The mitokondria - Sebuah Trojan Horse Itu Kicks Off

ancaman terhadap integritas suatu organisme disebabkn peradangan. Respon sangat kekaldan penting: cacat atau deregulasi peradanganbiasanya tidak kompatibel dengan kelangsungan hidup. bagaimanapun, inflamasi berisiko. Leukosit direkrut untuk melawan mikroba penyebab kerusakan kolateral yang seringkali lebih parah daripada yang awalnya dipicu oleh patogen. Selain itu, peradangan terjadi bahkan pada pasien dengan cedera jaringan steril seperti trauma dan iskemia-reperfusi.

Harga bahwa pasien membayar peradangandalam kondisi ini sering tinggi. Sebuah studi baru-baru ini oleh Zhang dan colleagues engungkapkan rincian pertukaran ini. Singkatnya, sistem kekebalan mengenalinmitokondria yang dilepaskan dari jaringan mati sebagai bakteri yang mereka (mitokondria)kenali dulu, dan memobilisasi potensi destruktif untuk membatasi proliferasi dari mereka dan menangkap invasi mungkin. tragediIni "kesalahpahaman" bisa berperan dalam beberapa penyakit manusia yang dapatmenyebabkan peradangan dalam kondisi sebagai klinis yang beragam seperti post-traumatic systemic inflammatory response sydrom, infark miokard, iskemia serebral, dan sistemik dan autoimunitas organ.

Innate imune system sangat efektif dalam mengenali patogen. Pengakuan ini dicapai melalui identifikasi molekuler "Tag," disebut sebagai patogen-molekul terkait pola, bahwa "label" mikroba dan bukan sel inang. Mengingat tekanan evolusi besar, nampaknya pola-pola sangat pentingdalam kemampuan mikroba untuk bertahan hidup atau menginfeksi.Contoh patogen-molekul terkait pola formil metionin dan terformilasi bakteri protein, yang disintesis oleh bakteri dan rangsangan ampuh untuk atraksi leukosit dan aktivasi. Demikian pula, unmethylatedsitosin-phosphate-guanine (CpG) dinucleotides yang umum di DNA mikroba dan menimbulkan inflamasi dan tanggapan imunostimulan.

Dedicated pengenalan pola reseptor memberkati kekebalan sel - neutrofil, makrofag, dendritiksel, dan sel mast - dengan kemampuan untukmengenali mikroba, sedangkan toll-like receptor intraseluler9 (TLR9), misalnya, mengidentifikasi mikrobaDNA dalam kompartemen endosomal. Germline-dikodekan pengenalan pola reseptortidak klonal didistribusikan. Semua sel yang mengekspresikanmereka segera mengidentifikasi patogen terkaitPola-molekul mengungkapkan mikroba sebagai potensiancaman. Mereka memulai peradangan, mensekresisitokin dan kemokin, yang waspadadan menarik leukosit lainnya, sehingga fokus merekadestruktif potensial pada tempat infeksi.Mitokondria adalah organel membran-terikatyang menghasilkan energi di hampir semua eukariotiksel. Mereka telah berevolusi dari sebuah endosimbionalpha-proteobacterium (seorang kerabat Brucella dan

rickettsia). Mitokondria memiliki DNA sendiri,diperkaya hypomethylated CpG yang mengandung urutan,yang diduplikasi ketika mitokondriamembagi. Asal dari sel eukariotik adalahmasih kontroversial, dan bentuk peralihan antaraprokariota dan eukariota belumpersuasif documented.3 The penggabungandua prokariota atau penggabungan dari prokariota yangdengan sel eukariotik adalah prekursorkemungkinan skenario. Apapun, merger akantelah terjadi jauh sebelum adanya suatusistem kekebalan tubuh, yang menurut definisi adalah fituryang unik untuk organisme multiseluler.Zhang et al. Oleh karena itu, berdasarkan merekaasal usul evolusi, mitokondria mungkin diakuioleh pola-pengenalan reseptor dan dengan demikianmungkin memulai peradangan. Acara ini tampaknyamungkin terjadi pada jaringan sehat, di manamembran-terikat mitokondria yang terkandung

Gambar 1 sinyal bahaya mitokondria.Molekul mitokondria berbagi beberapa karakteristik dengan molekul mikroba. Misalnya, protein mitokondria, seperti protein bakteri,yang terformilasi di termini amino mereka. Zhang et al. baru-baru ini mengamati bahwa menyuntikkan intravena protein mitokondria terformilasike tikus mengaktifkan neutrofil dalam darah, mendorong mereka untuk extravasate dan bermigrasi ke organ perifer. sequelae termasukFitur kunci dari cedera paru-paru akut, seperti pelepasan protease dan gugus beracun lainnya yang merusak endotelium kapal, dengan kerugianfungsi penghalang dan edema. BASAH menunjukkan kerusakan-terkait pola molekul, Pamp patogen terkait pola molekul,PMN polimorfonuklear sel, PRR pengenalan pola reseptor, dan TNF-α α tumor necrosis factor.

dalam sel. Zhang et al. terdeteksi mitokondriaDNA dalam darah pasien dengan inflamasi sistemikrespon sindrom setelah trauma besar,pada konsentrasi yang cukup untuk mengaktifkan TLR9dan untuk memfosforilasi yang p38 mitogen-diaktifkanprotein kinase (sebuah molekul sinyal yang hilirdari TLR9). Selain itu, Zhang et al. diamatibahwa mitokondria protein dari jaringan manusiamengaktifkan reseptor peptida formil reseptor-1 pada neutrofil, sehingga produksidari kolagenase yang mendukung migrasi leukositpada jaringan perifer. Intravena injeksi

protein mitokondria ke tikus mengakibatkanaktivasi neutrofil beredar, dengan randomekstravasasi di organ perifer sepertihati dan paru-paru. Paru-paru akut cedera dikembangkandalam tikus, dengan produksi tumor necrosisFaktor α dan interleukin-6 dan akumulasiprotein dan cairan dalam ruang alveolar(Gbr. 1). Sebaliknya, neutrofil kehilangan kemampuanuntuk menanggapi chemoattractants, ini dapat membatasikemampuan mereka untuk mencapai lokasi infeksi, yangbisa berkontribusi pada depresi kekebalan terkaitdengan respon inflamasi sistemiksindrom.Penelitian oleh Zhang et al. memberikan petunjuk barutentang sindrom respon inflamasi sistemikpada pasien dengan trauma besar, suatu kondisi yanguntuk sebagian besar telah dijelaskan sampai sekarang.Pertanyaan kunci tetap. Molekuler mekanismeselain yang dijelaskan oleh Zhang et al. mungkinterlibat dalam tindakan inflamasi dari mitokondriamolekul. Misalnya, mitokondriakonstituen selektif mengaktifkan inflammasome4yang mengatur pengolahan dan sekresiinterleukin-1 dan interleukin-18. Pengamatan inimenunjukkan kemungkinan kaitannya dengan steril lainnyainflamasi kondisi seperti autoinflammatorypenyakit. Selain itu, sinyal lain (atau damageassociatedmolekul pola) yang disediakan oleh sekaratsel memiliki inflamasi potential.5 mitokondriastruktur dikeluarkan oleh sel terluka mungkincepat peradangan pada hati, ginjal, atauotak iskemia-reperfusi cedera, di manalokal neutrofil aktivasi dan jaringan lanjutmerusak terjadi ketika aliran darah dipulihkan.Akhirnya, mitokondria mungkin dirilis padapasien dengan penyakit menular - yang di dalamnyakematian sel substansial terjadi - mungkinberkontribusi terhadap patologi molekul sepsis.Secara keseluruhan, identifikasi mitokondriasebagai penghasut peradangan dapat menyebabkana, calon baru yang menarik untuk penemuan obat.Pengungkapan bentuk yang disediakan oleh penulis yang tersedia denganteks lengkap dari artikel ini di NEJM.org.Dari Istituto Scientifico San Raffaele dan Università Vita-Salute San Raffaele, Milan, Italia.