1

Review artikel

Proses Penuaan Kulit dan Peran Antioksidan Dalam Pencegahannya

Ru a Pandel,1 Borut Polj ak,

1 Aleksandar Godic,

2,3 dan Raja Dahmane

1

1 Fakultas Studi Kesehatan, Universitas Ljubljana, Zdravstvena pot 5, 1000 Ljubljana, Slovenia

2 Fakultas Kedokteran, Universitas Ljubljana, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana, Slovenia

3 Departemen Dermatologi, Rumah Sakit Universitas Cambridge, RS Addenbrooke’s, Hills Road,

Cambridge CB2 0QQ, UK

Photoaging kulit tergantung terutama pada tingkat radiasi ultraviolet (UVR) dan pada

jumlah melanin pada kulit (fototipe kulit). Di samping kerusakan DNA secara

langsung maupun tidak langsung, UVR mengaktifkan reseptor permukaan sel

keratinosit dan fibroblast di kulit, yang mengarah ke kerusakan kolagen dalam matriks

ekstraseluler dan shutdown sintesis kolagen baru. Ini adalah hipotesis bahwa

pemecahan kulit kolagen diikuti oleh perbaikan yang tidak sempurna yang

menghasilkan defisit integritas struktural dari kulit, pembentukan parut akibat paparan

sinar matahari, dan atrofi kulit yang secara klinis terlihat serta keriput. Banyak

penelitian menegaskan bahwa paparan UVR akut terhadap kulit manusia

menyebabkan oksidasi biomolekul seluler yang dapat dicegah dengan pengobatan

antioksidan sebelumnya dan penurunan antioksidan endogen. Kulit memiliki

hubungan terhadap semua enzimatik endogen utama dan antioksidan pelindung

nonenzimatik, tetapi peran mereka dalam melindungi sel terhadap kerusakan oksidatif

yang dihasilkan oleh radiasi UV belum dijelaskan. Tampaknya pertahanan

antioksidan kulit juga dipengaruhi oleh vitamin dan faktor nutrisi dan bahwa

kombinasi antioksidan yang berbeda secara bersamaan memberikan efek sinergis.

1. Pendahuluan

Tidak seperti penuaan kronologis, yang ditentukan oleh kecenderungan fisiologis

individu, photoaging terutama tergantung pada tingkat paparan sinar matahari dan

jumlah melanin dalam kulit. Individu yang memiliki riwayat paparan sinar matahari

2

yang intensif, hidup di daerah geografis yang cerah, dan memiliki kulit yang cerah

akan mengalami radiasi ultraviolet (UVR) paling besar dan berakibat photoaging

yang parah [1, 2]. Tanda-tanda klinis dari photoaging termasuk keriput, pigmentasi

berbintik-bintik (hipo-atau hiperpigmentasi), kulit kasar, hilangnya warna kulit,

kekeringan, warna memudar, alur-alur yang dalam, atrofi berat, telangiectasias, laxity,

terlihat kasar, elastosis surya, purpura actinic, lesi prakanker , kanker kulit, dan

melanoma [3, 4]. Daerah kulit yang terpapar sinar matahari, seperti wajah, leher, dada

bagian atas, tangan, dan lengan, adalah daerah di mana perubahan ini paling sering

terjadi [5]. Penuaan kulit Kronologis, di sisi lain, ditandai dengan kelemahan dan

keriput halus, serta pertumbuhan tumor benigna seperti keratosis seboroik dan

angioma, tetapi tidak terkait dengan peningkatan / penurunan pigmentasi atau dengan

kerutan yang dalam yang merupakan ciri khas untuk photoaging [6]. Keratosis

seboroik dianggap sebagai biomarker terbaik dari penuaan kulit intrinsik karena

disebabkan hanya oleh paparan sinar matahari. Sementara kulit intrinsik yang menua

tidak menunjukkan kerusakan pembuluh darah, kulit yang rusak akibat paparan surya

mengalami kerusakan. Studi pada manusia dan tikus albino tanpa rambut

menunjukkan bahwa iradiasi UVB akut dan kronis akan sangat meningkatkan

vaskularisasi kulit dan angiogenesis [7, 8]. Matahari adalah sumber utama UVR dan

kontributor utama photoaging tersebut. Radiasi UVC (100-290 nm) hampir

sepenuhnya diserap oleh lapisan ozon dan tidak mempengaruhi kulit. UVB (290-320

nm) mempengaruhi lapisan permukaan kulit (epidermis) dan menyebabkan sunburns

(luka bakar akibat paparan surya). Yang paling intensif adalah antara pukul 10 pagi

hingga 2 siang, selama bulan-bulan sepanjang musim panas, tidak menembus kaca,

dan menyumbang 70% dari rata-rata kumulatif tahunan dosis UVB seseorang. UVA

(320-400 nm) diyakini memiliki efek minor pada kulit, namun studi menunjukkan

bahwa mereka menembus kulit lebih dalam (misalnya, sekitar 20% di 365 nm), lebih

berlimpah di bawah sinar matahari (95% dari UVA dan 5% dari UVB), dan karena itu

menunjukkan kerusakan yang lebih parah [9, 10]. Secara signifikan lebih banyak

foton dalam UVA yang diperlukan untuk menyebabkan tingkat kerusakan yang sama

dengan UVB karena kurangnya kandungan energi, namun berada dalam jumlah jauh

lebih tinggi di bawah sinar matahari dan lebih penetran daripada di UVB [9]. Sampai

saat ini, telah terbukti bahwa radiasi inframerah (IR) dapat memicu kerusakan kulit

dan berkontribusi terhadap photoaging kulit. Sementara energi proton dari IR rendah,

jumlah total IR yang mencapai kulit manusia adalah sekitar 54% (dibandingkan

3

dengan 5-7% sinar UV). Sebagian besar IR terletak pada pita IR-A (δ = 760 hingga

1440 nm), yang mewakili sekitar 30% dari total energi surya, dan menembus kulit

manusia lebih dalam dibandingkan dengan IR-B dan IR-C, yang hanya menembus

lapisan kulit bagian atas. Sebagai perbandingan, IR-A menembus kulit lebih dalam

dibandingkan UV, dan sekitar 50% mencapai dermis. Mekanisme molekuler dari efek

merusak IR-A terhadap kulit dikaitkan dengan induksi matriks metaloproteinase-1,

serta pembentukan spesies oksigen reaktif (ROS). Paparan UVR dari lingkungan dan

UVR artifisial pada manusia telah meningkat secara signifikan dalam 50 tahun

terakhir. Hal ini disebabkan oleh meningkatnya UVR matahari akibat dari penipisan

ozon stratosfir, penggunaan tabir surya, dan keyakinan yang salah bahwa dengan

menggunakan tabir surya maka akan terlindung dari paparan sinar matahari untuk

waktu yang lebih lama, kegiatan rekreas di luar ruangani, dan harapan hidup yang

memanjang di negara-negara industri [11].

2. Efek-efek radiasi sinar UV terhadap sel dan jaringan

Studi pada tikus tak berbulu menunjukkan karsinogenisitas UVR, dan yang paling

efektif adalah UVB, diikuti oleh UVC dan UVA [12]. Radiasi UVB adalah 3-4 kali

lipat lebih efektif daripada UVA. Tidak ada satupun dari penelitian yang ada

mengecualikan sepenuhnya kontribusi dari UVC, tetapi ukuran efek yang diamati

menunjukkan bahwa tidak mungkin karena UVB saja [13]. Individu yang tidak tahan

terhadap pencoklatan kulit, mudah terbakar, dan memiliki iris mata terang serta

rambut berwarna memiliki risiko lebih tinggi terkena melanoma, karsinoma sel basal,

dan sel skuamosa. UVB paling sering menyebabkan dimmer pirimidin cyclobutane.

UVA, di sisi lain, terutama menyebabkan kerusakan DNA tidak langsung dengan

produksi spesies oksigen reaktif (ROS) berumur pendek seperti oksigen singlet,

superoksida, dan H2O2 melalui fotosensitizer endogen. Radiasi UVA menghasilkan

pemecahan ikatan fosfodiester lebih banyak dalam DNA dibandingkan jumlah total

energiyang langsung diserap oleh DNA; Oleh karena itu, kemungkinan besar

menyebabkan kerusakan tidak langsung terhadap DNA, yang diakibatkan oleh

fotosensitizer endogen seperti riboflavin, koenzim nikotinamide, dan jarang, dari

RNA [9]. Kerusakan DNA sel-sel kulit 'diperbaiki oleh dua mekanisme yang berbeda:

eksisi nukleotida perbaikan (APM) dan perbaikan dasar eksisi (BER). Kerusakan

DNA yang diinduksi ROS terutama diperbaiki oleh sistem BER dan kerusakan yang

disebabkan oleh pengaruh langsung dari UVR pada DNA diperbaiki oleh sistem

4

APM. Kerusakan DNA yang dapat disebabkan oleh radiasi UVA termasuk dimmer

pirimidin, putusnya single-strand (keduanya penting dalam kematian sel akibat radiasi

UVA), dan mungkin lebih penting lagi cross-link protein DNA [14-17]. Di sisi lain,

ROS dapat mengoksidasi guanin dalam DNA untuk membentuk 8-hidroksi-7,8-

dihydroguanine (8-OHdG). Frekuensi mutasi karakteristik ini pada kulit manusia

meningkat dengan paparan sinar matahari kumulatif dan dapat digunakan sebagai

penanda internal paparan sinar matahari kumulatif [18]. OH • dapat ditambahkan ke

guanin pada posisi 4, 5, dan 8 (menyebabkan 8-OHdG) atau mengalami pembukaan

cincin imidazole, diikuti dengan pengurangan satu elektron dan protonasi, untuk

memberikan 2,6-diamino-4-hidroksi 5-formamidopyrimidine (FAPyG) [19].

Photoeksitasi dari sitosin dan guanin dapat menyebabkan pembentukan 6-hidroksi-

5,6-dihidro sitosin dan 8-okso-7,8-dihydroguanine walaupun relatif jarang.

Mekanisme kedua, yang membutuhkan partisipasi dari fotosensitizer endogen dan

oksigen, menyebabkan sebagian besar kerusakan DNA yang ditimbulkan oleh UVA

dan cahaya tampak. Oksigen tunggal tampaknya paling terlibat dalam pembentukan

8-okso-7,8-dihydroguanine yang diamati dalam kedua DNA terisolasi dan seluler.

mungkin diharapkan bahwa purin yang teroksidasi bersama dengan putusnya untai

DNA dan produk oksidasi dari pirimidin juga dihasilkan dengan efisiensi yang lebih

rendah melalui reaksi Fenton [20]. Jumlah modifikasi DNA yang berbeda yang

mampu menghasilkan OH • tampaknya lebih dari 100 [21].

Sinar UVR menginduksi berbagai photoproducts dalam DNA, termasuk cyclobutane-

jenis dimer pirimidin, pirimidin-pyrimidone (6-4) photoproducts, glikol timin,

kerusakan sitosin, kerusakan purin, pecahnya untai DNA, dan cross link protein DNA

[22]. Informasi penting tentang konsekuensi biologis hanya tersedia untuk dua kelas

pertama. Keduanya berpotensi sitotoksik dan dapat menyebabkan mutasi pada sel

kultur, dan ada bukti bahwa dimer cyclobutane-jenis pirimidin mungkin merupakan

lesi prekarsinogenik [13].

UVR juga secara langsung atau tidak langsung menginisiasi dan mengaktifkan

kaskade kompleks reaksi biokimia dalam kulit manusia. Selain itu, sinar UV yang

menginduksi ROS mengganggu jalur pensinyalan. Pada tingkat molekuler, UVR

mengaktifkan reseptor permukaan sel keratinosit dan fibroblast di kulit, yang memulai

kaskade transduksi sinyal. Hal ini, pada gilirannya, menyebabkan berbagai perubahan

molekul, yang menyebabkan kerusakan kolagen dalam matriks ekstraseluler dan

shutdown sintesis kolagen baru [23]. Pembebasan ROS akibat UV pada kulit manusia

5

bertanggung jawab terhadap stimulasi berbagai jalur transduksi sinyal melalui aktivasi

sitokin permukaan sel dan reseptor faktor pertumbuhan. UVA atau UVB menginduksi

aktivasi (kadang-kadang melalui peroksida atau singlet O2 sebagai molekul sinyal)

dari berbagai faktor transkripsi dalam sel-sel kulit, termasuk faktor penggerak protein-

1 (AP-1) [10]. Hal ini dapat meningkatkan produksi matriks metaloproteinase yang

dapat menurunkan kolagen dan komponen jaringan ikat lainnya. Misalnya, sinar UV

yang menyebabkan pembentukan ROS menginduksi transkripsi AP-1. AP-1

menginduksi peningkatan regulasi matriks metaloproteinase (MMP) seperti

kolagenase-1 (MMP-1), stromelysin-1 (MMP-3), dan gelatinase A (MMP-2), yang

secara khusus menurunkan jaringan ikat seperti kolagen dan elastin dan secara tidak

langsung menghambat sintesis kolagen di kulit [24]. Seperti yang ditunjukkan oleh

nama mereka, endopeptidase tergantung seng menunjukkan aktivitas proteolitik

dalam kemampuan mereka untuk mendegradasi matriks protein seperti kolagen dan

elastin [25]. Penghancuran kolagen merupakan ciri dari photoaging. Enzim utama

yang bertanggung jawab untuk mencerna kolagen 1 adalah matriks metaloproteinase-

1 (MMP-1) [26]. Fibroblas kulit memproduksi MMP-1 sebagai respon terhadap

radiasi UVB, dan keratinosit memainkan peran utama melalui mekanisme parakrin

tidak langsung, melibatkan pelepasan sitokin epidermal setelah radiasi UVB [27].

MMP diproduksi sebagai respon terhadap iradiasi UVB in vivo dan dianggap terlibat

dalam perubahan jaringan ikat yang terjadi pada photoaging [28]. Mereka terkait

dengan berbagai kondisi normal dan patologis yang melibatkan degradasi dan

renovasi dari matriks [29-32]. Sinar UV dan penuaan menyebabkan aktivitas

proteolitik berlebih yang mengganggu tiga dimensi integritas kulit [33]. Proteinase ini

penting untuk menghancurkan matriks ekstraseluler selama perbaikan luka kronis, di

mana ada reepithelialisasi oleh migrasi keratinosit. Dengan demikian, MMP terus

terlibat dalam renovasi kulit setelah kerusakan kronis. Kerusakan kulit akibat paparan

surya juga menghasilkan akumulasi elastin abnormal dalam dermis superfisial, dan

beberapa MMP telah terlibat dalam proses ini [33]. ROS mengaktifkan jalur

transduksi sinyal sitoplasma dalam fibroblas yang sudah ada yang berhubungan

dengan pertumbuhan, diferensiasi, penuaan, dan degradasi jaringan ikat [34]. ROS

mengaktifkan jalur transduksi sinyal sitoplasma yang berhubungan dengan

diferensiasi pertumbuhan, penuaan, transformasi dan degradasi jaringan dan

menyebabkan perubahan genetik permanen di protoonkogen dan gen supresor tumor

[35]. Studi oleh Kang et al. [36] mengungkapkan bahwa radiasi UVA / UVB kulit

6

menyebabkan pembentukan H2O2 dalam waktu 15 menit. AP-1, yang menyebabkan

peningkatan kerusakan kolagen, menjadi meninggi dan tetap tinggi dalam waktu 24

jam setelah iradiasi UV [37]. Penurunan sintesis prokolagen dalam waktu delapan jam

dari radiasi UV terjadi [38]. Akibatnya, peningkatan kerusakan kolagen ditunjukkan

[39]. Ini adalah hipotesis bahwa kerusakan kulit diikuti oleh perbaikan kulit, dan

seperti semua perbaikan luka, adalah tidak sempurna. Perbaikan tidak sempurna

menghasilkan defisit integritas struktural dari dermis, bekas luka surya. Degradasi

dermal diikuti oleh perbaikan yang tidak sempurna terjadi berulang kali pada tiap

paparan iradiasi ultraviolet intermiten, yang menyebabkan akumulasi jaringan parut

matahari dan photoaging akhirnya terlihat [40]. Walaupun mungkin tampak bahwa

tanda-tanda photoaging muncul dalam semalam, sebenarnya tanda tersebut telah

terjadi di bawah permukaan kulit selama bertahun-tahun (Gambar 1). Paparan sinar

UV pada kulit menyebabkan stres oksidatif, yang menyebabkan reaksi inflamasi,

seperti eritema akut dan kerusakan kronis. Sebagian besar konsekuensi yang

bermasalah dari kerusakan kronis adalah termasuk penuaan kulit dini dan kanker kulit

[41].

Gambar 1. Alat penganalisa kulit DermaView menunjukkan area kulit yang rusak

akibat paparan sinar matahari.

3. Antioksidan Kulit Melindungi Radiasi Sinar UV (UVR)

Paparan UVR mempengaruhi antioksidan kulit. Askorbat, glutathione (GSH),

superoksida dismutase (SOD), katalase, dan ubiquinol akan deplesi dalam semua

lapisan kulit yang terpapar UVB. Studi kultur sel kulit dan kulit murine in vivo telah

7

menunjukkan bahwa kerusakan akibat UVR melibatkan pembentukan ROS dan

penipisan antioksidan endogen [42]. Dalam studi oleh Shindo et al. [43], antioksidan

enzimatik dan nonenzimatik pada epidermis dan dermis beserta responnya terhadap

sinar ultraviolet tikus tak berbulu dibandingkan. Tikus yang terpapar cahaya matahari

dan kemudian dilakukan pemeriksaan kerusakan kulit yang diinduksi UV pada

kulitnya. Setelah iradiasi, aktifitas epidermal dan dermal katalase dan SOD sangat

menurun. Alpha-tocopherol, ubiquinol 9, ubiquinone 9, asam askorbat, asam

dehidroaskorbat, dan GSH yang menurun berkurang pada kedua epidermis dan dermis

dari 26% hingga 93%. Terjadi peningkatan sedikit yang tidak signifikan pada GSH

teroksidasi. Karena pengurangan total askorbat dan katalase jauh lebih menonjol

dalam epidermis dari dermis, para penulis menyimpulkan bahwa sinar UV lebih

merusak pertahanan antioksidan dalam epidermis daripada di dermis. Banyak

penelitian lain menegaskan bahwa paparan akut UVR pada kulit manusia in vivo

menyebabkan oksidasi biomolekul seluler yang dapat dicegah dengan pengobatan

antioksidan sebelumnya. Ada banyak studi yang dilakukan di mana antioksidan yang

berbeda atau kombinasi antioksidan dan fitokimia yang berbeda diuji untuk

menemukan bukti terhadap kerusakan yang diinduksi ROS. Beberapa dari antioksidan

tersebut disajikan dalam Tabel 1 dan 2.

8

Tabel 1. Antioksidan eksogen beserta efek protektif atau ptotektif terhadap kerusakan

Antioksidan Hasil studi Study

Asam askorbat Krim topikal vitamin C 5% diaplikasikan selama enam bulan menyebabkan perbaikan klinis dalam penampilan kulit menua Vitamin C topikal merangsang aktivitas kolagen untuk memproduksi dermis Pemberian magnesium ascorbil fosfat segera setelah terpapar pada tikus tak berambut secara signifikan menunda pembentukan tumor kulit dan hiperplasia yang disebabkan oleh paparan kronis terhadap radiasi UV Asam askorbat adalah photoprotectant bila diterapkan pada tikus dan kulit babi sebelum paparan radiasi ultraviolet (UV)

Elmore, 2005 [51] Elmore, 2005 [51]

Vitamin E Deplesi vitamin C akibat radiasi UV Interaksi antara vitamin E dan sistem eikosanoid menimbulkan efek antiinflamasi sehingga melengkapi efek fotoprotektif dari antioksidan lain yang terdapat di kulit. Vitamin E memiliki kemampuan sebagai sawar kulit

Packer and Valacchi, 2002 [52] Boelsma dkk., 2001 [53] Packer dkk., 2001 [54]

Likopen Sinar UV menurunkan konsentrasi likopen kulit lebih banyak dibanding konsentrasi β karoten kulit Likopen melindungi eritema yang disebabkan sinar UV pada manusia

Ribaya-Mercadoet dkk.,1995[55]

Karotenoid Karotenoid efisien dalam fotoproteksi, pemulungan singlet oksigen dan peroxyl radikal. Suplemen atau diet kaya karotenoid menurunkan sensitivitas terhadap eritema akibat UV Suplementasi dengan karotenoid berkontribusi terhadap perlindungan dasar kulit tetapi tidak cukup untuk mendapatkan perlindungan lengkap terhadap iradiasi UV yang berat Beta-karoten dari makanan memiliki efek terhadap keriput dan elastisitas, ekspresi gen procollagen, dan kerusakan DNA akibat sinar ultravioet (UV) pada kulit manusia Efek protektif terhadap eritema dari berbagai karotenoid menghambat peroksidasi lipid serum Prasuplementasi dengan - karoten sebelum dan selama paparan sinar matahari memberikan perlindungan terhadap sinar matahari Menghambat kerusakan epitel dan pembentukan tumor akibat paparan sinar UV pada percobaan tikus

Sies dan Stahl, 2004 [56] Stahl dan Krutmann, 2006 [57] Cho dkk., 2010 [58] Heinrich dkk., 1998 [59] Heinrich dkk., 2003 [60] Lee dkk., 2000 [61] Gollnick dkk., 1996 [62] Mathews-Roth dan krinsky, 1987 [63]

Tretinoin tretinoin topikal memperbaiki tanda-tanda klinis dari photoaging Pengobatan kulit yang rusak akibat paparan surya dengan tretinoin meningkatkan pembentukan kolagen I. Tretinoin topikal aman dan efektif dalam pengobatan photodamage Perbaikan kulit yang rusak akibat paparan surya Tretinoin topikal mengurangi efek photoaging Tretinoin topikal kombinasi dengan pelindung matahari sebagai pendekatan yang berguna untuk perawatan kulit rusak karena sinar matahari

Cordero, 1983 [64] Kligman dkk., 1986 [65] Griffiths dkk., 1993 [66] Gilchrest, 1997 [67] Weinstein dkk., 1991 [68] Voorhees, 1990 [69] Leyden, 1998 [70]

9

Koenzim Q10 Aplikasi topikal dari CoQ10 memiliki efek menguntungkan untuk mencegah photoaging. Coenzyme Q10 melindungi terhadap kematian sel yang disebabkan oleh stres oksidatif dan meningkatkan sintesis komponen membran dasar pada sel dermal dan epidermal. CoQ10 telah terbukti mengurangi MMPs yang disebabkan UVA dalam kultur fibroblast dermal manusia.

Hoppe dkk., 1999 [71] Muta-Takada dkk., 2009 [72] Inui dkk., 2008 [73]

Glutathione Glutathion adalah agen protektif pada sel-sel kulit

Connor dan Wheeler, 1987[74]

Seng Fibroblas yang diberikan seng lebih tahan terhadap radiasi sinar UV dibanding sel-sel fibroblas pada medium normal. Seng dapat mempengaruhi stres oksidatif dengan positif pada kultur sel-sel epitel pigmen retina manusia

Richard dkk.,1993 [75] Tate dkk., 1999 [76]

Resveratrol Aplikasi resveratrol pada kulit tikus tidak berambut secara efektif mencegah penebalan kulit yang disebabkan UVB serta terjadinya edema kulit

Afaq dan Mukhtar dkk., 2002 [77]

Teh hijau Polifenol teh hijau terbukti mengurangi stres oksidatif dan supresi sistim imun akibat sinar UV Terapi topikal atau konsumsi per oral dari polifenol teh hijau (GTP) menghambat karsinogen biokimia atau karsinogenesis yang disebabkan oleh radiasi sinar UV pada berbagai laboratorium model binatang

Katiyar dkk., 2000 [78] Katiyar dkk., 2003 [79]

Teh hijau atau kafein

Pemberian per oral dari teh hijau atau kafein dalam jumlah yang ekuivalen dengan 3 atau 5 cangkir kopi per hari terhadap tikus yang terpapar sinar UVB meningkatkan kadar p53, memperlambat daur hidup sel, dan meningkatkan apoptosis sel-sel sunburn di epidermis.

Lu dkk., 2008 [80]

Sylimarin Silymarin terbukti kuat mencegah fotokarsinogenesis dan pembentukan tumor kulit pada tikus. Efek kemopreventif kanker kulit.

Singh dan Agarwal, 2002 [81]

Genistein Memiliki efek antioksidan dan antikarsinogenik terhadap kulit Wei dkk., 1995 [83]

Kokoa Flavanol dalam makanan dari kokoa berkontribusi terhadap fotoproteksi endogen, memperbaiki sirkulasi darah dermal, dan berpengaruh kosmetikum pada permukaan kulit dengan relevan serta pada variabel hidrasi. Fotoproteksi terhadap eritema akibat UV

Heinrich dkk., 2006 [84] Heinrich dkk., 2006 [84]

10

Tabel 2. Kombinasi beberapa antioksidan eksogen yang memiliki efek fotoprotektif

atau melindungi terhadap kerusakan kulit.

Kombinasi antioksidan Hasil studi Studi

Suplementasi oral vitamin E dan beta karoten

Stres oksidatif akibat radiasi ultraviolet pada kulit manusia McArdle dkk., 2004 [85]

Karotenoid dan tokoferol

Terjadi pemulungan terhadap spesies oksigen reaktif selama stres fotooksidatif

Stahl dkk., 2000 [86]

Beta karoten, lutein dan likopen

Hilangnya intensitas eritema akibat radiasi sinar UV Albanes dkk., 1996 [87]

Ekstrak tomat dan minuman yang mengandung Lyc-o-mato terlarut

Berkurangnya kejadian eritema setelah paparan radiasi sinar UV

Aust dkk., 2005 [88]

Quercetin, hesperetin dan naringenin

Agen protektif terhadap penyakit kulit yang disebabkan, diinisiasi, atau dieksaserbasi oleh radiasi sinar matahari

Bonina dkk., 1996 [89]

α-tokoferol dan askorbat

Terjadi peningkatan MEDs dengan jelas setelah pemberian kombinasi α-tokoferol dan askorbat

Fuchs dan Kern, 1998 [45]

Kombinasi vitamin C dan E

Mean (rata-rata) MEDs meningkat pada kelompok yang diberi vitamin dibandingkan kelompok baseline

Eberlein-Konig dkk., 1998 [90]

Vitamin C, vitamin E, likopen, beta-karoten, polifenol rosemary, dan asam karnosik

Vitamin C, vitamin E dan asam karnosik terbukti berpotensi fotoprotektif terhadap fibroblas dermal manusia yang terpapar sinar ultraviolet-A (UVA)

Offord dkk., 2002 [91]

Likopen, beta karoten, alfa tokoferol dan selenium

Banyak parameter pertahanan epidermal terhadap kerusakan akibat UV mengalami peningkatan signifikan

Cesarini dkk., 2003 [92]

Beta karoten, likopen, tokoferol, dan asam askorbat

Peningkatan kadar melanin pada kulit yang signifikan Postaire dkk., 1997 [93]

Karotenoid (beta karoten dan likopen), vitamin C dan E, selenium dan proanthosianidin

Dikonfirmasi memiliki efek proteksi selektif kulit terhadap radiasi

Greul dkk., 2002 [94]

4. Antioksidan Endogen Kulit

Kulit memiliki jaringan antioksidan pelindung. Tersebut mencakup antioksidan

enzimatik endogen seperti GSH peroksidase (GPx), SOD, dan katalase dan

nonenzimatik antioksidan berat molekul rendah seperti isoform vitamin E, vitamin C,

GSH, asam urat, dan ubiquinol [43]. Semua enzim antioksidan utama ada di kulit,

tetapi peran mereka dalam melindungi sel terhadap kerusakan oksidatif yang

dihasilkan oleh radiasi UV belum dijelaskan. Sebagai respon terhadap serangan ROS,

kulit telah mengembangkan sistem pertahanan antioksidan yang kompleks termasuk,

11

antara lain, mangan-superoxide dismutase (MnSOD). MnSOD adalah enzim

mitokondria yang membuang superoksida yang dihasilkan oleh aktivitas rantai

pernapasan. Dari semua elektronyang melewati rantai pernapasan mitokondria,

diperkirakan bahwa 1% sampai 2% dialihkan untuk membentuk superoksida

(meskipun studi terbaru mengklaim bahwa jumlah ini bahkan kurang); dengan

demikian, produksi hidrogen peroksida terjadi pada tingkat yang konstan karena

aktivitas MnSOD. MnSOD yang mendismutase anion superoksida () berasal dari

reduksi oksigen molekuler menjadi hidrogen peroksida (H2O2), yang didetoksifikasi

oleh GSH peroksidase air dan molekul oksigen. Studi Poswig et al. [44]

mengungkapkan bahwa respon antioksidan adaptif MnSOD setelah radiasi UVA

berulang dapat diinduksi. Para penulis memberikan bukti untuk induksi peningkatan

MnSOD pada iradiasi UVA berulang yang mungkin berkontribusi dalam respon

adaptif efektif terhadap radiasi UVA kulit selama pengerasan cahaya (light

hardening) pada fototerapi. Studi oleh Fuchs dan Kern menunjukkan bahwa paparan

UV akut menyebabkan juga perubahan GSH reduktase dan aktivitas katalase pada

kulit mencit tetapi tanpa perubahan signifikan SOD dan GSH peroksidase [45]. Studi

Sander et al. [46] menegaskan bahwa kerusakan kulit akibat paparan surya kronis dan

akut dimediasi oleh ekspresi enzim antioksidan yang mengalami deplesi dan

meningkatkan modifikasi protein oksidatif. Biopsi dari pasien dengan histologi

mengkonfirmasi elastosis surya, dari area yang tidak terpapar ultraviolet dengan

kontrol usia yang sama, dan dari subyek berumur muda dianalisis. Penelitian

dilakukan terhadap enzim antioksidan katalase, tembaga-seng superoksida dismutase,

MnSOD, dan karbonil protein. ekspresi keseluruhan enzim antioksidan terjadi sangat

tinggi di epidermis, sedangkan dalam kadar yang rendah ditemukan di dermis. Pada

kulit yang menua, penurunan yang signifikan dari ekspresi enzim antioksidan diamati

dalam stratum korneum dan epidermis. Yang terpenting, akumulasi protein yang

diubah secara oksidatif ditemukan secara khusus dalam dermis pada kulit yang

menua. Setelah paparan ultraviolet akut pada subyek sehat, terdeteksi deplesi ekspresi

katalase dan meningkatnya oksidasi protein. Taerpaparnya keratinosit dan fibroblast

oleh UVB, UVA, dan H2O2 menyebabkan oksidasi protein yang tergantung dosis dan

dikonfirmasikan dalam hasil studi in vivo. Tidak semua sel-sel kulit terkena tingkat

stres oksidatif yang sama. Telah diketahui bahwa keratinosit memanfaatkan oksigen

sebanyak fibroblast, meskipun aktifitas maksimal kompleks rantai pernapasan dua

sampai lima kali lipat lebih rendah, sedangkan ekspresi protein rantai pernapasan

12

adalah serupa. Tingkat anion superoksida jauh lebih tinggi dalam keratinosit, dan

keratinosit menunjukkan tingkat peroksidasi lipid yang lebih tinggi dan rasio

glutathion/glutathion teroksidasi menurun yang lebih rendah [47]. Dengan demikian

dapat disimpulkan bahwa stres oksidatif adalah masalah sel-sel kulit dan antioksidan

endogen maupun antioksidan eksogen dapat memainkan peran penting dalam

menurunkannya.

5. Zat-zat dari Makanan yang Memiliki Efek Protektif terhadap Penuaan Kulit Akibat

Paparan Sinar Surya (Photoaging)

Komponen buah dan sayuran yang menguntungkan biasanya dianggap sebagai

antioksidan alami. Tampaknya pertahanan antioksidan kulit juga dipengaruhi oleh

faktor gizi. Selain vitamin A, C, dan E, asam lemak Ω-3, zat-zat gizi nonvitamin

tertentu dari tanaman mungkin memiliki efek menguntungkan terhadap penuaan kulit,

perlindungan kulit terhadap sinar matahari, atau kanker kulit. Penelitian laboratorium

yang dilakukan pada model hewan menunjukkan bahwa banyak senyawa tanaman

memiliki kemampuan untuk melindungi kulit dari efek buruk dari UVR.

Perkembangan berbagai produk, bagaimanapun, dapat menyebabkan kebingungan di

kalangan konsumen, yang sering meminta saran dermatologists untuk produk

antipenuaan yang seharusnya dipilih. Idealnya, klaim antipenuaan dari formulasi

kosmetikal beserta komponennya harus dibuktikan dalam uji klinis terkontrol [48],

namun biaya studi ini sangat tinggi sehingga studi tentang ini kurang. Karena produk

cosmeceutical mengklaim bahwa mereka memiliki efek terapi yang mempengaruhi

struktur dan fungsi kulit, maka rasional dan perlu untuk menahan mereka dengan

standar ilmiah tertentu yang mendukung klaim keberhasilan [49]. Banyak penelitian

telah menemukan bahwa vitamin C dapat meningkatkan produksi kolagen,

melindungi terhadap kerusakan dari sinar UVA dan UVB, memperbaiki masalah

pigmentasi, dan memperbaiki kondisi kulit inflamasi [50] (Tabel 1). Retinoid topikal

tetap menjadi andalan untuk mengobati photoaging karena keberhasilannya terbukti

dalam kedua hasil klinis dan histologis. Aplikasi retinoid mungkin tidak hanya secara

klinis dan biokimia memperbaiki kulit menua, tetapi penggunaannya juga dapat

mencegah photoaging [102]. Perbaikan photoaging akibat retinoid dikaitkan dengan

peningkatan sintesis kolagen I [103], reorganisasi serat kolagen [104], dan

peningkatan jumlah fibril penahan tipe VII [105]. Namun, hingga 92% dari subyek

yang menggunakan tretinoin dalam berbagai studi klinis telah melaporkan "dermatitis

13

retinoid," yaitu, eritema dan scaling di lokasi aplikasi [106, 107]. Iritasi dapat

diminimalkan dengan mengurangi dosis dan frekuensi perawatan.

Tampaknya biokimia dari CoQ10 dapat menghambat produksi IL-6, yang merangsang

fibroblas di dermis melalui parakrin untuk meregulasi produksi MMP, dan

berkontribusi untuk melindungi komponen fibrosa kulit dari kerusakan, dan

menyebabkan peremajaan kulit keriput [108]. Dilaporkan bahwa CoQ10 sangat

menghambat stres oksidatif pada kulit yang disebabkan oleh UVB melalui

peningkatan SOD2 dan GPx [109]. Dilaporkan bahwa bahwa CoQ10 tampaknya

memiliki efek penyembuhan kulit secara in vivo [110].

Polifenol teh hijau telah dipertimbangkan sebagai agen pelindung terhadap kerusakan

kulit imbas UV. Analisis penelitian yang diterbitkan menunjukkan bahwa polifenol

teh hijau memiliki sifat anti-inflamasi dan anti kanker serta sifat anti-penuaan. Efek

ini tampaknya berkorelasi dengan sifat antioksidan polifenol teh hijau, yang dapat

digunakan sebagai agen fotoproteksi baru (Tabel 1).

Sejumlah studi eksperimental menunjukkan efek perlindungan dari beta-karoten

terhadap manifestasi akut dan kronis kerusakan kulit akibat sinar surya. Namun sejauh

ini, sebagian besar studi klinis telah gagal untuk meyakinkan efek menguntungkan.

Studi pada sel-sel kulit yang dikultur telah mengungkapkan bahwa beta-karoten

bekerja tidak hanya sebagai antioksidan, tetapi juga memiliki sifat prooksidan tak

terduga [111]. Untuk alasan ini, penelitian lebih lanjut dengan fokus pada sifat pro

oksidatif yang diinduksi β-karoten in vivo dan relevansinya terhadap kesehatan

manusia diperlukan. Masalah lain yaitu dosis. Meskipun penelitian secara

meyakinkan menunjukkan bahwa suplemen vitamin secara efektif melindungi kulit

terhadap sengatan matahari, dosis vitamin yang digunakan umumnya jauh lebih tinggi

daripada jumlah yang umumnya dicerna dari makanan sehari-hari [112]. Selain itu,

telah ditujukkan bahwa kombinasi antioksidan yang berbedayang diterapkan secara

bersamaan dapat memberikan efek sinergis [50]. Antioksidan paling efektif bila

digunakan secara kombinasi (Tabel 2). Vitamin C meregenerasi vitamin E, dan

selenium dan niasin yang diperlukan untuk menjaga glutathione dalam bentuk

aktifnya. Telah ditunjukkan bahwa vitamin C dapat meregenerasi α-tokoferol dari

chromanoxyl yang radikal [113] dan bahwa vitamin C radikal dapat didaur ulang oleh

GSH non enzimatik dalam kondisi sedikit asam [114] yang terjadi dalam stratum

korneum [115]. Werninghaus et al. [116] melaporkan bahwa vitamin E diberikan

secara oral dengan dosis 400 IU / hari untuk jangka waktu enam bulan tidak

14

memberikan peningkatan perlindungan yang signifikan dalam perlindungan UV.

Demikian pula, dalam studi terhadap 12 relawan, vitamin C diberikan dengan dosis

500 mg / hari selama delapan minggu tidak berpengaruh pada respon eritema imbas

UV [85], yang lagi-lagi menunjukkan pentingnya pemberian beberapa antioksidan

secara bersamaan untuk mendapatkan efek sinergis.

Tabel 3. Efek nonprotektif /bermanfaat dari antioksidan eksogen

Antioksidan Hasil studi (hasil studi yang tidak menguntungkan) Studi

Likopen Likopen meningkatkan stres oksidatif akibat UVA pada sel-sel C3H

Yeh dkk., 2005 [95]

Karotenoid Karotenoid tidak bersifat protektif terhadap lesi DNA yang dapat diperbaiki dengan eksisi Tidak ada perubahan intensitas eritema secara signifikan; suplementasi tidak memberikan efek Tidak ada perbedaan signifikan mengenai insiden kanker terhadap dua kelompok, plasebo dan beta karoten β karoten tidak memberikan efek signifikan terhadap jumlah atau waktu munculnya kanker kulit nonmelanoma baru suplementasi beta karoten selama kurang lebih 12 tahun tidak mempengaruhi timbulnya NSMC pertama (NSMC = Non Melanoma Skin Cancer) Suplementasi β karoten tidak mengurangi insiden neoplasma maligna

Wolf dkk., 1988 [96] Garmyn dkk., 1995 [97] Green dkk., 1999 [98] Greenberg dkk., 1990 [99] Hennekens dkk., 1996 [101]

6. Kesimpulan

Studi (biasanya dilakukan pada sel-sel kulit secara in vitro atau model binatang)

menunjukkan bahwa ambilan oral mikronutrien dan phytokimia tertentu dapat

memberikan perlindungan dari paparan surya (fotoproteksi) pada kulit manusia [117].

Namun demikian, fotoproteksi hanya dapat dicapai jika berbagai dosis farmakologi

optimal tercapai pada kulit manusia disebabkan reaksi pro oksidatif dari antioksidan,

misalnya, dalam kasus konsentrasi karotenoid yang berlebihan (Tabel 3). Namun

demikian, penelitian terus menunjukkan bahwa berbagai fitofarmaka menawarkan

perlindungan yang signifikan terhadap berbagai penyakit dan penuaan kulit.

Pengobatan utama photoaging adalah fotoproteksi, tetapi pengobatan sekunder dapat

dicapai dengan penggunaan antioksidan dan beberapa senyawa baru seperti polifenol.

Antioksidan eksogen seperti vitamin C, E, dan banyak lagi lainnya tidak dapat

disintesis oleh tubuh manusia dan harus diperoleh dari diet.

15