

Terbakar sekitar mulut, bibir,dan hidung

Anilin (hipnotik,notrobenzen)

Kebiruan ”gelap” pada kulitwajah dan leher

Asenik (metal arsenic,mercuri, tembaga, dll)

Umumnya seperti diare

Atropin (belldonna),

Skopolamin

Dilatasi pupil

Basa kuat (potasium,hidroksida)

Terbakar sekitar mulut, bibir,dan hidung

Asam karbolik (ataufenol)

Bau seperti disinfektan

Karbon monoksida Kulit merah cerry terang

Sianida Kematian yang cepat, kulitmerah, dan bau yang sedap

Keracunan makanan Muntah, nyeri perut

Senyawa logam Diare, mual-muntah, nyeriperut

Nikotin Kejang-kejang “konvulsi”Opiat Kontraksi pupil

Asam oksalik (fosfor- Bau seperti bawang putih



72

oksalik)

Natrium Florida Kejang-kejang “konvulsi”

Striknin Kejang “konvulsi”, muka danleher kebiruan “gelap”

Adapun dasar hukum untuk melakukan

pemeriksaan toksikologi pada keracunan adalahKUHAP pasal 133 (1), yang berbunyi:

“Dalam hal penyidik untuk kepentingan peradilanmengenai seorang korban baik luka, keracunanataupun mati yang diduga karena peristiwa yang merupakan tindak pidana, ia berwenang mengajukan permintaan keterangan ahli kepada ahli kedokteranforensik kehakiman atau dokter dan atau ahli lainnya”

Jadi pemeriksaan toksikologi forensik mempunyaikekuatan hukum dan bersifat projustisia. Tabelberikut ini (tabel 6.2) adalah daftar racunpenyebab keracunan dan efek yang ditimbulkan:

Kasus kematian yang disebabkan olah racundapat dikelompokkan sebagai berikut:

a) Kecelakaan/kematian tidak sengaja:

Kebanyakan kecelakaan kerecunan yang terjadidi rumah-tangga, seperti: keracunan pada anak-anak akibat kelalaian atau kurang tepatnyapenyimpanan bahan-bahan rumah tanggaberbahaya (ditergen, pestisida rumah-tangga,obat-obatan), sehingga dapa dijangkau oleh

anak-anak, adalah umumnya akibat ketidaksengajaan/kelalaian. Untuk menghindari kasuskeracunan ini diperlukan pesan informasi padaetiket sediaan rumah-tangga mengenai, carapenyimpanan yang benar dan pertolonganpertama apabila terjadi keracunan pada anak-anak.

Kecelakaan keracunan pada orang dewasabiasanya berhubungan dengan hilangnya label“penanda” pada bahan beracun, penyimpanantidak pada tempatnya, misal disimpan di dalam

botol minuman, kaleng gula, kopi dll, yang dapatmenyebabkan kekeliruan.

Kecelakaan keracunan mungkin juga dapatterjadi di industri, untuk menghidari kecelakanakibat kelalaian kerja diperlukan protokol khusustentang keselamatan kerja di industri. Protokolini berisikan standard keamanan, peraturanperlindungan kerja, tersedianya dokter dalampenanganan kasus darurat pada keracunanfatal.

b) Penyalahgunaan obat-obatanPenyalahgunaan obat-obatan adalahpenggunaan obat-obatan atau bahan kimia

tertentu yang bukan untuk tujuan pengobatan,melainkan untuk memperoleh perubahanperasaan atau menimbulkan rasa bahagia“eporia”. Fakta menunjukkan sering akibatpenyalahgunaan obat-obatan dapat

mengakibatkan beberapa keracunan, sampaikematian. Kematian pemakaian heroinumumnya diakibatkan oleh depresi “penekanan”fungsi pernafasan, yang mengakibatkankegagalan pengambilan oksigen, sehinggaterjadi penurunana kadar oksigen yang drastis diotak. Pada kematian akibat keracunan heroinbiasanya disertai dengan udema paru-paru. Halini menandakan telah terjadi dipresi pernafasan.

Umumnya penyalahgunaan obat-obatanmelibatkan penggunaan obat-obatan golongan

narkotika dan psikotropika, seperti narkotika(golongan opiat), hipnotika.sedativa (barbiturat),halusinogen (3-4 metil deoksimetamfetamin“MDMA”, metil dioksiamfetamin “MDA”, fensilidin“PCP”), dan stimulan (amfetamin, cocain).Keracunan akibat penyalahgunaan obat-obatandapat juga sebabkan oleh kelebihan dosis,pengkonsomsi alkohol, atau salah pengobatanoleh dokter “mismedication”.

c) Bunuh diri dengan racun

Kasus kecelakan bunuh diri menggunakan

pestisida rumah-tangga, ditergen, ataumenggunakan kombinasi obat-obatan yangkomplek. Pada kasus bunuh diri dengan obat-obatan kadang ditemukan 3 hingga 7 jenis obat.Untuk mencari penyebab kematian pada kasusbunuh diri diperlukan analisis toksikologi, yaituanalisis kualitatif dan kuantitatif racun di cairanlambung, darah, urin, dan organ tubuh lainnyauntuk mencari dan menentukan jumlah minimumpenyebab keracunan.

d) Pembunuhan menggunakan racun

Penyidikan kematian seseorang akibatpembunuhan dengan racun adalah penyidikanyang paling sulit bagi penegak hukum dandokter ferensin “termasuk toksikolog forensik”.Secara umum bukti keracunan diperoleh darisimptom yang ditunjukan sebelum kematian.Penyidikan pasca kematian oleh dokter patologiforensik dengan melakukan otopsi danpengambilan spesimen “sampel”, yangkemudian dilakukan analisis racun oleh toksikolgforensik merupakan sederetan penyidikan

penting dalam penegakan hukum.

Sampai saat ini belum terdapat data yang pastiyang menyatakan jumlah kasus keracunan



73

pertahun di Indonesia, dari studi jumlah kasuskeracunan yang masuk ke Rumah Sakit Sanglahdiketemukan hampir terdapat 30 sampai dengan50 kasus yang ditangani. Frekuensi kasusdidominasi oleh keracunan yang diduga

disebabkan oleh: makanan, insektisida rumahtangga (obat nyamuk), parasetamol, spikotropikadan narkotika, serta alkohol. Sedangkan loporanSUBANDI (2005) “PusLabFor Bareskrim POLRI”kasus keracunan yang ditanganinya didominasioleh keracunan oleh makanan/minuman “foodintoxication”, dikuti secara berturut-turut olehkasus keracunan obat-obatan (over dosis obat),kasus keracunan gas (misalnya karbonmonoksida), kasus keracunan insektisida, dankasus keracunan lainya.

Peningkatan kasus keracunan makanan/minumandapat dipicu oleh berbagai faktor, seperti semakinbervariasinya bahan makanan yang dikonsumsimasyarakat, kondisi ekonomi masyarakat,rendahnya pengetahuan dan kesadaranmasyarakat tentang bahan makanan yang merekakonsumsi, rendahnya kesadaran pihak-pihakprodusen makanan terhadap tingkat keamananmakanan yang mereka jual/produksi. Selain itu,belum optimalnya pengawasan yang dilakukanoleh lembaga-lembaga pengawas yang

mempunyai kewenangan ini. Sedangkanrendahnya tingkat keamanan kerja, rendahnyapengetahuan dan keterampilan para buruh pabrikmerupakan faktor-faktor yang dapat menjadipenyebab terjadinya keracunan bahan kimia padapabrik/industri yang menggunakan/memproduksibahan-bahan tersebut.

Upaya pengawasan terhadap peredaran danpenggunaan bahan beracun pada produkmakanan, secara langsung tidak termasuk dalamkajian toksikologi forensik. Tetapi, apabila pihak

masyarakat yang mengkonsumsi bahan makananyang diproduksi oleh perusahaan tertentu menjadikorban keracunan dan persoalannya diprosessecara hukum, maka ahli toksikologi forensikberperan untuk membuktikan bahwa keracunanyang dialami oleh korban benar diakibatkan olehbahan beracun yang terdapat di dalam makananyang mereka konsumsi tersebut

6.5. Langkah-langkah analisis toksikologiforensik

Secara umum tugas analisis toksikolog forensikdan toksikologi klinik dalam melakukan analisisdapat dikelompokkan ke dalam tiga tahap yaitu:

a) penyiapan sampel “sample preparation”,b) Analisis meliputi uji penapisan “screening test ”

atau dikenal juga dengan “general unknown test ”dan uji konfirmasi yang meliputi uji identifikasidan kuantifikasi,

c) langkah terakhir adalah interpretasi temuananalisis dan penulisan laporan analisis.

Berbeda dengan kimia analisis lainnya seperti:analisis senyawa obat dan makanan, analisiskimia klinis, pada analisis toksikologi forensik padaumumnya analit (racun), yang menjadi targetanalisis, tidak diketahui dengan pasti sebelumdilakukan analisis. Tidak sering hal ini menjadihambatan dalam penyelenggaraan analisistoksikologi forensik. Seperti kita ketahui saat initerdapat ribuan atau bahkan jutaan senyawa kimia

yang mungkin menjadi target analisis. Untukmempersempit peluang dari target analisis,biasanya target analit dapat digali dari informasipenyebab kasus forensik (baca keracunan,kematian tidak wajar akibat keracunan, tindakkekerasan dibawah pengaruh obat-obatan), yangdapat diperoleh dari laporan pemeriksaan ditempat kejadian perkara (TKP), atau dari beritaacara penyidikan oleh polisi penyidik.

Sangat sering dalam analisis toksikologi forensiktidak diketemukan senyawa induknya, melainkan

metabolitnya. Sehingga dalam melakukan analisistoksikologi forensik, matabolit dari senyawa induk

juga merupakan target analisis.

Sampel dari toksikologi forensik pada umumnyaadalah spesimen biologi seperti: cairan biologis(darah, urin, air ludah), jaringan biologis atauorgan tubuh. Preparasi sampel adalah salah satufaktor penentu keberhasilan analisis toksikologiforensik disamping kehadalan penguasaanmetode analisis instrumentasi. Berbeda dengananalisis kimia lainnya, hasil indentifikasi dan

kuantifikasi dari analit bukan merupakan tujuanakhir dari analisis toksikologi forensik. Seorangtoksikolog forensik dituntut harus mampumenerjemahkan apakah analit (toksikan) yangdiketemukan dengan kadar tertentu dapatdikatakan sebagai penyebab keracunan (padakasus kematian).

6.6. Peranan toksikologi forensik dalampenyelesaian kasus kejahatan

Perdanakusuma (1984) mengelompokkan ilmuforensik berdasarkan peranannya dalam



74

menyelesaikan kasus-kasus kriminal ke dalam tigakelompok, yaitu:

a. Ilmu-ilmu forensik yang menangani tindakkriminal sebagai masalah hukum.

Dalam kelompok ini termasuk hukum pidanadan hukum acara pidana. Kejahatan sebagaimasalah hukum adalah aspek pertama daritindak kriminal itu sendiri, karena kejahatanmerupakan perbuatan-perbuatan yangmelanggar hukum.

b. Ilmu-Ilmu forensik yang menangani tindakkriminal sebagai masalah teknis.

Kejahatan dipandang sebagai masalah teknis,karena kejahatan dari segi wujud perbuatannyamaupun alat yang digunakannya memerlukan

penganan secara teknis dengan menggunakanbantuan diluar ilmu hukum pidana maupunacara pidana.

Dalam kelompok ini termasuk ilmu kriminalistik,kedokteran forensik, kimia forensik, fisikaforensik, toksikologi forensik, serologi/biologimolekuler forensik, odontologi forensik, danentomogoli forensik.

c. Ilmu-ilmu forensik yang menangani tindakkriminal sebagai masalah manusia

Dalam kelompok ini termasuk kriminologi,psikologi forensik, dan psikiatri/neurologiforensik. Kejahatan sebagai masalah manusia,karena pelaku dan objek penghukuman daritindak kriminal tersebut adalah manusia. Dalammelakukan perbuatannya, manusia tidakterlepas dari unsur jasmani (raga) dan jiwa.Disamping itu, kodrat manusia sebagai mahluksosial, yang hidup di tengah-tengahmasyarakat. Oleh karena itu perbuatan yangdilakukan juga dipengaruhi oleh faktor internal

(dorongan dari dalam dirinya sendiri) dan faktor eksternal (dipengaruhi oleh lingkungannya).

Berdasarkan klasifikasi diatas peran ilmu forensikdalam menyelesaikan masalah / kasus-kasuskriminal lebih banyak pada penanganankejahatan dari masalah teknis dan manusia.Sehingga pada umumnya laboratorium forensikdimanfaatkan untuk kepentingan peradilan,khususnya perkara pidana.

Dalam sistem peradilan pidana yang berlaku di

Indonesia, peradilan perkara pidana diawali olehpenyidikan yang dilakukan oleh penyidik tunggal(lebih tepatnya penyidik umum) yang dilakukanoleh kepolisian, namun dalam khasus-khasus

khusus (tindak kejahatan ekonomi danpelanggaran Hak Asasi Manusia) pihak kejaksaandapat melakukan penyidikan.

Sampurna (2000) menggambarkan prosespenyidikan sampai ke persidangan seperti pada

gambar 6.1. Upaya penyidikan pada umumnyabermuara pada proses penuntutan dan disusuloleh proses pengadilan. Pembuktian dari suatuperkara pidana adalah upaya untuk membuktikanbahwa benar telah terjadi tindak pidana yangdiperkarakan dan bahwa si terdakwalah pelakutindak pidana tersebut. Pembuktian dilakukandengan mengajukan alat bukti yang sah ke depanpersidangan. Guna mendapatkan atau setidak-tidaknya mendekati kebenaraan materiil, dalampembuktian (penyidikan dan pemeriksaan bukti

fisik) harus dilakukan pembuktian secara ilmiah.

Gambar 6.1. Sistematika proses penyidikansampai ke persidangan

Peran toksikolog forensik dalam membantupenyidik dalam penyelesaian kasus tindak pidanatersirat dalam pasal 133 (1) KUHAP, berbunyi:dalam hal penyidik untuk kepentingan peradilanmenangani seorang korban baik luka, keracunanatau pun mati yang diduga karena peristiwa yangmerupakan tindak pidana, ia berwenangmengajukan permintaan keterangan ahli kepadaahli kedokteran kehakiman atau dokter dan atauahli lainnya. Dalam pembuktian kasuspenyalahgunaan Narkorba dan Zat aditif lainnyamutlak diperlukan peran toksikolog forensik.

Tindak Pidana

Dilaporkan ke polisi Ditemukan oleh polisi

Penyelidikan

Penyidikan

Pernyataandan Catatan

PemeriksaanTKP

Identifikasi

Bukti fisik

Penyelidikan lanjutan

Pemberkasan

Pelimpahan Berkas kePenuntut Umum

Persidangan



75

Sesuai dengan bagan pada gambar 1 toksikologforensik dapat terlibat dalam penyidikan kasus-kasus toksikologi pada pemeriksaan bukti fisik,sampai persidangan. Hasil analisis toksikologikberupa ada-tidaknya zat racun yang diduga terlibat

dalam kasus yang dituduhkan (misal keracuanan),dan interpretasi dari temuan analisis sebagaisuatu argumentasi apakah zat racun, dengankonsetrasi terukur dapat diduga sebagaipenyebabkan keracunan. Dipersidangan seorangtoksikolog forensik dapat dipanggil oleh hakimsebagai saksi ahli.

6.7. Keberadaan analisis toksikologi forensik diIndonesia

Sampai saat ini analisis toksikologi forensik di

Indonesia diselenggarakan oleh LaboratoriumForensik Bareskrim Mabes Polri. Hal ini sesuaidengan tugas pokok Laboratorium forensikBareskrim Polri, berdasarkan UU No. 2 Tahun2002 tentang Kepolisian Negara RepublikIndonesia, Pasal 14, butir c, yaitu membina danmenyelenggarakan fungsi laboratorium forensikdalam mendukung penyidikan yang dilakukan olehPolri.

Pemeriksaan kasus-kasus toksikologi forensikdilaksanakan di Labfor Polri, khususnya pada unit

Toksikologi dan Pencemaran Lingkungan, dibawah kendali Departemen Kimia dan BiologiForensik (Subandi 2005). Pemeriksaan toksikologiforensik dapat berupa pemeriksaan di TempatKejadian Perkara (TKP) dan Barang Bukti (BB)yang berkaitan kasus-kasus keracunan/peracunanyang diduga mengandung unsur tindak pidana.Pemeriksaan ini dimaksudkan untuk mendukungpenyidik dalam mengungkapkan kasus yangmereka sidik. Hasil pemeriksaan toksikologiforensik dituangkan dalam bentuk Berita Acara

Pemeriksaan (BAP) Laboratoris Kriminalistik yangdapat menjadi salah satu alat bukti yang sah dipengadilan. Selain dalam bentuk BAP, pemeriksatoksikologi forensik di Labfor Polri juga dapatmendukung penyidik, jaksa dan hakim denganmenjadi saksi ahli di pengadilan apabila pihak-pihak tersebut memerlukannya.

Dalam pelaksanaan pemeriksaan toksikologiforensik Labfor Bareskrim Mabes Polribekerjasama dengan pihak lain seperti InstalasiKedokteran Forensik, khususnya dalam

mengungkap penyebab kematian. Selain itu,sudah menjadi aturan main bahwa “KeteranganPenyebab Kematian” harus dikeluarkan oleh pihak

dokter yang melakukan otopsi, maka kerjasamaantara pemeriksa toksikologi di Labfor BareskrimMabes Polri dengan dokter forensik merupakanhal yang harus dilakukan, khususnya dalampenanganan kasus keracunan dengan korban

meninggal. Dalam hal ini, kesimpulan hasilpemeriksaan toksikologi forensik di Labfor Bareskrim Mabes Polri juga dimasukkan menjadibagian dari Visum et Revertumer yang dikeluarkanoleh dokter forensik (Subandi 2005).

Bahan Bacaan:

1. Kerrigan, S, (2004), Drug Toxicology for Prosecutors Targeting Hardcore Impaired Drivers, New Mexico Department of HealthScientific Laboratory Division ToxicologyBureau, New Mexico.

2. Loomis, T.A., 1978, Toksikologi Dasar,Donatus, A. (terj.) IKIP Semarang Press,Semarang

3. Lowry, W.T., Garriot, J.C. (1979), Forensic Toxicology Controlled Substances and Dangerous Drugs, Plenum Press, New York.

4. Moffat, Ac., Jackson, J.V., Moss, M.S. andWiddop, B., 1986, Clark’s isolation and indentification of drugs in pharmaceuticals,body fluids, and post-mortem material , 2nd Ed.The Pharmaceutical Press, London

5. Perdanakusuma, P., 1984, Bab-bab tentangkedokteran forensik, Ghalia Indonesia, Jakarta

6. Poklis, A. (1980), Forensic Toxicology, inEckert, W.G., (Ed), Introduction to Forensic sciences, The C.V. Mosby Company, St.Louis, Missori

7. Purwandianto, A. 2000, PemanfaatanLaboratorium Forensik Untuk KepentinganNon-Litigasi , dalam Tim IBA Kriminalistik,Laporan Kegiatan Buku II, Proyek

Pengembangan Kewirahusaan Melalui Itegratif Bahan Ajar Kriminalistik, LembagaPengabdian Kepada Masyarakat UniversitasIndonesia, Jakarta

8. Saferstein R:, 1995, Criminalistics, anIntroduction to Forensic Science, 5th Ed., ASimon & Schuster Co., Englewood Cliffs, NewJersey.

9. Sampurna, B., 2000, LaboratoriumKriminalistik Segabai Sarana PembuktianIlmiah, dalam Tim IBA Kriminalistik, Laporan

Kegiatan Buku II, Proyek PengembanganKewirahusaan Melalui Itegratif Bahan Ajar



76

Kriminalistik, Lembaga Pengabdian KepadaMasyarakat Universitas Indonesia, Jakarta

10. SOFT (Society of Forensic Toxicologist, Inc.)and AAFS (the American Academy of ForensicSciences, Toxicology Section), (2002),

Forensic Toxicology Laboratory Guidelines,SOFT / AAFS.

11. Subandi, N. (2005), Peranan Labfor Polri Dalam Penanganan Kasus-KasusToksikologi Forensik, Workshop AnalisisToksikologi Forensik 7-8 Desember 2005,BPOM RI., Jakarta

12. Wirasuta, I M.A.G., (2005), AnalisisToksikologi Forensik dan Interpretasi Temuan

Analisis, Workshop Analisis ToksikologiForensik 7-8 Desember 2005, BPOM RI.,

Jakarta

13. Wirasuta, I M.A.G., (2005), Hambatan dalam pengegakan Undang-Undang No 22 th 1997 tentang Narkotika, khususnya pada

penyalahgunaan narkotika golongan opiat ditinjau dari sifat farmakokinetiknya, dalam

Wirasuta, I M.A.G., et al. (Ed.) (2005), Perankedokteran forensik dalam penegakan hukumdi Indonesia. Tantangan dan tuntuan di masadepan, Penerbit Udayana, Denpasar

14. Wirasuta, I M.A.G., (2005), Peran Toksikologi forensik dalam penegakan hukum kesehatandi Indonesia, dalam Wirasuta, I M.A.G., et al.(Ed.) (2005), Peran kedokteran forensik dalam

penegakan hukum di Indonesia. Tantangandan tuntuan di masa depan, PenerbitUdayana, Denpasar



77

BAB VII

PENGANTAR TOKSIKOLOGI KLINIK

Tujuan Instruksional Umum (TIU) (C2):Setelah mengikuti materi ini peserta didik dapat memahami dan menjelaskan wawasan toksikologi dalamcakupan dan bidang kerja toksikologi klinik

Tujuan Instruksional Khusus (TIK) (C2):

Setelah mendiskusikan materi ini peserta didik diharapkan:- dapat menjelaskan bidang kerja toksikologi klinik- dapat menjelaskan langkah-langkah analisis toksikologi dalam penegakan terapi intoksikasi

7.1. Pendahuluan

Bekangan ini sering diberitakan terjadi kasus-kasus keracunan di berbagai daerah. Penyebabkeracunan adalah sangat bervariasi. Penyebabkeracunan yang sering diberitakan adalahkeracunan yang diakibatkan oleh makanan.Peningkatan kasus keracunan makanan/minumandapat dipicu oleh berbagai faktor, seperti semakinbervariasinya bahan makanan yang dikonsumsimasyarakat, kondisi ekonomi masyarakat,rendahnya pengetahuan dan kesadaranmasyarakat tentang bahan makanan yang merekakonsumsi, rendahnya kesadaran pihak-pihakprodusen makanan terhadap tingkat keamananmakanan yang mereka jual/produksi. Rendahnyatingkat keamanan kerja, rendahnya pengetahuandan keterampilan para buruh pabrik merupakanfaktor-faktor yang dapat menjadi penyebabterjadinya keracunan bahan kimia padapabrik/industri yang menggunakan / memproduksibahan-bahan tersebut juga turut memberikan andil.

Efek toksisitas yang ditimbulkan oleh keracunanmakanan/minuman dapat bersifat akut atau kronis.

Keracunan akut ditimbulkan oleh bahan-bahanberacun yang memiliki toksisitas yang tinggi,dimana dengan kuantitas yang kecil sudah dapatmenimbulkan efek fisiologis yang berat. Jeniskeracunan ini umumnya mudah diidentifikasi danmenjadi perhatian masyarakat. Sebaliknyakeracunan yang bersifat kronis efek toksisitasnyabaru dapat terlihat atau teridentifikasi dalam waktuyang lama, umumnya tidak disadari dan tidakmendapat perhatian. Peningkatan yang berartiterhadap jumlah penderita penyakit yang dapatdipicu oleh pengaruh bahan beracun sepertitumor (kanker), gangguan enzimatik, gangguanmetabolisme, gangguan sistem syaraf, mungkinsaja merupakan akibat dari penggunaan berbagai

jenis bahan kimia yang bersifat toksis dalammakanan yang dikonsumsi masyarakat.

Bebagai jenis bahan tambahan yang bukandiperuntukkan penggunaannya pada makanandan minuman, seperti pengawet (seperti formalindan boraks), zat warna tekstil, bahan pemanisbuatan yang tergolong bahan beracun, saat inidisinyalir oleh berbagai pihak banyak terdapat didalam makanan dan minuman. Kondisi ini harussegera diantisipasi oleh pihak-pihak yangberwewenang dengan melakukan upaya-upaya

sistematis dan terencana dalam bentukpenyadaran masyarakat ( public awarenes),membatasi peredaran dan penggunaan bahan-bahan tersebut dalam produksi makanan /minuman, dan yang tidak kalah pentingnya adalahmemberikan sangsi hukum yang berat bagi pihak-pihak yang dengan sengaja mencari keuntunganmelalui penggunaan dan perdagangan bahan-bahan tersebut secara illegal,

Instoksikasi sering menunjukkan suatu gejalaklinis yang tidak jelas. Simtome yang serupa

(akibat keracunan) sering juga diakibatkan olehberbagai penyakit lainnya. Seperti keluhan pusing-pusing, mual muntah, cemas ditunjukkankeracunan diakibatkan oleh histamin (produk ikantuna) dapat juga ditunjukkan pada penyakittekanan darah tinggi. Sudah barang tentu keduakasus ini berimplikasi pada terapi berbeda.

Seperti keracunan yang diakibatkan oleh narkotikaopiat dan juga psikotropika antidepresiva, simtomeklinis yang ditunjukkan akan bervariasi tergatungpada tingkat instoksikasinya, dari depresi saluranpernafasan sampai pingsan ”koma” dibarengidengan udema paru-paru. Kematian padakeracunan opiate biasanya diakibatkan oleh



78

gagalnya pengambilan oksigen di paru-paru akibatudema, sehingga mengakibatkan berkurangnyaoksigen di otak. Jika pada kasus keracunan (opiat),dilakukan analisis toksikologi, maka pada

penganganan terapi dengan cepat dapat diberikanantidotnya, yaitu nalokson.

Dalam upaya memberikan pelayanan terapiintoksikasi yang terarah dan tepat diperlukananalisis toksikologi. Karena tujuan dari analisis iniberbeda dengan analisis toksikologi forensik,melainkan untuk kepentingan klinis, makabiasanya bidang kerja toksikologi ini disebutdengan toksikologi klinik. Hasil analisis toksikologklinik akan dijadikan dasar oleh dokter untukmenegakkan terapi intoksisitas yang terarah,

sehingga ancaman kegagalanpengobatan ”kematian” dapat dihindari.

7.2. Prevalensi dan penegakan diagnose padakasus instoksikasi di IRD Rumah SakitSanglah pada tahun 2005

Tingginya prevalensi kasus keracunan dapatterlihat dari data penanganan kasus keracunan diInstalasi Rawat Darurat Rumah Sakit (IRD RS)Sanglah-Denpasar. Setiap bulannya IRD RSSanglah menangani sekitar 30 sampai dengan 50

kasus keracunan. Penyebab keracunandiantaranya: makanan, insektisida rumah tangga,parasetamol, spikotropika dan narkotika, alkohol(etanol dan metanol), detergen, serta digitalis.Informasi ini pada umumnya diperoleh darirekaman riwayat pasien (informasi pre-kasus),yang diperoleh baik dari pasien maupun daripendampingnya.

Penegakan terapi keracunan pada umumnyahanya didasarkan pada diagnose dari gejala-gejala klinis yang ditimbulkan, dan serta ditunjang

oleh informasi pre-kasus penyebab instoksikasi.Pada umumnya penegakan terapi keracunan diIRD RS Sanglah telah didasarkan pada perosedur baku penaganan keracunan, yang ditetapkan olehDepKes RI.

Kesadaran akan pentingnya untuk melakukananalisis toksikologi telah dimiliki oleh para dokter di IRD RS Sanglah dalam usaha menegakkanterapi yang lebih spesifik dan terarah.

Sebagai contoh: pada suatu hari diantarkan

pasien ke IRD RS Sanglah dalam keadaan pingsan. Menurut informasi pre-kasus, pingsannyadiakibatkan karena pasien telah minum ”wiski” (minuman beralkohol) dalam jumlah berlebih di

Pub. Dari gejala-gejala klinis dan pengamatandiduga keracunan diakibatkan oleh alkohol dikombinasi dengan psikotropika atau narkotika.Untuk memastikan diagnose awal, dokter menerok darah dan urin pasien guna selanjutnya dilakukananalisis toksikologi. Namun usaha ini menjadi gagal, karena tidak ada laboratorium penunjang medis di Denpasar yang dapat dan bersediamelakukan analisis alkohol dan narkoba dari materi biologis (darah, urin, cairan lambung).

7.3. Makna analisis toksikologi dalam diagnoseinstoksikasi

Dari gambaran diatas menunjukkan betapapentingnya analisis toksikologi klinik dalammenegakkan terapi instoksikasi. Hasil analisistoksikologi dapat memastikan diagnose klinis,dimana diagnose ini dapat dijadikan dasar dalammelakukan terapi yang cepat dan tepat, serta lebihterarah, sehingga ancaman kegagalanpengobatan (kematian) dapat dihindarkan.

Menurut Clarmann (1987), terdapat dua jalanparalel yang diperhatikan dalam menegakkandiagnose dari suatu kasus keracunan, yaitu:

i. melalui gejala-gejala klinis, dimana gejala inidapat dibedakan menjadi:

a) simtome, biasanya simtome dapat diamatioleh manusia dengan menggunakan pancaindranya. Simtome ini pada umumnyadijadikan dasar dalam memberikanpertolongan pertaman pada keracunan.

b) gambaran klinis, untuk mendapatkangambaran klinis diperlukan alat-alat tertentu,seperti Rongen, Laboratorium, dansebagainya,

c) yang ketiga adalah proses, yaitu informasiproses keracunan dan gejala klinis yang

ditimbulkan. Peroses dapat diamati sedirioleh dokter atau diperoleh dari informasipasien atau pendampingnya.

ii. melalui analisis racun (toksikologi analitik).

Dimana melalui proses diagnose seperti diatasakan diperoleh diagnose yang spesifik dan terarah,sehingga hasil diagnose ini merupakan diagonoseakhir pada kasus keracunan. Dari pengalamanClarmann menemukan, bahwa sekitar 20% darikasus instoksikasi, diagnose akhir ditegakkanmelalui hasil analisis toksikologi. Dengan lain kata,

hampir satu dari setiap lima kasus keracunanadalah salah diagnose jika diagnose hanyadidasarkan pada gejala klinis saja.



79

Analisis toksikologi klinik dapat berupa analisiskualitatif maupun kuantitatif. Dari hasil analisiskualitatif dapat dipastikan bahwa kasus keracunanadalah memang benar diakibatkan oleh

instoksikasi. Sedangkan dari hasil analisiskuantitatif dapat diperoleh informasi tingkattoksisitas pasien. Dalam hal ini diperlukaninterpretasi konsentrasi toksikan, baik di darahmaupun di urin, yang lebih seksama. Untukmengetahui tepatnya tingkat toksisitas pasien,biasanya diperlukan analisis toksikan yangberulang baik dari darah maupun urin. Dariperubahan konsentrasi di darah akan diperolehgambaran apakah toksisitas pada fase eksposisiatau sudah dalam fase eleminiasi.

Secara umum dapat disimpulkan, bahwa manfaatanalisis toksikologi klinik adalah:- indentifikasi awal yang cepat, sebagai

pendahuluan sebelum melakukan terapi yangspesifik dan terarah,

- untuk mengontrol keberhasilan dan efek daripenegakan terapi instoksikasi,

- untuk memastikan atau menjamin diagnoseklinis.

Selain manfaat klinis (terapi instoksifikasi) analisistoksikologi klinik dapat mempunyai makna yang

besar dalam penelitian dan pengembangan ilmupengetahuan. Seperti yang telah diketahui adalahtidak mungkin untuk melakukan uji toksisitas (ujifarmakologis, toksokinetik dan uji lainnya)langsung pada manusia. Sehingga beberapamasalah, seperti data toksisitas, dapatdikumpulkan dari data-data hasil analisistoksikologi klinik, seperti:

- studi metabolisme dan toksokinetik darisenyawa toksikan tertentu,

- studi penyimpangan farmakokinetik dari

toksikan pada kasus instoksikasi (waktu paruh,volume distribusi, clearance),

- evaluasi data-data toksisitas yang diperolehdari hewan uji terhadap kenyataannya padamanusia.

7.4. Tugas analisis toksikolog klinik dalampenegakan diagnose keracunan

Analisis toksikologi klinik mencangkup anlisiskuali- dan kuantitatif toksikan serta menentukanefek toksik yang ditimbulkannya. Sehingga dalam

hal ini tugas utama dari analisis toksikologi klinikberhubungan dengan diagnose keracunan dapatdirinci sebagai berikut:

- mendeteksi dan mengidentifikasi toksikan yangterlibat,

- menentukan kadar toksikan dan metabolitnya,- bersama-sama dengan dokter dan toksikolog

klinik melakukan interpretasi temuan analisisdan data-data klinis, guna menyusun diagnoseakhir.

Tujuan utama dari analisis kualitatif (testpenapisan dan identifikasi) adalah untukmengetahui atau memastikan toksikan sebagaipenyebab instoksikasinya, dapat berupa toksikantunggal atau kombinasi dari beberapa toksikan.Makna dari analisis kualitatif adalah untukmemastikan diagnose awal terhadap dugaaninstoksikasi. Sedangkan dari hasil analisis

kuantitatif dimungkinkan untuk menarik dugaantingkat toksisitas dari pasien.

Gambaran diatas menyatakan tugas seorangtoksikolog dalam kaitannya dengan diagnosekeracunan tidak hanya melakukan analisis, tetapi

juga dituntut dapat menerjemahkan data analisiske dalam suatu kalimat yang menyatakanpenyebab dan tingkat dari keracunan, sertadengan mempertimbangkan gejala-gejala klinisbersama dokter untuk menganjurkan suatupenegakan terapi yang lebih spesifik dan terarah.

Agar dapat melaksanakan tugas tersebut di atasseorang toksikolog klinik harus didukung olehperalatan/instrumentasi laboratorium yang handalserta dokumen data yang sahih. Dalampengumpulan dokumen data dapat dikelompokkanmenjadi dua kelompok besar, yaitu:- data yang berorientasi pada toksikan, seperti

sifat fisiko kimia toksikan dan kelakuan daritoksikan baik dalam uji penapisan (identifikasidan analisis kualitatif) maupun pada ujideterminasi (uji karakterisasi dan penetapan

kadar), termasuk pengumpulan metode danprosedur analisis toksikan,

- data klinik, seperti sifat toksokinetik, therapeutic and toxic blood levels, gejala-gejala klinis yangditimbulkan toksikan pada keracunan. Semuadata-data ini harus berada dekat dengan tempatkerja toksikolog.

7.5. Sistematika analisis toksikologi klinik

Pemeriksaan toksikologi yang sistematis adalahmerupakan suatu keharusan dalam melakukananalisis toksikologi, jika terdapat dugaankeracunan tetapi tidak terdapat informasi yangtepat tentang toksikan sebagai penyebabnya.



80

Gibitz (1995) mengelompokkan langkah analisismenjadi dua tahap, yaitu tahap analisispendahuluan dan analisis lanjutan.

Tahap analisis pendahuluan adalah analisis yang

cepat dan tepat, merupakan analisis kualitatif,yang merupakan orientasi mencari dugaanpenyebab instoksikasi. Uji ini seharusnyadikerjakan di rumah sakit pada saat pada saatawal pasien diterima. Analisis pendahuluan inidapat berupa tes / rekasi warna, terhadap toksikanyang terdapat dalam materi biologi (darah, urin,cucian lambung), sisa tablet atau makanan.Belakangan ini telah berkembang dengan pesatmetode uji penapisan yang lebih sederhana dalampengerjaannya dan memberikan hasil yang lebih

spesifik dibandingkan rekasi warna, yaitu metodeimmunokimia ”immunoassay”. Pemeriksaan gasdari buangan pernapasan juga dikelompokkandalam tahap ini. Pemeriksaan ini ditujukan padatoksikan yang dapat dianalisis dalam bentukgasnya, seperti pada kasus keracunan alkohol,sianida. Analisis tahap pendahuluan dalamanalisis toksikologi forensik dikelompokkan kedalam uji penapisan. Sedangkan analisis tahaplanjut disebut dengan uji determinasi. Analisistahap lanjut meliputi:

-

pemastian dugaan/hasil pada analisis kualitatif (indentifikasi dan kharakterisasi), disinidiperlukan metode instrumentasi yang lebihcanggih seperti Kromatografi Gas-Spektrofotometri Massa ”GC-MS” , KromatografiCair-Spektrofotometri Massa ”LC-MS” ,Kromatografi cair dengan Diode Array Detektor,

- penetapan kadar toksikan serta metabolitnya.

7.6. Evaluasi dan pengkajian hasil analisistoksikologi klinik

Agar hasil analisis toksikologi dapat dijadikanacuan dalam membuat diagnose akhir dariinstoksikasi dan mempunyai makna dalampenegakan terapi instoksikasi yang terarah, makahasil analisis haruslah valid dan sahih. Untuk ituharuslah dikenali sumber-sumber yang mungkinmemberikan kesalahan analisis. Ada tiga tingkatyang dapat sebagai sumber kesalahan dalamanalisis toksikologi, yaitu tataran teknis, tataranbiologis dan tataran nosologi (pengelompokanpenyakit).

Dalam tataran teknis kesalahan analisis dapatmuncul akibat masalah teknis, seperti prosedur

analisis, metode analisis, akurasi dan presisi dariintrumentasi analisis.

Sedangkan kesalahan yang mungkin ditimbulkandari tataran biologis adalah akibat besarnya variasi

materi biologis dari sampel toksikologi, waktupengambilan sampel. Faktor toksokinetik danwaktu pengambilan akan banyak menentukanhasil analisis toksikologi, misal jika penerokandilakukan tepat pada saat pasien terpapar,kemungkinan besar akan dapat menemukantoksikan dalam jumlah besar, baik di dalamsaluran pencernaan (jika terekspose melalui oral),maupun di darah. Namun jika penerokandilakukan pada fase terminal, dan jika toksikanmempunyai waktu paruh yang singkat, maka

kemungkinan kecil menemukan toksikan di darah.Untuk memahami kesalahan-kesalah yangberpengaruh dari tataran biologis, maka sangatdituntut pemahaman terhadap sifat formakokinetik,metabolisme toksikan.

Sudah dikenal ada jenis penyakit tertentu dapatmempengaruhi sifat farmakodinamik toksikan.Seperti, senyawa opiat sebagian besar dieliminasimelalui clearance hepatis, insufisien hati akanmenghambat jalu metabolisme opiat di dalamtubuh, sehingga morfin akan berada dalam waktu

yang lebih lama di dalam tubuh. Demikian jugapada pasien gagal ginjal terjadi akumulasi darimorfin glukuronida, sehingga akan terjadiperpanjangan waktu paruh dari morfinglikuronida(Wirasuta 2004).

7.7. Kompetensi yang dibutuhkan dalampenyelenggaraan analisis toksikologi klinik

Kemampuan dasar yang diperlukan agar dapatmenyelenggarakan analisis toksikologi klinik

sampai interpretasi temuan analisis adalah:- penguasaan kimia analisis, yaitu penguasaan

pengopreasian instrumentasi analisis, daripreparasi sampel, penyiapan prosedur analisis,sampai validasi hasil analisis;

- penguasaan farmakologi dan toksikologi klinik;- penguasaan farmakokinetik klinik dan

metabolisme obat,- serta kemampuan kimia klinik.

Semua kompetensi ini merupakan mata kuliahwajib dalam kurikulum farmasi di Indonesia, oleh

sebab itu secara teoritis seorang farmasis dengansendirinya telah siap untuk melakukan analisistoksikologi klinik. Namun dalam hal ini dituntut



81

pengalaman dan tempat kerja. Jika seandainyasetiap rumah sakit rujukan mempersyaratkanadanya laboratorium toksikologi klinik, maka hal inimerupakan peluang kerja baru bagi farmasis

Indonesia di rumah sakit, disamping yang telaheksis yaitu farmasi rumah sakit.

Daftar Bacaan

1. Clarmann, M.V. et al. (1987), “Klinisch-toxikologische Analytik - gegenwaertiger Stand der Forderung fuer die Zukunft“, VCHVerlagsgesellschaft mbH, Weinheim.

2. Gibitz, H.J. dan Schültz; H. (1995), “Einfachetoxikologische Laboratoriumsuntersuchungenbei akuten Vergiftungen“ VCH

Verlagsgesellschaft mbH, Weinheim.3. Shama, A.N., et al. (2001), ”Toxidromes and

vital signs” , in Ling, L.J. et al. “Toxicology Secrets” Hanley & Belfus, Inc. Philadelphia

4. Wirasuta I M.A.G. (2004) “Untersuchung zur Metabolisierung und Ausscheidung vonHeroin im menschlichen Koerper. Ein Beitrag zur Verbesserung der Opiatbefundinterpretation“, Cuvillier Verlag,Goettingen.



82

BAB VIII

PENGANTAR TOKSIKOLOGI LINGKUNGAN


Setelah mengikuti materi ini peserta didik dapat memahami dan menjelaskan cakupan ilmu toksikologilingkungan dengan benar.

Tujuan Instruksional Khusus (TIK) (C2):Setelah mendiskusikan materi ini peserta didik diharapkan:y dapat menjelaskan bidang kerja toksikologi lingkungany dapat menjelaskan jenis-jenis cemaparn di lingkungan, sertay dapat memahami perubahan, degradasi toksikan di lingkungan

8.1. Pendahuluan

Sejak manusia pertama kali berkumpul di desadan memanfaatkan api merupakan awal terjadipenurunan kualitas lingkungan oleh manusia,masalah semakin serius akibat dari dampakpertambahan pupulasi secara eksponential danmeningkatnya industrialisasi masyarakat.Penurunan kualitas lingkungan mungkin melaluiperubahan-perubahan kimiawi, fisika, dan biologisdalam lingkungan melalui modifikasi atauperancuan terhadap sifat fisik dan prilaku biologisudara, air, tanah, makanan, dan limbah, karena

dipengaruhi oleh pertanian, industri dan kegiatansosial manusia. Secara nyata bahwa kegiatanmanusia akan terus berlanjut memerlukan jumlahbahan bakar yang bertambah, bahan kimiaindustri, pupuk, pestisida, dan produk lainnya yangtidak terhitung; serta industri akan terus berlanjutmenghasilkan produk limbah. Limbah gas akansangat cepat terdistribusi menuju udara (atmosfer)selanjutnya akan terlarutkan oleh bintik-bintik air dan terbawa kembali ke bumi bersama hujan.

Sejarah mencatan pada awal revolusi pertanian

telah menggunakan berbagai jenis bahan kimiayang begitu saja dibuang ke lingkungan. Demikian

juga limbah industri yang pada awalnya tanpamelalui pengolahan dibuang ke lingkunganmerupakan penyabab cepatnya menurunnyakualitas lingkungan. RACHEL CARSON sekitar tahun 1962 menerbitkan buku yang berjudul„Silent Spring “ dalam bukunya menggambarkansecara statistik terjadi peningkatan kematianburung-burung dan ikan akibat pemakaianpestisida yang berlebih. Sehingga dikemudian hari

keadaan tersebut akan dapat meracuni manusia(HODGSON dan LEVI, 2000). Tulisan Carsonmembangkitkan kesadaran manusia akan bahaya„hazards“ bahan kimia di lingkungan. Untuk itu

diperlukan perlindungan terhadap lingkungan,yaitu penetapan batas minimal senyawaberbahaya yang diijinkan berada di lingkungan.Kesadaran ini melahirkan berbagai peraturan danregulasi yang bertujuan terciptanya lingkunganhidup yang sehat dan aman.

Di Indonesia, penelitian penurunan kualitaslingkungan yang berdampak pada kesehatanmasyarakat telah banyak dilakukan, seperti padatahun 1996 masyarakat Semarang dibuat gundah,karena publikasi hasil penelitian dosen perguruan

tinggi di kota itu tentang kandungan logam berat(Pb, Cd, Hg, dll) pada daging ayam broiler (WIDIANARKO, 1997). Cemaran logam beratdalam jaringan tubuhan dan hewan yangdibudidayakan diakibatkan karenaterkontaminannya lingkungan oleh logam berat.Konsekuensinya, ternak maupun tanaman yangdipelihara di lingkungan itu akan mengalamipenurunan mutu pula, termasuk meningkatnyaresidu senyawa-senyawa pencemar.

Penelitian terhadap pengaruh pencemaran

lingkungan pada kualitas dan keamanan panganbukanlah hal yang baru sama sekali di Indonesia,karena sudah dimulai dua dekade sebelumnya,seperti hasil penelitian Lembaga EkologiUnversitas Padjadjaran Bandung dan UniversitasWagningen-Belanda pada tahun 1972 dan jugadengan peneliti Jepang pada tahun 1988,melaporkan bahwa produk budidaya, seperti ikan,telur, itik, udang, kerang-kerangan dan beras telahtercemar oleh logam berat (Cd) yang relatif tinggi,selain itu ditemukan juga akumulasi pestisida

hidrokarbon terklorinasi (WIDIANARKO, 1997).PAGORAY (2001) melaporkan tingginyakandungan b „Cd dan Hg“ dibantaran Kali Donan



83

kawasan industri Cilacap. Tingginya kandunganlogam berat tersebut diakibatkan pembuanganlimbah logam berat sisa proses produksi belummemenuhi baku mutu yang dipersyaratkan

pemerintah dan masih digunakannya logam-logamberat dalam proses produksi.

Pencegahan keracunan umumnya memerlukanperhitungan terhadap toxicity, hazard, risk, dansafety. Hazard suatu zat kimia dapat diartikandengan kemungkinan zat kimia tersebut untukmenimbulkan cidera. Dalam bahasa Indonesiahazard dapat diterjemahkan dengan „bahaya“.Toxicity „toksisitas“ memiliki pengertian yangberbeda dengan hazard , dimana seperti yangtelah dibahas pada bab pengantar toksikologi,

dimana toksisitas merupakan deskrepsi dankuantifikasi sifat-sifat toksis suatu xenobiotika.Umumnya toksisitas merupakan pernyataan relativdengan suatu tokson. Resiko adalah besarnyakemungkinan suatu tokson yang dimaksud untukmenimbulkan keracunan. Resiko berkaitanlangsung dengan jumlah tokson yang masuk kesistem sistemik organisme. Perhitungan safety „keamanan“ suatu xenobiotika merupakan suatuhal yang sulit dipahami, walaupun pengertiannyasangat sederhana. Hal ini disebabkan dalam

perhitungan penerapan „faktor keamanan“memerlukan estimasi dari percobaan ujitoksikologi pada hewan percobaan. Padapraktisnya batas nilai keamanan suatu xenobiotikaumumnya dinyatakan seperti dalam „acceptabledaily intake, maximal allowable concentration,tolerance level dan sebagainya.

Seperti yang telah dibahas sebelumnya, bahwatoksikologi secara umum menelaah tentangmekanisme mengenai efek-efek yang tidakdiinginkat „adverse effects“ dari zat-zat kimia

terhadap organisme hidup. Gabungan berbagaiefek potensial yang merugikan serta terdapatnyaberbagai ragam bahan kimia di lingkungan kitamembuat toksikologi sebagai ilmu yang sangatluas. Toksikologi lingkungan didefinisikan sebagai„study of the fate and effects of chemicals in theenvironment” (HODGSON dan LEVI, 2000).Secara sederhana dapat dimengerti dengan telaahdinamika bahan toksik di lingkungan, yaitumempelajari proses degradasi zat kimia„perubahan kimia yang dialami oleh toksikan“ di

lingkungan serta transport zat kimia tersebut darisatu tempat ke tempat lain di alam ini, disampingitu toksikologi lingkungan adalah pengetahuanyang mempelajari efek toksik yang timbulkan,

dampak atau resiko keberadaan zat kimia tersebutterhadap makhluk organisem hidup. Toksikologilingkungan umumnya dapat dikelompokkan kedalam dua kelompok kajian, yaitu toksikologi

kesehatan lingkungan dan ekotoksikologi .Toksikologi kesehatan lingkungan adalahmelakukan telaah tentang efek samping zat kimiadi lingkungan terhadap kesehatan manusia.Sedangkan ekotoksikologi memfokuskan diri padatelaah tentang efek pencemaran lingkungan padaekosistem dan konstituennya (seperti ikan, dansatua liar).

Masalah-masalah yang menantang toksikologlingkungan adalah tugas yang rumit dalampencirian akibat dari pengaruh terhadap individu

”organisme” dalam lingkungan dan sebaliknyapengaruh perubahan ekologis yang dialami olehindividu. Pendekatan terhadap tugas inididasarkan pada hubungan timbal-balik strukturaldan fungsional yang ada diantara masing-masingtingkatan organisasi biologis. Hubungan initermasuk juga penentuan hubungan antarapengaruh yang ditunjukkan oleh organisme padatingkatan makromolekul atau selular sebagaitanggapan pokok dari organimse di lingkungantersebut. Dalam penelitian pengaruh toksikan

pada ekologis diperlukan pengetahuan dasar mengenai mekanisme fase kerja toksikan padaorganimse, termasuk fase eksposisi, toksokinetikdan toksodinamik dari toksikan pada organimsetarget. Disamping itu diperlukan juga kemampuanmengevaluasi hubungan faktor lingkungan yangdapat mengubah tanggapan yang diamati dalammakhluk hidup.

8.2. Pencemaran Lingkungan

Sebelum lebih dalam membahas pengertian

toksikologi lingkungan, sebaiknya terlebih dahulukita menyamakan pandangan/pengertian apa yangdimaksud dengan pencemaran. Dalam bahasasehari-hari pencemaran lingkungan dipahamisebagai suatu kejadian lingkungan yang tidakdiinginkan, yang dapat menimbulkan gangguanatau kerusakan lingkungan yang mungkin dapatgangguan kesehatan lingkungan bahkan kematianorganisme dalam ekosistem.

Pencemaran terjadi pada saat senyawa-senyawayang dihasilkan dari kegiatan manusia dilepas

kelingkungan, menyebabkan perubahan yangburuk terhadap kekhasan fisik, kimia, biologis, danestetis. Selain manusia, tentu saja makhluk hidup



84

lainnya juga melepaskan limbah ke lingkungan,umumnya dianggap sebagai bagian dari sistemalamiah, apakah limbah tersebut memberipengaruh buruk atau tidak. Sehingga pencemaran

biasanya dianggap terjadi sebagai hasil daritindakan manusia. Dengan demikian proses-proses alamiah dapat terjadi dalam lingkunganalamiah yang sangat mirip dengan proses-prosespencemaran.

Menurut Undang-Undang no 23 tahun 1997tentang Pengelolaan Lingkungan Hidup, yangdimaksud dengan pencemaran lingkungan hidupadalah: masuknya atau dimasukkannya makhlukhidup, zat, energi, dan atau komponen lain kedalam lingkungan hidup oleh kegiatan manusia

sehingga kualitasnya turun sampai ke tingkattertentu yang menyebabkan lingkungan hiduptidak dapat berfungsi sesuai denganperuntukannya.

Keberadaan pencemaran di lingkunganmemerlukan suatu sistem penilaian yangdisesuaikan dengan peruntukan lingkungannya,perlu diingat disini kadang diperlukan suatupenilaian subjektif, terhadap pengaruh buruk ataubaik dari pencemaran tersebut. Sebagai contohpada saat pelepasan unsur hara makanan

tumbuhan dilepas ke jalur perairan, menyebabkanpertambahan jumlah tumbuhan yang ada danseringkali diikuti dengan peningkatan jumlah ikan.Jadi, nelayan akan menganggap tindakan inimenguntungkan dan dengan demikian bukanlahpencemaran. Sebaliknya, pengelola pasokan air minum pengingkatan jumlah tanaman air dan ikan,memerlukan peningkatan biaya dan prosedur pengolahan air minum, sehingga pihak pengelolaair minum menganggap bahwa pencemaran telahterjadi. Dalam hal ini diperlukan pengembangan

pengembangan sistem penilaian pencemaran,yang disesuaikan dengan peruntukan darilingkungannya.

8.3. Sifat Alaminya Lingkungan

Secara alami terdapat berbagai macam senyawakimia di alam yang berpotensial mempunyai efektoksik. Keberadaan dari masing-masing senyawakimia tersebut umumnya tidak menimbulkan resikoberbahaya bagi organisme hidup, namun interaksidari zat kimia tersebut terkadang menimbulkan

resiko, seperti kabut fotokimia.

Kabut fotokimia umumnya terbentuk di daerahkota dengan iklim panas dan kering penuh dengan

polusi udara gas buang mesin-mesin industri dankendaraan bermotor. Pada temperatur normal gasnitrogen (N2) dan oksigen (O2) yang mengisisebagian besar udara atmosfer tidak bereaksi satu

sama lain. Pada temperatur tinggi di dalam mesinkendaraan bermotor, mereka saling bereaksimembentuk nitrogen oksida (NO), yang kemudianterlepas sebagai gas buang dan masuk ke dalamatmorfer. Segera setelah berada diatmorfer,nitrogen oksida bereaksi dengan oksigen untukmembentuk nitrogen dioksida (NO2), suatu gasberwarna coklat kekuningan dengan bau tidakenak dan menyesakkan. Gas nitrogen dioksida iniyang menyebabkan terjadinya kabut kecoklatanyang menyelimuti udara perkotaan. Biasaya gasNO2 tetap berada di udara atmorfer sekitar selamatiga hari. Sejumlah kecil dari NO2 dapat bereaksidengan uap air membentuk asam nitrat, yangkemudian dapat mengalami presipitasi dantersapu dari udara atmorfir melalui hujan. Sepertihalnya gas NO2, sulfur dioksida juga dapat beraksidengan uap air membentuk asam sulfat, dimanakedua asam ini yang bertanggung jawab terhadaphujan asam diperkotaan. Asam nitrat di atmorfir dapat juga bereaksi dengan amonia di udaramembentuk partikel dari amonium nitrat, yangsecara berkala juga jatuh ke permukaan bumi atau

tersapu dari atmorfir oleh hujan.

Sebagian besar masalah pencemaran udaraberhubungan dengan oksidasi nitrogen dannitrigen dioksida timbul akibat radiasi ultravioletdari sinar matahari, yang dapat menyebabkanmereka bereaksi dengan gas hidrokarbon ”HC” diudara, akan berinteraksi satu sama lainnyamenghasilkan senyawa peroksialkil nitrat yangmempunyai toksisitas jauh lebih tinggi dari zatprekorsornya. Reaksi pembentukan polutan baruini disebut dengan fotokimia oksidasi. Senyawaoksidan ini bersama senyawa-senyawa lainnyamembentuk kabut fotokimia “ photochemical smog” , dimana campuran gas tersebut termasukozon, sejumlah senyawa peroksialkil nitrat “PAN”.Keberadaan sejumlah kecil PAN di udaramenyebabkan mata pedih dan dapat merusaktanaman.

NO2 NO 1/2 O

2

1/2 O2 +

+

O2

O3

NO+ HC + O3

Peroksialkil-nitrat + O2

Gambar 8.1. Mekaninsme reaksi pembentukanperoksialkil-nitrat melalui aktivasi sivar UV



85

Interaksi antara toksikan yang terdapat di alammungkin terjadi, seperti efek agonis (aditiv) akanmuncul apabila toksikan tersebut memiliki efekyang sinergis. Pestisida hidrokarbon terklorinasi,

seperti: DDT, PCBs ”polychlorinated biphenyls”,dan dieldrin adalah penstisida dengan sifat kimiadan efek biologi yang hampir sama. Keberadaanmasing-masing pestisida tersebut dalam jumlahdibawah efek toksik tidak berbahaya bagiorganisme, bahaya yang lebih tinggi akandiberikan jika ketiga pestisida tersebut beradabersamaan di alam dan terabsorpsi olehorganimse secara bersamaan. Disamping interaksiyang menimbulkan efek sinergis, terdapat jugainteraksi toksikan di alam yang memberikan efekantagonis, seperti: keberadaan selenium akanmenurunkan efek toksik dari merkuri. Efekantagonis yang lainnya yang telah diidentifikasiadalah: methionin dan fenilklorid, arsenik danselenium, serta seng dan kadmuim.

Kondisi iklim lingkungan memberi efek yang besar terhadap resiko dari toksisitas toksikan dilingkungan. Seperti telah disebutkan sebelumnyapada kabut fotokimia, dimana iklim dan radiasisinar UV dari cahaya matahari merupakan faktor penentu. Namun dilain sisi radiasi sinar UV

diperlukan untuk mempercepat reaksi degradasisenyawa organik di alam dan juga sinar UVdiperlukan untuk membunuh mikrobakteri fatogendan virus di alam bebas. Tentunya sinar UV telahterbukti dapat mengakibatkan radikal bebas didalam tubuh yang mengakibatkan penyimpanganpada proses replikasi DNA, dan menyebabkankanker kulit. Meningkatnya intensitas sinar UV dipermukaan bumi disebabkan berkurangnyalapisan ozon di stratosfer, yang diakibatkan olehpolutan udara di stratosfer.

Disamping efek tersebut di atas peningkatan sinar UV menyebabkan peningkatan temperatur bumi.Peningkatan temperatur dapat meningkatkan

jumlah penguapan senyawa kimia ke atmosfer,akibatnya semakin meningkat jumlah zat kimiayang menguap di atmosfer sehingga secara tidaklangsung akan meningkatkan jumlah toksikanyang terhirup. Peningkatan bahaya pernafasan iniakan tidak terjadi jika tidak terjadi pemanasanpermukaan bumi. Peningkatan termperatur jugaakan berpangaruh pada peningkatan pelepasan

air melalui keringat oleh organiseme, sebaliknyaekskresi xenobiotika melalui akan menurun, hal iniakan menyebabkan terjadinya penumpukan“deposisi” xenobiotika / toksikan dalam organisme.

Sesuai dengan sifat alami lingkungan, denganmeningkatnya temperatur akan mengakibatkanpenurunan kadar oksigen di dalam air alam “air danau”, dengan demikian dapat menyebabkan

kematian ikan dan membuat ikan-ikan yangtadinya sangat tahan terhadap lingkungan menjadibertambah rentan akibat perubahan lingkungantersebut. Peningkatan temperatur dapat jugamempercepat reaksi-reaksi kimia di lingkungan,hal ini mungkin menguntungkan bagi organismeatau sebaliknya akan merugikan.

Hujan, hujan es, dan salju membersihkan zatkimia di atmorfer. Hal ini dikenal dengan deposisibasah. Meningkatnya air tanah akanmeningkatkan aktivitas biologi di tanah sampai

suatu titik, yaitu banjir. Banjir mengakibatkantanah menjadi anaerob. Jika tanah menjadianaerob proses okasidativ akan cepat terhenti. Halini berarti, penghentian proses degrasi oksidativoleh mikroorganisme. Banjir juga meningkatkankelarutan zat toksik di dalam tanah, dimana zattoksik akan terlarut ke dalam air hujan, yang padaakhirnya dapat mencemari sumber air minum.

Pergerakan udara yang cepat dapat menurunkankonsentrasi gas polutan di tempat produsennyadengan cepat, tiupan angin kencang akan

membawa gas polutan ke tempat yang sangat jauh. Gas buang “SO dan NO” hasil pembakaranbatu bara di daratan Ingris terbawa oleh anginmenuju ke utara ke daratan Scandinavia, hal initerbukti dengan hujan asam di daratanScandinavia. Hujan asam meningkatkankeasaman danau yang akhirnya akan meracuniikan-ikan. Hal ini juga terjadi di negara kita, setiaptahun kita mengirim asap pembakaran hutan didaratan pulau Sumatra dan Kalimantan ke negaratetangga kita, yaitu Singapura dan Malaysia.

Kabut asap pembakaran ini dapat mengganggufungsi saluran pernafasan bagian atas.

Pergerakan udara juga mungkit meningkatkanpenguapan air, sehingga bersamaan denganpeningkatan temperatur senyawa-senyawa yangtidak menguap akan ikut penguap bersama uapair. Contoh yang paling terkenal pada kasus iniadalah penggaraman tanah pertanian, air irigasimembawa garam-garam menuju tanah pertanian,

jika air ini menguap akibat peningkatan temperatur maka garam-garam tersebut akan tertinggal di

tanah sampai batas tertentu dimana akanmeracuni tanah mengakibatkan tidak tumbuhnyatanaman.



86

Dari penjelasan di atas memberikan gambaranbahwa sifat alami lingkungan juga berpengaruhpada toksisitas “tingkat bahaya” dari suatutoksikan, demikian juga pergerapan (dinamika)

toksikan di alam.

8.4. Persistensi Zat Kimia di Lingkungan

Terdapat berbagai proses abiotik dan biotik dialam ini yang berfungsi menguraikan zat kimia dilingkungan. Banyak zat kimia yang pada awalnyaberbahaya bagi lingkungan, namun melalui prosesbiotik dan abiotik ini terjadi penurunan resiko”toksisitas”-nya di lingkungan, karena melaluiproses ini waktu paruh toksikan di lungkunganyang relatif singkat.

Tabel 8.1. Waktu paruh di lingkungan beberapazat kimia kontaminan lingkungan

Kontaminan Waktu paruh Media

DDT 10 tahun Tanah

TCDD 9 tahun Tanah

Atrazin 25 bulan Air (pH=7)

Benzoperilen (PAH) 14 bulan Tanah

Fenantren (PAH) 138 hari TanahKarbofuran 45 hari Air (pH=7)

Secara umum persistensi dapat diartikan sebagaiwaktu tinggal suatu zat kimia dalam lingkungan(tanah, air dan udara), atau sebagai waktu paruhdari degradasi zat kimia di lingkungan. Dalamtabel 8.1 terlihat berbagai waktu paruh beberapazat kimia kontaminan lingkungan.

Kelompok pestisida yang paling persisten adalahinsektisida hidrokarbon terklorinasi, seperti DDT,

PCBs ”polychlorinated biphenyls” dan TCDD. DDTdan insektisida hidrokarbon terklorinasi, sepertilindane, aldrin/dieldrin, dan heptaklor, telahdigunakan sejak lama dan terbukti tidak baik untuklingkungan sebab terus mereka menetap padalingkungan, berkecendrungan berakumulasi pada

jaringan-jaringan organisme hidup, dan efek yangmerugikan pada organisme bukan sasaran.Campuran insektisida ini secara kimia sangatstabil, yaitu mereka tidak cepat terurai dilingkungan, jaringan hewan, dan tumbuhan.

Kenyataannya mereka tetap bertahan dan tidakberubah di dalam tanah dan air untuk jangkawaktu berpuluh-puluh tahun, serta selalu siapuntuk dimakan oleh organisme. Melalui proses

biokonsentrasi, mereka terakumulasi pada jaringan tumbuhan dan hewan, dan perpotensiberbahaya pada rantai makanan.

Seperti disebutkan di atas, penguraian zat kimia di

lingkungan berlangsung malalui proses biotik danabiotik.

a) Degradasi abiotik, proses degradasi kimiasecara abiotik umumnya terjadi denganmelibatkan faktor pengaruh cahaya ”fotolisis”dan air ”hidrolisis”.

Proses fotolisis pada dasarnya cahaya ”sinar ultraviolet” sangat berpotensial melakukanpemutusan ikatan kimia, sehiga secarasignifikan dapat membantu dalam proses

degrasi senyawa kimia di lingkungan. Fotolisisumumnya terjadi di atmorfer atau permukaanair, dimana kedua tempat tersebutmendapatkan intensitas penyinaran yangterbesar. Reaksi fotolisis tergantung pada duafaktor, yaitu intensitas dari sinar dan kapasitasdari melekol polutan untuk mengabsorsi sinar.Senyawa hidrokarbon aromatik tak jenuh,seperti hidrokarbon aromatik polisiklik,cendrung mudah terurai melalui reaksi fotolisiskarena mempunyai kapasitas yang tinggi

untuk menyerap sinar ultraviolet. Absorpsienergi cahaya dapat memfasilitasi oksigenasidari kontaminan lingkungan melalui proseshidrolitik dan oksidatif. Reaksi fotooksidasidari pestisida organifosfor ”paration”digambarkan pada gambar 8.2.

Proses hidrolisis, air dengan kombinasidengan energi cahaya dan panas umumnyadapat memutuskan ikatan kimia. Reaksihidrolisis umumnya merupakan hasilpemasukan satu atom oksigen ke dalam inti

molekul kimia. Ikatan ester, seperti yangditemukan pada pestisida organofosfat(contoh paration, gambar 8.2) adalah molekulyang mempunyai kapasitas tinggi terhidrolisis.Laju reaksi hidrolisis dari zat kimia umumnyadipengaruhi oleh temperatur dan pH darimedia air. Laju hidrolsisi akan meningkatdengan meningkatnya temperatur danekstrimnya pH media air.

b) Degradasi biotik adalah penguraian zat kimiadi lingkungan secara biokimia, umumnya

proses ini berlangsung sangat lambat dandegradasi ini dapat berlangsung lebih cepatapabila dibantu oleh proses enzimatis dari



87

mikroorganisme (bakteri, jamur, protozoa, danganggang). Jadi degradasi biotik melibatkanproses enzimatis dari berbagai organisme danproses ini umumnya berlangsung lebih cepat

dari proses abiotik. Proses penguraianxenobiotika secara biokimia di dalam tubuhorganisme dikenal dengan reaksibiotransformasi (telah dibahas pada bab ii).Proses biodegrasi dan biotransformasi olehmikroorganisme merupakan prosespembuangan dan perubahan yang pentingdalam air, sedimen, dan tanah. Reaksimencangkup oksidasi, reduksi, hidrolisis, danterkadang penataan ulang struktur molekulxenobiotika. Reaksi ini dipengaruhi olehbangun molekul dan konsentrasi cemaran,sifat mikroorganisme, keadaan lingkungandan suhu. Proses degradasi biotik dapatmenguraikan melekul menjadi carbondioksida, air dan kompodenen anorganikdasar. Proses biotik umumnya melibatkanproses reaksi biokimia dalam tubuhorganisme.

8.5. Proses Bioakumulasi

Persistensi suatu zat kimia di lingkungan bukan

hanya salah satu faktor penyumbang masalahpada toksikologi lingkungan. Seperti telahdijelaskan pada bab sebelumnya zat kimia tidakakan memberikan efek yang merugikan bagiorganisme jika dia tidak terabsorpsi dan kontakdengan reseptor kerjanya. Sifat-sifat fisiko-kimiayang berpengaruh pada proses absorpsi, distribusidan eliminasi xenobiotika di dalam tubuhorganisme telah juga diuraikan panjang lebar.Salah satu konsekuensi dari pelepasan danpenyebaran substansi pencemar di lingkunganadalah penangkapan (uptake) dan penimbunan

(accumulation) oleh makhluk hidup mengikuti alur rantai makanan (food chain). Penangkapan(penyerapan) substansi pencemar sebagian besar melalui proses difusi pasif, dimana lipofilitas zatkimia memegang peranan penting pada proses ini.Pengambilan dan “retensi” pencemar olehmakhluk hidup mengakibatkan peningkatankonsentrasi “penumpukan” yang pada dapatmemiliki pengaruh yang merugikan. Retensi suatupencemar bergantung pada waktu paruh biologissubstansi pencemar. Jika suatu substansi

pencemar memiliki waktu paruh yang relatif lama,maka mereka akan tertahan atau menunjukkandaya tahan yang relatif tinggi terhadap

penghancuran “degradasi” atau eliminasi olehorganisme tersebut, penangkapan “uptake”substansi pencemar secara terus menerus akanmengakibatkan peningkatan konsentrasi substansi

pencemar dalam tubuh organisme tersebut.Sebagai ilustrasi, misal toksikan yang padaawalnya keberadaannya di suatu reservor air (misal danau), dibawah ambang batasmembahayakan. Toksikan itu akan mencemaritanaman-tanaman air maupun binatang-binatangkecil yang kemudian melalui rantai makanan akansampai pada ikan, dan selanjutnya pada pemakanikan termasuk manusia. Seperti halnya dengansuatu zat kimia yang bergerak dari satu organismeke organisme lainnya akan terjadi peningkatan

konsentrasi zat tersebut melalui proses yangdisebut bioakumulasi atau biokonsentrasi. Jadibioakumulasi dapat didefinisikan sebagai prosespenumpukan “akumulasi” zat kimia padaorganisme baik melalui penyerapan langsung darilingkungan abiotik (seperti, air, udara, tanah)maupun melalui rantai makanan.

Selain bioakumulasi, pelipatgadaan timbunan zatkimia dalam organisme mengikuti tingkatan dalamrantai makanan juga merupakan aspek perhatianbagi toksikolog lingkungan. Proses pelipatgadaan

substansi pencemar dari satu tingkat trofikketingkat lainnya dan mungkin menunjukkanpeningkatan kepekatan dalam makhluk hidupsesuai dengan keadaan trofik mereka, dikenaldengan istilah biomagnifikasi. Umumnyahubungan antara konsentrasi pencemar dilingkungan dan di dalam jaringan mahluk hidupdinyatakan dalam parameter faktor biokonsentrasi(BCF = bioconcentration factor ). Faktor biokonsentrasi merupakan ratio antara konsentrasisuatu zat kimia di lingkungan dengan konsentrasi

dalam jaringan makhluk hidup.Jika nilai BCF cenderung berlipat ganda - seiringdengan peningkatkan setiap aras rantai makanan(trophic level ) sehingga dalam ekosistemberlangsung fenomena biomagnifikasi(biomagnification) dari senyawa pencemar tersebut. Salah satu contoh klasik untuk fenomenaini adalah biomagnifikasi pestisida hidrokarbonterklorinasi PCB (polychlorobiphenyl) di danauOntario, Kanada. Dari data peneltian ditemukanbahwa, konsentrasi PCB dalam jaringan burung

herring gull , sebagai puncak rantai makanan disana, besarnya dua puluh lima juta (25.000.000)



88

kali lipat konsentrasi PCB dalam air danauOntario.

Dalam lingkungan alamiah, derajat biomagnifikasibiasanya merupakan suatu fungsi yang rumit dari:

(1) jumlah mata rantai dalam ratai makanan, (2) jenis-jenis mahkluk hidup dalam ratai makanan,(3) keadaan alamiah dari senyawa yangdiakumulasikan, (4) dosis dari senyawa kimia darisetiap tingkat rantai makanan, dan (5) lamanyaberhubungan dengan pencemar. Fungsi inisemakin rumit karena pada kenyataannyakeseluruhan biomagnifikasi dalam sistem alamiahadalah tidak menentu. Kita harus lebih berhati-hatikarena pada kenyataannya hampir semua rantaimakanan dalam ekosistem, manusia adalah

pemegang posisi puncak, sehingga akanberimplikasi pada manusia, yaitu puncakpenumpukan substansi cemaran berada padamanusia atau dengan lain kata resiko bahayayang menanggung risiko biomagnifikasi palingtinggi adalah manusia.

Disamping itu fenomena bioakumulasi zat kimiapencemar, baik dalam jaringan hewan maupuntumbuhan, tentu saja akan berpengaruh padakeamanan pangan. Sehingga mungkin secarasederhana dapat disarikan bahwa masalah

keamanan pangan mempunyai korelasi positif dengan merosotnya mutu lingkungan suatuekosistem.

8.6. Pencemar Udara

Lingkungan atmosfer terdiri dari campuran gasyang meliputi kira-kira 10-16 km dari permukaanbumi. Komposisi udara di atmosfer bumi ini tidakselalu tetap, bermiliar-miliar tahun yang lalu, udaraatmosfer sebagian besar terdiri dari gas hidrogen,metan, dan amonia. Secara berangsur-angsur

proses fotosintesis dan respirasi aerobik dariorganisme hidup merubah komposisi udara,sehingga saat ini udara atmosfer sesuai denganvolumenya terdiri dari 78% nitrogen (N2) dan 21 %oksigen, dengan sejumlah kecil gas lain, seperti:karbondioksida (sekitar 0,03%), argon (kurang dari1%), dan gas-gas lainnya serta uap air yang

jumlahnya beragam.

Pencemaran udara umumnya dapat diartikansebagai udara yang mengandung satu atau lebihbahan kimia dalam konsentrasi yang cukup tinggiuntuk dapat menyebabkan gangguan atau bahayaterhadap manusia, binatang, tumbuh-tumbuhan,dan harta benda.

Polutan udara dapat dikelompokkan ke dalamkelompok, yaitu: polutan udara primer dan polutanudara sekunder. Yang dimaksud dengan polutanudara primer adalah suatu bahan kimia yang

ditambahkan langsung ke udara yangmenyebabkan konsentrasinya meningkat danmembahayakan. Pencemaran udara primer dapatberupa komponen udara alamiah, sepertikarbondioksida, yang meningkat jumlahnyasampai di atas konsentrasi normalnya, atausesuatu yang tidak biasanya terapat di udaraseperti senyawa timbal “Pb”. Polutan udarasekunder adalah senyawa kimia berbahaya yangterbentuk di atmosfer melalui reaksi kimiadiantaranya berbagai komponen di udara. Contohpencemaran sekunder adalah kabut fotokimia.

KUSNOPUTRANTO (1996) mengelompokkanpolutan di udara menjadi 10 kelompok besar,yaitu: a) karbonoksida (CO, CO2), b) sulfur oksida (SO2, SO3), c) nitrogen oksida (N2O, NO, danNO2), d) hidrokarbon (methan “CH4”, butan“C4H10”, benzen “C6H6”), e) oksidan fotokimia (ozon, PAN, dan berbagai senyawa aldehid), f)

partikulat (titik air yang tersuspensi di udara, asap,debu, asbestos, partikel logam “Pb, Be, Cd”,minyak tersuspensi di udara, dan garam sulfat), g)

senyawa organik lainnya (asbestos, hidrogenfluorida “HF”, hidrogen sulfida “H2S”, amonia“NH3”, asam sulfat “H2SO4”, dan asam nitrat“HNO3”), h) senyawa organik karbon rantai

panjang (pestisida, herbisida, berbagai alkohol,dan hidrokarbon lain yang mudah menguap), i)substansi radio aktif (tritium, radon: emisi daribahan bakar fosil dan pembangkit tenaga nuklir), j)kebisingan.

Sulfur dioksida dan hujan asam

Secara alamia gas-gas karbon, sulfur dan nitrogen

dilepaskan ke udara dari hasil penguraiantanaman, hewan, kegiatan gunung berapi, danerosi oleh angin. Gas-gas ini diperlukan dalamproses fotosintesis untuk produksi protein, asamnukleat, dan zat-zat lainnya dalam tanaman danhewan. Pembakaran bahan bakar fosil merupakansumber pelepasan baru gas-gas tersebut keudara, sehingga terjadi penambahan sulfur dannitrogen afmosfer yang cukup berarti. Presipitasigas-gas sulfur dan nitrogen memberikan pengaruhtoksisitas yang buruk terhadap ekosistem alamiah,

khususnya di daerah Eropa Barat dan Timur.

Sulfurdioksida “SO2” yang dihasilkan akibatpembakaran bahan bakar fosil di udara akan



89

bereaksi dengan uap air dan oksigenmenghasilkan asam sulfat.

2 SO2 + H2O + O2→ H2SO4

Reaksi pembentukan asam sulfat dipengaruhi olehtingkat kelembaban udara dan dikatalisis olehgaram magan dan besi.

Di atmosfer karbondioksida (0,03%) dalamkeseimbangan dengan air sebagai presipitasi,menghasilkan pH sekitar 5,7. Seperti sulfuroksida,nitrogenoksida dapat beraksi dengan uap air danoksigen membentuk asam nitrat dan nitrit. Hujanasam berpengahur pada penurunan pH daerahperairan, pH perairan yang rendah mengakibatkanpelepasan logam-logam toksik, yang kemudian

diserap oleh sedimen atau biota perairan.Pelepasan logam-logam toksik ini dapat jugaberpengaruh pada ekosistem alamiah perairan.Penurunan pH perairan berakibat juga padapenurunan jalu dekomposisi zat-zat organik “zatmakanan” dalam sistem perairan. Pada pH<6berakibat pada gangguan pada biota seperti padafitoplankton, zooplankton, hewan-hewan dasar perairan, dan hewan-hewan tak bertulangbelakang, sedangkan penurunan pH perairansampai kurang dari 5,5 berakibat pada penurunan

populasi ikan-ikan terntentu, karena larva-larvanyayang peka pada pH asam.

Hujan asam “khususnya” asam sulfit dalamtanaman dapat menghilangkan ion magnesiumdari cincin tertrapirol pada melekul klorofilsehingga mengubah klorofil menjadi phaeofitin,suatu pigmen yang tidak aktif terhadapfotosintesis. Asam sulfit dapat juga merusakmolekul protein, yaitu mengoksidasi ikatansulfidanya. Akibat dari hujan asam ini dapatmenyebabkan kerusakan pada tanaman, bahkan

kematian.Polusi udara dan kesehatan

Meningkatnya urbanisasi, pertumbuhan penduduk,industrialisasi, dan penggunaan kendaraanbermotor sebagai faktor penyebab peningkatanpencemaran udara, namun disamping itu dapatdijamin bahwa setiap individu mendapatkan udara“14 kilogram” udara bersih yang diperlukan setiaphari untuk bernafas. Sudah diakui secara luasbahwa polusi udara dapat menimbulkan masalahkesehatan. Sumber terbesar dari masalah polusiudara yang berbahaya adalah asap rokok.Disamping itu polusi udara di dalam rumah seringkali lebih buruk dibandingkan dengan polusi udara

luar, karena sebagian besar waktu dalam kegiatansehari-hari dihabiskan di dalam ruangan.

Polusi udara dapat memberi gangguan padakesehatan dari iritasi mata dan sakit kepala

sampai asthma, bronkitis, emphysema, dankanker paru-paru. Efek polusi udara dapat dibagimenjadi empat kelompok: yaitu a) efek jangkapendek atau akut terhadap saluran pernafasan, b)efek jangka panjang atau kronik terhadap saluranpernafasan, c) kanker paru-paru, dan d) efekterhadap bukan saluran pernafasan. Yangtermasuk efek saluran pernafasan akut adalah:serangan asthmatis, saluran nafas yanghiperreaktif, infeksi saluran pernafasan, danperubahan fungsi paru yang reversible.

Sedangkan efek kronik terjadi akibat pemaparan jangka panjang terhadap polusi udara, yaituseperti kanker paru-paru, penyakit paru obstruktif kronis, perubahan dalam perkembangan danproses penuaan paru-paru. Zat pencemar di udarayang bersifat karsinogen, dapat menyebabkankanker paru-paru seperti: hasil sampingpembakaran “benzo-a-pirenes” dan dioxin, serat-serat (asbestos), logam (arsenitk dan cadmium).

Timbal (Pb) di udara yang terserap dapatmenimbulkan gangguan syaraf pada anak-anak,

termasuk kurannya kemapuan belajar (penurunanIQ) dan hiperaktifitas, kerusakan ginjal. Benzenyang biasa merupakan cemaran udara padaindustri karet dan bahan kimia, industripenyulingan minyak bumi, diketahui dapatmenyebabkan leukemia pada pekerja-pekerjanya.Karbondioksida mungkin berperan dalamperkembangan penyakit jantung isemik “ischemicheart disease”, dimana otot-otot jantung tidakmendapat cukup oksigen dalam waktu yang lamadan jaringan-jaringannya perlahan-lahan mati.

8.7. Pestisida

Pestisida sangat banyak digunakan secara globaldalam produksi makanan, serat dan kayu, dalampengelolaan tanah masyarakat, dan dalampengendalian serangga-serangga pembawapenyakit dan hama-hama rumah tangga dankebun. Masyarakat belekangan ini semakintergantung pada penggunaan bahan-bahan kimiadalam pengendalian serangga yang tidakdikehendaki, gulma, jamur dan binatang

penggangu lainnya. Penggunaan pestisida yangtidak rasional telah terbukti ikut menimbulkanmasalah terhadap ekosistem.



90

Pestisida adalah bahan-bahan kimia yangdigunakan untuk membasmi serangga “insetisida”,tumbuh-tumbuhan “herbisida”, jamur dan lumut“fungisida”, tikus besar dan kecil “rodentisida”,

kutu “akarisida”, bakteri “bakterisida”, burung“avisida”, cacing gelang “nematisida”, atau bahanlain yang digunakan untuk membunuh binatangyang tidak dikehendaki, yang sengajaditambahkan kelingkungan. Penggunaan pestisidatelah diakui memberi keuntungan bagi manusia,namun mengingat bahaya yang ditimbulkan perlupertimbangan suatu penggunaan pestisida yangrasional.

Contoh masalah penggunaan pestisida, yaitusampai tahun 1955 sekitar 100 juta manusia di

seluruh dunia terinfeksi oleh malaria, penggunaaninsektisida DDT dalam pengendalian nyamuksebagai vektor penyakit ini, jauh bermanfaat danmampu menekan angka kematian sampai 6 jutapada 1936 dan sekitar 2,5 juta pada tahun 1970.Belakangan diketahui bahwa, DDT sangatpersisten di alam, sehingga dikawatirkan muncul

jenis nyamuk dengan daya tahan alami yang lebihtinggi terhadap insektisida DDT.

Dampak lingkungan penggunaan pestisidaberkaitan dengan sifat mendasar yang penting

terhadap efektivitasnya sebagai pestisida, yaitu: 1)pestisida cukup beracun untuk mempengaruhiseluruh kelompok taksonomi biota, termasukmakhluk bukan-sasaran, sampai batas tertentubergantung pada faktor fisiologis dan ekologis; 2)banyak pestisida tahan terhadap degradasilingkungan sehingga mereka dapat tahan dalamdaerah diberi perlakuan dan dengan demikiankeefektifannya dapat diperkuat, namun sebaliknyasifat ini juga memberikan pengaruh jangkapanjang dalam ekosistem alamiah.

Senyawa-senyawa yang sangat persistenterdistribusi melalui rantai makanan, sepertiinsektisida organoklorin, terbukti terdapat padasemua organisme hidup. Residunya telahdiketemukan pada jaringan anjing laut dan pinguindi Antartika, dan ikan-ikan disekitar terumbukarang dan laut dalam, serta pada air susu ibu diseluruh dunia. DDT misalnya terus-menerusditemukan pada jaringan lemak manusia padakonsentrasi yang dapat dideteksi, walaupunkonsentrasi konsentrasi tersebut cendrung

menurun sejak penggunaan insektesida ini mulaidilarang di berbagai negara sejak tahun 1980-an.

Walaupun telah banyak digunakan pestisidadengan efektivitas tinggi dan persistensi rendah,namun karena cara penggunaannya yang tidaksesuai dengan prosedur dan aturan, justru telah

terbukti memberikan dampak yang merugikan.Misal para petani dengan tujuan keuntunganpanen, yaitu produk pertanian tidak dimakan insekpada saat dipanen sehingga penampilannyamenjadi sangat segar dan menarik, maka parapetani justru menyemprotkan insektisida berkali-kali sebelum waktu panen tiba. Tindakan inimenyebabkan konsentrasi insektisida yang tinggipada produk pertanian “sayuran atau buah-buahan”, yang pada akhirnya akan merugikankesehatan manusia.

Klasifikasi dan pola penggunaanBahan kimia pestisida pertama kali diklasifikasikanberdasarkan fungsi dan penggunaan utamanya,seperti insektisida “pembasmi serangga”, fungisida“pembasmi jamur”, dan sebagainya. Selanjutnya,berdasarkan klasifikasi di atas, berbagai senyawapestisida dikelompokkan berdasarkan hubungandan kemiripan dari struktur dan kandungan bahankimianya.

Insektisida, secara luas terdapat empat kelompok

besar insektisida yaitu: organoklirin, organofosfat,karbamat, dan senyawa sintetik botani danderivatnya. Kelompok insektisida organoklorin“hidrokarbon terklorinasi” yang merupakan racunterhadap susunan syaraf “neorotoksik” yangmerangsang sistem syaraf baik pada seranggamaupun pada mamalia, yang menyebabkantremor dan kejang-kejang.

Kelas kedua dari insektisida adalah golonganorganofosfat. Organofosfat umumnya adalahracun pembasmi serangga yang paling toksik

secara akut terhadap binatang bertulangbelakang, seperti ikan, burung, kadal/cicak, danmamalia. Kenyataannya insektisida organofosfatlebih banyak ditemukan sebagai penyebabkeracunan pada manusia. Pada umumnyainsektisida organofosfat lebih mudah terurai dilingkungan ketimbang golongan organoklorin.Organofasfat mempengaruhi sistem syaraf melaluipenghambatan aktivitas asetilkolinesterase, yangpada akhirnya mempengaruhi sistem pernafasandan sirkulasi, menyebabkan kejang otot dankelumpuhan. Organofosfat juga dapatmerangsang timbulnya efek neurotoksik, yangmenyerupai efek kecanduan alkohol, diabetesatau berbagai kencanduan obat-obatan. Senyawa



91

fosfor organik lain memiliki kempuan untukmeningkatkan potensiasi “toksisitas” insektisidaini, dengan cara menghambat kerja mekanismepenawar racun tubuh.

Kelompok ketiga dari insektisida adalah golongankarbamat. Golongan ini paling banyak digunakandi dunia. Kerja insektisida karbamat adalah hampir sama dengan organofosfat, yaitu menghambatkerja enzim asetilkolinesterase.

Herbisida, digunakan untuk membasmi rumput liar dalam pertanian, perkebunan dan pertamanan.Herbisida berbeda-beda dalam selektivitasnya,persisten dalam jaringan dan lingkungan, dankemampuan untuk diserap oleh tumbuhan.Herbisida digunakan sewaktu sebelum masatanam, setelah penanaman tetapi tidak lamasebelum tanaman atau rumput liar tumbuh, atausetelah tanaman mulai tubuh.

Fungisida, jamur merupakan parasit padaorganisme hidup, mendapatkan makanan denganmelakukan penetrasi ke dalam jaringan pejamu.Fungisida digunakan untuk mencegah perusakanoleh jamur pada tanaman seperti, kentang, apel,kacang tanah, dan tomat.

Reference

1. Annonim, (2006, acsessed), “Enviromental toxicology and ecotoxicology ”,http://www.bio.hw.ac.uk/edintox/enviro.htm

2. Hodgson, E and P.E. Levi, (2000), “ A Textbook of Modern Toxicology ”, 2scEd., Mc Graw Hill Co,Singapore, p. 389-430

3. Kusnoputranto, H. (1996), Pengantar Toksikologi Lingkungan, BKPSL, Jakarta

4. Pagoray, H. (2001), “Kandungan Merkuri DanKadmium Sepanjang Kali Donan KawasanIndustri Cilaca”, FRONTIR(33)

5. Widianarko, B., (1997), “PencemaranLingkungan Mengancam Keamanan Pangan” ,http://www.hamline.edu/apakabar/basisdata/1997/09/11/0040.html



92

BAB IX

EVALUASI TOKSIKOLOGI: METODE PENGUJIAN TOKSISITAS

Tujuan Instruksional Umum (TIU) (C2):Setelah mengikuti kuliah ini mahasiswa dapat menjelaskan metode pengujian toksisitas dengan benar .

Tujuan Instruksional Khusus (TIK) (C2):Setelah mendiskusikan materi ini peserta didik diharapkan:y dapat memahami asas biologi bagi toksisitas,y dapat memahami uji toksisitas akut, sub akut, dan kronis,y dapat memahami uji potensiasi, teratologi, mutagenesis, karsinogenisitas,kulit dan mata dan uji prilaku.

9.1. PENDAHULUAN

Pada umumnya pejanan zat kimia tidak dapatdihindari (pada kasus tertentu bahkandikehendaki), seharusnyalah dilakukan evaluasitoksikologik terhadap kebanyakan zat kimia untukmenentikan tingkat pejanan yang kiranya tidakakan menimbulkan resiko. Umumnya uji toksisitasbertujuan untuk menilai resiko yang mungkinditimbulkan dari suatu zat kimia „toksikan“ padamanusia.

Untuk mengevaluasi suatu zat kimia maka perludikenali bahaya ”resiko” yang mungkin

ditimbulkan. Hal ini dilakukan denganmengumpulkan serta menyusun data toksisitasyang relevan dan data yang berkaitan. Data-datatersebut digunakan sebagai dasar untukmengenali indikator toksisitas , seperti batasandosis aman yang bisa digunakan setiap harinya”acceptable daily intake” ADI, NOEL.

Tujuan akhir dari uji toksikologik dan penelitianlainnya yang berkaitan adalam menilaikeamanan/resiko toksikan pada manusia, idealnyadata dikumpulkan dari manusia. Tetapi karena

hambatan etik tidak memungkinkan langsungmelakukan uji toksisitas pada manusia. Olehkarena itu uji toksikologik umumnya dilakukanpada pada binatang, hewan bersel tunggal, atausel kultur. Dari data-data tersebut dilakukanekstrapolasi ke manusia, sehingga diperlolehbatasan-batasan nilai yang dapat diterapkkanpada manusia guna memenuhi tujuan akhir dari ujitoksikologik tersebut.

Disamping itu informasi tertentu mengenai efek zatkimia pada manusia dapat diperoleh lewat

berbagai cara, seperti: surveilans medis pekerjayang terpejan pada zat kimia tertentu, penelitianepidemiologi pada segmen masyarakt tertentu,

dan penelitian klinik pada pasien yang diberi dosis

berlebihan disamping pasien yang secarakebetulan atau dengan sengaja terpejan padasejumlah besar toksikan.

Ilmuan kimia medisinal dalam merancang obatbaru, belakangan ini dapat beranjak daripengetahuan tentan ilmu quantitative structureactivity relationships „QSAR“, yang dalam bahasaIndonesia dapat diterjemahkan dengan hubunganstruktur aktivitas suatu zat kimia. Seperti yangtelah dibahas dalam Bab II tentang mekanismeinteraksi reseptor-obat, menjelaskan bahwa

interaksi ini pada umumnya seperti ikatan kuncidan anak kuncinya. Berdasarkan bentuk danstruktur molekul suatu senyawa dapatdimungkinkan untuk memprediksi jenis efek yangakan ditimbulkan. Namun pada kenyataanyaperkembangan ilmu tidak cukup untukmemprediksi potensi resiko bahaya suatu zatkimia yang akan ditimbulkan pada organisme.

Uji toksisitas adalah suatu uji untuk menentukan:(a) potensial suatu senyawa sebagai racun, (b)mengenali kondisi biologis/lingkungan munculnyaefek toksik, dan (c) dan mengkarakterisasiaksi/efek.

9.2. Asas uji biologi bagi toksisitas

a) Asas umum

Asas ini beranjak dari pengertian toksikologi itusendiri, dimana pada dasarnya toksikologimengangkut suatu pemahaman tentang segalaefek dari zat kimia pada organisme hidup.Mengingat potulat Paracelcius, bahwa semua zat

kimia berpotensi memberikan sifat toksiknya,dimana sifat toksik tersebut ditentukan oleh dosis.Oleh karena itu berbagai uji toksikologi merupakanuji yang bertujuan menentukan kondisi-kondisi



93

yang harus dipenuhi apabila suatu sel biologidipengaruhi oleh zat kimia dan sifat dari efek zatkimia yang ditimbulkan. Kondisi-kondisi tersebutadalah tergantung pada organisme dan

lingkungan, sehingga pada kondisi tersebutterpenuhi pejanan dengan suatu xenobiotika akanmenimbulkan efek atau aksi. Efek yang munculakan sangat bervariasi bergantung pada berbagaifaktor. Setiap interaksi toksikan dengan sel biologipasti akan menimbukkan efek, salah satu tujuandari uji toksikologik adalah menentukan ataumendeteksi kapan efek tersebut muncul. Efektentunya akan bergantung pada dosis, potensiinterinsik dari toksikan, dan juga oleh lama kontakxenobiotika dengan organisme ”sistem biologik”.

Kebanyakan dari metode biologi yang telahdikembangkan dalam toksikologi umumnyamerupakan hasil kebutuhan praktis untukmemperoleh suatu informasi tentang efek-efek zatkimia sejauh mereka ada kaitannya dengankesehatan fisik manusia. Kesinambungankemajuan ekonomi manusia telah diikuti olehpeningkatan jumlah bahan kimia, yangmengakibatkan manusia dapat terpejan baiksecara sengaja maupun tidak sengaja. Sesorangmungkin terpejan zat kimia di tempat kerjanya,

melalui pakaian, makanan atau bahan kimia yangdengan sengaja dipakai, sehingga perlu tidakhanya untuk mengetahui toksisitas yang dapatterjadi tetapi juga memperoleh jaminan bahwapemejanan manusia dengan sejumlah besar bahan kimia tidak akan menyebabkan efekmerusak langsung yang nyata atau efek merusaktidak langsung yang tidak kentara tetapimembahayakan. Konsekuensi segala zat kimia,seperti bahan tambahan makanan, bahanpengganti makanan atau obat, perlu memperolehsebanyak-banyaknya data toksisitas.

Karena pembatasan yang menyangkut moral, etis,dan hukum mengenai penggunaan manusia untukmaksud eksperimental guna memperoleh datatoksisitas, maka uji toksisitas umumnya dilakukanpada hewan uji. Dasar hipotesa ini adalah bahwastudi toksisitas dengan spesies yang sesuaimemiliki nilai ekstrapolatif untuk manusia.

Yang perlu diingan sebagai asas umum adalah,bahwa terdapat banyak variasi dalam toksisitasyang ditimbulkan oleh zat kimia baik dalam jangka

pendek maupun jangka panjang diantara berbagaimacam-macam spesies hewan mamalia,meskipun evaluasi terhadap efek toksik dilakuakn

dengan sangat hati-hati dan evaluasi tersebutpaling rasional dan dapat diterima untukmenetapkan kebanyakan tipe toksisitas dengantujuan ekstrapolasi ke manusia. Namun perlu ada

pengecualian utamanya ialah evaluasi yang agaktidak berhasil terhadap tipe toksisitas immugenik.

b) Asas metodeloogi eksperimental toksikologi:

Asas ini didasarkan atas premis bahwa segalaefek zat kimia atas jaringan hidup merupakan hasilreaksi zat kimia tersebut dengan suatu komponensistem biologi hidup, atau hasil interaksi antarasuatu bahan kimia tertentu dengan suatukomponen biologik. Studi tentang metodetoksikologik dipusatkan pada deteksi dan evaluasiterhadap sifat perubahan fungsi dan struktur yangdisebabkan oleh pejanan zat kimia sertasignifikansi efek-efek tersebut atas sel-sel hidup.Hasil perkembangan metodologi toksikologi inimemunculakan asas-asas umum, yang berlakubagi kebanyakan prosedur uji toksikologi, danbarangkali juga bagi semua uji toksikologi, asas-asas tersebut adalah:(i) Zat kimia harus kontak dengan target

sel/jaringan biologi untuk menimbulkan efek(ii) Terdapat kisaran daerah antara „NOEL no

observed effect level “ dgn konsentrasi scr

signifikan memberi efek atas segala sistembiologi

(iii) Sel-sel biologi dlm berbagai macam spesiesmemiliki fungsi serupa dan juga jalur metabolik yg serupa, pada umumnya dgn caraserupa akan dipengaruhi oleh zat kimia

(iv) Perubahan kecil yg terjadi pada struktur suatuzat kimia mungkin sangat mempengaruhi aksibiologi yang ditimbulkan

9.3. Summary uji toksikologik

a Sifat kimia fisikai Pertanyaan tentang substansi: sintesis,

semisintesis, atau limbah kimia padaproses produksi

Informasi yang diperoleh dari sifat fisika-kimia suatu bahan kimia dapat digunakanuntuk: (a) perbandingan struktur akvifitasterhadap senyawa toksikan dengan inti-struktur yang sama, (b) sebagai targetdlm mengidentifikasi gejala keracunanyang akan timbul, (c) dalam menetapkanstabilitas zat aktif, dan (d) dalampenetapan sifat fisiko kimia „konstantadistribusi oktanol-air.



94

b Exposure dan „enviromental fate“

i Telaah degradasi?

ii Degradasi di dalam tanah?

iii Mobilitas dan disposisinya di tanah, air,dan udara

iv Akumulasi di tanaman, biota aquatik, dll

c Uji invivo

i Toksisitas Akut (LD50 /LC50, Iritasi mata-kulit, sensitivitas pada kulit).Toksisitas akut: menyangkut pemberianzat kimia uji secara tunggal. PenentuanLD50 (uji 24 jam) yang masih hidup diikutiselama 7 hari dengan dua spesies

(biasanya pada mincit dan tikus) dan dua jalur pemberian. Efek topikal pada kulitkelinci atau irritasi mata (bila jalur penggunaan dimaksud topikal; dieveluasiselama 24 jam dan pada 7 hari)

ii Subkronik (Chronic feeding, teratogen,reproduksi)

Uji Toksisitas Subkronik: pemberian zatkimia uji secara berganda (dosis harian)bertujuan untuk mendapatkan data

„NOEL“ dari suatu bahan uji. Durasi 3bulan dengan menggunkan dua spesiesuji (biasa tikus dan anjing). Jalur pemberian menurut jalur pemberiandimaksud pada pemakaian. Evaluasiyang dilakukan adalah: seluruh hewanditimbang seminggu sekali, pemeriksaanbadan lengkap seminggu sekali, dan ujikimia darah, analisis air kencing, ujihematologi, dan uji fungsi dikerjakan atasseluruh hewan yang sakit. Seluruh hewan

dapat mengalami bedah mayat lengkapyang menyangkut histologi seluruh organ.

Uji toksisitas kronis: zat uji diberikanselama sebagian besar masa hiduphewan uji, dengan durasi 2 - 7 tahunbergantung pada umur spesies. Spesiesdipilih dari hasil uji subkronis sebelumnya,studi farmakodinamik atas beberapaspesies hewan, mungkin dapat juga padamanusia dengan dosis tunggal yangmemungkinkan sebagai uji coba, jika

tidak digunakan dua spesies. Penujianminimum dilakukan pada dua peringkatdosis dengan jalur pemberian jalur

penggunaan dimaksud pada penggunandari bahan uji tersebut. Evaluasi yangdilakukan meliputi: seluruh hewanditimbang seminggu sekali, pemeriksaan

badan lengkap seminggu sekali, uji kimiadarah, analisis air kencins, pemeriksaanhematologi dan uji fungsi atas seluruhhewan pada interval 3 sampai 6 bulandan atas seluruh hewan yang sakit atauabnormal. Seluruh hewan dapatmengalami bedah mayat lengkap yangmenyangkut histologi dari seluruh organ.Uji toksisitas kronik meliputi juga: ujikarsinogenitas, uji toksisitas reproduksi:menentukan efek atas kemampuanreproduksi hewan uji, dan teratogen „ujitoksisitas untuk menentukan efek atas

janin (fetus) pada hewan bunting.

iii Tes spesial meliputi: uji potensi menentukan potensiasi zat

uji bila dicampur dengan zat lain uji teratogenik uji reproduksi uji mutagenik uji tumorgenisitas & karsinogenisitas uji irritasi/sensitivitas pada kulit &

mata neurotoxicity, metabolisme, dan farmakodinamik, uji prilaku

d Uji invitro

i Mutagenesis „prokariot & eukaryot“

ii Penyimpangan kromosom

e Efek terhadap hewan liar

i Binatang uji yang terseleksi (uji akut,

subkronik, akkumulasi, reproduksi)9.4. Lima pedoman uji toksisitas (Weil, 1972)

a. Bila dianggap praktis dan mungkin sedapatmungkin menggunakan satu atau lebihspesies yg secara biologis memperlakukansuatu bahan yg secara kualitatif semiripmungkin dengan manusia

b. Bila mudah dikerjakan, gunakan beberapatingkatan dosis, dengan alasan „aksi/efekpada manusia & hewan berkaitan dengandosis

c. Efek yg ditimbulkan pada tingkat dosisyang lebih tinggi bermanfaat untukmelukiskan kerja mekanisme aksi, tetapi



95

untuk suatu bahan dan efek berbahaya,ada tingkat dosis untuk manusia atauhewan di bawah dimana efek berbahaya initidak akan muncul

d. Uji statistika untk signifikansi itu sahihhanya pada satuan eksperimental yangsecara matematika telah dirambang diantara dosis dan kelompok kontrolbersangkutan

e. Efek yg diperoleh melalui suati jalur pemberian kepada hewan uji tidak „apreori“ dapat diterapkan pada efek melalui

jalur pemberian lain pada manusia. Jalur ygdipilih pada mana eksposisi akan terjadi

Bahan Bacaan:1. Hodgson, E. Dan Levi, P.E. 2000, A

Textbook of Modern Toxicology, 2sc Ed., McGraw-Hill Higher Education,

Singapore. 2. Loomis, T.A., 1978, Toksikologi Dasar ,Donatus, A. (terj.) IKIP Semarang Press,Semarang

3. Lu, F.C., 1995, Toksikologi Dasar,Asas, Organ Sasaran, dan PenilaianResiko, Nugroho, E. (terj.), UI Press,Jakarta



96

BAB XTINDAKAN UMUM PADA KERACUNAN


Setelah mengikuti kuliah ini mahasiswa dapat menjelaskan cakupan ilmu toksikologi lingkungan, ilmu toksikologiforensik, dan ilmu toksikologi klinik / ekonomi dengan benar

Tujuan Instruksional Khusus (TIK) (C2):Setelah mendiskusikan materi ini peserta didik diharapkan dapat menjelaskan:- pengenalan simbul penandaan bahan berbahanya,- memperlambat atau mengurangi pemasukan racun,- eliminasi racun setelah absorpsi dan detoksifikasi, dan tindakan simptomatik pada pengangan keracunan

dengan benar

10.1. PENDAHULUAN

Kasus keracunan merupakan kejadian yang cukupsering terjadi dalam masyarakat. Seperti yangterlihat pada data dari Rumah Sakit di Jakarta padatahun 1971 dan 1972 terdapat 34 kasus keracunanakut per 10.000 pasiem yang dirawat atau 0,34%.Di RSUP Denpasar pada tahun 1973 didapat angkakeracunan akut sebesar 0,38 %dari penderita yang

dirawat di bangsal penyakit dalam dan terjadipeningkatan dalam satu decade (1983) menjadi0,84%. Kematian akibat keracunan akut meunjukkanangka yang cukup tinggi. Di negara berkembangkematian akibat keracunan menduduki tempat ketigaatau keempat terbanyak.1

Keracunan yang terjadi pada anak-anak seringdiakibatkan akibat keteledoran orang tuanyamenempatkan obat-obatan atau bahan kimia yangdapat dijangkau anak-anak. Pada remaja karenasengaja akibat kepribadian yang tidak matang. Pada

orang usia lanjut sering makan obat-obatan hinggadosis berlebih akibat menurunnya daya ingat.1

Kasus keracunan akibat pesrisida mempunyai angkayang tinggi. Bahkan menurut data tahun 1983 dan1989, pestisida sebagai penyebab kasus keracunanakut mempunyai angka terbanyak yaitu 76,37 % dan65,06 %. Penyebab lain yang banyak menyebabkankasus keracunan akut adalah air aki, obat-obatanbebas, makanan, alkohol, dan minyak tanah. 1

Gejala klinis akibat keracunan dapat bervariasi, halini tergantung dari penyebabnya Contoh berbagaimajam gangguan klinis dan penyebab keracunannyaapat dilihat pada tabel 10..1

Tabel 10.1. Gangguan klinis dan penyebabkeracunan2

Gejala klinis Gangguan klinis dan penyebab

keracunanPenampilansecaraUmum

Agitasi (amphetamine, cocaine, lysergicacid diethylamide,opiat withdrwal) Apathy, drowsiness, coma (hypnotik,pelarut organik, lithium)

Gangguansystem saraf

Electro-encephalogram (EEG) [central depresant ], fungís motorik (alcohol,penyalah gunaan obat), gangguanberjalan/gerak (hallucinogen,amfetamine, butyrophenon,carbamazepin, lithium, cocaine), kejang

Tanda-tanda vital

Status mental Psycosis (illicit drugs), disorientasiTekanandarah

Hipotensi (phenothiazine), Hipertensi(kortikosteroid, cocaine,phenylpropanolamine, antikolinergik)

Jantung Pulse, Elektrokardiogram (EKG) [trisiklikantidepresant, orphenadrine], Tidakteratur (phenothiazine, procainamide,amiodarone, lidocaine), heart block (calcoium bloker, beta bloker, digitalis,cocaine, trisiklik antidepresant)



97

Gejalaklinis

Gangguan klinis dan penyebabkeracunan

Temperatur Hipertermia (LSD, cocaine,methylenedioxymethylamfetamin(mdma))

Respirasi Depresi pernapasan (opiat, barbiturat,benzodiazepine), hipoventilasi (salisilat)

Otot Spasme dan Kram (Botulism, Crimidine,Striknin)

Kulit Kering ( Parasimpatolitik Trisiklik Antidepresant),Berwarna : merah (carbon monoksida),biru (sianosis) , kunig (liver damage:alkohol, jamur, rifampicin)

Mata Pinpoint (opiat, cholinesterase inhibitor),

Dilatasi pupil (atropin, amfetamin,cocaine), Kemerahan (cannabis)

Hidung Nasal Septum Komplikasi (cocaine)

Dada Radiography (bronkokonstriksi, logam,aspirasi)

Perut Diare (laxative, organophosphat),Obstruksi (opiat, atropine), Radiography (timbale, thalium)

Bau Bisa dilihat dari Keringat, Mulut, Pakaian,Sisa Muntah: Alkohol (etanol, cleaner), Aceton/NailRemover (Aceton, Metabolic acidosis),

Ammonia ( Ammonia), Almond (Sianida),Pemutih/Klorine (Hipoklorit, klorin),Disinfektan (Kreosat, Phenol, Tar),Formaldehyde (formaldehyde, methanol,Bawang (Arsenik, Dimethylsulfoxide,Malation, Paration, Phospor kuning), Asap (nikotin, carbonmonoksida), Pelarutorganik (diethyl eter, chloroform,dichloromethane), Kacang (rodentisida,

Mengidentifikasi zat yang menyebabkan keracunanadalah sangat penting untuk mengetahui carapenanganan yang tepat. Apabila pasien tidak dapatmemberikan keterangan tentang zat yangmenyebabkan keracuana, maka hendaknya mencariinformasi dari sumber lain, seperti: bertanya kepadakeluarga/ teman/ saksi, atau mencari tahu tentangadanya bukti zat yang memungkinkanmenyebabkan keracunan di tempat kejadian.Pencarian informasi ini harus dilakukan dengancepat agar pertolongan dapat dilakukan dengancepat pula dan terencana.3

Tetapi kadang tidak diketahui secara pasti tentangpenyebabnya, Untuk itu perlu dilakukan

pemeriksaan klinis yaitu anamnesis danpemeriksaan fisik serta identifikasi visual yaitudengan menemukan bahan atau tempat bahan yangdiperkirakan sebagai penyebab. Pemeriksaanlaboratorium dan penunjang diagnosis lain tidakdapat dilakukan segera, karena umumnya hasilnyamemerlukan waktu yang relatif cukup lama. Padakasus dengan kecurigaan pembunuhan,pemeriksaan laboratorium toksikologi sangat pentinguntuk kelengkapan data pada visum.Keracunan akut merupakan keadaan

kegawatdaruratan yang harus segera mendapatkanpertolongan. Untuk itu perlu adanya pemahamanyang baik tentang penanganan keracunan. 1

10.2. PENANGANAN KERACUNAN AKUT

Tindakan dilakukan dalam 2 (dua) tahap yaitu:tindangan ABC dan Usaha Terapetik laian , sertapemberian antidot. Tindakan Umum adalah tindakan Airway, Breathing, Circulation, Usaha Terapetik lain(Mempertahankan Keseimbangan elektrolit, air,asam dan basa; Decontamination; dan Eliminasi).

Sedangkan Tindakan pemberian antidot adalahspesifik tergantung dari penyebab keracunannya.

I. Tindakan A, B, C dan Usaha Teratik Lain A. Airway (Jalur Napas)Usahakan saluran napas tetap bebas sehinggapasien dapat bernapas secara spontan. Pasiendiletakkan pada posisi berbaring dan usahakantidak ada benda asing, sisa makanan, darah, ataumuntah dari dalam mulut.. Selain itu usahakanposisi lidah tidak menghalangi saluran napas. Apabila perlu, pasang pipa endotrakeal.

B. Breathing (Pernapasan)Pada tindakan ini , pernapasan pasien perlu dijagaagar tetap baik. Bila perlu, dilakukan pernapasanbuatan.Pada orang yang keracunan udara yangrespirasinya dimungkinkan mengandung racunyang berbahaya (seperti asam sianida) makabantuan pernapasan harus dilakukan denganmenggunakan kantong napas, paling tidak sipenolong harus bernapas berpaling dari pasein.



98

Pemberian oksigen murni terutama untuk orangyang menderita sianosis (=pewarnaan kulit

menjadi merah biru akibat kurangnya penjenuhandarah dengan oksigen, yang paling mudah terlihatdari bibir dan kuku jari). Tetapi pemberian oksigenmurni tidak boeh lebih lama dari 6-8 jam. Karenadapat terjadi udema paru-paru yang tokisk yangmenyebabkan difusi O2 dan CO2 terhambat.Udema adalah penimbunan cairan secarapatologik dalam ruang ekstravasal khususnyadalam ruang interstitium (ruang interstitium =ruang yang terdapat diantara kompleks parenkhimyang khas bagi organ tertentu, mengandung

jaringan ikat, pembuluh dan saraf).Udema paru-paru toksik dapat disebabkan jugaoleh gas yang merangsang seperi klor dan olehzat yang pada saat muntah masuk ke salurannapas. Gejala: terdapat rangsangan ingin batuk,kesulitan bernapas, dan tidak tenang. Gambaransempurna udema adalah kadang terjadi tanpakeluhan, beberapa selang waktu kemudianditandai sianosis dan keluarnya busa warna coklatpada hidung dan mulut. Akibat selanjutnya yangdapat terjadi adalah kematian. Apabila terjadi halini segera diberi glukortikoid. Hal yang penting

dilakukan adalah istirahat total apabila keracuanantampak ringan dan usahakan tubuh tetap hangat.Jika dipastikan terjadi udema paru-paru maka:letakkan tubuh bagian atas pada posisi yangtinggi, pemberian oksigen, menyedot sekret yangada, pemberian furosemida 60-200 mg iv., digitalismisal digoxin 0,25 iv, untuk pencegahan infeksidapat diberikan antibiotika golongan penisilin yangberspektrum luas.

C. Circulation (Peredaran darah)Pada tindakan ini, penting dipertahankan tekanandarah dan nadi pasien dalam batas normal. Bilaperlu, berikan cairan infus normal salin, dektrosa,atau ringer laktat.Pada kondisi jantung berhenti – ditandai denganhilangnya pulsa karotid, berhentinya pernapsan,pucat seperti mayat (kulit sianotik abu-abu),pingsan, pupil dilatasi dan tidak bereaksi – makaharus dilakukan massage jantng dari luar untukmendapatkan sirkulasi minimum dan mengektifkankembali jantung.Jika jantung berhenti tanpa sebab jelas, dapat

diberi 0,3 -0,5 mg adrenalin (intra vena atau

intracardiac), defibrilasi eksterna dengan 100 –400 watt perdetik, disertai lidocain 100 mg injeksi

bolus yang diikuti infus tetes pada hasil terapiyang dicapai.

D. Usaha Terapetik LainD.1. Mempertahankan Keseimbangan elektrolit,

air, asam dan basaPada kondisi dehidrasi yang disebabkanantara lain karena diare atau muntah makadapat diberikan cairan oralit untuk mengganticairan tubuh yang hilang.Pada kasus metabolik asidosis, dapat

diberikan infsus larutannatriumhidrogenkarbonat 8,5% atau larutantrometamol 0,3 molar.Sedangkan pada metabolik alkalosis, makadiberikan infus L-argininhidroklorida 1 molar atau L-lisinhidroklorida 1 molar dengan selalumengawai kesetimbangan asam –basa.

D.2. Decontamination (Pembersihan)Tindakan ini bertujuan untuk mengurangiabsorbsi bahan racun dengan melakukanpembersihan. Hal ini tergantung dari bagaimana

cara bahan tersebut masuk kedalam tubuh.a. Pertolongan pada keracunan eksterna

• Keracunan pada kulit Apabila racun mengenai kulit, maka pakaianyang terkena racun harus diganti. Kemudiandaerah yang terkena dibilas dengan air hangatatau pasien diharuskan untuk mandi. Jika kulitterluka parah maka cuci dengan air (yang tidakterlalu hangat) dan sabun. Penanganan lainyang dapat dilakukan yaitu membersihkandengan polietilenglikol 400.

• Kerusakan pada mataJika zat merangsang mata (zat apapun tanpa

membedakan jenis bahannya), maka mataharus dicuci bersih dengan menggunakanbanyak air, sebaiknya pada kondisi kelopakmata terbalik. Kemudian mata dapat dibilasdengan larutan seperti larutan hidrogenkarbonat2% jika mata tekena zat asam ATAU dibilasdengan asam asetat 1% / larutan asam borat2% jika mata terkena alkali. Mata harus dibilasterus menerus selama 5- 10 menit sebelumdilakukan pemeriksaan. Bila mata terkena

benda padat maka harus digunakan anastesi



99

lokal untuk mengeluarkan benda tersebut darimata.

Untuk mencegah menutupnya mata dengankuat sehingga dapat mempermudahpembersihan, dapat diberikan beberapa teteslarutan anastesi lokal.Jika terdapat air kapur masuk ke mata, hal inidapat menyebabkan pengeruhan kornea taupenimbunan calsium pada permukaan mata.Penanganan hal ini dilakukan denganpemberian Natrium edetan (dinatrium – EDTA –0.35 sampai 1,85%). Larutan ini akan membuatendapan kalsium menjadi larut. Larutan lain

yang kadang-kadang juga digunakan adalahamonium tartrat netral 10%. Apabila mata terkena gas air matamengakibatkan terjadainya rangsangan yangintensif pada konjungtiva, menimbulkan nyerimenusuk pada mata sehingga terbentuk air mata yang banyak. Pada mata yang hanyaterpejan sedikit gas air mata, makapembentukan air mata adalah merupakanpertolongan yang dapat memulihkan matadengan sendirinya. Tetapi pada kasus yangberat, maka mata sebaiknya dibilas dengan air

atau lebih baik menggunakan larutan natriunhidrogen karbonat 2% dalam waktu cukup lama.Jika rasa sakit tetap dirasakan maka perludigunakan anastesi lokal dengan dibawahpengawasan dokter.Pada konsentrasi yang tinggi, gas air matadapat menyebabkan terjadinya kerusakanselaput lendir paru-paru dan bahkankemungkinan dapat terjadi udema paru-paru.b. Penanganan pada keracunan oral Pada kasus keracunanan secara oral, adabeberapa penanganan yang bisa dilakukan:

• Menghindari absorbsi sejumlah racun yang ada dalam saluran pencernaan denganmemberikan adsorbensia dan atau laksansiadan pada kasus keracunan tertentu diberikan parafin cair

Adsorben yang paling banyak digunakan danbermanfaat adalah karbon aktif . Dosis yangdigunakan pada orang dewasa normal adalah50 gram dalam ½ - 1 liter air. Racun akandiabsorbsi oleh karbon aktif dan air minum yang

diminum bersama karbon aktif tersebut akanmembantu mengencerkan racun.

Pada keracunan basa organik dapat digunakancampuran Magnesium Oksida dan karbon aktif dengan perbandingan 1:2. Adsorbsi zat organikakan paling kuat bila zat tersebut dalam bentukterdisosiasi.Penetralan lambung yang asam olehmagnesium hidroksida pada keracunan basaakan meningkatkan kerja adsorben. Padasuasana yang basa, akan membuat basaorganik tetap dalam bentuk senyawanya dantidak terdisosisi. Disamping itu dengan adanya

peningkatan pH akan meningkatkanpengendapan ion logam berat. Sidat adsorbsidari karbon aktif tidak akan terpengaruh dengankeberadaan magnesium oksida atau laksansiagaram (magnesium sulfat dan natrium sulfat.)Kadang tanin juga ditambahkan, dengankomposisi karbon aktif: magnesium oksida: tanin= 2 :1: 1. Kombinasi ini dikenal denga antidotuniversal. Tanin berfungsi untuk mengndapkanzat tertentu yang berasal dari tanaman terutamaalkaloid.Pemakaian karbon aktif ini tidak mempengaruhi

pembilasan lambung. Tetapi jikadirencanakanakan dilakukannya pembilasanlambung maka sebaiknya cairan yang diberikanbersama karbon aktif dibatasi. Hal ini untukmencegah masuknya racun dari lambung keusus.Jika racun bersifat korosif (asam atau basakuat) maka pemberian protein (seperti susu)sangat bermanfaat karena dapat menetralisasi,mengadsorbsi, dan meringankan keluhan.

Garam Laksansia bekerja dengan merangsangperistaltik pada saluran cerna dan penggunaanpada penanggulangan keracunan dapatmemberikan hasil yang baik. Garam laksansiadapat mengencerkan racun denganmemperlambat absorbsi air karena efek osmotikyang ditimbulkan. Contoh garam laksansiaadalah natrium sulfat. Untuk penggunaannya:10 gram natrium sulfat dilarutkan dalam 100 mlair hangat. Efek kerja terjadi setelah 3 – 5 jam.

Minyak parafin digunakan untuk mengatasi

keracunan pelarut organik. Minyak parafin ini



100

mempunyai sifat yang sulit untuk diabsorbsi.Minyak parafin akan bercampur dengan pelarut

organik, dengan cara ini maka akanmenurunkan absorbsi dari pelarut organiktersebut.

• Menetralkan atau menginaktivasi racunsecara kimia menjadi bentuk yang kurang/tidaktoksik, yaitu dengan membentuk garam yangsukar larut atau perubahan menjadi senyawayang tidak berkhasiat atau tidak toksik.

Penetralan r acun yang bersifat asam dapat

dinetralkan dengan susu atau antasida, danBasa dapat dinetralkan dengan asam encer (seperti dengan 3 sendok makan cuka dapur dalam segelas air).

Pembentukan garam yang sukar larut,misalnya dilakukan pada kasus keracunan asamoksalat. Pemberian kalsium gluconat dapatmembentuk garam kalsium oksalat yang sukar larut dalam air.

Contoh perubahan menjadi senyawa yang

tidak aktif : pemberian kalium permanganatbersama cairan pembilas lambung (padaperbandingan 1:10000) pada keracunan Hal iniakan merusak secara oksidatif menjadi fosfatyang tidak toksik.

• Mengosongkan saluran cerna dengancepat dengan cara seperti: bilas lambung ataumembuat muntah sebelum absorbsi terjadi.

Pembilasan lambung dapat dilakukan pada

indikasi tertentu (misalnya keracunan organofosfat seperti baygon), sehingga racun yangmasuk dapat dihilangkan. Pembilasan lambungharus selalu dibawah pengawasan dokter sesuai dengan keadaan pasien.Setelah dilakukan bilas lambung, lebih baikdiberikan adsorbensia dan laksansia garam jikadidapat dugaan bahwa sebagian racun masukke usus.

Merangsang muntah dapat dilakukan olehorang awam. Merangsang muntah tidak

boleh dilakukan pada keracunan bahan

korosif dan minyak tanah, serta penderitadengan kesadaran menurun / kejang-kejang

Merangsang muntah ini dapat dilakukan denganbeberapa cara antara lain: dengan rangsanganmekanis (= memasukkan jari kedalamkerongkongan), atau pemberian larutannatriumm klorida hangat (2 sengok makanpenuh dalam segelas air), tetapi hal ini tidakboleh dilakukan pada anak-anak. Bila tidakterjadi muntah setelah pemberian natriumklorida maka dapat terjadi hipernatriemiadengan udema otak. Pada kasus ini, makaharus segera dilakukan pembilasan lambung.

Keracunan pada anak-anak dapat diberikanSirup Ipecacuanhae.Pada orang yang pingsang tidak boleh diberikanzat yang merangsang muntah karena dapatmenyebakan bahaya aspirasi. Selain itu jugatidak boleh diberikan kepada orang yangkeracunan detergen, hidrokarbon (sepertibensin) atau hidrokarbon terhalogenasi ( Carbontetraklorida), atau asam/ basa / obat yangmelumpuhkan pusat muntah (seperti sedativa).Tindakan merangsang muntah pada kasuskeracunan, seringkali masih menimbulkan

pertanyaan. Misal pemakaian sirupipecacuanhae baru efektif bekerja15 – 30 menitsetelah pemberian. Selama waktu tersebutmaka racun dapat masuk ke usus sehinggapenggunaan emetika tidak bermanfaat. Usahamerangsang muntah dapat memperlambatpenggunaan adsorbensia, yang sering lebihefektif dalam penanggulangan keracunan. Danpada pasien penggunaan adsorbensia lebihmenyenangkan. Selain itu karbon aktif adapatmengadsorbsi zat emetika sehingga zat tersebutmenjadi tidak efektif.

Pada dasarnya , penanganan keracunan harusdisesuaikan dengan kondisi pasien dansebaiknya dipilih cara yang lebih mudah terlebihdahulu jika keadaan memungkinkan. Yang lebihpenting diatas semuanya adalah keselamatanpasien.

D.3. Eliminasi Pada tindakan ini, dilakukan pembersihan racundimana diperkirakan racun telah beredar dalam

darah, dengan cara antara lain: peningkatan



101

ekskresi kedalam urin dengan cara diuresis danpengubahan pH urin dan hemodialisa.

- Peningkatan ekskresi kedalam urin dengancara diuresis dan pengubahan pH urin

Zat lipofil yang umumnya termasuk asam danbasa lemah, bila dalam bentuk tak terionisasidapat melewati sawar lipid tanpa kesulitansehingga dapat masuk kedalam organ – organpenting seperti otak. Pada ginjal, setelah racunmelewati proses ultrafiltrasi maka 90 % elektrolitdan air akan direabsorbsi dari urin, sehingga

racun akan dipekatkan kurang lebih 10 kalikonsentrasi dalam plasma. Dari jumlah ini, yangtidak terikat pada protein plasma tergantung dari jumlah racun yang pada urin. Selanjutnya racundapat berdifusi kembali kedalam plasma melaluimembran lipid epitel. Sehingga hampir 90%racun dalam urin dapat diabsorbsi kembali. Jadihanya sekitar 10% saja yang benar-benar keluar bersama urin. Jika proses reabsorbsi pasif dapat dikurangi maka laju ekskresi dapatditingkatkan sehingga waktu paruh akan turun.Cara yang dapat dilakukan adalah dengan

mengubah pH urin yaitu: membasakan urin /meningkatkat pH urin sehingga memperbesar ionisasi asam organik lemah, ataumengasamkan urin / menurunkan pH urin yangakan menaikkan ionisasi basa organik lemah.Zat organik yang terionisasi, tidak akandibsorbsi kembali. Maka kecepatan ekskresidalam urin akan meningkat. Dengan melihatnilai kecepatan absorbsi maka akan diketahuiapakah pengubahan pH urin akan bermanfaat,.

Cara yang lain untuk meningkatkan ekskresikedalam urin adalah penggunaan diuresis.Diuresis adalah zat yang dapat merangsangterjadinya ekskresi melalui urin. Diuresis paksadapat dilakukan dengan pemberianOsmodiuretika (seperti manitol) atau diuretik jerat henle (seperti: furosemida) dalam bentukinfus. Selanjutnya dilakukan terapi penggantiancairan dan elektrolit yang hilang.

Diuresis paksa tidak boleh dilakukan padakeadaan syok, dekompensasi jantung, gagal

ginjal, edema paru, dan keracunan akibat bahanyang tidak dapat diekskresi melalui ginjal.

- hemodialisa

Pengertian proses hemodialisa dalam hal iniadalah terjadinya difusi pasif racun dari plasmakedalam cairan diálisis melalui sebuahmembran.Tindakan ini dilakukan pada keracunan dengankoma yang dalam, hipotensi berat, kelainanasam basa dan elektrolit, penyakit ginjal berat,penyakit jantung, penyakit paru, penyakit hati,

dan pada kehamilan. Umumnya dilakukan padakeracunan pada dosis letal dari bahan alcohol,barbiturat,karbamat, paracetamol, aspirin,amfetamin, logam berat dan striknin.

Pada proses hemodialisis ini menguntungkankarena susunan caiaran diálisis dapat diatur sesuai dengan kebutuhan.

Pada proses dialisis in dapat ditambahkanadsorbensia. Adsorbensia cukupmenguntungkan karena sifat ikatan yang kuat

serta kapasitas ikatan yang tinggi untukbeberapa zat . Tetapi penggunanaan zat inimemiliki kerugian yaitu komponen yang tidaktoksis seperti vitamin, hormon, asam amino danbahan makanan juga dapat ditarik dari plasma.

Pelaksanaan tindakan ini cukup merepotkandan mahal, tetapi tindakan ini harus dilakukanpada kasus keracunan berat seperti padakeracuanan zat nefrotoksik kuat (misal : raksa (IIflorida). Zat nefrotoksik dapat menimbulkankerusakan ginjal yang parah sehingga eliminasiginjal akan sangat berkurang. Langkah iniberlaku pada racun yang dapat melewatimembran diálisis. Pada umumnya pada zatyang mengalami ultraflitrasi oleh ginjal. Berikutini adalah zat yang perlu dilakukan diálisis jikakadar pada plasma melampaui konsentrasiberikut ini, antara lain untuk: metanol (50 mg/100 ml plasma), fenobarbital (20 mg/ 100 mlplasma), dan asam salisilat (90 mg / 100 mlplasma).Untuk zat yang eliminasinya cepat sehingga

waktu paruh dalam plasma lebih singkat atau



102

kurang lebih sama dengan dengan yangdigunakan pada diálisis, tentu tidak perlu

menggunakan proses ini.II. Pemberian Antidot

Antidot untuk melawan efek racun yang telah masukkedalam organ target. Tidak semua racunmempunyai antidot yang spesifik.

Table 10.2 : Antidot spesifik beberapa bahan racun 1

DAFTAR PUSTAKA

1. Bakta I M. dan Suastika, I K. (1999), Gawat Darurat di bidang Penyakit Dalam, PenerbitBuku Kedokteran. Jakarta

2. Moffat, A. C, et all. (1986), Clarke’s Analysis of Drugs and Poisons: In Pharmaceutical, body fluids, and postmortem material.Pharmaceutical

Press. London.3. Mutschler, E. (1991), Dinamika Obat. Edisi

kelima. Diterjemahkan oleh Mathilda B. Widiantodan Anna Setiadi Ranti. Penerbit ITB. Bandung.

4. Ariens, E.J., Mutschler E., and Simonis A.M.,(1986) Toksikologi Umum: Pengantar .Gajahmada University Press, Yogyakarta.

5. Lexi-comp on CD Rom6. Stedman’s medical Dictionary on CD Rom

JENIS BAHANRACUN

ANTIDOT SPESIFIK

Alkaloid Opium NaloksonParacetamol Sisteamin, Asetil Sistein,Metionin

Sianida Dikobal Edetat

Organofosfat,Karbamat

Atropin dan Pralidoksin

Logam berat besi Atropin dan Obidoksin

Tembaga D Penisilamin

Timbal Dimerkaprol Ca DisodiumEdetat

Metanol Etanol

Antidepresan

Trisiklik

Fisostigmin

Antikoagulankumarin

Vitamin K



103

LAMPIRAN I

ANALISIS INSTRUKSIONAL ( A I )

Mata kuliah : Toksikologi UmumNomor Kode/SKS : FA 324620 /2

6. Menjelaskan proses biotransformasi (C2)

TIU: Setelah mengikuti kuliah Toksikologi ini, Mahasiswa semester III Jurusan Farmasi FMIPA UNUDdapat menjelaskan dasar-dasar dan cakupan ilmu toksikologi dengan benar. (C2)

7. Menjelaskan pemodelan farmakokinetik (C2)

9. Menjelaskan faktor-faktor yangmempengaruhi toksisitas. (C2)

8. Menjelaskan hubungan dosis-respon,dosis-kerja, dan waktu-kerja. (C2)

1. Menjelaskan definisi, sejarah, dan ruang lingkup ilmu toksikologi (C2)

11. Menjelaskan metode uji

toksisitas (C2)

10. Menjelaskan cakupan ilmu toksikologi

lingkungan, toksikologi forensik dantoksikologi klinik/ekonomi (C2)

Biologi Dasar Kimia organik I „Entry Behavior“

2. Menjelaskan pengantar fase kerja toksik (C2)

5. Menjelaskan fasetoksodinamik. (C2)

4. Menjelaskan fasetoksokinetik (C2)

3. Menjelaskan faseeksposisi. (C2)

12. Menjelaskan tindakan

pertolongan pada kasuskeracunan (C2)

Matematika Dasar



104

LAMPIRAN II

GARIS-GARIS BESAR PROGRAM PENGAJARAN (GBPP)

JUDUL MATA KULIAH : TOKSIKOLOGI UMUMNOMOR KODE : FA 324620 /2 SKSDESKRIPSI SINGKAT : Mata kuliah ini membahas tentang pengantar ilmu toksikologi, fase kerja dan efek toksik,

proses reaksi biotransformasi, pemodelan farmakokinetik, hubungan dosis-respon, dosis-kerja dan kerja-waktu, faktor-faktor yang mempengaruhi toksisitas, cabang ilmutoksikologi, metode uji toksisitas, dan tindakan penanganan pada kasus keracunan.

TUJUAN INSTRUKSIONAL UMUM (TIU) : Setelah mengikuti kuliah Toksikologi ini selama 14 kali pertemuan,Mahasiswa semester III Jurusan Farmasi FMIPA UNUD dapat menjelaskan dasar-dasar dan cakupan ilmu toksikologi dengan benar. (C2)

Pokok Bahasan Tujuan Instruksional Khusus Sub Pokok Bahasan EstimasiWaktu

Kepustakaan

1 2 3 4 5

1. PendahuluanIlmu Toksikologi

1. Menjelaskan definisi, sejarah,dan ruang lingkup ilmutoksikologi

1. Definisi ilmu toksikologi danbeberapa istilah dalamtoksikologi

2. Sejarah ilmu toksikologi3. Ruang lingkup dan ilmu yang

menunjang ilmu toksikologi.

1x(2x 50)menit

2,5,7,8

2. Kerja dan efektoksik

1. Menjelaskan fase eksposisi(paparan)

2. Menjelaskan fase toksokinetik3. Menjelaskan fase toksodinamik

1. Jenis-jenis paparan (kutan,inhalasi, oral, parenteral)

2. Adsorpsi, distribusi,metabolisme, ekskresi

3. Interaksi toksikan danreseptor

4. Mekanisme reaksi toksik

4x (2x50menit)

1,2,4,5,7,8,10

3. ProsesBiotransformasi

1. Menjelaskan maknabiotransformasi pada reaksitoksik

2. Menjelaskan prosesbiotransformasi toksikan dalamtubuh obyek secara lengkap

3. Menjelaskan organ-organ yangterlibat dalam prosesbiotransformasi senyawa toksik

1. Pendahuluan (definisi, maknabiotransformasi pada reaksitoksik)

2. Reaksi metabolisme fase I(fase fungsionalisasi)

3. Reaksi metabolisme fase II(fase konjugasi)

4. Faktor-faktor yangberpengaruh pada reaksimetabolisme

2x (2x50menit)

2,4,5,11

4. PemodelanFarmakokinetik

1. Menjelaskan parameter-parameter farmakokinetik,

2. Menjelaskan kompartimen dannon-kompartiment model

1. Waktu paruh, clearance,volume distribusi,

2. Analisis farmakokinetikberdasarkan kompartimendan non-kompartimen model

1x (2x50)menit

2,4,11

5. Kimiatoksikologi

1. Menjelaskan hubungan dosis-kerja, dosis-respon, dan waktu-kerja

2. Menjelaskan faktor-faktor yangmempengaruhi toksisitas

1. Hubungan dosis-kerja, dosis-respon, dan waktu-kerja

2. Faktor-faktor yangberpengaruh terhadaptoksisitas

2x (2x50menit)

2,5,6,7,8,9,10,12

6. Cabang Ilmu

Toksikologi

1. Menjelaskan cakupan ilmu

toksikologi lingkungan

1. Toksikologi lingkungan

2.

Toksikologi forensik 2x2x50 3,7,9,10



105

2. Menjelaskan cakupan ilmutoksikologi forensik

3. Menjelaskan cakupan ilmu

toksikologi klinik

3. Toksikologi klinik menit , 13

7. MetodePengujianToksisitas

1. Menjelaskan metode ujitoksisitas

1. Asas biologi bagi toksisitas2. Uji toksisitas akut, sub akut,

dan kronis3. Uji potensiasi, teratologi,

mutagenesis,karsinogenisitas, kulit danmata dan uji prilaku

1x2x50menit

2,6,7,8

8. TindakanUmum PadaKeracunan

1. Menjelaskan penanganan padakasus keracunan

1. Pengenalan simbulpenandaan bahanberbahanya

2. Memperlambat atau

mengurangi pemasukanracun

3. Eliminasi racun setelahabsorpsi dan detoksifikasi

4. Tindakan simptomatik

1x2x50menit 2,6,7,8

KEPUSTAKAAN :1. Anief, M., 2002, Perjalanan dan Nasib Obat dalam Badan, cet. ke-3, Gajah Mada University Press, Yogjakarta 2. Ariens,E.J., Mutschler,E., Simonis,A.M., 1985, Toksikologi Umum, Pengantar, Wattimena,Y.R.(terj.), Gadjah

Mada University Press,Yogyakarta.3. Darmanto, 2001, Lingkungan Hidup dan Pencemaran: Hubungan dengan Toksikologi Senyawa Logam, UI

Press, Jakarta

4. Gibson G. G., and P. Skett, 1991, Pengantar Metabolisme Obat, Iis Aisyah B. (terj.), UI Press, Jakarta. 5. Hardman J.G., Goodman Gilman, A., Limbird, L.E., 1996, Goodman & Gilman’s, The pharmacological Basis

of Therapeutics, 9th edn, Mc Graw-Hill, New York 6. Haves, A.Wallace, 2001, Principles and Methods of Toxicology, 4th ed., Taylor and Francis, Philadelphia7. Loomis, T.A., 1978, Toksikologi Dasar , Donatus, A. (terj.) IKIP Semarang Press, Semarang 8. Lu, F.C., 1995, Toksikologi Dasar, Asas, Organ Sasaran, dan Penilaian Resiko, Nugroho, E. (terj.), UI

Press, Jakarta 9. Manahan, Stanley E., 1992, Toxicologocal chemistry, 2nd ed., Lewis publisher, Michigan10. Mutschler E., 1999, Dinamika Obat, ed. ke-5, Widianto, M.B. dan Ranti, A.S. (terj.), Penerbit ITB, Bandung 11. Shargel, L. and YU, A.B.C., 1985, Biofarmasetika dan Farmakokinetika Terapan, Fasich dan Sjamsiah S.

(terj.) Airlangga University Press, Surabaya 12. Tjay, T. H., dan K. Rahardja, 2002, Obat-Obat Penting Khasiat, Penggunaan, dan Efek-efek Sampingnya.

ed. ke-5, Gramedia, Jakarta 13. Wirasuta, I M.A.G., Suaniti, M., Yowani, S.C.., 2005, Analisis Toksikologi Forensik Diktat Kuliah Kimia Forensi I,

Jurusan Kimia-FMIPA Universitas Udayana



106

LAMPIRAN III

JADWAL PERKULIAHAN TOKSIKOLOGI UMUM SEMESTER GANJIL 2006/2007

NO TanggalPertemuan

Pokok Bahasan Sub Pokok Bahasan DosenPengampu

1. 15-9-2006(8:30 - 10:10)

1. PendahuluanIlmuToksikologi

1. Pengertian dan istilah dalam toksikologi2. Sejarah ilmu toksikologi3. Ruang lingkup dan ilmu penunjang toksikologi.

I M.A. GelgelWirasuta

2. 15-9-2006(10:30 - 12:10)

1. Pengantar fase kerja toksik2. Jenis-jenis paparan (kutan, inhalasi, oral, parenteral)

3. 22-9-2006(8:30 - 10:10)

3. Adsorpsi, distribusi, metabolisme, ekskresi

4. 22-9-2006

(10:30 - 12:10)

4. Interaksi toksikan dan reseptor


5. 29-9-2006(8:30 - 10:10)

2. Kerja danefek toksik

5. Mekanisme reaksi toksikRasmaya

6. 6-10-2006(8:30-10:10)

1. Pendahuluan (definisi, makna biotransformasi padareaksi toksik)

2. Reaksi metabolisme fase I (fase fungsionalisasi)

7. 13-10-2006(8:30 - 10:10)

3. ProsesBiotransfor-masi

3. Reaksi metabolisme fase II (fase konjugasi)4. Faktor-faktor yang berpengaruh pada reaksi

metabolisme


8. 20-10-2006 (8:30 - 10:10)

UTS I Pokok bahasan 1 s/d 3Team

9. 3-11-2006(8:30 - 10:10)

4. PemodelanFarmako-kinetik

3. Waktu paruh, clearance, volume distribusi,4. Analisis farmakokinetik berdasarkan kompartimen

dan non-kompartimen model


10. 10-11-2006(8:30-10:10)

1. Hubungan dosis-kerja, dosis-respon, dan waktu-kerja

11. 17-11-2006(8:30 - 10:10)

5. Kimiatoksikologi

2. Faktor-faktor yang berpengaruh terhadap toksisitasRasmaya

12. 24-11-2006(8:30 - 10:10)

1. Toksikologi lingkungan

13. 1-12-2006(8:30-10:10)

6. Cabang IlmuToksikologi

2. Toksikologi forensik3. Toksikologi klinik


14. 15-12-2006(8:30-10:10)

7. MetodePengujianToksisitas

1. Asas biologi bagi toksisitas2. Uji toksisitas akut, sub akut, dan kronis3. Uji potensiasi, teratologi, mutagenesis,

karsinogenisitas, kulit dan mata dan uji prilaku


15. 22-12-2006(8:30-10:10)

8. TindakanUmum PadaKeracunan

1. Pengenalan simbul penandaan bahan berbahanya2. Memperlambat atau mengurangi pemasukan racun3. Eliminasi racun setelah absorpsi dan detoksifikasi4. Tindakan simptomatik

Rasmaya

16. 29-12-2006 UTS II Pokok bahasan 4 s/d 8 Team

17. Sesuai Jadwal FMIPA

UAS Seluruh Pokok BahasanTeam



107

LAMPIRAN IVMATRIK PENYUSUNAN MATERI KULIAH BERBASISKAN KOMPETENSI

JUDUL MATA KULIAH : TOKSIKOLOGI UMUM

NOMOR KODE : FA 324620 /2 SKS

MATA KULIAH

ELEMEN

KOMPETENSI

POKOK BAHASAN SUB POKOK BAHASAN STRATEGIPEMBELAJARAN

KEPRIBADIAN Definisi, sejarah, danruang lingkup ilmutoksikologi

Definisi ilmu toksikologi danbeberapa istilah dalam toksikologi

Sejarah ilmu toksikologi

Ruang lingkup dan ilmu yangmenunjang ilmu toksikologi.

Pemahaman Konsep dasar Paracelcius dalam toksikologi

Peran Orfila dalam meletakkan artipenting ilmu kimia dalamtoksikologi

Kuliah, Diskusi, PR

PENGUASAAN ILMUDAN KETRAMPILAN

Kerja dan efek toksik Jenis-jenis paparan (kutan,inhalasi, oral, parenteral)

Adsorpsi, distribusi, metabolisme,

ekskresiInteraksi toksikan dan reseptor

Kuliah, Diskusi, PR

Proses Biotransformasi Pendahuluan (definisi, maknabiotransformasi pada reaksi toksik)

Reaksi metabolisme fase I (fasefungsionalisasi)

Reaksi metabolisme fase II (fasekonjugasi)

Faktor-faktor yang berpengaruhpada reaksi metabolisme

KEMAMPUANBERKARYA

Toksokinetik Mekanisme biokimia toksisitas

Waktu paruh, clearance, volumedistribusi,

Analisis farmakokinetikberdasarkan kompartimen model

Analisis farmakokinetikberdasarkan non-kompartimenmodel

Kuliah, Diskusi, PR



108

MATA KULIAH

ELEMEN

KOMPETENSI

POKOK BAHASAN SUB POKOK BAHASAN STRATEGI

PEMBELAJARAN

Kimia toksikologi Hubungan dosis-respon

Jenis-jenis respon

Faktor-faktor yang berpengaruhterhadap toksisitas

SIKAP DALAM

BERKARYA

Metode PengujianToksisitas

Asas biologi bagi toksisitasUji toksisitas akut, sub akut, dankronis

Uji potensiasi, teratologi,

mutagenesis, karsinogenisitas, kulitdan mata dan uji prilaku

Kuliah, Diskusi, PR,Latihan di kelas

Cakupan ilmutoksikologi

Toksikologi Lingkungan

Toksikologi forensik

Toksikologi klinik

KEMAMPUANBERMASYARAKAT

Tindakan Umum PadaKeracunan

Pengenalan simbul penandaanbahan berbahanyaMemperlambat atau mengurangipemasukan racunEliminasi racun setelah absorpsi

dan detoksifikasiTindakan simptomatik

Kuliah, Diskusi, PR,Latihan di kelas



109

LAMPIRAN V

SATUAN ACARA PENGAJARAN (SAP)MATA KULIAH TOKSIKOLOGI UMUM

JURUSAN FARMASI - FMIPA - UNIVERSITAS UDAYANA

1. Nama Mata Kuliah : Toksikologi Umum2. Kode Mata Kuliah : FA 324620 Bobot : 2 sks3. Pertemuan minggu ke : I4. Waktu pertemuan : Kuliah : 2 x 50 menit

Latihan terstruktur: 1 x 60 menitKegiatan Mandiri : 1 x 60 menit

5. Pokok Bahasan :Kuliah / Tatap Muka : Pendahuluan Ilmu Toksikologi

6. TIU : Setelah mengikuti kuliah ini mahasiswa dapat menjelaskan definisi, sejarah, dan ruang lingkup ilmutoksikologi dengan benar (C2).

7. Sub pokok bahasan :

No. Sub- Pokok Bahasan TIK Waktu

1 Definisi ilmu toksikologi dan beberapa istilah dalam toksikologi C2 40 Menit2 Sejarah ilmu toksikologi C2 30 Menit3 Ruang lingkup dan ilmu yang menunjang ilmu toksikologi. C2 10 Menit4 Kegiatan terstruktur (diskusi umpan balik, PR) C2 20 Menit

8. Kegiatan Belajar Mengajar

Kegiatan Dosen Kegiatan Mahasiswa MediaOrientasi dan menjelaskan materi Mendengar Modul, LCDMeminpin diskusi Diskusi aktif Modul, LCD

9. Tugas terstruktur/tugas mandiri/PR: Merangkum pengertian toksikologi dan peran kimia dalam ilmutoksikologi

10. Evaluasi: Kemampuan pemahaman materi, Soal uraian

11. Daftar Pustaka: 2,5, 7,8 a. Modul

b. Ariens,E.J., Mutschler,E., Simonis,A.M., 1985, Toksikologi Umum, Pengantar , Wattimena,Y.R.(terj.),Gadjah Mada University Press,Yogyakarta.

c. Hardman J.G., Goodman Gilman, A., Limbird, L.E., 1996, Goodman & Gilman’s, The pharmacological Basisof Therapeutics, 9th edn, Mc Graw-Hill, New York

d. Loomis, T.A., 1978, Toksikologi Dasar, Donatus, A. (terj.) IKIP Semarang Press, Semarange. Lu, F.C., 1995, Toksikologi Dasar, Asas, Organ Sasaran, dan Penilaian Resiko, Nugroho, E. (terj.),

UI Press, Jakarta



110



1. Nama Mata Kuliah : Toksikologi Umum2. Kode Mata Kuliah : FA 324620 Bobot : 2 sks3. Pertemuan minggu ke : II, III, IV, dan V4. Waktu pertemuan : Kuliah : 4 x (2 x 50) menit

Latihan terstruktur: 2 x (2 x 60) menitKegiatan mandiri : 2 x (2 x 60) menit

5. Pokok Bahasan : Kerja Toksik

6. TIU : Setelah mengikuti kuliah ini mahasiswa dapat menjelaskan fase eksposisi (paparan), fase

toksokinetik, dan fase toksodinamik7. Sub pokok bahasan :

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------No. Sub- Pokok Bahasan TIK Waktu-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------1 Pengantar fase kerja toksik C2 50 Menit 2 Jenis-jenis paparan (kutan, inhalasi, oral, parenteral) C2 50 Menit2 Adsorpsi, distribusi, metabolisme, ekskresi C2 100 Menit3 Interaksi toksikan dan reseptor C2 100 Menit4 Mekanisme reaksi toksik C2 100 Menit

4 Kegiatan terstruktur (diskusi umpan balik, PR) C2 80 Menit---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------8. Kegiatan Belajar Mengajar --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Kegiatan Dosen Kegiatan Mahasiswa Media

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Orientasi dan menjelaskan materi Mendengar Modul, LCDMeminpin diskusi Diskusi aktif Modul, LCD-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------9. Tugas terstruktur/tugas mandiri/PR: Mendiskusikan fase kerja toksik berdasarkan contoh kasus toksisitas di

tempat kerja, toksisitas makanan, dan obat


11. Daftar Pustaka:a. Modulb. Anief, M., 2002, Perjalanan dan Nasib Obat dalam Badan, cet. ke-3, Gajah Mada University Press, Yogjakarta c. Ariens,E.J., Mutschler,E., Simonis,A.M., 1985, Toksikologi Umum, Pengantar, Wattimena,Y.R.(terj.), Gadjah

Mada University Press,Yogyakarta.d. Gibson G. G., and P. Skett, 1991, Pengantar Metabolisme Obat, Iis Aisyah B. (terj.), UI Press, Jakarta. e. Loomis, T.A., 1978, Toksikologi Dasar , Donatus, A. (terj.) IKIP Semarang Press, Semarang f. Lu, F.C., 1995, Toksikologi Dasar, Asas, Organ Sasaran, dan Penilaian Resiko, Nugroho, E. (terj.), UI Press,

Jakarta



111

g. Mutschler E., 1999, Dinamika Obat, ed. ke-5, Widianto, M.B. dan Ranti, A.S. (terj.), Penerbit ITB, Bandung



1. Nama Mata Kuliah : Toksikologi Umum2. Kode Mata Kuliah : FA 324620 Bobot : 2 sks3. Pertemuan minggu ke : VI dan VII4. Waktu pertemuan : Kuliah : 2 x (2 x 50) menit


5. Pokok Bahasan : Biotransformasi (Metabolisme)

6. TIU : Setelah mengikuti kuliah ini mahasiswa dapat menjelaskan makna biotransformasi pada reaksi

toksik, proses biotransformasi toksikan dalam tubuh obyek dan organ-organ yang terlibat dalamproses biotransformasi senyawa toksik secara lengkap dan benar

7. Sub pokok bahasan :--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------No. Sub- Pokok Bahasan TIK Waktu--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------1 Pendahuluan (definisi, makna biotransformasi pada reaksi toksik) C2 30 Menit2 Sel dan Organ-organ yang telibat dalam reaksi biotrnasformasi C2 30 Menit3 Reaksi metabolisme fase I (fase fungsionalisasi) C2 40 Menit4 Reaksi metabolisme fase II (fase konjugasi) C2 40 Menit5 Faktor-faktor yang berpengaruh pada reaksi metabolisme C2 30 Menit4 Kegiatan terstruktur (diskusi umpan balik, PR) C2 30 Menit

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------8. Kegiatan Belajar Mengajar -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Kegiatan Dosen Kegiatan Mahasiswa Media

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Orientasi dan menjelaskan materi Mendengar Modul, LCDMeminpin diskusi Diskusi aktif Modul, LCD------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------9. Tugas terstruktur/tugas mandiri/PR: Mendiskusikan makna biotransformasi pada toksisitas


11. Daftar Pustaka: 2,4,5,11 a. Modulb. Ariens,E.J., Mutschler,E., Simonis,A.M., 1985, Toksikologi Umum, Pengantar, Wattimena,Y.R.(terj.), Gadjah

Mada University Press,Yogyakarta.c. Gibson G. G., and P. Skett, 1991, Pengantar Metabolisme Obat, Iis Aisyah B. (terj.), UI Press, Jakarta.d. Hardman J.G., Goodman Gilman, A., Limbird, L.E., 1996, Goodman & Gilman’s, The pharmacological Basis

of Therapeutics, 9th edn, Mc Graw-Hill, New York e. Shargel, L. and YU, A.B.C., 1985, Biofarmasetika dan Farmakokinetika Terapan, Fasich dan Sjamsiah S.

(terj.) Airlangga University Press, Surabaya



112



1. Nama Mata Kuliah : Toksikologi Umum2. Kode Mata Kuliah : FA 324620 Bobot : 2 sks3. Pertemuan minggu ke : VIII4. Waktu pertemuan : UTS I : 1 x (2 x 50) menit

5. Bahan UTS : Pendahukuan, Kerja dan efek toksik, dan Biotransformasi



113



1. Nama Mata Kuliah : Toksikologi Umum2. Kode Mata Kuliah : FA 324620 Bobot : 2 sks3. Pertemuan minggu ke : IX4. Waktu pertemuan : Kuliah : 1 x (2 x 50) menit


5. Pokok Bahasan : Pemodelan Farmakokinetik

6. TIU : Setelah mengikuti kuliah ini mahasiswa dapat menjelaskan parameter-parameter farmakokinetik dan

jenis-jenis model farmakokinetik secara lengkap dan benar 7. Sub pokok bahasan :--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------No. Sub- Pokok Bahasan TIK Waktu--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------1 Pendahuluan (definisi, makna farmakokinetik pada toksikologi ) C2 15 Menit2 Dasar-dasar pemodelan C2 15 Menit3 Model kompartemen C2 20 Menit4 Model non-Kompartemen C2 20 Menit5 Parameter – parameter farmakokinetik C2 15 Menit4 Kegiatan terstruktur (diskusi umpan balik, PR) C2 15 Menit

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

8. Kegiatan Belajar Mengajar -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Kegiatan Dosen Kegiatan Mahasiswa Media

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Orientasi dan menjelaskan materi Mendengar Modul, LCDMeminpin diskusi Diskusi aktif Modul, LCD------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------9. Tugas terstruktur/tugas mandiri/PR: Mendiskusikan makna biotransformasi pada toksisitas


11. Daftar Pustaka: 2,4,11 a. Modulb. Ariens,E.J., Mutschler,E., Simonis,A.M., 1985, Toksikologi Umum, Pengantar, Wattimena,Y.R.(terj.), Gadjah

Mada University Press,Yogyakarta.c. Gibson G. G., and P. Skett, 1991, Pengantar Metabolisme Obat, Iis Aisyah B. (terj.), UI Press, Jakarta.d. Hardman J.G., Goodman Gilman, A., Limbird, L.E., 1996, Goodman & Gilman’s, The pharmacological Basis

of Therapeutics, 9th edn, Mc Graw-Hill, New York e. Shargel, L. and YU, A.B.C., 1985, Biofarmasetika dan Farmakokinetika Terapan, Fasich dan Sjamsiah S.

(terj.) Airlangga University Press, Surabaya



114

SATUAN ACARA PENGAJARAN (SAP)

MATA KULIAH TOKSIKOLOGI UMUMJURUSAN FARMASI - FMIPA - UNIVERSITAS UDAYANA

1. Nama Mata Kuliah : Toksikologi Umum2. Kode Mata Kuliah : FA 324620 Bobot : 2 sks3. Pertemuan minggu ke : X, dan XI4. Waktu pertemuan : Kuliah : 2 x (2 x 50) menit


5. Pokok Bahasan : Kimia Toksikologi

6. TIU : Setelah mengikuti kuliah ini mahasiswa dapat menjelaskan faktor-faktor yang mempengaruhi toksisitas,hubungan dosis-respon dan jenis-jenis respon


No. Sub- Pokok Bahasan TIK Waktua. Hubungan dosis-respon, dosis kerja, dan waktu-kerja C2 80 Menitb. Faktor-faktor yang berpengaruh terhadap toksisitas C2 80 Menitc. Diskusi aktif C2 40 Menit

8. Kegiatan Belajar Mengajar ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Kegiatan Dosen Kegiatan Mahasiswa Media--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Orientasi dan menjelaskan materi Mendengar Modul, LCDMeminpin diskusi Diskusi aktif Modul, LCD---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------9. Tugas terstruktur/tugas mandiri/PR:

- Mendiskusikan kasus keracunan dengan memperhatikan faktor-faktor yang berpengaruh pada keracunan- Mendiskusikan jenis-jenis respon toksik


11. Daftar Pustaka:

a. Modulb. Ariens,E.J., Mutschler,E., Simonis,A.M., 1985, Toksikologi Umum, Pengantar, Wattimena,Y.R.(terj.), Gadjah

Mada University Press,Yogyakarta.c. Hardman J.G., Goodman Gilman, A., Limbird, L.E., 1996, Goodman & Gilman’s, The pharmacological Basis

of Therapeutics, 9th edn, Mc Graw-Hill, New York d. Haves, A.Wallace, 2001, Principles and Methods of Toxicology, 4th ed., Taylor and Francis, Philadelphiae. Loomis, T.A., 1978, Toksikologi Dasar , Donatus, A. (terj.) IKIP Semarang Press, Semarang f. Lu, F.C., 1995, Toksikologi Dasar, Asas, Organ Sasaran, dan Penilaian Resiko, Nugroho, E. (terj.), UI Press,

Jakarta g. Manahan, Stanley E., 1992, Toxicologocal chemistry, 2nd ed., Lewis publisher, Michiganh. Mutschler E., 1999, Dinamika Obat, ed. ke-5, Widianto, M.B. dan Ranti, A.S. (terj.), Penerbit ITB, Bandung

i. Tjay, T. H., dan K. Rahardja, 2002, Obat-Obat Penting Khasiat, Penggunaan, dan Efek-efek Sampingnya.

ed. ke-5, Gramedia, Jakarta



115

SATUAN ACARA PENGAJARAN (SAP)MATA KULIAH TOKSIKOLOGI UMUMJURUSAN FARMASI - FMIPA - UNIVERSITAS UDAYANA

1. Nama Mata Kuliah : Toksikologi Umum2. Kode Mata Kuliah : FA 324620 Bobot : 2 sks3. Pertemuan minggu ke : XII dan XIII4. Waktu pertemuan : Kuliah : 2 x (2 x 50) menit

Latihan terstruktur : 2 x (2 x 60) menitKegiatan mandiri : 2 x (2 x 60) menit

5. Pokok Bahasan : Cakupan Ilmu Toksikologi

6. TIU : Setelah mengikuti kuliah ini mahasiswa dapat menjelaskan cakupan ilmu toksikologi lingkungan, ilmu

toksikologi forensik, dan ilmu toksikologi klinik / ekonomi dengan benar 7. Sub pokok bahasan :


a Pengantar toksikologi lingkungan C2 80 Menitb Pengantar toksikologi forensik C2 40 Menitc Pengantar toksikologi klinik / ekonomi C2 40 Menitd Kegiatan terstruktur (diskusi umpan balik, PR) C2 40 Menit


Kegiatan Dosen Kegiatan Mahasiswa Media

Orientasi dan menjelaskan materi Mendengar Modul, LCDMeminpin diskusi Diskusi aktif Modul, LCD

9. Tugas terstruktur/tugas mandiri/PR: Mediskusikan peran toksokinetik dalam toksisitas


11. Daftar Pustaka:a. Modulb. Darmanto, 2001, Lingkungan Hidup dan Pencemaran: Hubungan dengan Toksikologi Senyawa Logam, UI Press,

Jakartac. Hardman J.G., Goodman Gilman, A., Limbird, L.E., 1996, Goodman & Gilman’s, The pharmacological Basis of

Therapeutics, 9th edn, Mc Graw-Hill, New Yorkd. Haves, A.Wallace, 2001, Principles and Methods of Toxicology, 4th ed., Taylor and Francis, Philadelphiae. Loomis, T.A., 1978, Toksikologi Dasar, Donatus, A. (terj.) IKIP Semarang Press, Semarangf. Lu, F.C., 1995, Toksikologi Dasar, Asas, Organ Sasaran, dan Penilaian Resiko, Nugroho, E. (terj.), UI Press,

Jakartag. Manahan, Stanley E., 1992, Toxicologocal chemistry, 2nd ed., Lewis publisher, Michiganh. Wirasuta, I M.A.G., Suaniti, M., Yowani, S.C.., 2005, Analisis Toksikologi Forensik Diktat Kuliah Kimia Forensi I,

Jurusan Kimia-FMIPA Universitas Udayana



116


1. Nama Mata Kuliah : Toksikologi Umum2. Kode Mata Kuliah : FA 324620 Bobot : 2 sks3. Pertemuan minggu ke : XIV4. Waktu pertemuan : Kuliah : 1 x (2 x 50) menit


5. Pokok Bahasan : Metode pengujian toksisitas

6. TIU : Setelah mengikuti kuliah ini mahasiswa dapat menjelaskan metode pengujian toksisitas dengan benar



a Asas biologi bagi toksisitas C2 20 Menitb Uji toksisitas akut, sub akut, dan kronis C2 30 Menitc Uji potensiasi, teratologi, mutagenesis, karsinogenisitas,

kulit dan mata dan uji prilaku C2 30 Menitd Kegiatan terstruktur (diskusi umpan balik, PR) C2 20 Menit






11. Daftar Pustaka:i. Modul j. Darmanto, 2001, Lingkungan Hidup dan Pencemaran: Hubungan dengan Toksikologi Senyawa Logam, UI Press,

Jakartak. Loomis, T.A., 1978, Toksikologi Dasar, Donatus, A. (terj.) IKIP Semarang Press, Semarangl. Lu, F.C., 1995, Toksikologi Dasar, Asas, Organ Sasaran, dan Penilaian Resiko, Nugroho, E. (terj.), UI Press,

Jakarta



117


1. Nama Mata Kuliah : Toksikologi Umum2. Kode Mata Kuliah : FA 324620 Bobot : 2 sks3. Pertemuan minggu ke : XV4. Waktu pertemuan : Kuliah : 1 x (2 x 50) menit


5. Pokok Bahasan : Tindakan Umum pada Keracunan

6. TIU : Setelah mengikuti kuliah ini mahasiswa dapat menjelaskan cakupan ilmu toksikologi lingkungan, ilmu

toksikologi forensik, dan ilmu toksikologi klinik / ekonomi dengan benar 7. Sub pokok bahasan :


a Pengenalan simbul penandaan bahan berbahanya C2 20 Menitb Memperlambat atau mengurangi pemasukan racun C2 20 Menitc Eliminasi racun setelah absorpsi dan detoksifikasi C2 20 Menitd Tindakan simptomatik C2 20 Menit e Kegiatan terstruktur (diskusi umpan balik, PR) C2 20 Menit






11. Daftar Pustaka:a. Modulb. Ariens,E.J., Mutschler,E., Simonis,A.M., 1985, Toksikologi Umum, Pengantar, Wattimena,Y.R.(terj.), Gadjah

Mada University Press,Yogyakarta.c. Hardman J.G., Goodman Gilman, A., Limbird, L.E., 1996, Goodman & Gilman’s, The pharmacological Basis of

Therapeutics, 9th edn, Mc Graw-Hill, New Yorkd. Haves, A.Wallace, 2001, Principles and Methods of Toxicology, 4th ed., Taylor and Francis, Philadelphiae. Loomis, T.A., 1978, Toksikologi Dasar, Donatus, A. (terj.) IKIP Semarang Press, Semarangf. Lu, F.C., 1995, Toksikologi Dasar, Asas, Organ Sasaran, dan Penilaian Resiko, Nugroho, E. (terj.), UI Press,

Jakarta



118

LAMPIRAN VIRENCANA EVALUASI PROSES BELAJAR MENGAJAR

PROGRAM STUDI / Fak : FARMASI / MIPA

MATAKULIAH, : TOKSIKOLOGI UMUMSEMESTER / TAHUN : 3 / 2006

Tujuan Evaluasi : Untuk mengetahui kompetensi mahasiswa dalam pemahaman tentang Ilmutoksikologi

Hal-Hal yang Dievaluasi : Pemahaman tentang teori ToksikologiKemampuan berkarya: Kebenaran pemaham dan penerapan konsep ilmutoksikologi dalam bidang ilmu kimia Kedisiplinan: Tugas rumah danabsensi Kepribadian dan sikap: Partisipasi kelas,komunikasi dan diskusi Bermasyarakat : Kemampuan berkomunikasi dikelas

Evaluator : Team teachingWaktu : UTS : Pemahaman teori toksikologi dengan tingkat Cognitif 2

UAS : Kemampuan berkarya yang ditunjukkan dari kebenaran pemahamandan penerapan ilmu toksikologi dalam bidang kimia cognitif 2Kedisiplinan, kepribadian dan sikap: dievaluasi selama perkuliahan

Responden : Semua mahasiswaInstrumen : UTS : Soal Pilihan Ganda

UAS : Soal Pilihan GandaHasil ujian dianalisis dikatagorikan berdasarkan Penilaian Patokan (PAP)

Mata Kuliah : Toksikologi UmumDosen/Team Teaching : Dr.rer.nat. I Made Agus Gelgel Wirasuta, M.Si, Apt.

Rasmaya Niruri, S.Si., Apt.



119

LAMPIRAN VII

KONTRAK PERKULIAHAN

Nama Mata Kuliah KodeMata KuliahPengajar

Semester Hari Pertemuan/JamTempat Pertemuan

: TOKSIKOLOGI: FA 324620 /2: Dr.rer.nat. I Made Agus Gelgel Wirasuta, M.Si., Apt.

Rasmaya Niruri, S.Si., Apt.: III: 8.30 s/d 10.10 WITA: Ruang Kuliah Farmasi Gedung AF – Kampus Bukit Jimbaran

1. MANFAAT MATA KULIAH

Pengetahuan tentang racun adalah sangat penting bagi mahasiswa farmasi, dimana tidak dapat dipungkiri mereka

selalu kontak dengan bahan kimia. Pengetahuan dasar tentang toksikologi sangat diperlukan dalam mengenalibahan kimia yang berracun, efek kerja racun, reaksi biokimia toksikan, serta bagaimana kinetika toksikan di dalamorganisme. Secara keseluruhan dari sub bahasan toksikologi bertujuan untuk memberikan dasar dan pengantar bagi mahasiswa farmasi yang akan memperdalam mata kuliar Toksikologi Farmakologi, Biotransformasi danFarmakokenetik, Analisis Toksikologi, dan Kimia Lingkungan. Manfaat mata kuliah adalah memberikan pemahaman kepada mahasiswa tetang racun, efek kerja racun, sertanasib toksikan di dalam organisme, metode uji toksisitas, serta pengenalan tindakan pertama pada pertolongankeracunan. Mata kuliah ini juga diharapkan membantu pemahaman tetang racun serta selanjutnya bisa melakukanpertolongan pertama pada keracunan.

2. DESKRIPSI PERKULIAHAN

Mata kuliah ini membahas tentang ruang lingkup ilmu toksikologi, faktor-faktor yang mempengaruhi toksisitas,hubungan dosis-respon, pengertian reseptor, jenis toksikan, kerja dan efek toksik , jenis-jenis respon, prosesbiotransformasi, organ yang terlibat dalam biotransformasi, cabang ilmu toksikologi.

3. TUJUAN INSTRUKSIONAL

Pada akhir perkuliahan ini, mahasiswa diharapkan dapat mengerti dasar-dasar ilmu toksikologi dengan benar.

4. STRATEGI PERKULIAHAN

Pada setiap pertemuan, dosen memberi ceramah singkat tentang materi kuliahnya. Mahasiswa diberi tugas untuk

mendiskusikan atau membahas setiap materi tersebut. Dosen pengasuh akan membimbing dan memberi arahan.

5. MATERI/BACAAN PERKULIAHAN

Bacaan pokok dalam perkuliahan ini adalah :1. Modul2. Anief, M., 2002, Perjalanan dan Nasib Obat dalam Badan, cet. ke-3, Gajah Mada University Press,

Yogjakarta 3. Ariens,E.J., Mutschler,E., Simonis,A.M., 1985, Toksikologi Umum, Pengantar, Wattimena,Y.R.(terj.),

Gadjah Mada University Press,Yogyakarta.4. Darmanto, 2001, Lingkungan Hidup dan Pencemaran: Hubungan dengan Toksikologi Senyawa

Logam, UI Press, Jakarta



5. Gibson G. G., and P. Skett, 1991, Pengantar Metabolisme Obat, Iis Aisyah B. (terj.), UI Press, Jakarta. 6. Hardman J.G., Goodman Gilman, A., Limbird, L.E., 1996, Goodman & Gilman’s, The pharmacological

Basis of Therapeutics, 9th edn, Mc Graw-Hill, New York

7. Haves, A.Wallace, 2001, Principles and Methods of Toxicology, 4th ed., Taylor and Francis, Philadelphia8. Loomis, T.A., 1978, Toksikologi Dasar , Donatus, A. (terj.) IKIP Semarang Press, Semarang 9. Lu, F.C., 1995, Toksikologi Dasar, Asas, Organ Sasaran, dan Penilaian Resiko, Nugroho, E. (terj.), UI

Press, Jakarta 10. Manahan, Stanley E., 1992, Toxicologocal chemistry, 2nd ed., Lewis publisher, Michigan11. Mutschler E., 1999, Dinamika Obat, ed. ke-5, Widianto, M.B. dan Ranti, A.S. (terj.), Penerbit ITB, Bandung 12. Shargel, L. and YU, A.B.C., 1985, Biofarmasetika dan Farmakokinetika Terapan, Fasich dan Sjamsiah

S. (terj.) Airlangga University Press, Surabaya 13. Tjay, T. H., dan K. Rahardja, 2002, Obat-Obat Penting Khasiat, Penggunaan, dan Efek-efek

Sampingnya. ed. ke-5, Gramedia, Jakarta 14. Wirasuta, I M.A.G., Suaniti, M., Yowani, S.C.., 2005, Analisis Toksikologi Forensik Diktat Kuliah Kimia

Forensi I, Jurusan Kimia-FMIPA Universitas Udayana

6. TUGAS

1. Setiap perkuliahan, mahasiswa harus sudah membaca bahan bacaan atau materi perkuliahan yang sudahdisusun dalam bentuk bahan ajar sebelum mengikiti kuliah

2. Setiap perkuliahan mahasiswa harus aktif mengerjakan dan mendiskusikan tugas yang telah tercantum dalamsetiap sub pokok bahasan.

3. Ujian Tengah Semester (UTS) I diadakan pada minggu ke 8, UTS II diadakan pada minggu ke 16, dan Ujian Akhir Semester (UAS) atau Perbaikan diadakan sesuai dengan jadwal UAS FMIPA. UTS I mencangkum materipada pertemuan I s/d VII, UTS II mengujikan materi pada pertemuan IX s/d XV. Evaluasi akan menggunakanbentuk soal esai, esai berstruktur, atau pilihan ganda. Pada UAS diujikan keseluruhan materi dengan jadwalditentukan dari Fakultas. UAS diberikan kesempatan kepada seluruh mahasiswa untuk memperbaiki nilia Akhir sementara. Nilai Akhir sementara dan Nilai Akhir diformulasikan pada point 7.

7. KRITERIA PENILAIAN

Penilaian dilakukan oleh pengajar dengan kriteria sebagai berikut :

toksikologi-umum

Documents

Transcript of toksikologi-umum