MEKANISME EFEK TOKSIK

MEKANISME EFEK TOKSIKBahan asing yang berasal dari luar tubuh khususnya zat kimia dapat menimbulkan efek toksik ketika masuk kedalam tubuh. Mekanismenya melalui 2 cara yaitu, secara langsung (toksik intra sel) dan secara tidak langsung (toksik ekstra sel). Toksik intra sel adalah toksisitas yang dimulai dengan interaksi langsung antara zat kimia atau metabolitnya dengan reseptornya. Toksisitas ekstra sel terjadi secara tidak langsung dengan mempengaruhi lingkungan sel sasaran tetapi dapat berpengaruh pada sel sasaran.

Mekanisme efek toksik intraselMekanisme efek toksik ekstrasel

Terjadi secara langsung dimana zat

beracun (baik berbentuk zat kimia induk maupun produk metabolit) akan langsung berinteraksi dengan dengan target molekuler yang khas maupun tidak melalui salah satu mekanisme reaksi(misalnya ikatan kovalen dan substitusi) di dalam sel.Terjadi tidak secara langsung dimana zat

beracun akan berinteraksi di lingkungan luar sel

membran sel, DNA, protein dan energi.sistem syaraf dan sistem imun

Ilustrasi Mekanisme Intrasel : Keterangan :

1. supply oksigen dan nutrien dalam darah

2. sel-sel organ yang membutuhkan supply

3. organ yang dirangsang sel saraf

4. quinolones, diatas sel yang luka, mendegradasi matrix, memperbaiki microvessels, menciptakan simpanan byproducts dalam matrix

5. pembuluh limfa

8. jalur oxygen dan nutrients, dari arteri, melalui microvessels dan extracellular matrix, menuju sel

9. supply oksigen dan nutrien menuju ke pembuluh kapiler

10. detoxifikasi menuju ke vena

Bagan Mekanisme Efek Toksik EkstraselKEHIDUPAN SELZat beracun

Tergantung banyak faktor lingkungan ekstra selpada dasarnya diperlukan

Fungsi/struktural berubah

Sel rusak / luka

Metabolismedasar / basal Pengaturan aktivitas sel

oksigen

Hara

Hormon

Saraf

ImunProduksi energi

Pertumbuhan sel

Keseimbangan elektrolit/cairan pertumbuhan

Perifer dan

Otonom

Mengatur molekul asing tubuh

Senyawa dengan mekanisme intraseMl etaliburNitrit

Pestisida Penisilin1. Nama Senyawa Protein

: Botulinum toksin

Sasaran : membran sel

Jenis : senyawa induk

Wujud efek toksik : perubahan fungsional

Sifat efek toksik : terbalikkan

Gambar/ struktur : MekanismeBakteri botulinum akan berbahaya bila aktif secara metabolisme dan memproduksi racun botulinus. Dalam keadaan spora, botulinum tidak berbahaya. Panas dapat memungkinkan spora aktif dan berkecambah dan panas juga dapat membunuh bakteri lain yang menjadi saingan dengan Clostridium Botulinum dalam mendapatkan Host. Toksin botulinum mempunyai persamaan struktur dan fungsi dengan toksin tetanus. Kedua-duanya adalah neurotoksin tetapi toksin botulinum mempengaruhi sistem saraf periferi karena memiliki afiniti untuk neuron pada persimpangan otot syaraf. Toksin ini disintesis sebagai rantai polipeptid tunggal (150,000 dalton) yang kurang toksik. Walau bagaimanapun setelah dipotong oleh protease, ia menghasilkan 2 rantai: rantai ringan (subunit A, 50,00 dalton) dan rantai berat (subunit B, 100,000 dalton) yang duhubungkan oleh ikatan dwisulfida. Subunit A merupakan toksin paling toksik yang diketahui (Anonim, 2006).

Toksin botulinum ialah sejenis endopeptidase yang menghalang pembebasan asetilkolin pada pertemuan antara otot dengan saraf (myoneural junction). Ia adalah spesifik untuk bagian ujung saraf tepi/periferi pada tempat di mana neuron motor merangsang otot. Toksin ini bertindak seperti toksin tetanus dan memecahkan synaptobrevin, mengganggu pembentukan (dan pembebasan) vesikel yang mengandungi asetilkolin. Sel yang terpapar gagal membebaskan neurotransmiter (asetilkolin). Apabila otot tidak menerima isyarat daripada saraf, ia tidak akan berkontraksi (contract). Ini menyebabkan paralisis (lumpuh) sistem motor. Selama pertumbuhan C (Anonim, 2006).

Didalam tubuh neurotransmiter adalah pengirim pesan secara kimia yang digunakan oleh sel sel syaraf untuk berkomunikasi satu dengan yang lain dan yang mana digunakan oleh sel sel syaraf untuk berkomunikasi dengan otot. Racun botulism mengakibatkan characteristic flaccid paralysis dengan memecah satu dari tiga protein yang dibutuhkan untuk melepaskan neurotransmitter hal ini memblokade pelepasan acetikolin dan kemampuan sel-sel syaraf untuk berkomunikasi (Anonim, 2006).

Pelepasan neurotransmitter secara normal. Dengan terblokadenya syaraf terminal oleh racun, syaraf tidak dapat mengirim sinyal kepada otot untuk berkontraksi. Pasien mengalami kelemahan atau kelumpuhan, biasanya dimulai dengan muka/wajah, kemudian tenggorokan, dada dan lengan. Ketika diaphragma dan otot dada terkena pengaruhnya, bernafas menjadi sulit, terhambat atau sepenuhnya lumpuh. Di beberapa kasus, pasien mati akibat asphyxia /sesak dada. Racun botulinum beraksi dengan mengikat presynaptically kepada lokasi yang

dikenal memiliki afinitas tinggi didalam terminal syaraf cholinergic dan menurunkan pelepasan acetylcholine, menyebabkan efek blokade syaraf otot. Mekanisme ini digunakan sebagai dasar untuk pengembangan racun ini sebagai alat terapi (Anonim, 2006).

2. Nama Senyawa : Anestetika umum

Jenis : senyawa induk

Wujud efek toksik : perubahan fungsional

Sifat efek toksik : terbalikkan

Anestetika umum adalah senyawa-senyawa yang dapat menyebabkan pembiusan. Menurut cara pemakaiannya anestetika umum dapat dibagi menjadi 2 yaitu:

a. Anestetika inhalasi

Obat pembius inhalasi yang digunakan dengan udara pernapasan. Contohnya : eter, siklopropana, kloroform, halotan. Namun di Negara-negara maju eter dan siklopropana tidak digunakan lagi karena sifatnya mudah terbakar, sedangkan kloroform tidak digunakan lagi karena toksisitasnya terhadap organ.

b. Anestetika injeksi (intravena)

Obat pembius injeksi yang disuntikkan secara intravena. Contohnya golongan barbiturate (thiopental, methohexital), golongan benzodiazepine (midazolam, diazepam), golongan opioid analgesic (morfin, fentanil, sufentanil,

alfentanil remifentanil), golongan propofol, golongan ketamine.Benzokain merupakan anastesi lokal yang menyerang sistem saraf sentral. Penggunaan anastesi dapat memberikan efek samping pada sistem saraf dan kardiovaskular.

3. Nama Senyawa : Mustard nitrogen

Sasaran : DNA sel

Jenis : senyawa induk Wujud efek toksik : perubahan struktural Sifat efek toksik : tak terbalikkan Gambar/struktur

:

MekanismeEfek toksik tergantung dari kemampuannya mengikat substansi lain secara kovalen. Atom chlorine melepas grup etil dan agen mustard ditransfer ke ion sulfonium reaktif. Ion ini dapat mengikat sejumlah besar molekul biologi berbeda. Ikatan tersebut mengikat nukleofil seperti nitrogen dengan komponen dasar asam nukleat dan sulfur dalam grup SH dalam protein dan peptide. Mustard agent terdiri dari 2 grup reaktif yang dapat membentuk jembatan antara 2 atau lebih molekul. Mustard agents dapat merusak sejumlah besar substansi berbeda dalam sel dengan alkilasi dan mempengaruhi beberapa proses dalam jaringan hidup (Anonim,2006).

4. Nama Senyawa : Streptomycin

Sasaran : sintesis protein ( retikulum endoplasma ) Jenis : senyawa induk

Wujud efek toksik : perubahan struktural

Sifat efek toksik : tak terbalikkan

Gambar/struktur :

MekanismeAntibiotika streptomisin merupakan antibiotika aminoglikosida yang mempunyai mekanisme penghambatan dengan mengganggu sintesis protein pada ribosom (Cooper, 2000).

Mekanisme kerja antibiotik : antibiotik dapat secara tidak langsung mempengaruhi pertumbuhan mikroorganisme yang merusak zat-zat makanan. misalnya beberapa asam amino. Antibiotik juga dapat menghalangi pertumbuhan mikroorganisme yang memproduksi amonia dalam jumlah banyak dalam saluran pencernaan (Cooper, 2000).

5. Nama Senyawa : Sianida

Sasaran : produksi energi ( mitokondria ) Jenis : senyawa induk

Wujud efek toksik : perubahan biokimia Sifat efek toksik : terbalikkan Gambar/struktur : HCN

Sianida adalah senyawa kimia yang mengandung kelompok siano CN, dengan atom karbon terikat-tiga ke atom nitrogen. Kelompok CN dapat ditemukan dalam banyak senyawa. Beberapa adalah gas, dan lainnya adalah padat atau cair. Beberapa seperti-garam, beberapa kovalen. Beberapa molekular, beberapa ionik, dan banyak juga polimerik. sianida yang dapat melepas ion sianida CN sangat beracun (Manik, 2003).

Hidrogen sianida adalah cairan tidak berwarna atau dapat juga berwarna biru pucat pada suhu kamar. Bersifat volatile dan mudah terbakar. Hidrogen sianida dapat berdifusi baik dengan udara dan bahan peledak.Hidrogen sianida sangat mudah bercampur dengan air sehingga sering digunakan. Bentuk lain ialah sodium sianida dan potassium sianida yang berbentuk serbuk dan berwarna putih.

MekanismeSianida dapat menimbulkan banyak gejala pada tubuh, termasuk pada tekanan darah, penglihatan, paru, saraf pusat, jantung, sistem endokrin, sistem otonom dan sistem metabolisme. Biasanya penderita akan mengeluh timbul rasa pedih dimata karena iritasi dan kesulitan bernafas karena mengiritasi mukosa saluran pernafasan. Gas sianida sangat berbahaya apabila terpapar dalam konsentrasi tinggi. Hanya dalam jangka waktu 15 detik tubuh akan merespon dengan hiperpnea, 15 detik setelah itu sesorang akan kehilangan kesadarannya. 3 menit kemudian akan mengalami apnea yang dalam jangka waktu 5-8 menit akan mengakibatkan aktifitas otot jantung terhambat karena hipoksia dan berakhir dengan kematian.1,7 Dalam konsentrasi rendah, efek dari sianida baru muncul sekitar 15-30 menit kemudian, sehingga masih bisa diselamatkan dengan pemberian antidotum (Manik, 2003).

Tanda awal dari keracunan sianida adalah: o Hiperpnea sementara, Nyeri kepala, o Dispnea

o Kecemasan Perubahan perilaku seperti agitasi dan gelisah

o Berkeringat banyak, warna kulit kemerahan, tubuh terasa lemah dan vertigo juga dapat muncul (Manik, 2003).

Tanda akhir sebagai ciri adanya penekanan terhadap CNS adalah koma dan dilatasi pupil, tremor, aritmia, kejang-kejang, koma penekanan pada pusat pernafasan, gagal nafas sampai henti jantung, tetapi gejala ini tidak spesifik bagi mereka yang keracunan sianida sehingga menyulitkan penyelidikan apabila penderita tidak mempunyai riwayat terpapar sianida (Manik, 2003).

6. Nama Senyawa : Aflatoksin

Sasaran : DNA

Jenis : metabolit

Wujud efek toksik : perubahan struktural Sifat efek toksik : tak terbalikkan Gambar/struktur :

Aflatoksin merupakan segolongan senyawa toksik (mikotoksin, toksin yang berasal dari fungi) yang dikenal mematikan dan karsinogenik bagi manusia dan hewan (Cooper, 2000).

Mekanisme:

Aflatoksin B1 pada tanaman Aspergillus flavus kacang-kacanganyang mengalami epoksidasiakan menjadi metabolit epoksida. Metabolit ini yang berikatan secara kovalen dengan DNA di dalam hati sehingga mengakibatkan hepato karsinogenik, selain itu juga dapat menghambat metabolisme karbohidrat dan lipid, menghambat sintesis protein. Efek samping Aflatoksin : nekrosis akut, sirosis, karsinoma pada hati, kerusakan hati akut, edema.

7. Nama Senyawa : Paracetamol Sasaran : Protein sel (elektrofil) Jenis : metabolit

Wujud efek toksik : perubahan struktural

Sifat efek toksik : terbalikkanGambar/struktur :

1O 54211 N H

6 OH 109873paracetamolParasetamol (N-4-Asetil Para Aminofenol) merupakan obat analgesik antipiretik, berupa hablur atau serbuk putih, tidak berbau, dan berasa pahit.

Gejala keracunan akut parasetamol tidak begitu berbahaya misalnya: Anorexia, mual, dan muntah serta sakit perut terjadi selama 24 jam pertama dan efek toksik parasetamol akan terakumulasi maksimal di dalam hati kira-kira 4 hari setelah pemakaian. Tanda klinis dan gambaran kimianya meliputi kenaikan keaktifan GPT, GOT, HBD, dan LDH serum; hiperbilirubinema ringan; kenaikan waktu protrombin; penurunan kadar gula darah.

Parasetamol mengalami biotransformasi di hati, parasetamol terkonjugasi dengan asam glukoronat membentuk metabolit elektrofil, N-asetil-P- benzokuinonimina (NABKI) sebagai hepatotoksik. Pada dosis terapi metabolit tersebut dapat diikat oleh glutation (GSH) hati membentuk konjugat dengan sistein dan asam merkapturat, yang kemudian diekskresi oleh urin. Kejenuhan jalur konjugasi/kandungan GSH hati dihabiskan sampai menurun 20-30% dari harga normal mengakibatkan NABKI dapat berikatan dengan makromolekul sel hati secara ireversibel. Hal ini menyebabkan nekrosis sel hati.

8. Nama Senyawa : Isoniazid (INH) Sasaran : membran sel

Jenis : metabolit

Wujud efek toksik : perubahan struktural Sifat efek toksik : tak terbalikkan Gambar/ struktur :

Isoniazid masih merupakan obat yang sangat penting untuk mengobati semua tipe TBC. Efek sampingnya dapat menimbulkan anemia (Cooper, 2000).

MekanismeINH menginduksi terjadinya sitotoksisitas lewat apoptosis (program kematian sel) pada sel lymphoma dan hepatoma.induksi apoptosis terjadi dengan menghancurkan membran mitokondria dan menghancurkan untaian DNA.

Efek samping INH: gangguan fungsi hati, hepatitis, sideroblastic anemia, peripheral neuropathy.

9. Nama Senyawa : Carbontetrachlorida (CCl4) Sasaran : membran sel

Jenis : metabolit

Wujud efek toksik : perubahan struktural Sifat efek toksik : tak terbalikkan Gambar/ struktur : CCl4Karbontetraklorida adalah produk hasil karbon disulfida atau reaksi dari disulfida dengan sulfur monoklorida. Karbontetraklorida adalah zat volatil yang tidak berwarna, terasa panas, berbau seperti kloroform. Karontetraklorida tidak dapat larut dalam air namun dapat larut dalam alkohol, kloroform, ether dan minyak volatil Karbontetraklorida digunakan secara luas sebagai anthelmentik dan fascioliasis (Winaya, 2005).

MekanismeMeningkatkan permeabilitas membran transisi mitokondria yang dapat menyebabkan kerusakan hepatosit. Dampak racun karbontetraklorida pada sel hati terjadi akibat meningkatnya kadar peroksidasi lipid disebabkan oleh adanya reaksi antara radikal bebas hasil aktivasi CCl4 dengan asam lemak tak jenuh yang banyak terdapat pada membran sel. pemerian karbontetraklorida per oral dapat menyebabkan nefrotoksik (Winaya, 2005).

Senyawa dengan mekanisme ekstrasel1. Nama Senyawa : Nitrit dan nitrat

Wujud : perubahan fungsional (nitrit) dan perubahan struktural

(nitrat) Sifat efek toksik : terbalikkan Gambar / Struktur : NO3 dan NO2Nitrat (NO3-) dan nitrit (NO2-) adalah ion-ion anorganik alami, yang merupakan bagian dari siklus nitrogen. Aktifitas mikroba di tanah atau air menguraikan sampah yang mengandung nitrogen organik pertama-pertama menjadi ammonia, kemudian dioksidasikan menjadi nitrit dan nitrat. Oleh karena nitrit dapat dengan mudah dioksidasikan menjadi nitrat, maka nitrat adalah senyawa yang paling sering ditemukan di dalam air bawah tanah maupun air yang terdapat di permukaan.

Mekanisme Nitrit dan Nitrat :Nitrat yang masuk dalam saluran pencernaan akan langsung diubah menjadi nitrir yang kemudian berikatan dengan hemoglobin membentuk methemoglobin. Ketidak mampuan tubuh bayi untuk mentoleransi adanya methemoglobin yang terbentuk dalam tubuh mereka akan mengakibatkan timbulnya sianosis pada bayi. Pada bayi yang telah berumur enam bulan atau lebih, bakteri pengubah nitrat di dalam tetap ada walau dalam jumlah sedikit. Pada anak-anak dan orang dewasa, nitrat diabsorbsi dan di sekresikan sehingga resiko untuk keracunan nitrat jauh lebih kecil (Donatus, 2001).

Menurut siklusnya, bakteri akan mengubah nitrogen menjadi nitrat yang kemudian digunakan oleh tumbuh-tumbuhan. Hewan yang memakan tumbuh- tumbuhan kemudian menggunakan nitrat untuk menghasilkan protein di dalam tubuh. Setelah itu, nitrat akan dikeluarkan kembali ke lingkungan dari kotoran hewan tersebut. Mikroba pengurai kemudian mengubah nitrat yang terdapat dalam bentuk amoniak menjadi nitrit. Selain itu, nitrat juga diubah menjadi nitrit pada

traktus digestivus manusia dan hewan. Setelah itu bakteri dilingkungan akan mengubah nitrit menjadi nitrogen kembali (Donatus, 2001).

Apabila ke dalam tubuh kita masuk nitrit (melalui konsumsi makanan), maka di dalam tubuh akan terbentuk NO seperti yang telah disebutkan di atas. Apabila nitrit yang terkonsumsi jumlahnya banyak, maka NO yang terbentuk juga banyak. NO tersebut adalah dapat bergabung dengan hemoglobin membentuk nitrosohemoglobin, seperti halnya yang terjadi pada pigmen daging.

Akibatnya hemoglobin tersebut tidak mampu lagi mengikat oksigen, sebab telah mengikat NO tersebut. Akibat lebih lanjut adalah tubuh kekurangan oksigen, sehingga akhirnya akan mengakibatkan terjadinya kematian. Kekurangan oksigen

tersebut nampak pada korban yang menjadi kebiru-biruan (Muchtadi, 1989)2.Nama Senyawa: Nirsteroid Metalibur

Wujud efek toksik: perubahan fungsional

Sifat efek toksik: terbalikkan

Sistem endokrinpada umumnya mengatur aktivitas pertumbuhan dan

keseimbangan cairan serta elektrolit sel. Selain itu, sistem ini secara khas mengendalikan sistem reproduksi. Meskipun demikian, efek yang tak khas dari zat kimia terhadap sistem ini jarang sekali ditemukan. Efek yang khas pada organ tertentu kadang-kadang dijumpai pada uji ketoksikan. Misalnya senyawa nirsteroid (nonsteroidal) metalibur, dapat menekan sekresi gonadotropin, sehingga menyebabkan penghambatan spermatogenesis dan atropi (mengecil atau berkurangnya jumlah sel) perlengkapan kelenjar kelamin. Keadaan ini terjadi karena fungsi testis terutama diatur oleh gonadotropin LH dan FSH yang disekresi oleh kelenjar hipofisa.

Mekanisme ekstra sel hormon metalibur :Pada laki-lakiSenyawa mirip steroid metalibur ini akan menekan sekresi Gonadotropin dan menyebabkan Spermatogenesis terhambat

Atropi perlengkapan kelenjar kelamin terkait dengan fungsi hormaon gonadoptropin FSH & LH (sasaran difungsi sel).

Pada WanitaMetalibur dapat menghambat oksitosin sehingga tidak dapat memacu terjadinya kontraksi pada bagian otot uterus dan laktasi sehingga wanita tersebut tidak dapat melahirkan dan mengeluarkan air susu.

3.Nama Senyawa: Pestisida

Wujud efek toksik: perubahan fungsional

Sifat efek toksik: terbalikkan

Pestisida dapat digolongkan menurut penggunaannya dan disubklasifikasi menurut jenis bentuk kimianya. Dari bentuk komponen bahan aktifnya maka pestisida dapat dipelajari efek toksiknya terhadap manusia maupun makhluk hidup lainnya dalam lingkungan yang bersangkutan. Salah satu contoh golongan pestisida adalah organophospat.

Mekanisme toksisitas OrganophospatOrganophosphat adalah insektisida yang paling toksik diantara jenis pestisida lainnya dan sering menyebabkan keracunan pada orang. Termakan hanya dalam jumlah sedikit saja dapat menyebabkan kematian, tetapi diperlukan lebih dari beberapa mg untuk dapat menyebabkan kematian pada orang dewasa.

Organofosfat menghambat aksi pseudokholinesterase dalam plasma dan kholinesterase dalam sel darah merah dan pada sinapsisnya. Enzim tersebut secara normal menghidrolisis asetylcholin menjadi asetat dan kholin. Pada saat enzim dihambat, mengakibatkan jumlah asetylkholin meningkat dan berikatan dengan reseptor muskarinik dan nikotinik pada sistem saraf pusat dan perifer. Hal tersebut menyebabkan timbulnya gejala keracunan yang berpengaruh pada seluruh bagian tubuh.

Penghambatan kerja enzim terjadi karena organophosphate melakukan fosforilasi enzim tersebut dalam bentuk komponen yang stabil.

Pada bentuk ini enzim mengalami phosphorylasi. 4.Nama Senyawa: Penisilin

Wujud efek toksik: perubahan struktural

Sifat efek toksik: terbalikkan

Dalam reaksi alergitipe I, pemejanan awal sesuatu senyawamendorong

pembentukan antibody igE. Antibodi ini bersetempat pada permukaan sel mast. Pemejanan yang kedua dengan senyawa antigen menyebabkan pelepasan senyawa vasoaktif setelah antigen tersebut tergabung dengan antibody pada permukaan sel mast itu. Tingkat reaksi pelepasan sel mast itu bergantung pada sifat pemejanan dengan senyawa antigeniknya. Mungkin menyebabkan pembengkakan setempat atau umumnya

menyebabkan kejang bronki, muntah , diare, kolaps akut dan mungkin mati. Reaksi umum yang akut itu dikenal sebagai syok anafilaktik. Pada manusia, penisilin merupakan prototype (tipe dasar) zat kimia yang dapat menyebabkan reaksi alergi tipe I ini.

Mekanisme ekstra sel Penisilin :Antibiotika -laktam bekerja dengan menghambat pembentukan peptidoglikan di dinding sel. Beta -laktam akan terikat pada enzim transpeptidase yang berhubungan dengan molekul peptidoglikan bakteri, dan hal ini akan melemahkan dinding sel bakteri ketika membelah. Dengan kata lain, antibiotika ini dapat menyebabkan perpecahan sel (sitolisis) ketika bakteri mencoba untuk membelah diri.Pada bakteri Gram positif yang kehilangan dinding selnya akan menjadi protoplas, sedangkam Gram negatif menjadi sferoplas. Protoplas dan sferoplas kemudian akan pecah atau lisis.

DAFTAR PUSTAKA

Argo, I., D., 2001, Toksikologi Dasar, 124-160, UGM Press, Yogyakarta

Anonim, 1995, Buku Farmakologi dan Terapi edisi 4, 176 188, Fak Kedokteran UI, Jakarta.

Anonim, 2006, Bakteri Clostridium Botulinum, http://www..Medicastrore.ac.id, diakses tanggal 20 September 2008

Cooper, L., dkk., 2000, Nutrition in Health and Disease, 13th Edition, 198-200

Darmono, 2008, Toksisitas Pestisida, http://www.geocities.com/kuliah_farm/farmasi_forensik/Pestisida.doc, diakses tanggal 24 September 2008

Donatus, I.A., 2001, Toksikologi Dasar, 126-132, Universitas Gadjah

Mada,Yogyakarta

Hasan, Rusepno, dr, dkk, 1985, Ilmu Kesehatan Anak, Edisi Ketiga, 967-973, Fakultas

Kedokteran Universitas Indonesia

Manik, M., 2003, Keracunan Makanan ( Food Poisoning), http://library.usu.ac.id, diakses tanggal 20 September 2008

Muchtadi, D., 1989, Keracunan Sodium Nitrit, http://www.suarapembaharuan.com, diakses tanggal 23 September 2008

Priyanto, 2007, Toksisitas Obat, Zat Kimia, dan Terapi Antidotum, 5 8, Leskonfi, Saharibanong, 2007, Pengembangan Mekanisme Pertanian,

http://mekanisasi.litbang.deptan.go.id, diakses tanggal 20 September 2008

Sediaoetama, A.D., 1989, Ilmu gizi, Jilid II, 159-181, Dian Rakyat, Jakarta

Stine & Brown, 1996, Principles of Toxicology, Lewis Publisher, New York

www. Geocities.com / kuliah / farmasi / pesticida, diakses pada tanggal : 6 September

2008

Winaya, I.B.O., 2005, Perubahan Morfologi Hati dan Ginjal Mencit Yang DiinduksiKarbontetraklorida (CCl4), http://www.jvetunud.com/?p=99, diakses tanggal

23 September 2008

www.odhaindonesia.org, diakses pada tanggal : 21 September 2008 www.pkukmweb.umy, diakses pada tanggal : 21 September 2008 www.tumotou.net, diakses pada tanggal : 21 September 2008 www.wikipedia.org, diakses pada tanggal : 21 September 2008

Vitamin