1

TINJAUAN PUSTAKA

PERAN INDEX PROLIFERASI KANKER Ki67 PADA

TROMBOSIS YANG BERHUBUNGAN DENGAN

KANKER

Ida Bagus Verry Kusumaningrat

NIM : 1771041002

Pembimbing:

dr. I Wayan Losen Adnyana, SpPD-KHOM

PROGRAM STUDI PENYAKIT DALAM

FK UNUD/ RSUP SANGLAH

DENPASAR

2018

2

KATA PENGANTAR

Puji syukur penulis panjatkan ke hadapan Tuhan Yang Maha Esa atas

karunia-Nya sehingga tinjauan pustaka ini dapat diselesaikan tepat pada

waktunya. Tinjauan Pustaka ini berjudul Peran Index Proliferasi Kanker Ki-67

Pada Pasien Trombosis Yang Berhubungan Dengan Kanker, disusun sebagai salah

satu tugas ilmiah pada Program Studi Penyakit Dalam FK UNUD/RSUP Sanglah.

Dalam penyusunan tinjauan pustaka ini, penulis banyak memperoleh

bimbingan dan petunjuk dari berbagai pihak, untuk itu penulis menyampaikan

banyak terimakasih kepada:

1. dr. I Wayan Losen Adnyana, SpPD-KHOM, selaku pembimbing.

2. Dr. dr. Yenny Kandarini, SpPD-KGH, selaku Koordinator Program Studi

Penyakit Dalam.

3. Semua pihak yang telah membantu penyelesaian tinjauan pustaka ini yang

tidak dapat penulis sebutkan satu per satu.

Semoga tinjauan pustaka ini dapat memberikan sumbangan ilmiah bagi ilmu

pengetahuan di bidang kesehatan dan memberi manfaat bagi berbagai pihak.

Penulis menyadari tinjauan pustaka ini masih jauh dari sempurna, sehingga kritik

dan saran yang bersifat membangun sangat penulis harapkan.

Denpasar, Mei 2018

Penulis

3

DAFTAR ISI

Halaman

HALAMAN JUDUL ........................................................................................ i

KATA PENGANTAR ...................................................................................... ii

DAFTAR ISI ................................................................................................... iii

BAB I PENDAHULUAN .............................................................................. 1

1.1 Latar Belakang ..................................................................................... 1

BAB II ISI ...................................................................................................... 4

2.1 Venous tromboembolism (VTE) dan Aterial trombosis ...................... 4

2.2 Peran Protein Ki67 Pada Trombosis .................................................... 6

2.3 Mekanisme Trombosis pada kanker ..................................................... 8

2.4 Protein Ki67 sebagai alat diagnostik ………………………………… 11

2.5 Protein Ki67 sebagai alat prognostik ………………………….…….. 13

2.6 Pengobatan kanker berhubungan dengan trombosis ............................ 15

BAB III RINGKASAN ................................................................................ 17

DAFTAR PUSTAKA .................................................................................... 18

4

DAFTAR GAMBAR

Halaman

Gambar 1. Fase Proliferasi Siklus Sel .......................................................... 7

Gambar 2. Faktor- Faktor pada trombosis ................................................... 10

Gambar 3. Mekanisme trombosis pada kanker ............................................ 11

Gambar 4. Skema diagram Ki-67................................................................. 12

5

BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Trombosis adalah suatu proses koagulasi dalam pembuluh darah yang

berlebihan sehingga menghambat aliran darah, atau bahkan menghentikan aliran

tersebut. Trombosis dapat terjadi di mana saja dalam sirkulasi darah manusia.

Namun klasifikasi umum terbagi menjadi Venous Thrombolism (VTE) dan

Arterial Trombosis. Jenis trombosis VTE ini terjadi pada pembuluh vena sehingga

disebut trombosis vena atau deep vein trombosis yang sering terjadi di bagian otot

paha atau betis, tetapi dapat juga terjadi di bagian tubuh lainnya. Sedangkan

Arterial trombosis terjadi pada pembuluh darah nadi atau arteri yang

menimbulkan arteriosklerosis yang menyebabkan stenosis pada pembuluh nadi

yang vital seperti jantung dan otak sehingga dapat mengakibatkan terjadinya

serangan jantung koroner maupun stroke iskemik.1,2

Trombosis vena pada umumnya disebabkan oleh cedera lapisan vena atau

inflamasi, kanker yang memicu kecendrungan pembekuan darah, aliran sirkulasi

darah vena lambat, terjadinya varises yakni suatu kondisi yang bisa menyebabkan

pembuluh vena terganggu dan akan menyebabkan pembengkakkan dan memiliki

riwayat penyakit kolesterol maupun diabetes.2

Selain itu orang yang merokok dan obesitas juga menjadi faktor terjadinya

trombosis karena tidak memiliki kesehatan tubuh yang seimbang. Faktor lainnya

adalah orang yang pernah menderita kanker ganas, menderita penyakit kelainan

darah, penyakit jantung, menderita penyakit emboli, baru saja menjalani operasi,

kehilangan cairan tubuh, mengalami keadaan yang tidak bergerak dan menderita

varises vena. Semua itu dapat menjadi pemicu terjadinya trombosis pada

seseorang. Salah satu faktor resiko yang kejadiannya cukup tinggi memicu

trombosis adalah orang yang pernah menderita kanker ganas. Kejadian penyakit

trombosis dengan kanker sangat sering terjadi. Trombosis terkait kanker dikaitkan

6

dengan prognosis yang buruk, dan ini adalah penyebab utama kematian kedua

pada pasien kanker.2,3

Beberapa faktor resiko terjadinya VTE pada orang yang menderita

kanker adalah pemakaian kateter sentral pada orang penderita kanker prostat,

kemoterapi yang rutin dilakukan, munculnya sel tumor akan menginduksi keadaan

hiperkoagulasi. Disamping itu faktor resiko tinggi timbulnya VTE pada pasien

kanker adalah jumlah trombosit dan leukosit yang tinggi dan faktor jaringan.2

Faktor resiko tersebut memperparah penderitaan pasien. Dilaporkan bahwa

prognosis penderita VTE terkait kanker sangat buruk, sehingga merupakan

penyebab kematian utama kedua pada pasien kanker.3

Dewasa ini, perawatan kanker merupakan faktor risiko terjadinya

Tromboemboli vena (VTE). Resiko ini tergantung dari jenis tumor yang diderita,

stadium kanker, dan pengobatan dengan obat - obatan antineoplasti. 1 Adapun

wujud trombosis vena yang terkait dengan kanker antara lain : deep vein

trombosis (DVT) dan pulmonary embolism (PE), serta trombosis vena visceral,

yang juga digambarkan sebagai VTE. Selain VTE, oklusi arteri dengan gejala

stroke dan angina relatif umum terjadi pada pasien kanker, dan mungkin terkait

dengan predisposisi genetik.2 Disamping itu pada orang yang menderita kanker

expresi protein Ki-67 selalu tinggi, sehingga protein ini berpeluang sebagai

penanda terjadinya kanker.6

Penggunaan Ki-67 sebagai penanda prediktif dan prognostik pada kanker

payudara telah banyak diteliti. Data terbaru menunjukkan bahwa ekpresi Ki-67 di

atas 10% - 14% sel positif kanker mengindikasikan kelompok berisiko tinggi, atau

prognosisnya buruk.6 Konsensus St Gallen tahun 2009 mempertimbangkan indeks

pelabelan Ki-67 penting untuk memilih penambahan kemoterapi pada terapi

endokrin pada kanker payudara reseptor positif hormon. Selain itu indeks

pelabelan Ki-67 dapat mengklasifikasikan tumor pada berbagai stadium tumor.

Indeks pelabelan Ki-67 banyak juga digunakan untuk mendeteksi aktivitas

proliferatif pada meningioma. 15,16,24

7

Oleh karena itu dalam tinjauan pustaka ini akan diuraikan peran protein

Ki-67 sebagai penanda atau marker untuk proliferasi berbagai sel tumor, alat

diagnosis dan indikator prognosik dalam terapi kanker.

8

BAB II

ISI

2.1 Venous thromboembolism (VTE) dan Aterial trombosis

Sejarah menunjukkan bahwa, pada tahun 1823, Jean-Baptiste Bouillaud

seorang dokter kelahiran Perancis melaporkan pertama kali hubungan antara

kanker dengan trombosis. Pada tahun 1865, seorang dokter Perancis lainnya yaitu

Armand Trousseau melaporkan adanya hubungan antara kanker lambung dan

trombosis vena. Laporan ini dianggap awal perhatian bahwa penyakit keganasan

dan hemostasis berinteraksi bersama.1

Saat ini, kanker dan perawatannya merupakan faktor risiko tromboemboli

vena (VTE) yang dikenal dengan baik. Venous thromboembolism (VTE) atau

penyakit tromboemboli vena merupakan komplikasi yang sangat serius pada

penderita kanker. Meski kejadiannya belum diketahui, tetapi hubungan antara

penyakit tromboemboli dan kanker sering terjadi dan biasanya prognosisnya

buruk. Apabila ada gejala thromboemboli vena maka harus ditelusuri adanya

tumor atau kanker yang terjadi pada penderita.1,4

Manifestasi vena trombosis terkait kanker meliputi deep vein trombosis

(DVT) dan pulmonary embolism (PE), serta trombosis vena visceral atau

splankhnik, yang juga digambarkan sebagai VTE. Selain VTE, oklusi arteri

dengan gejala stroke dan angina relatif umum terjadi pada pasien kanker, dan

mungkin terkait dengan predisposisi genetik.2,3

Jenis trombosis VTE terjadi pada vena atau pembuluh balik yaitu

trombosis vena atau deep vein trombosis yang pada umumnya bermula dari pada

pembuluh darah di paru - paru, dengan kejadian penyakit dimulai dari lepasnya

bebarapa emboli (embolus) kemudian beredar akhirnya mencapai pembuluh vena

yang sebagian besar berada di kaki, dibagian otot paha atau betis atau divena yang

lain nya di seluruh tubuh.3,5

Gejala penyakit VTE berupa rasa nyeri yang sangat hebat dan akibat

penggumpalan darah atau blood clot pada tromboemboli vena ini

dapat menyumbat sirkulasi darah, apabila mengendap pada dinding pembuluh

4

9

darah yang vital akan sangat berbahaya.4 Misalnya bila menyumbat di pembuluh

darah jantung akan mengakibatkan penyakit jantung koroner, bila menyumbat di

pembuluh darah otak akan memimbulkan stroke iskemik.

Penyebab VTE ada banyak faktor, namun yang umum ditemukan antara

lain cedera lapisan pembuluh darah vena atau karena peradangan, penyakit kanker

yang memicu kecenderungan terjadi VTE atau pembekuan darah, terlambatnya

sirkulasi darah vena, terapi menggunakan hormon seperti penggunaan hormon

untuk mengatasi gejala manupause dan pada orang yang mempunyai penyakit

keturunan yang rentan terhadap penggumpalan darah.

Sebagai faktor resiko timbulnya VTE terjadi pada pasien penderita kanker.

Telah dilaporkan bahwa pasien penderita kanker sering mengalami penyakit

tromboemboli vena (VTE).19,20

Pasien kanker memiliki risiko terkena VTE empat

kali lebih tinggi daripada pasien tanpa kanker, serta bila dikemoterapi akan

meningkatkan risiko timbulnya VTE enam kali lipat.3 Pada umumnya bahwa

pasien kanker berada pada peningkatan risiko tromboemboli vena (VTE). Dimana,

keganasan dapat meningkatkan risiko VTE dengan faktor empat sampai enam,

dan penelitian berbasis populasi yang besar menunjukkan bahwa kejadian VTE

meningkat. Secara keseluruhan, pasien kanker merupakan 15% - 20% pasien yang

didiagnosis dengan VTE, dan tergantung pada jenis tumor, tingkat keganasan,

jenis pengobatan kanker, dan adanya faktor risiko lainnya, 1% - 25% pasien

dengan keganasan atau kanker akan mengalami trombosis. VTE pada pasien

dengan kanker dapat terjadi sebagai rangkaian komplikasi trombotik yang

signifikan secara klinis termasuk DVT, PE, trombosis arteri, endokarditis

trombotik nonbakterial, tromboflebitis superfisial, kateter - trombosis terkait, dan

penyakit hati veno-occlusive.1,4

Aterial trombosis juga sering terjadi pada pasien kanker, berupa

pembekuan darah dalam pembuluh darah arteri yang disebabkan oleh peradangan

pada pembuluh darah tersebut (arteriosklerosis), akibat terjadinya penumpukan

plak yang menyumbat pembuluh darah arteri. Trombosis arteri juga dapat

menimbulkan penyakit jantung koroner maupun stroke iskemik serta pembuluh

darah perifer.5

10

2.2 Peran Protein Ki-67 Pada Trombosis

Protein Ki-67 berperan secara tidak langsung dalam proses timbulnya

trombosis pada pasien kanker. Protein Ki-67 berperan dalam proses proliferasi

dan pertumbuhan sel kanker dimana protein Ki-67 berperan dalam fase aktif

siklus sel baik siklus G1, S, G2 dan mitosis yang pada akhirnya terbentuk sel sel

tumor yang semakin banyak dan invasi ke dalam pembuluh darah.

Kanker adalah salah satu penyebab utama kematian di seluruh dunia.

Karsinoma kolorektal dilaporkan penyebab utama keempat kematian terkait

kanker di seluruh dunia. Beberapa biomarker untuk mendeteksi kanker lebih dini,

memantau perkembangan penyakit atau berfungsi sebagai penanda pengganti

prognosis dan prediksi penggunaan obat-obatan dan memperbaiki perawatan

pasien kanker adalah reseptor estrogen (ER), reseptor progesterone dan Ki-67.

Sampai saat ini, parameter utama yang menentukan rekomendasi

pengobatan pada awal kanker payudara adalah reseptor estrogen (ER), reseptor

progesteron, dan status faktor pertumbuhan epidermal manusia. Belakangan ini,

studi analisis ekspresi gen global telah menunjukkan peran utama adanya

proliferasi dalam prognosis kanker payudara dan prediksi hasil pengobatan.6,7

Hal

ini juga dapat ditunjukkan dalam sebuah meta-analisis baru - baru ini mengenai

studi ekspresi gen BC yang tersedia untuk umum yang mengungkapkan bahwa

penggerak biologis kunci dalam sembilan patokan prognostik adalah gen yang

terkait proliferasi, selain sinyal estrogen receptor (ER) dan amplifikasi Her 2 /

neu.5 Meta-analisis ini menyatukan berbagai hasil studi ekspresi gen sebelumnya

pada kanker payudara. Ini mengungkapkan hubungan antara faktor prognostik

tradisional, subtipe berbasis ekspresi, dan signature prognostik, yang mengamati

peran penting proliferasi dalam prognosis kanker payudara.12,14

Dengan menggunakan informasi yang diberikan oleh data ekspresi, tes

multigen yang tersedia secara komersial seperti uji gen Oncotype DX

dikembangkan di mana 5 dari 16 gen, yang digunakan dalam teks, mencerminkan

status proliferatif tumor. Gen spesifik ini, termasuk Ki-67.5,13

Ki-67 adalah penanda yang sangat baik untuk menentukan fraksi

pertumbuhan populasi sel tertentu. Fraksi tumor tumor Ki-67 positif (indeks

11

pelabelan Ki-67) sering berkorelasi dengan perjalanan klinis kanker. Contoh yang

paling banyak dipelajari dalam konteks ini adalah karsinoma prostat, otak dan

tumor nefroblastoma dan neuroendokrin. Untuk jenis tumor ini, nilai prognostik

untuk bertahan hidup dan kekambuhan tumor telah berulang kali terbukti dalam

analisis uni-multivariat. Disamping itu Ki-67 sangat cocok digunakan untuk

menghitung nilai tes kekambuhan.8

Penamaan Ki-67 menurut lokasi peneliti, yaitu Ki for Kiel University,

Jerman, dengan label 67 yang mengacu pada nomor kloning di piring 96-sumur.21

Protein Ki-67 atau antigen Ki-67 adalah protein inti sel yang non-histone yang

hanya diekspresikan dalam fase proliferatif siklus sel yang mengalami proliferasi

seluler pada tahap transkripsi RNA ribosom, kemudian diekpresikan pada fase

aktif siklus sel yaitu fase G, fase S, fase G2 dan fase M, (Gambar 1) akan tetapi

tidak diekpresikan pada fase istirahat (fase G0) serta memiliki waktu paruh hanya

1-1,5 jam.10,24

Gambar 1. Fase Proliferasi Siklus Sel24

Studi telah mengidentifikasi keterlibatan Ki-67 pada tahap awal sintesis

RNA ribosomase yang bergantung pada polimerase. Inaktivasi antigen KI-67

menyebabkan penghambatan sintesis RNA ribosom. sehingga Ki-67 digunakan

untuk penanda agrevitas atau pertumbuhan sel tumor atau penanda proliferasi.

Ki-67 Ki-67

Ki-67

12

Konsentrasi protein Ki-67 sangat rendah pada fase G1 dan S dan

memuncak pada awal mitosis. Pada fase mitosis selanjutnya (selama fase anafase

dan telofase) konsentrasinya mengalami penurunan yang tajam.5 Secara singkat

bahwa ekspresi Ki-67 dikaitkan dengan status sel proliferatif. Tingkat ekspresi Ki-

67 berbeda melalui fase siklus sel, Ki-67 tidak diekspresikan dalam fase istirahat

(G0), dan naik ke puncaknya dalam mitosis (M). Karakter ini juga terkait erat

dengan peran Ki-67 dalam memperkirakan radioresistance.18,25

Selama

interphase, antigen Ki-67 dapat dideteksi secara eksklusif di dalam inti sel,

sedangkan pada mitosis sebagian besar protein dipindahkan ke permukaan

kromosom.

Antigen Ki-67 mengkode dua protein isoform dengan berat molekul 345

dan 395 kDa,. Gen yang mengkode Ki-67 adalah urutan dari 29.965-bp length

yang terletak pada kromosom 10q25-ter dan terdiri dari 15 ekson dengan ukuran

berkisar antara 67 sampai 6845 bp dan 14 intron dengan ukuran mulai dari 87

sampai 3569 bp. Exon 13 berisi 16 segmen homolog 366 bp (pengulangan Ki67)

yang berada di pusat gen ini. Gen lengkap terdiri dari daerah 74 bp 5 'dan daerah

264 bp 3' pada protein Ki67.9,22.

Ekpresi protein Ki-67 sangat kuat berhubungan

dengan proliferasi dan pertumbuhan sel kanker, semakin ganas sel kanker makin

tinggi kadar protein Ki-67.21

Pada prinsipnya bahwa makin ganas suatu tumor maka semakin tinggi

pula ekspresi Ki-67, sehingga tumor yang memberikan gambaran ekspresi Ki67

yang lebih tinggi, akan mempunyai prognosis yang lebih buruk bila dibandingkan

dengan tumor yang memberikan gambaran ekspresi Ki-67 yang lebih rendah32

.

Simpulan, ternyata terdapat hubungan antara ekspresi dan intensitas Ki-67

terhadap grading liposarkoma. Ekspresi Ki-67 yang tinggi dengan intensitas yang

kuat hanya didapatkan pada high grade liposarkoma dan juga berhubungan

dengan progresivitas tumor, sehingga prognosis menjadi buruk.

2.3 Mekanisme Trombosis pada Kanker

Mekanisme sel kanker membentuk trombosis melalui tiga jalur yang saling

berhubungan yaitu (Gambar 2 dan gambar 3)29,30

13

1. Sel tumor atau sel kanker yang beredar dalam pembuluh darah akan

menimbulkan adhesi (Cells adhesion) dan terjadi interaksi (interaction)

dengan sel endotil pembuluh darah, sel monosit atau makrofag, sel limfosit

T dan limfosit B serta sel platelet mengalami hiperaktivasi dengan melepas

ADP dan trombin. Adhesi dan interaksi sel endotil, monosit atau

makrofag dan pletelite dengan sel kanker dapat menimbulkan dua

kejadian yaitu:

(a) Dapat menimbulkan inflamasi dan reaksi sitokinergik yang

melibatkan Tumor Nekrosis Factor α (TNF-α), Interleukin -1β (IL-

1β), Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), Factor VIII

(FVIII), von Willebrand Factor (vWF), Adenosine diphosphat (AD)

dan fibrinogen. Semua melekul ini merangsang atau mengaktivasi

tumor prokuagulan atau “cancer procoagulant” (CP) dan faktor

jaringan atau “Tissue factor” (TF).

(b) Interaksi antara sel pada pasien mengakibatkan teraktifasinya : sel

monosit, sel makrofag, trombosit dan sel endotel dengan sel tumor

(lihat Gambar 2). Hasilnya adalah monosit dalam pembuluh darah

dan makrofag akan mengeluarkan interleukin 1 (IL-1) dan interleukin

6 (IL-6) yang menyebabkan kerusakan endotel pembuluh darah dan

“sloughing” sel endotel pembuluh darah, sehingga bersifat

trombogenik. Khususnya interaksi dengan makrofag akan

mengaktifkan trombosit, faktor XIII dan faktor X, yang akan

meningkatkan pembentukan thrombin dan membentuk firin “clot”,

akhirnya membentuk thrombosis vaskular.

2. Sel kanker atau sel tumor di dalam pembuluh darah secara langsung juga

dapat menimbulkan inflamasi dan reaksi sitokinergik yang melibatkan

Tumor nekrosis factor α (TNF-α), Interleukin -1β (IL-1β),vascular

endothelial growth factor (VEGF), Factor VIII (FVIII), von Willebrand

Factor (vWF), Adenosine diphosphat (AD) dan fibrinogen,. Semua

melekul ini mengaktifkan “cancer procoagulant” (CP) dan “Tissue factor”

(TF) menjadi sifat yang memiliki sifat prokoagulan.

14

3. Substans dari sel tumor dalam pembuluh darah seperti sistein protease dan

faktor Jaringan/ “Tissue”factor (TF), memiliki sifat prokoagulan aktivasi

(“Activation of cancer proagulation”/CP). CP ini mengaktivasi secara

langsung faktor X (menjadi Xa) dan TF ini yang dapat menginduksi

aktivasi faktor VII (menjadi VIIa). Faktor Xa dan faktor VIIa

mengaktifkan protrombin menjadi thrombin. Selanjutnya thrombin ini

mengaktivasi fibrinogen menjadi fibrin “clot” yang akhirnya membentuk

thrombosis vaskular.

Gambar 2. Faktor-faktor yang terlibat pada thrombosis yang berhubungan

dengan kanker.29

15

Gambar 3. Mekanisme Trombosis Pada Kanker.20

2.4 Protein Ki-67 sebagai alat diagnostik

Panel Konsensus Pakar Internasional St Gallen tentang terapi primer

kanker payudara awal merekomendasikan penggunaan spidol proliferasi

(misalnya indeks Ki-67 dan mitosis) dan tes multigen saat memilih perawatan

sistemik yang sesuai disamping parameter tradisional, seperti tahap, grade, dan

status endokrin.5 Tingkat ekspresi Ki-67 diketahui berbeda secara signifikan

antara meningioma jinak, atipikal, dan anaplastik. nilai Ki-67 pada meningioma

kira-kira 3% untuk jinak dan 8% untuk meningioma atipikal.23,24

Nilai prognostik pKi67 telah diteliti dalam sejumlah penelitian dengan

potensinya sebagai penanda yang andal yang telah ditunjukkan pada kanker

payudara, jaringan lunak, paru-paru, prostat, serviks , meningioma, medan sistem

saraf pusat.25

Meskipun nampaknya protein ini memiliki fungsi penting dalam

pembelahan sel, peran pastinya masih belum jelas.5

Penggunaan Ki-67 sebagai penanda prediktif dan prognostik pada kanker

payudara telah banyak diteliti. Data terbaru menunjukkan bahwa ekpresi Ki-67 di

atas 10% -14% sel positif kanker mengindikasikan kelompok berisiko tinggi, atau

prognosisnya buruk.9,26

Konsensus St Gallen tahun 2009 mempertimbangkan

indeks pelabelan Ki-67 penting untuk memilih penambahan kemoterapi pada

terapi endokrin pada kanker payudara reseptor positif hormon. Selain itu indeks

16

pelabelan Ki-67 dapat mengklasifikasikan tumor pada stadium rendah, menengah,

dan sangat berkembang, masing-masing nilai indek pelabelan Ki-67 sebesar <15%

( tumor ringan ), 16% -30% (tumor sedang) dan > 30% (tumor berat). Indeks

pelabelan Ki-67 (L) banyak juga digunakan untuk mendeteksi aktivitas pro-

liferatif pada meningioma.25,26

Indeks proliferasi Ki-67 didefinisikan sebagai

persentase sel dengan imunostaining Ki-67 nuklear positif di bagian karsinoma

yang dikonfirmasi dengan menggunakan perangkat lunak penghitungan sel e-hit

(e-Path, Kanagawa, Jepang). Oleh karena itu protein ini digunakan sebagai

penanda atau marker untuk proliferasi berbagai sel tumor, alat diagnosis dan

indikator prognosik dalam terapi kanker (Gambar 4).

Gambar 4. Skema diagram Ki67 sebagai target molekuler yang menjanjikan

dalam diagnosis kanker.21

Ekspresi Ki-67 sangat terkait dengan proliferasi dan pertumbuhan sel tumor, dan

banyak digunakan dalam patologi rutin sebagai penanda proliferasi dan alat

diagnosis. Protein nuklir Ki-67 (pKi-67) adalah indikator prognostik dan prediktif

yang mapan untuk penilaian proliferasi sel dalam biopsi dari pasien kanker.21

17

Protein Ki-67 telah digunakan untuk alat diagnostik seperti sebagai

indikator sel yang mengalami proliferasi, metasis dan tahap klinik penyakit kanker

atau tumor, karena protein ini konsentrasinya secara signifikan lebih tinggi

diekspresikan oleh sel kanker ganas daripada pada jaringan normal. Aktivitas

proliferatif pada tumor dapat ditentukan dengan penghitungan mitosis, penentuan

kadar fraksi fotosintesis dan imunohistokimia dengan antibodi reaktif melawan

berbagai antigen seluler yang berkembang. Antibodi monoklonal Ki67 biasa

digunakan, dan reaktif terhadap antigen nuklear Ki-67 yang diekspresikan selama

fase siklus sel G1, S, G2 dan M, namun tidak ditemukan pada G0.26

Persentase

inti sel tumor imunoreaktif dinyatakan sebagai indeks label (LI) yang diberi nama

Ki-67 LI Indeks Ki-67 adalah bantuan diagnostik dan prognostik di beberapa

bidang patologi dan alat prediktif yang mapan pada manusia.7 Telah dilaporkan

bahwa terdapat hubungan positif antara Ki-67 LI dengan tingkat keganasan tumor

pada manusia.

Kanker memiliki patogenesis yang kompleks dan diagnosis dini yang

andal sulit dilakukan, karena gejala klinik biasanya tidak ada pada stadium awal.

Gejala klinik baru muncul apabila penyakitnya terjadi pada stadium lanjut. Oleh

karena itu penelitian lebih lanjut mengenai penanda diagnostik dan prognostik

menggunakan Ki-67 perlu dilakukan untuk dapat membantu diagnosis dini. Hal

yang menarik dari ekspresi Ki-67 mencerminkan tingkat proliferasi tumor dan

berkorelasi dengan inisiasi, perkembangan tumor, metastasis dan prognosis dari

sejumlah jenis tumor.6 Penelitian yang telah dilakukan adalah konsentrasi Ki67

tampaknya berkorelasi erat dengan tingkat keparahan tumor pankreas.26

2.5 Protein Ki-67 sebagai alat prognostik

Prognosa dari pasien dinyatakan posta, inposta atau dobius. Untuk

membuat prognosa dapat dilakukan berdasarkan pemeriksaan gejala klinik dan

pemeriksaan dilaboratorium. Pada penyakit kanker prognosa dapat dibuat

berdasarkan pemeriksaan Ki-67. Penggunaan protein tersebut erat hubungannya

dengan adanya kadar Ki-67 pada semua fase siklus sel (G1, S,G2 dan M) kecuali

pada fase istirahat (G0), dengan kata lain kadar Ki-67 ditermukan pada fase

18

mitosis, hanya saja konsenrasinya berbeda - beda. Atas dasar adanya Ki-67 pada

fase mitosis maka Ki-67 dapat digunakan sebagai penanda prognostik tingkat

mitosis.6 Beberapa penelitian menunjukkan bahwa terdapat hubungan antara

marker proliferatif (Ki-67) dengan grade tumor.8 Dilaporkan bahwa indeks

pelabelan Ki67 adalah faktor prognostik independen untuk tingkat kelangsungan

hidup pasien kanker, termasuk semua kategori kelas dan grade kanker bahwa Ki-

67 LI memprediksi hasil klinis untuk pasien dengan atipikal meningioma.24,27

Dalam penelitian mereka, 52 tumor dengan LI <10 tidak kambuh dalam waktu 10

tahun. Sebaliknya, 97% terulang (71% dalam 5 tahun) dari 31 tumor dengan nilai

Ki-67 LIZ=10. Namun, masih belum cukup penelitian tentang pentingnya

prognostik Ki-67 pada meningioma grade II menurut WHO.

Hasil penelitian menunjukkan bahwa terdapat korelasi positif antara

rasio sel kanker dengan Ki67 positif dan kelangsungan hidup pasien. Ki-67LI

dapat direkomdasikan sebagai indikator prognostik pada kanker, karena Ki-67

menunjukkan hubungan positif dengan ukuran tumor primer, metastase, invasi

limfatik, dan aktivitas proliferasi kanker. Dengan pewarnaan imunohistokimia

ditemukan bahwa Ki-67 pada pasien kanker berhubungan positif dengan

prognostik buruk pada kanker ganas.28

Penelitian lain melaporkan bahwa Ki-67 sebesar < 40% berkorelasi

dengan prognosis baik pada melanoma ganas anorektal. Penelitian lain

melaporkan bahwa skor ≤ 20% untuk Ki67 berkorelasi dengan prognosis yang

baik pada melanoma ganas kulit.27

Studi ini menunjukkan bahwa Ki67 berkorelasi

negatif dengan prognosis yang lebih menguntungkan, yang mengindikasikan

bahwa antigen Ki67 mungkin berguna sebagai faktor diagnostik dan prognostik

untuk melanoma maligna mukosa.17

Ki-67 banyak digunakan sebagai cara untuk memperkirakan prognosis

pada kanker tertentu, seperti kanker payudara, kanker kepala dan leher, sarkoma,

kanker paru-paru, melanoma, dan kanker prostat Nilai 13% Ki-67 LI tampaknya

memiliki daya prediksi sangat tinggi. Demikian pula, sebelumnya mengusulkan

bahwa nilai cut-off sebesar 9,9% LI dapat digunakan untuk memperkirakan

kekambuhan dan kelangsungan hidup pada meningioma grade II-III menurut

19

WHO. Ki-67 LI bukan hanya merupakan penanda prognostik yang secara klinis

tapi juga bermanfaat secara histologis pada meningioma grade II WHO. Ki- 67 LI

adalah penanda yang cukup efektif untuk memprediksi hasil pengobatan lokal

pada meningioma, dan terlebih lagi, postoperative radiotherapy (PORT) harus

direkomendasikan pada pasien meningioma kelas II di WHO dengan Ki-67 LIs >

13%.24

Dari beberapa hasil penelitian dapat disimpulkan bahwa Ki-67 Li dapat

digunakan sebagai penanda sel proliferatif, alat diagnostic dan prognosis untuk

berbagai jenis kanker.

2.6 Pengobatan kanker berhubungan dengan trombosis

Bila memiliki kecurigaan tinggi terhadap penyakit tromboemboli vena,

pengobatan harus segera dimulai tanpa menunggu konfirmasi hasil diagnostik.

Pengobatan pada pasien kanker serupa dengan pasien non-kanker, namun

perhatian yang lebih besar harus diberikan pada komplikasi yang berasal dari

pengobatan, seperti perdarahan, karena ini dapat memperburuk prognosis pasien.

Oleh karena itu, upaya harus diarahkan pada profilaksis antitrombotik yang baik.

Profilaksis VTE yang efektif dan pengobatan VTE akan mengurangi angka

morbiditas dan mortalitas, serta meningkatkan kualitas hidup pasien. Heparin

dengan berat molekul rendah LMWH (low moleculer weight heparin) lebih

disukai sebagai cara yang efektif dan aman untuk profilaksis dan pengobatan

VTE. Ini sebagian besar menggantikan antagonis heparin Unfractionated Heparin

(UFH) dan antagonis vitamin K yang tidak terfragmentasi.1

Dalam hal pencegahan dan pengobatan VTE National Cancer

Comprehensive Network (NCCN), American Society of Clinical Oncology

(ASCO), dan American College of Chest Physicians (ACCP) telah menerbitkan

panduan untuk pencegahan dan pengobatan VTE pada pasien kanker.Pedoman ini

merekomendasikan penggunaan heparin tak terfragmentasi UFH (Unfractionated

Heparin), heparins dengan berat molekul rendah (LMWH), dan penghambat

faktor Xa langsung untuk pencegahan VTE pada pasien kanker yang dirawat di

rumah sakit (National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice in

20

Oncology, 2010 ) Antikoagulan spesifik faktor telah terbukti aman dan efektif,

dan baru-baru ini, faktor penghambat Xa telah muncul sebagai terapi alternatif

untuk VTE pada pasien kanker. Profilaksis rutin tidak dianjurkan pada pasien

rawat jalan,25

karena hasil penelitian pasien kanker payudara metastatik, kanker

paru non-sel kecil, dan kadar dan glioma ganas III dan IV warat jalan yang

diberikan LMWH secara rutin dengan yang diberi placebo tidak berbeda nyata.

Tidak ada perbedaan bermakna pada VTE atau perdarahan mayor yang diamati

antara kelompok yang menerima LMWH dan plasebo.

Pengobatan VTE dapat diberikan warfarin, aspirin, heparin tak

terfragmentasi atau LMWH. Terapi warfarin jangka panjang pada pasien kanker

menimbulkan efek buruk, terutama saat kemoterapi, efek sampingnya gangguan

gastrointestinal dan kelainan hematologis seperti pasien mengalami perdarahan

terkait pengobatan VTE.25

Dianjurkan untuk memberikan heparin tak

terfragmentasi atau LMWH, karena lebih unggul dari warfarin ditinjau dari

kenyamanan dan kemanjuran serta LMWH tidak memerlukan pemantauan

laboratorium secara rutin, hanya sedikit interaksi obat, dan tidak bergantung pada

penyerapan gastrointestinal. Cara pemberian heparin tidak terfragmentasi adalah

obat disuntikan subkutan sekali sehari. Dilaporkan juga bahwa saat ini hanya

dalteparin yang telah mendapat persetujuan untuk pengobatan VTE simptomatik

jangka panjang pada pasien kanker. Disamping itu dianjurkan bahwa pengobatan

pada tahap awal VTE pada penderita kanker adalah LMWH minimal 3-6 bulan.

Anjuran ini didukung oleh ACCP, ASCO, AIOM, dan National Comprehensive

Cancer Network lama pemberian optimum tidak diketahui, namun pengobatan

biasanya dilanjutkan selama kanker berlanjut.

21

BAB III

RINGKASAN

Trombosis adalah suatu proses koagulasi dalam pembuluh darah yang

berlebihan sehingga menghambat aliran darah, atau bahkan menghentikan aliran

tersebut. Adapun klasifikasi umum trombosis terbagi menjadi Venous

Thrombolism (VTE) dan Arterial Trombosis. Untuk mengetahui apakah kejadian

thrombosis pada pasien kanker dapat dideteksi dengan pemeriksaan protein K1-67

sebagai marker atau penanda proliferatif kanker.

17

22

DAFTAR PUSTAKA

1. Elyamany G, Ali Mattar Alzahrani, and Eman Bukhary. Cancer-Associated

Thrombosis: An Overview. Clin Med Insights Oncol. 2014; 8:129-137.

2. Khorana AA. Cancer-associated thrombosis: updates and

controversies. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012; 626–630.

3. Bergqvist D. Risk of venous thromboembolism in patients undergoing cancer

surgery and options for thromboprophylaxis,” Journal of Surgical Oncology.

2007; 95 (2):167–174.

4. National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice in Oncology.

Venous thromboembolic disease. 2010. Available at http://www.nccn.org/.

Diakses tanggal 20 Desember 2017.

5. Editorial. Is the Ki-67 labelling index ready for clinical use? Annals of

Oncology 22: 500-502,Published by Oxford University Press on behalf of the

European Society for Medical Oncology. 2010.All rights reserved. For

permissions, please email: journals.permissions@oup.com

6. Yerushalmi R, Woods R, Ravdin PM, Hayes MM, Gelmon KA. Ki67 in

breast cancer: prognostic and predictive potential. Lancet Oncol. 2010;

11(2):174-83.

7. Tvedskov TF. Staging of women with breast cancer after introduction of

sentinel node guided axillary dissection. Dan Med Journal.

2012;59(7):B4475.

8. Tadbir AA, Pardis S, Ashkavandi ZJ, Najvani AD, Ashraf MJ, Taheri

A, Zadeh MASardari Y. Expression of Ki67 and CD105 as proliferation and

angiogenesis markers in salivary gland tumors. Asian Pac J Cancer

Prev.2012;13(10):5155-9.

9. Yerushalmi R, Woods R, Ravdin PM, Hayes MM, Gelmon KA. Ki67 in

breast cancer: prognostic and predictive potential. Lancet

Oncol.2010;1(2):174-83.

23

10. Machowska M, Wachowicz K, Sopel M, Rzepecki R. Nuclear location of

tumor suppressor protein maspin inhibits proliferation of breast cancer cells

without affecting proliferation of normal epithelial cells. BMC

Cancer. 2014;14:142.

11. Niikura N, Sakatani T, Arima N, Ohi Y, Honma N, Kanomata N, Yoshida K,

Kadoya T, Tamaki K, Kumaki N, Iwamoto T, Sugie T, Moriya T. .

Assessment of the Ki67 labeling index: a Japanese validation ring

study.. Breast Cancer. 2016;23:92–100.

12. Wirapati P1, Sotiriou C, Kunkel S, Farmer P, Pradervand S, Haibe-Kains

B, Desmedt C, Ignatiadis M, Sengstag T, Schütz F, Goldstein DR, Piccart

M, Delorenzi M. Meta-analysis of gene expression profiles in breast cancer:

toward a unified understanding of breast cancer subtyping and prognosis

signatures. Breast Cancer Res.2008 ;10(4):R65.

13. Gerdes J, Schwab U, Lemke H, Stein H. Production of a mouse monoclonal

antibody reactive with a human nuclear antigen associated with cell

proliferation. Int J Cancer.1983;15:13-20.

14. Travis WD, Brambilla E, Burke AP, Marx A, Nicholson AG. WHO

Classification of tumors of the lung, pleura, thymus and heart. 2015. Lyon:

IARC Press

15. De Azambuja E, Cardoso F, de Castro G, Jr, Colozza M, Mano MS, Durbecq

V, Sotiriou C, Larsimont D, Piccart- Gebhart MJ, Paesmans M. Ki-67 as

prognostic marker in early breast cancer: a meta-analysis of published studies

involving 12,155 patients. Br J Cancer.2007;96:1504-1513.

16. Goldhirsch A, Wood WC, Coates AS, Gelber RD, Thürlimann B, Senn HJ.

Strategies for subtypes--dealing with the diversity of breast cancer: highlights

of the St. Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of

Early Breast Cancer Ann Oncol 2011;22:1736-1747.

17. Martin B, Paesmans M, Mascaux C, Berghmans T, Lothaire P, Meert AP,

Lafitte JJ, Sculier JP. Ki-67 expression and patients survival in lung cancer:

systematic review of the literature with meta-analysis. Br J Cancer.

2004;91:2018-2025.

18

24

18. Ciancio N, Galasso MG, Campisi R, Bivona L, Migliore M, Di Maria GU.

Prognostic value of p53 and Ki67 expression in fiberoptic bronchial biopsies

of patients with non small cell lung cancer. Multidiscip Respir

Med.2012;7:29 https://id.wikipedia.org/wiki/Trombosis. Thrombosis. Diakses

tanggal 11 Desember 2017

19. Khorana AA. Cancer and thrombosis: implications of published guidelines

for clinical practice. Ann Oncol.2009;20(10):1619-1630.

20. Varki. A. Trousseau's syndrome: multiple definitions and multiple

mechanisms,”. Blood, 2007; 110 (6) :1723-1729,

21. Tao Li Lian, Guang Jiang,Qian Chen and Jun Nian Zheng. Ki67 is a

promising molecular target in the diagnosis of cancer (Review. Meleculer

Medicine Reports. 2015;11 :1566-1572.

22. Arima N.· Nishimura R. Osako T. Nishiyama Y. Fujisue M. Okumura

Y. Nakano M.Tashima R. Toyozumi Y. A Comparison of the Hot Spot and

the Average Cancer Cell Counting Methods and the Optimal Cutoff Point of

the Ki-67 Index for Luminal Type Breast Cancer. Oncology. 2016;90:43-50.

Available From https://doi.org/10.1159/000441525

23. Martine J, Piccart-Gebhart. New Developments in Hormone Receptor–

Positive Disease. The Oncologist 2010 ;15(suppl 5):18 –28 Available From

www.TheOncologist.com

24. Choi Y, MD, w Do Hoon Lim, MD, , Jeong Il Yu, MD, Kyungil Jo, MD,z Do-Hyun

Nam, MD, z Ho Jun Seol, MD, z Jung-Il Lee, MD, ,z Doo-Sik Kong, MD, ,z

Yeon-Lim Suh, MD, ,y and Heerim Nam, MD, . Prognostic Value of Ki-67

Labeling Index and Postoperative Radiotherapy in WHO Grade II

Meningioma. Am J Clin Oncol. 2015;00 No.00.

25. Brose, K.M.J. MD and A.Y.Y. Lee. Cancer-associated thrombosis:

prevention and treatment. Curr Oncol.2008;15 (1): S58-S67.

26. Sorbye SW,Thomas K. Kilvaer,Andrej Valkov,Tom Donnem,Eivind

Smeland, Khalid Al-Shibli,Roy M. Bremnes, and Lill-Tove Busund...

25

Prognostic Impact of Jab1, p16, p21, p62, Ki67 and Skp2 in Soft Tissue

Sarcomas. PLoS One. 2012;7(10): e47068.

27. Nagao K., Yoshiaki Yamamoto, Tomohiko Hara, Hirotaka Komatsu, Ryo

Inoue , Kenji Matsuda, Hiroaki Matsumoto, Takahiko Hara, Shigeru Sakano,

Yoshikazu Baba and Hideyasu Matsuyama. Ki67 and BUBR1 May

Discriminate Clinically Insignificant Prostate Cancer in the PSA Range <4

ng/ml. Jpn J Clin Oncol.2011; 41(4):555– 564

28. Nielsen PS, Riber-Hansen R, Raundahl J, Steiniche T. Automated

quantification of MART1-verified Ki67 indices by digital image analysis in

melanocytic lesions.Arch Pathol Lab Med. 2012;136(6):627-34.

29. Elyamany G,Ali Mattar Alzahrani, and Eman Bukhary.Cancer-Associated

Thrombosis: An Overview. Clin Med Insights Oncol.2014; 8: 129–137.

30. Aron Pase M. Trombosis pada Kanker.Referat. Departemen Ilmu Penyakit

dalam 2011. Fak. Kedokteran Universitas Sumatra Utara.RSUP. H. Adam

Malik.

31. Isharmanto Gonzaga. Biologi Gonzaga. 2009 Available from :

https://biologigonz.blogspot.co.id/2009/11/teori-reproduksi-sel.html. diakses

tgl 13 Mei 2018.

32. Afiati, Bethy S. Hernowo. Hubungan Ekspresi Ki-67 dengan Grading

Histopatologi Liposarkoma. Majalah kedokteran Bandung, 2013; 45(3).

26