Tokolitik terapi untuk kelahiran prematur: sistematis review dan meta-analisis jaringan

Abstrak

Tujuan Untuk menentukan tokolitik yang paling efektif dalam menunda pengiriman.

Desain tinjauan sistematik dan jaringan meta-analisis.

Sumber data Cochrane Central Register of Controlled Trials, Medline, Medline Dalam-Proses, Embase, dan CINAHL hingga 17 Februari 2012.

Studi pemilihan acak percobaan terkontrol terapi tokolitik di perempuan pada risiko kelahiran prematur.

Ekstraksi data Setidaknya dua pengulas mengambil data pada desain studi, karakteristik, jumlah peserta, dan hasil dilaporkan (neonatal dan ibu). Sebuah jaringan meta-analisis dilakukan dengan menggunakan efek acak model dengan efek obat kelas. Dua analisis sensitivitas dilakukan untuk hasil primer, terbatas pada studi beresiko rendah bias dan dibatasi untuk studi termasuk wanita berisiko tinggi kelahiran premature (Orang-orang dengan usia kehamilan ganda dan pecah ketuban).

Hasil Dari 3263 judul awalnya diidentifikasi, 95 secara acak uji coba terapi tokolitik yang terakhir. Dibandingkan dengan plasebo, yang probabilitas pengiriman yang tertunda oleh 48 jam adalah tertinggi dengan prostaglandin inhibitor (rasio odds 5,39, interval kredibel 95% 2.14 untuk12.34) diikuti oleh magnesium sulfat (2,76, 1,58-4,94), kalsium channel blockers (2,71, 1,17-5,91), mimetics beta (2,41, 1,27-4,55), dan reseptor oksitosin blocker atosiban (2,02, 1,10-3,80). Kelas ada dari tokolitik secara signifikan lebih unggul dengan plasebo dalam mengurangi neonatal sindrom gangguan pernapasan. Dibandingkan dengan efek plasebo samping, membutuhkan perubahan obat secara signifikan lebih tinggi untuk beta mimetics (22.68, 7,51-73,67), magnesium sulfat (8,15, 2,47-27,70), dan calcium channel blockers (3.80, 1,02-16,92). Prostaglandin inhibitor dan calcium channel blockers adalah tokolitik dengan probabilitas terbaik yang peringkat di atas tiga kelas obat untuk hasil dari 48 jam penundaan dalam pengiriman, sindrom gangguan pernapasan, neonatal kematian, dan efek samping ibu (penyebab semua).

Kesimpulan Prostaglandin inhibitor dan calcium channel blockers memiliki probabilitas tertinggi menunda pengiriman dan meningkatkan neonatal dan hasil ibu.

Pengantar

Terapi tokolitik untuk menunda kelahiran prematur adalah penting intervensi dalam kebidanan. Meskipun tokolitik belum terbukti meningkatkan hasil neonatal, mereka dapat menunda

premature pengiriman cukup lama untuk kortikosteroid antenatal menjadi diberikan atau untuk ibu yang akan diangkut ke tersier perawatan facility. Pada neonatus prematur, kortikosteroid antenatal mengurangi morbiditas dan mortality. terapi tokolitik karena itu mungkin memiliki peran penting dalam meningkatkan hasil dari premature pengiriman. Dengan lebih dari 500 000 kelahiran prematur di Amerika Serikat saja (12,3% dari semua kelahiran pada tahun 2008) dan 29% dari yang kurang dibandingkan usia kehamilan 34 minggu, kelahiran prematur merupakan publik yang penting kesehatan masalah. Kelas yang berbeda Banyak obat telah digunakan untuk tokolitik therapy. Ini termasuk mimetics beta seperti ritodrin dan terbutaline, magnesium sulfat, inhibitor prostaglandin (untuk Misalnya, indometasin, ketorolac), calcium channel blockers seperti nifedipine, nitrat (misalnya, nitrogliserin); oksitosin reseptor blockers (misalnya, atosiban), dan lain-lain. Tokolitik Masing-masing memiliki mekanisme aksi yang unik, efek samping, dan tingkat kompleksitas administer. Cochrane Beberapa ulasan telah membandingkan obat tokolitik individu dengan plasebo atau tocolytics. A dikumpulkan baru-baru ini meta-analisis dan analisis keputusan pengadilan pada tokolitik menunjukkan bahwa untuk menunda pengiriman selama 48 jam dan tujuh hari, inhibitor prostaglandin adalah baris pertama terbaik tocolytic. A berpasangan standar meta-analisis, namun hanya dapat membandingkan dua perlakuan (atau kelas) yang telah secara langsung dibandingkan dengan uji coba di kepala kepala (Bukti langsung). Akibatnya, percobaan membandingkan dua perlakuan dari kelas yang sama sering dikecualikan dari tingkat kelas meta-analisis. Dengan tidak adanya kualitas tinggi tunggal, acak terkontrol membandingkan semua terapi tokolitik, ketidakpastian tetap sekitar yang paling efektif dalam menunda prematur delivery. Untuk kondisi kompleks seperti kelahiran prematur dengan beberapa pilihan pengobatan bersaing, tidak semua yang telah secara langsung dibandingkan, jaringan meta-analisis mungkin lebih mampu untuk memungkinkan untuk perbandingan dan kesimpulan tentang yang paling tokolitik efektif. Sebuah jaringan meta-analisis mengacu ke jaringan uji coba bukti di mana semua bukti langsung dan tidak langsung yang tersedia tentang efek pengobatan relatif dikumpulkan secara bersamaan dalam tunggal yang koheren analysis. bukti tidak langsung diperoleh saat efektivitas relatif dari perlakuan B versus pengobatan C disimpulkan melalui komparator umum A (lihat tambahan file untuk persamaan). Dengan demikian jaringan meta-analisis menghasilkan perkiraan efek relatif dari setiap perlakuan dibandingkan dengan setiap lainnya dalam jaringan, meskipun beberapa pasang mungkin tidak telah langsung dibandingkan, dan memiliki potensi untuk mengurangi ketidakpastian dalam efek pengobatan estimates. Hal ini juga memungkinkan untuk perhitungan probabilitas bahwa setiap perlakuan, atau kelas, adalah yang terbaik untuk setiap hasil yang diberikan. Jaringan meta-analisis dapat juga dapat digunakan untuk mengidentifikasi kesenjangan dalam bukti base. Dalam aktif daerah seperti tokolisis untuk pengiriman prematur, dengan enam percobaan diterbitkan sejak tahun 2009, jaringan meta-analisis memiliki potensi untuk menginformasikan agenda penelitian masa depan. Kami sistematis dan menganalisis percobaan pada tokolitik dan dilakukan jaringan meta-analisis untuk menentukan agen yang paling efektif untuk menunda kelahiran prematur.

Metode

Menggunakan istilah pencarian "persalinan prematur", "tokolitik", dan "Kebidanan persalinan, prematur" kita secara sistematis mencari Cochrane Central Register of Controlled Trials (Februari 2012), Medline (1950-sekarang), Medline In-Process/Daily Update (17 Februari 2012), Embase (1.988-2.012), dan CINAHL (1982-2012) untuk diterbitkan uji coba terkontrol secara acak dari tokolitik terapi. Kami membatasi pencarian ke artikel pelaporan uji coba pada manusia, dan dikecualikan entri ganda sidang. Untuk memastikan kelengkapan, kami menyeberangi hasil pencarian kami direferensikan dengan Ulasan Cochrane obat tokolitik, tangan mencari tambahan judul. Kami tidak mendaftarkan protokol untuk review. Berdasarkan judul kita membaca abstrak berpotensi relevan kertas dan memperoleh artikel teks lengkap bagi mereka yang tampak yang bersangkutan. Termasuk uji coba adalah mereka yang melaporkan perbandingan antara obat yang berbeda atau antara obat dan plasebo atau biasa perawatan untuk menunda kelahiran prematur. Ujian yang dikecualikan jika mereka tidak uji coba terkontrol secara acak, tidak studi perempuan pada risiko kelahiran prematur (didefinisikan oleh trial), melakukan tidak belajar setidaknya satu obat tokolitik, obat kombinasi digunakan terapi untuk tokolisis, atau tidak melaporkan ibu atau bayi baru lahir hasil dalam kaitannya dengan kelahiran prematur. Sebagai abstrak diterbitkan tidak mengandung informasi yang cukup untuk data lengkap untuk menjadi diekstraksi kami tidak memasukkan mereka. Kami juga dikecualikan pribadi komunikasi dikutip dalam tinjauan Cochrane. Setidaknya dua pengulas membaca artikel dan data diekstrak dari percobaan. Kejanggalan antara pengulas diselesaikan oleh konsensus. Abstrak artikel dalam bahasa non-Inggris yang terakhir. Jika artikel itu dianggap relevan, kami memperoleh teks lengkap dan menyuruh orang menerjemahkannya untuk ekstraksi data mungkin. Diterbitkan abstrak dari konferensi tidak dimasukkan. Kualitas pembelajaran ditugaskan menggunakan metodologi dan kategori dijelaskan dalam Cochrane Collaboration Handbook. Kolaborasi Cochrane yang direkomendasikan alat untuk menilai risiko bias bukanlah skala atau checklist tetapi domain berdasarkan evaluasi, di mana penilaian kritis yang dibuat secara terpisah untuk domain yang berbeda. Secara singkat, alat untuk menilai risiko bias alamat tujuh domain tertentu: generasi urutan acak, penyembunyian alokasi, membutakan peserta dan personil, membutakan penilaian hasil, data hasil lengkap, selektif pelaporan, dan sumber bias. Setiap domain adalah diberi penilaian yang berkaitan dengan risiko bias untuk studi itu: risiko rendah, risiko tinggi, dan tidak jelas (atau tidak diketahui). Untuk tujuan dari analisis sensitivitas yang direncanakan, kami menghitung jumlah skor risiko rendah (dari 7) untuk studi masing-masing. Ketika setidaknya empat domain memiliki skor risiko rendah, dengan setidaknya salah satu domain perlu menjadi generasi urutan atau penyembunyian alokasi, kami menganggap kualitas penelitian secara keseluruhan menjadi tinggi. Setidaknya dua pengulas mengambil data pada desain studi, karakteristik, jumlah peserta, dan hasil yang dilaporkan. Studi yang relevan adalah mereka yang dilaporkan pada wanita hamil dirawat untuk pengiriman prematur atau risiko kelahiran prematur. Informasi yang diekstrak pada ibu meliputi umur, diperkirakan kehamilan usia saat masuk ke ruang kerja dan saat melahirkan, dan nomor dengan kelahiran prematur sebelumnya. Data primer diambil pada hasil ibu termasuk jumlah peserta dengan pengiriman

tertunda oleh 48 jam dan jumlah efek samping (semua penyebab) dari tokolitik. Sekunder ibu hasil diekstraksi termasuk jumlah peserta dengan pengiriman tertunda oleh tujuh hari dan sampai usia kehamilan 37 minggu, dan berarti jumlah hari dimana pengiriman ditunda. Ini hasil sekunder tidak dipertimbangkan dalam hal ini karena kertas kekhawatiran tentang beberapa uji statistik. Kami ditugaskan kualitas skor untuk studi masing-masing, hasil yang dilaporkan separately. Kami juga mengambil data tentang penggunaan kortikosteroid antenatal, inklusi atau pengecualian dari kehamilan kembar atau pecah membran, dan apakah atau tidak terapi tokolitik pendek Istilah (panjang standar waktu seperti 48 jam atau sampai menghentikan kontraksi) atau jangka panjang (biasanya sampai 36 atau 37 minggu diperkirakan usia kehamilan). Primer neonatal hasil diekstraksi adalah tingkat sindrom gangguan pernafasan dan kematian. Sekunder hasil neonatal diekstraksi adalah berat badan lahir, paru-paru kronis penyakit atau bronkopulmonalis displasia, sepsis janin, intraventricular hemorrhage, necrotizing enterocolitis, hiperbilirubinemia, dan penutupan dini ductus arteriosus. Hasil ini didefinisikan dalam uji coba individu. Karena cara hasil yang dilaporkan dalam percobaan kami tidak dapat melaporkan skor komposit keseluruhan untuk neonatal morbiditas dan mortalitas. Kami mengelompokkan obat sebagai plasebo (plasebo atau biasa atau standar perawatan tanpa obat tokolitik); mimetics beta (ritodrin, terbutaline, nylidrin, salbutamol, fenoterol, hexoprenaline, isoxsuprine), calcium channel blockers (nifedipin, nicardipine); magnesium sulfat, nitrat (nitrogliserin, oksida nitrat); oksitosin receptor blocker (atosiban, barusiban), yang lainnya (alkohol, human chorionic gonadotropin, kombinasi obat tokolitik); dan prostaglandin inhibitor (indometasin, celecoxib, sulindac, ketorolac, rofecoxib). Dua penulis (DMH, PK, atau JJMcI) kemudian memeriksa set lengkap uji coba untuk menilai apakah karakteristik cobaan dan peserta cukup mirip untuk digabungkan dalam jaringan meta-analisis-yaitu, bahwa set percobaan tidak berbeda untuk distribusi efek potensial pengubah. Ini asumsi "konsistensi" 17 menjadi dasar validitas jaringan meta-analisis dan mirip dengan asumsi bahwa bukti langsung dan tidak langsung memperkirakan sama mendasari variabel efek pengobatan.

Analisis statistik

Hasil utama efektivitas untuk jaringan meta-analisis pengiriman berhasil tertunda selama 48 jam. Kami memilih hasil ini seperti yang paling sering dilaporkan dan adalah pengganti untuk kemampuan untuk mengelola kursus lengkap kortikosteroid antenatal atau untuk memungkinkan transportasi ibu ke tersier perawatan fasilitas. Hasil sekunder adalah neonatal kematian, sindrom gangguan pernafasan neonatal, dan menyebabkan semua ibu efek samping. Semua adalah hasil biner. Dari analisis kita dikecualikan studi dengan nol atau 100% pada semua peristiwa lengan. A daftar percobaan dikecualikan tersedia dari penulis. Analisis dilakukan dalam kerangka Bayesian menggunakan WinBUGS 1.4.3. Kami melakukan jaringan efek random meta-analysis untuk secara bersamaan membandingkan perlakuan 18 dan delapan tokolitik kelas untuk setiap hasil. Dimana kepala ke Data kepalanya yang tersedia kami juga melakukan berpasangan "langsung" meta-analisis menggunakan model efek acak. Heterogenitas adalah dinilai

menggunakan median posterior antara varians sidang, τ2. Namun, untuk kemudahan interpretasi kami melaporkan uji χ2 untuk heterogenitas dan I2 statistik untuk berpasangan meta-analisis (Ini dihitung dengan menggunakan Stata). Karena kurangnya daya terkait dengan uji χ2 kami menggunakan P = 0,10 untuk penilaian kami dari heterogeneity. Dalam kasus dua atau lebih sedikit percobaan kami melakukan sebuah fixed effect meta-analisis. The berpasangan meta-analisis dilakukan dengan menggunakan golongan obat dan tidak perawatan individu sebagai subyek yang menarik. Posterior median odds ratio dan 95% interval kredibel dihitung. Untuk hasil utama kita dilakukan analisis sensitivitas yang direncanakan berdasarkan risiko bias penilaian. Analisis sensitivitas tambahan diperiksa adalah terbatas pada studi yang dikecualikan kehamilan kembar atau dikecualikan peserta dengan pecah ketuban. Metaregression A menganalisis dampak durasi direncanakan pengobatan (akut atau jangka pendek tokolisis versus terapi berkepanjangan) pada hasil. Untuk jaringan meta-analisis kami menerapkan efek kelas Model mana setiap efek pengobatan di kelas yang sama diasumsikan datang dari keluarga efek pengobatan dengan kelas khusus berarti efek dan variabilitas antara pengobatan dalam kelas (Diasumsikan sama di semua kelas) . Rincian lebih lanjut tentang Model alternatif yang dievaluasi adalah tersedia dari penulis bersama-sama dengan kode WinBUGS. Goodness of fit diukur oleh mean posterior penyimpangan residual. Dalam sebuah sumur pas model penyimpangan residual harus mendekati jumlah Data points. Karena cara di mana penyimpangan residual dihitung, sel nol di lengan (kontrol) awal dapat menyebabkan komputasi kesulitan. Untuk keperluan pemilihan model kami dihapus percobaan tetapi termasuk dalam model akhir di mana hasil didasarkan. Asumsi kunci dari jaringan meta-analisis adalah konsistensi antara langsung dan langsung evidence. Kami menilai apakah terdapat inkonsistensi di masing-masing dari tiga jaringan dengan membandingkan model dengan asumsi konsistensi dengan yang dari model inkonsistensi menggunakan penyimpangan informasi kriteria. Perbedaan dari atau lebih poin dianggap meaningful. Konvergensi dinilai menggunakan dua rantai dan dicapai oleh 25 000 simulasi untuk pengiriman tertunda oleh 48 jam, 30 000 untuk kematian neonatal dan sindrom gangguan pernapasan, dan 35 000 untuk sisi ibu efek (berdasarkan alat Brooks-Gelman-Rubin diagnostic WinBUGS). Kami menjalankan 50 000 update lebih lanjut setelah konvergensi untuk pengiriman tertunda oleh 48 jam, 60 <000 untuk kematian neonatal dan sindrom distress pernapasan, dan 70 000 untuk sisi ibu efek. Semua hasil yang dilaporkan didasarkan pada sampel lebih lanjut.

Hasil

Dari 3263 judul awalnya diidentifikasi, 159 artikel teks lengkap adalah diambil, yang 95 memenuhi inklusi studi dan eksklusi kriteria. Gambar 1 merangkum langkah-langkah dari ⇓tinjauan sistematis. Sembilan artikel yang diterjemahkan (empat dalam bahasa Cina, dua di Perancis, dan masing-masing di Jerman, Portugis, dan Spanyol). Salah satu Artikel Perancis kemudian dikeluarkan karena tidak sejati acak terkontrol, meninggalkan delapan laporan dalam bahasa selain Bahasa Inggris (8%). Rincian karakteristik percobaan dan perbandingan kualitas

penelitian tokolitik diambil dilaporkan elsewhere. Dua puluh lima uji coba yang terkandung placebo lengan (26%) , 60 termasuk mimetics beta (63%) , termasuk magnesium sulfat (31%), 29 kalsium disertakan channel blockers (31%), 18 disertakan prostaglandin inhibitor (19%) , 13 termasuk blocker reseptor oksitosin (atosiban atau barusiban) (14%), empat termasuk nitrat (4%), dan lima termasuk obat lain (5%) . Untuk hasil pengiriman tertunda oleh 48 jam 64 percobaan menilai 16 perawatan dari delapan golongan obat yang memenuhi syarat untuk dimasukkan dalam jaringan meta-analisis. Untuk hasil Sindrom gangguan pernapasan 60 percobaan menilai 19 perlakuan dari tujuh golongan obat yang memenuhi syarat untuk dimasukkan, dan untuk Hasil efek samping ibu (penyebab semua) 68 percobaan menilai 18 perawatan dari tujuh golongan obat yang memenuhi syarat untuk dimasukkan. Ujian termasuk rata-rata 111,9 (SD 108,8, kisaran 20-708) peserta dan diterbitkan dari 1966-2011 (lihat tambahan tabel 1 untuk rincian persidangan, bersama dengan mereka kualitas penilaian). Gambar 2 menyajikan jaringan lengkap 95 uji coba terkontrol secara acak pada tokolitik. Tidak ada uji ⇓coba dibandingkan atosiban dengan magnesium sulfat.

Statistik temuan

Untuk hasil masing-masing tidak bermakna perbedaan penyimpangan residual atau nilai informasi penyimpangan kriteria yang diamati antara inkonsistensi dan model konsistensi. Selain itu, tumpang tindih adalah substansial antara perkiraan langsung (jika tersedia) dan jaringan meta-analisis perkiraan (3-6 buah ara ). Ini memberikan dukungan bagi asumsi ⇓⇓⇓⇓konsistensi yang diperlukan untuk jaringan meta-analisis-yaitu, perkiraan untuk pengobatan langsung efek setuju dengan yang dihasilkan dari jaringan meta-analisis. Langsung berpasangan meta-analisis melibatkan sidang Hasil yang hanya langsung membandingkan kelas, sedangkan hasil dari jaringan meta-analisis menggunakan perhitungan jaringan dijelaskan sebelumnya. Model efek kelas memberikan cocok memadai untuk data, dengan posterior berarti penyimpangan residual dari 114,4 (112 titik data) untuk hasil pengiriman tertunda by 48 jam, 82,6 (81 titik data) untuk kematian neonatal, 78,9 (81 titik data) untuk sindrom gangguan pernafasan, dan 123.2 (118 titik data) untuk efek samping ibu.

Pengiriman tertunda oleh 48 jam: efikasi

Untuk pengiriman hasil tertunda oleh 48 jam 55 penelitian yang termasuk dalam jaringan meta-analisis dan 54 di pairwise meta-analisis (satu percobaan yang dikecualikan karena membandingkan dua perawatan dari kelas yang sama). Bukti langsung yang tersedia untuk 14 kelas dibandingkan perbandingan berpasangan kelas. Keheterogenan tampak jelas di dua efek acak berpasangan meta-analisis, keduanya dibandingkan pengobatan aktif dengan plasebo (beta mimesis v plasebo, n = 4 percobaan, P = 0,08, dan magnesium sulfat v plasebo, n = 3 percobaan, P = 0,001), sedangkan I2 nilai untuk kedua perbandingan adalah 50% atau lebih (95% untuk

magnesium sulfat dibandingkan dengan plasebo). Jika tersedia, file tambahan laporan penuh hasil dari analisis meta-berpasangan, namun posterior median odds ratio (95% interval kredibel) juga ditunjukkan dalam gambar 3 di samping posterior odds ratio rata-rata untuk suite lengkap dari 28 perbandingan kelas tersedia dari jaringan meta-analisis. Tabel melaporkan efektivitas ⇓terapi tokolitik dan Efek samping dari jaringan meta-analisis menggunakan placebo sebagai kelas referensi dimana semua kelas obat lain yang dibandingkan. Semua kelas yang aktif lebih unggul dengan plasebo dalam berhasil menunda pengiriman oleh 48 jam, meskipun kategori untuk orang lain dan untuk nitrat tidak mencapai konvensional signifikansi. Hasil dari jaringan meta-analisis juga menyarankan bahwa inhibitor prostaglandin memiliki menguntungkan lebih besar Efek dari semua kelas aktif lainnya. Namun, ketidakpastian dalam perkiraan ini adalah cukup (tabel, gambar 3, dan tambahan Tabel 3). Calcium channel blockers dan magnesium sulfat memiliki efek yang lebih besar dibandingkan blocker reseptor oksitosin, nitrat, beta mimetics, orang lain, dan plasebo. Gambar 7 menunjukkan distribusi probabilitas masing-masing kelas ⇓yang peringkat di masing-masing mungkin delapan posisi. Kelas pengobatan yang paling manjur adalah prostaglandin inhibitor, yang memiliki probabilitas 83% menjadi "terbaik" class. Ini berarti masih ada kemungkinan 17% inhibitor prostaglandin tidak menjadi kelas terbaik. Itu probabilitas yang peringkat di tiga besar yang paling manjur kelas adalah 96% untuk inhibitor prostaglandin, 63% untuk magnesium sulfat, 57% untuk calcium channel blockers, 33% untuk beta mimetics, 24% untuk nitrat, 14% untuk reseptor oksitosin blocker, 13% untuk orang lain, dan 0% untuk plasebo. Probabilitas menjadi peringkat di bawah tiga (paling berkhasiat) adalah 99% untuk plasebo, 79% untuk orang lain, 52% untuk nitrat, 41% untuk oksitosin reseptor blocker, 13% untuk mimetics beta, 10% kalsium channel blocker, 5% untuk magnesium sulfat, dan 1% untuk prostaglandin inhibitor. Lihat 4 pelengkap meja untuk diprediksi odds ratio dan interval.

Neonatal Kematian

Untuk angka kematian neonatal 40 hasil percobaan dimasukkan dalam jaringan meta-analisis dan 34 di berpasangan meta-analisis. Dua uji coba dikeluarkan dari analisis berpasangan karena mereka dibandingkan perawatan dari kelas yang sama (mimetics beta). Langsung bukti yang tersedia untuk 13 kelas dibandingkan kelas pairwise perbandingan (lihat lampiran tambahan 2 untuk hasil penuh). Heterogenitas terbukti pada salah satu dari tujuh efek acak analisis (beta mimesis v plasebo, n = 6 uji coba, P <0,001, I2 = 78%). Gambar 4 menunjukkan median rasio posterior odds (95% kredibel interval) dari masing-masing berpasangan meta-analisis bersama posterior median odds rasio untuk suite lengkap dari 21 kelas tersedia dari jaringan meta-analisis perbandingan. Itu Hasil dari kepala, langsung ke kepala meta-analisis yang konsisten dengan jaringan meta-analisis. Tidak ada bukti yang jelas ditemukan untuk efektivitas relatif dari setiap tokolitik dibandingkan dengan plasebo yang bermanfaat bagi neonatal mortalitas (tabel). Intinya memperkirakan untuk aktif versus perbandingan menyarankan bahwa calcium channel blockers lebih efektif daripada semua kelas lain tokolitik (gambar 4). Namun, interval kredibel untuk

menyeberang perbandingan 1 dan ketidakpastian dalam semua perkiraan itu cukup. Ketidakpastian ini tercermin dalam rankograms ditunjukkan pada gambar 4, yang menunjukkan bahwa meskipun calcium channel blockers adalah kelas terbaik untuk mengurangi angka kematian neonatal, probabilitas hanya 41% dan sehingga menunjukkan ketidakpastian. Memang, ada 59% probabilitas bahwa mereka bukan kelas terbaik untuk mengurangi neonatal kematian. Inhibitor prostaglandin memiliki tertinggi berikutnya probabilitas menjadi yang terbaik (28%). Probabilitas bahwa kalsium channel blockers yang peringkat di tiga kelas atas untuk mengurangi angka kematian neonatal 85%, diikuti oleh mimetics beta (58%), blocker reseptor oksitosin (56%), dan prostaglandin inhibitor (54%). Kelas-kelas kinerja terburuk adalah placebo (1%) dan lain-lain (2%), diikuti oleh magnesium sulfat, dengan 3% probabilitas menjadi kelas terbaik untuk mengurangi neonatal kematian. Hasil ini mencerminkan ketidakpastian sekitar yang kelas dikaitkan dengan kematian neonatal paling sedikit.

Neonatal Sindrom distres pernafasan

Untuk sindrom pernafasan distress hasil neonatal 42 percobaan dimasukkan dalam jaringan meta-analisis dan 37 di berpasangan meta-analisis. Lima uji coba dikeluarkan dari berpasangan meta-analisis saat mereka membandingkan perawatan dari dalam kelas yang sama. Bukti langsung tersedia untuk 13 kelas dibandingkan Kelas berpasangan perbandingan (lihat Lampiran 2 untuk tambahan penuh hasil). Heterogenitas antara percobaan tidak jelas dibandingkan apapun. Gambar 5 menunjukkan median rasio posterior odds (95% kredibel interval) dari masing-masing berpasangan meta-analisis bersama posterior median odds rasio untuk suite lengkap dari 21 kelas tersedia dari jaringan meta-analisis untuk perbandingan sindrom gangguan pernapasan. Hasil dari jaringan meta-analisis (tabel dan gambar 5) menyarankan ada bukti perbedaan antara kelas dalam mengurangi sindrom gangguan pernapasan dan tidak ada efek yang jelas dibandingkan dengan plasebo. Para rankograms (gambar 7) menyarankan bahwa calcium channel blockers adalah kelas terbaik untuk mengurangi sindrom gangguan pernafasan, namun, ini adalah probabilitas hanya 47% dan begitu indikasi ketidakpastian. Itu probabilitas bahwa kalsium channel blockers yang peringkat di atas tiga kelas untuk mengurangi sindrom gangguan pernafasan adalah 80%. Kelas berkinerja terburuk adalah orang lain, dengan hanya 11% probabilitas berada di tiga kelas atas untuk mengurangi sindrom gangguan pernapasan.

Semua efek samping yang menyebabkan ibu

Untuk hasilnya semua efek samping yang menyebabkan ibu 58 percobaan yang termasuk dalam jaringan meta-analisis dan 55 di pairwise meta-analisis. Tiga uji coba dikeluarkan dari pairwise meta-analisis saat mereka membandingkan perlakuan dari kelas yang sama. Bukti langsung tersedia untuk 16 perbandingan kelas dibandingkan kelas berpasangan perbandingan. Gambar 6 menunjukkan median rasio posterior odds (95% kredibel interval) dari masing-masing

berpasangan meta-analisis (lihat tambahan Lampiran 2 untuk hasil penuh). Heterogenitas secara statistic signifikan dalam empat dari analisis meta-berpasangan: magnesium sulfat dibandingkan prostaglandin inhibitor (n = 3 percobaan), magnesium sulfat dibandingkan betamimetic (n = 6), magnesium sulfat dibandingkan calcium channel blockers (n = 5), dan calcium channel blockers dibandingkan mimetics beta (n = 15). Statistik I2 untuk keempat perbandingan adalah 70% atau lebih. Jaringan meta-analisis yang disediakan pengobatan perkiraan efek untuk semua 21 dari perbandingan berpasangan yang mungkin dari kelas obat tujuh (gambar 6). Meskipun titik memperkirakan menunjukkan bahwa plasebo bertanggung jawab atas sisi ibu lebih sedikit Efek dari semua kelas yang aktif, beberapa bukti menunjukkan bahwa prostaglandin inhibitor dan blocker reseptor oksitosin yang cukup baik ditoleransi, dengan interval kredibel sesuai dengan penurunan di semua efek samping penyebab ibu (tabel). Gambar 7 melaporkan probabilitas dari setiap kelas obat yang peringkat pada setiap dari tujuh kemungkinan posisi. Untuk semua sisi menyebabkan ibu efek, plasebo menduduki peringkat pertama, dengan probabilitas 61%, menunjukkan bahwa perempuan diberi plasebo mengalami sedikit ibu efek samping. Placebo memiliki kemungkinan 98% menjadi peringkat di atas tiga kelas obat. Yang paling dekat aktif pesaing untuk mengurangi semua efek samping yang menyebabkan ibu adalah inhibitor prostaglandin, dengan probabilitas 79%, diikuti oleh blocker reseptor oksitosin (70%). Calcium channel blockers hanya memiliki probabilitas 15% dari yang peringkat di tiga besar obat kelas untuk efek samping ibu.

Lainnya hasil

Keempat hasil dianalisis adalah yang paling umum dan konsisten dilaporkan di seluruh jaringan percobaan. Itu tidak mungkin untuk cocok baik berpasangan atau meta-analisis model jaringan untuk semua hasil diekstraksi untuk review sistematis. Ini karena kekhawatiran tentang keragaman dan karena kecil sejumlah studi yang konsisten melaporkan lainnya hasil seperti pengiriman tertunda selama tujuh hari, pengiriman ditunda sampai 37 minggu kehamilan, displasia bronkopulmonalis, janin sepsis, perdarahan intraventrikular, necrotizing enterocolitis, hiperbilirubinemia, dan prematur penutupan ductus arteriosus. Hanya tujuh percobaan melaporkan komposit neonatal outcomes. Komponen komposit di masing-masing pengadilan berbeda. Karena ini dan Hasil cara dilaporkan oleh uji individu, tidak secara keseluruhan Hasil untuk hasil komposit dapat dianalisis.

Sensitivitas analisis

Dua analisis sensitivitas dilakukan untuk sekolah dasar hasil, terbatas pada studi beresiko rendah bias dan dibatasi kepada mereka termasuk wanita berisiko tinggi kelahiran premature (Wanita dengan kehamilan ganda dan pecah ketuban). Baik analisis mengubah temuan bahwa prostaglandin inhibitor adalah kelas terbaik untuk kelahiran prematur menunda oleh 48 jam.

Tidak termasuk uji coba dihapus kelas lain dari analisis. Kelas efek pengobatan tidak dimodifikasi dengan menggunakan metaregression untuk mengeksplorasi efek dari lamanya pengobatan pengiriman (apakah itu durasi pendek atau berkepanjangan).

Diskusi

Menyeimbangkan hasil berkaitan dengan manfaat dan bahaya, ini sistematik review dan meta-analisis jaringan pada uji coba tokolitik menemukan bahwa prostaglandin inhibitor dan kalsium channel blockers memiliki probabilitas tertinggi menjadi yang terbaik Terapi untuk pengiriman prematur atas dasar empat hasil: pengiriman tertunda oleh 48 jam, kematian neonatal, neonatal sindrom gangguan pernapasan, dan efek samping ibu (semua penyebab). Dari semua kelas dipertimbangkan, inhibitor prostaglandin memiliki probabilitas tertinggi menjadi kelas yang paling efektif untuk menunda kelahiran prematur dan memiliki ibu yang paling menguntungkan efek samping profil. Mereka tidak, bagaimanapun, berkinerja baik untuk yang neonatal hasil. Ketika kemungkinan menjadi peringkat di posisi tiga pengobatan untuk pengiriman menunda dianggap, calcium channel blockers juga dilakukan cukup baik, dengan probabilitas 57% menjadi kelas terbaik. Selama dua neonatal hasil blocker kalsium, channel juga memiliki tertinggi probabilitas menjadi kelas terbaik. Ketidakpastian itu, bagaimanapun, cukup dan manfaat dari calcium channel blockers harus dipertimbangkan dalam terang kemungkinan agak lebih tinggi dari dikaitkan dengan efek samping ibu. Untuk sepenuhnya merangkum ketidakpastian yang timbul dari efek random Analisis kami juga menghitung efek pengobatan diprediksi untuk Studi baru pada obat yang dipilih secara acak dari masing-masing kelas dilaporkan dengan interval prediksi 95% (lihat tabel tambahan 4). Untuk hasil pengiriman yang tertunda oleh 48 jam yang kredibel interval yang lebih luas, inhibitor prostaglandin hanya terus untuk menunjukkan efek pengobatan secara statistik signifikan menguntungkan. Untuk efek samping ibu, hanya mimetics beta terus menunjukkan efek yang merugikan yang signifikan secara statistik, bila dibandingkan dengan plasebo. Untuk semua hasil lainnya dan semua perbandingan yang interval prediksi melintasi garis efek nol, yang menunjukkan benar tingkat ketidakpastian. Beratnya keseimbangan Hasil tampaknya menunjukkan bahwa inhibitor prostaglandin akan wajar lini pertama agen, diikuti dengan saluran kalsium blocker. Kesimpulan ini berlaku bahkan ketika analisis adalah terbatas pada studi dengan risiko sedikit bias dan dengan paling klinis homogen populasi peserta. Dalam bukti dasar dipertimbangkan di sini, bagaimanapun, hanya satu, kecil (n = 79) kepala ke sidang kepala dibandingkan inhibitor prostaglandin dengan kalsium channel blocker. Temuan dalam percobaan ini menunjukkan bahwa nifedipin (kalsium channel blocker) adalah lebih efektif daripada indometasin (inhibitor prostaglandin) untuk efek pengobatan yang cepat tetapi bahwa keterlambatan pengiriman adalah serupa antara perempuan di kedua kelompok yang awalnya menanggapi pengobatan. Pernapasan sindrom gangguan tidak dilaporkan dalam studi ini dan dua neonatal kematian terjadi pada kelompok indometasin dibandingkan dengan tidak ada dalam group. nifedipin Mengingat jumlah kecil langsung bukti dan ketidakpastian yang cukup kita diidentifikasi untuk neonatal hasil,

temuan dari jaringan kami meta-analisis menunjukkan bahwa head to head persidangan agen ini diperlukan untuk menyelidiki lebih lanjut efektivitas, efek samping, dan biaya dari rejimen untuk perempuan. Oleh karena itu kami berencana untuk melakukan nilai yang diharapkan dari analisis informasi. Temuan bahwa kedua kelas obat memiliki yang terbaik hasil mirip dengan temuan baru-baru ini dikumpulkan meta-analisis dan pengambilan analysis. Dalam analisis kami, bagaimanapun, kami menggunakan model kelas hirarki, yang juga mempertahankan individu identitas dalam perawatan kelas. Oleh karena itu kami tidak mampu untuk memasukkan semua bukti yang tersedia. Itu konsistensi temuan meskipun dua metode yang berbeda untuk meta-analisis memperkuat argumen untuk agen ini menjadi pilihan lini pertama untuk tokolisis. Serupa dengan temuan lain, tokolisis telah terbukti bermanfaat untuk menunda pengiriman selama minimal 48 jam dibandingkan dengan tidak ada tocolysis. Inhibitor prostaglandin telah dipelajari secara luas, tetapi mereka menggunakan terbatas dalam praktek. Beberapa data menunjukkan hubungan yang mungkin antara komplikasi neonatal dan prostaglandin antenatal inhibitor, termasuk penutupan prematur reversibel dari duktus arteriosus. Sebuah tinjauan Cochrane uji coba pada prostaglandin inhibitor untuk mencegah kelahiran prematur ditemukan bahwa data, meskipun terbatas, tidak menunjukkan peningkatan outcomes. neonatal merugikan Salah satu alasan mengapa inhibitor prostaglandin mungkin efektif dalam menunda pengiriman karena sebagian besar perempuan beresiko karena kelahiran prematur terhadap peradangan intrauterine dan infection. klinis, praktisi yang memanfaatkan indometasin biasanya membatasi penggunaannya untuk kehamilan di bawah 32 minggu kehamilan '. Karena data percobaan terbatas, di kami jaringan meta-analisis kami tidak dapat menentukan perbedaan dalam tingkat dini penutupan ductus arteriosus dengan prostaglandin inhibitor. Indometasin umumnya digunakan untuk menutup patent ductus di period. baru lahir

Jaringan meta-analisis

Untuk pengetahuan kita ini adalah aplikasi pertama dari jaringan meta-analisis dalam kebidanan, khususnya di tokolisis untuk premature pengiriman. Dalam kebidanan, di mana pilihan pengobatan multiple biasa, berpasangan sering hanya dibandingkan, jaringan meta-analisis memiliki beberapa manfaat. Kami mampu menggabungkan semua tersedia bukti perawatan tokolitik dalam analisis dikumpulkan tunggal, bahkan jika tidak ada telah dibandingkan dalam uji coba langsung. Jaringan meta-analisis membuat asumsi konsistensi, yang harus selalu checked. Kami tidak menemukan bukti inkonsistensi, dan empiris studi yang membandingkan secara langsung dan bukti tidak langsung tidak menemukan differences. sistematis Dimana perbedaan telah ditemukan, mereka tampaknya telah di situasi di mana dosis atau kombinasi pengobatan di bukti langsung dan tidak langsung tidak comparable. Selama sebagai asumsi konsistensi terpenuhi, semua relevan perawatan, bahkan mereka yang dianggap usang atau tidak efektif, dapat dimasukkan dalam jaringan untuk memanfaatkan informasi pada relatif efek pengobatan dan menginformasikan rankings. Selain itu, uji coba terkontrol secara acak dengan

semua ini senjata yang dirancang untuk menjawab pertanyaan yang sama yang disajikan di sini akan membutuhkan lebih banyak dari pengacakan participants.

Kekuatan dan keterbatasan penelitian

Sebuah kekuatan tinjauan sistematis kami adalah dimasukkannya beberapa persidangan di non-Inggris. Percobaan ini sering dikecualikan dari meta-analisis tetapi membantu untuk menginformasikan model. Oleh karena itu kita percaya bahwa kita telah memasukkan semua terkontrol secara acak yang relevan percobaan pada tokolitik sampai dengan tanggal pencarian. Analisis kami dibatasi oleh data dalam studi disertakan dan struktur data yang dilaporkan. Misalnya, neonatal kematian dimasukkan sebagai hasil karena klinis tinggi penting ketika mengevaluasi bahaya dan manfaat dari tokolitik terapi. Namun, kematian neonatal sedikit yang dilaporkan di jaringan percobaan. Memang, bahkan setelah tidak termasuk uji coba dengan nol kematian pada kedua lengan, 24/40 percobaan (60%) melaporkan satu atau sedikit kematian pada setidaknya satu lengan. Meta-analisis peristiwa langka dikenal sebagai problematic. ini lebih diperparah dalam jaringan meta-analisis jika ada juga beberapa percobaan per perbandingan, seperti di sini untuk hasil kematian neonatal (median 3 (kisaran 1-8) per percobaan perbandingan). Sementara kita memahami pentingnya hasil ini dan menyadari bahwa ini tidak termasuk percobaan dapat menyebabkan terlalu tinggi bermasalah dari tingkat neonatal kematian, termasuk uji coba dalam analisis membatalkan model statistik. Oleh karena itu, harus ekstra hati-hati dilakukan ketika menafsirkan peringkat pengobatan untuk ini hasilnya. Selanjutnya, hasil tidak konsisten dilaporkan seluruh ansambel percobaan. Misalnya, yang paling sering hasil efikasi dilaporkan adalah pengiriman tertunda oleh 48 jam. Namun, beberapa studi melaporkan penundaan pada 72 jam atau tujuh hari. Demikian pula, beberapa studi melaporkan efektivitas sebagai pengiriman setelah 34 minggu, 36 minggu, atau setelah kehamilan 38 minggu. Ini adalah dasarnya variabel dasar yang sama, dan dengan lebih baik melaporkan data ini akan memungkinkan synthesis. lebih menyeluruh Temuan lebih lanjut dari tinjauan sistematis kami adalah kebutuhan untuk hasil yang konsisten pelaporan di persidangan pada tokolitik. Kami juga tidak dapat memanfaatkan data ibu dan bayi untuk beberapa studi yang tidak menyertakan hasil yang sama langkah-langkah seperti yang lain percobaan-yaitu, mereka tidak termasuk dalam jaringan meta-analisis meskipun mereka bertemu kelayakan Kriteria untuk kajian sistematis. Ini adalah salah satu alasan kami tidak dapat menciptakan hasil komposit. Karena jalan Data yang disajikan oleh studi individu, itu tidak mungkin membedakan jika neonatus memiliki lebih dari satu hasil, seperti sindrom gangguan pernapasan, perdarahan intraventrikular, dan necrotizing enterocolitis. Berbagai komponen komposit Hasil dilaporkan oleh hanya tujuh trials. Mencoba untuk memperkirakan skor komposit untuk individu Penelitian akan digandakan dasarnya analisis terhadap sindrom gangguan pernapasan. Seorang peserta individu meta-analisis mungkin mengatasi keterbatasan ini. Hal ini juga mungkin bahwa beberapa percobaan, seperti berpotensi beberapa bahasa non-Inggris percobaan, tidak dimasukkan. Kami rajin mencari diakses literatur tentang studi tokolitik. Pengadilan termasuk mewakili utama diterbitkan literatur

diakses pada terapi tokolitik. Hasilnya juga dapat dibatasi oleh asumsi pemodelan. Kami lebih suka model efek kelas karena klinis karakteristik dan mekanisme obat dalam kelas. Bila dibandingkan dengan model efek pengobatan yang berbeda, kelas Model dilaporkan di sini menunjukkan fit wajar dan memberikan beberapa dukungan untuk asumsi efek kelas tokolitik. Tambahan dengan model kelas yang dilaporkan, kami juga mengeksplorasi model dengan kuat asumsi efek kelas tunggal, sehingga semua perawatan dalam kelas memiliki efek yang sama. Model ini memberikan fit memadai untuk data. Namun itu tidak memungkinkan estimasi efek perawatan individu, yang kita dianggap diinginkan. Kami juga berusaha untuk bersantai asumsi sama dalam kelas varians, dengan memasang model dengan asumsi setiap perlakuan individu memiliki efek yang berbeda, tetapi dari kelas umum, dengan umum kelas efek dan varians kelas khusus. Namun, kami tidak tidak dapat memperoleh hasil karena masalah komputasi dari Data tidak cukup untuk memperkirakan varians. Karena banyak dosis yang digunakan untuk banyak cobaan, kami dapat stratifikasi untuk dosis obat. Namun, untuk menangani keprihatinan potensial tentang heterogenitas yang disebabkan oleh dosis, kita dilakukan metaregression dengan durasi pengobatan, yang melakukan tidak mengubah temuan. Selama tinjauan sistematik kami, kami menilai risiko bias dalam penelitian diambil. Untuk membantu dalam melakukan sensitivitas analisis dengan risiko bias, kita sewenang-wenang menggabungkan penilaian risiko bias yang menjadikannya skor komposit. Meskipun ini sering kecewa, itu perlu bagi kami direncanakan sensitivitas analisis. Untuk memfasilitasi pandangan yang lebih global risiko bias dalam penelitian mempresentasikan penilaian penuh disajikan dalam file tambahan. Selain itu, beberapa dari obat ini tidak berlisensi di beberapa negara dan mungkin tidak tersedia untuk praktisi. Data yang terdapat dalam sorot percobaan yang berbeda inkonsistensi dalam pelaporan hasil. Keterlambatan pengiriman adalah konsisten dilaporkan dan dengan demikian model sesuai hasil ini yang terbaik. Itu lebih sulit ketika berfokus pada keselamatan ibu dan penting neonatal hasil. Jangka panjang morbiditas dan mortalitas hasil yang tidak konsisten dilaporkan. Dalam percobaan di masa depan, yang standar daftar baik keselamatan ibu dan neonatal jangka pendek dan hasil jangka panjang harus dilaporkan untuk memungkinkan peneliti untuk memahami manfaat atau kurangnya manfaat terapi tokolitik.

Kesimpulan

Terapi tokolitik dapat menunda pengiriman dan memiliki dampak pada singkat Istilah neonatal hasil. Dalam jaringan ini meta-analisis, prostaglandin inhibitor dan calcium channel blockers memiliki tertinggi kemungkinan menunda pengiriman dan meningkatkan neonatal hasil.