TOKSIKOKINETIK

AFRIYANTO

PERTANYAAN YANG MENDASAR…?

• Bagaimana suatu xenobiotik masuk ke dalam tubuh atau sel dan bagaimana zat tersebut terdistribusi atau dimetabolisme?

• Bagaimana xenobiotik berinteraksi dengan sel target?

• Bagaimana xenobiotik dapat menimbulkan efek toksik seluler?

• Bagaimana konsekwensi biologi dari hasil interaksi antara xenobiotik dg organ target dan bagaimana organisme merespon (deal) dg efek toksik yang terjadi?

PENGERTIAN TOKSIKOKINETIK

• ilmu yg mempelajari kinetika zat toksik atau yg mempelajari pengaruh tubuh thd zat toksik (pertanyaan no. 1)

• 4 Proses yg terlibatA (Absorpsi) zat toksikD (Distribusi)M (Metablolisme/biotransfromasi)E (Ekskresi)

1. ABSORPSI

Proses masuknya xenobiotik ke dalam tubuh (sirkulasi sistemik)

Tempat absorpsi: mukosa saluran pencernaan, pernapasan atau mukosa kulit)

Pengertian Efek Lokal & Sistemik• Zat-zat toksik yang telah masuk ke tubuh bisa

memberikan efek lokal ataupun efek sistemik. Efek lokal adalah, efek terpapar oleh bahan kimia di satu titik di kulit anda. Biasanya kulit akan memerah, atau melepuh. Kalau efek sistemik, substansi tersebut akan lari ke darah, dan akhirnya akan menuju target organ. Efek lokal biasanya disebabkan oleh asam, basa, chromium, pelarut organik. Contoh efek sistemik adalah kalau carbon tetrachlride masuk ke tubuh, dia akan menyerang liver, ginjal dan sistem saraf.

Jumlah dan kecepatan suatu zat untuk dapat diabsorpsi dipengaruhi:

• Rute pemberian atau jalur paparan• Konsentrasi dan lamanya kontak dg

tempat absorpsi• Sifat fisika dan kimia xenobiotik

Rute pemberian atau jalur paparan

• oral (ditelan), bukal (bagian dalam pipi), sub lingual (bawah lidah), rektal (supositoria), intramuskular, subkutan, inhalasi, topikal, tansdermal, dan intravena.

Konsentrasi dan lamanya kontak dengan tempat absorpsi

• Difusi pasif: Perpindahan obat/senyawa dari kompartemen yang berkonsentrasi tinggi ke konsentrasi rendah

• Kecepatan absorpsi dipengaruhi: perbedaan konsentrasi, luas permukaan tempat absopsi dan lamanya kontak dengan tempat absorpsi

• Semakin kecil perbedaan konsentrasi, semakin sempit tempat absorpsi, dan semakin singkat kontak dengan tempat absorpsi maka jumlah dan kecepatan zat yang menembus membrane akan relatif sedikit.

Sifat fisika dan kimia dari xenobiotik

Sifat dari zat yang mudah menembus membrane melalui difusi pasif:

• Relatif larut dalam lemak

• Ukuran partikelnya kecil

• Relative tidak terionisasi

• 3 rute utama adalah lewat kulit, penghirupan (inhalation), dan pencernaan (ingestion). Substansi tersebut bisa masuk dan terabsorpsi tergantung pada sifat zat itu.

• Struktur sel kita memiliki membran plasma yang mengatur absorpsi. Ia terdiri dari 75% phospholipid, 20% protein, dan 5% karbohidrat.

• Faktor2 substansi supaya bisa menerobos membran plasma kita: 1. Ukuran molekul substansi dibanding dengan jarak antar molekul membran plasma kita. 2. Larut dalam lemak, membran plasma kita sebagian besar penyusunnya adalah lemak. Jadi, substansi yang larut dalam lemak macam ethanol atau xylene (thinner) dengan mudah bisa terabsorpsi ke dalam sel tubuh kita. 3. Muatan elektris dari substansinya. Kalau permukaan membran plasma kita bermuatan positif, maka substansi yang bermuatan negatif akan mudah masuk ke dalam membran plasma 4. Molekul carrier (pembawa molekul). Di dalam membran plasma kita, itu ada semacam protein yang dapat menarik dan transport substansi menerobos membran, tidak terpengaruh oleh ukurannya, kelarutan dalam lemak dan muatannya.

• Mekanisme sebuah substansi bisa menerobos membran plasma kita bisa dibagi dua, transport aktif dan transport pasif.

• Transport pasif meliputi, konsentrasi gradien (gradient concentration), difusi, osmosis serta difusi terfasiliasi (facilitated diffusion).

• Transport aktif melibatkan penggunaan energi untuk memasukkan sebuah substansi ke dalam sel kita, bisa lewat phagocytosis dan pinocytosis.

B. DISTRIBUSI

• XEnobiotik yg terabsorpsi berpindah dari tempat absorpsi berpindah dari tempat absorpsi ke bagian lain dalam tubuh.

PERTANYAAN MENDASAR:• Bagaimana xenobiotik berpindah tempat dalam tubuh• Apakah distribusi xenobiotik dipengaruhi oleh jalur

paparan• Apakah xenobiotik terdistribusi merata pada semua

organ atau jaringan• Bagaimana kecepatan xenobiotik terdistribusi• Bagaimana xenobiotik dapat bertahan dalam tubuh

dalam jangka waktu lama

• Xenobiotik diabsorpsi (kulit, paru-paru, GI) cairan intersisiel/antar sel atau sekitar sel suatu organ masuk kedalam sel, pembuluh darah kapiler , sirkulasi darah dan system limpatik

• Xenobitik yg mempunyai volume distribusi yg besar akan sangat berbahaya Lama bertahan didalam tubuh

C. METABOLISME/BIOTRANSFORMASI

• Umumnya terjadi di hepar yg dilakukan oleh enzim-enzim

• Tujuan biotransformasi membuat senyawa xenobiotik menjadi polar sehingga lebih mudah dieksresikan dan menjadi kurang toksik / biodetoksikasi

• Bila zat tersebut akibat proses ini menjadi lebih toksik disebut bioaktivasi.

• EX: hubungan mineral

D. EKSKRESI

• Xenobiotik yg dengan cepat dapat dieksresi dari tubuh, xenobiotik tersebut relative tidak toksik.

E. TOKSIKOKINETIK & TOKSISITAS SELEKTIF

• Toksisitas selektif : efek toksik pada sel-sel tertentu dipengaruhi: faktor translokasi&mekanisme biotransformasi

• Faktor translokasi DDT (dikloro difenil trikloretan diabsorpsi lgsg oleh serangga melalui eksoskeleton

• Faktor Mekanisme Biotransformasi proses hidrolisis malaokson/metabolit aktif (malathion) pada serangga lbh cepat dari mamamalia