-bcs journal-

TEORI 3 / KELOMPOK 7

Gita Nurul Fahma K.A 19133855A

Nosy Awanda 19133856A

Amrina Malahati 19133857A

Wilujeng Sulistyorini 19133862A

Samsiyati Andriani 19133863A

Klasifikasi BCS Terhadap Obat Oral Terbaik di Dunia

Biopharmaceutics Classification System (BCS) mengkategorikan obat menjadi empat

kelas biofarmasi berdasarkan kelarutan air dan membran permeabilitas karakteristik masing-

masing obat. Sejak tahun 1995, BCS telah memberikan dampak yang luar biasa terhadap ilmu

farmasi dalam penemuan obat, pengembangan, dan regulasinya. BCS diurus oleh badan

pengawas obat di seluruh dunia dalam pengaturan bioavailabilitas atau standar bioekivalensi

untuk persetujuan produk obat oral immediate release (IR). Penemuan penting dari klasifikasi

BCS sementara ini ialah bahwa kinerja klinis mayoritas yang disetujui produk obat oral IR

penting bagi kesehatan manusia dengan pembubaran tes in vitro, bukan dengan empiris dalam

penelitian manusia in vivo.

Sebagian besar obat terlaris di dunia mungkin menjadi kandidat untuk pengabaian dari

pengujian BE in vivo berdasarkan uji disolusi in vitro. Penggatian uji in vivo yang mahal dengan

uji yang sederhana, lebih mudah dilaksanakan, dipantau secara rutin, dan lebih dapat diandalkan

dalam uji disolusi in vitro akan memastikan kinerja klinis produk obat yang disetujui dalam pasar

global yang cepat. Selain itu, pedoman FDA saat ini pada klasifikasi BCS dianggap sangat

konservatif, terutama berkenaan dengan batas-batas kelas kelarutan, permeabilitas, dan disolusi.

Kebijakan peraturan baru, dengan kriteria dan batas-batas kelas yang akan memungkinkan

pemberian sebuah biowaiver in vivo untuk jumlah yang lebih besar dari obat, harus diperiksa

secara konstruktif. Dari sudut pandang industri, informasi yang diberikan oleh klasifikasi BCS

obat teratas di pasar global harus membantu produsen farmasi dari kedua obat-obatan baru dan

produk obat generik untuk menghindari percobaan pada manusia yang tidak perlu dan

mengurangi biaya dan waktu pengembangan produk.

Tingkat penyerapan obat pada saluran gastro intestinal (GI) sangat kompleks dan

dipengaruhi oleh banyak faktor . Faktor tersebut antara lain adalah :

1. Faktor fisikokimia misalnya pKa, kelarutan, stabilitas, difusivitas, lipofilisitas, polar-non

polar, luas permukaan, adanya fungsi ikatan hidrogen, ukuran partikel, dan bentuk

kristal)

2. Faktor fisiologis misalnya pH GI, aliran darah pada GI, pengosongan lambung, waktu

transit pada usus kecil, waktu transit pada kolon , dan mekanisme penyerapan)

3. Faktor yang berhubungan dengan bentuk sediaan misalnya tablet, kapsul, larutan,

suspensi, emulsi, dan gel )

Meskipun bersifat kompleks, kejadian mendasar dalam pengendalian absorpsi obat oral

adalah permeabilitas obat menembus membran GI dan kelarutan atau disolusi dosis obat dalam

lingkungan GI. Hal inilah yang menjadikan kunci parameter dalam Biopharmaceutics

Classification System (BCS) yang kemudian dapat dibagi berdasarkan tiga dimensi yaitu antara

lain jumlah absorpsi (An), jumlah disolusi (Dn), dan nomor dosis (D0). Angka-angka ini

memperhitungkan baik dari faktor fisikokimia, parameter fisiologis dan mendasar untuk proses

absorpsi oral.

Berdasarkan kelarutannya dan karakteristik permeabilitas membran usus, subtansi obat

dapat diklasifikasikan ke dalam salah satu dari empat kategori menurut BCS.

Gambar 1. BCS mengklasifikasikan obat berdasarkan kelarutannya dan sifat permeabilitas

BCS adalah salah satu alat prognostik paling signifikan yang dibuat untuk

memfasilitasi pengembangan produk obat oral dalam beberapa tahun terakhir termasuk validitas

dan penerapan yang luas dari BCS telah menjadi subyek dari penelitian yang luas dan pada

diskusi telah diadopsi oleh US Food and Drug Administration (FDA), Badan Obat Eropa

(EMEA), dan WHO untuk standar pengaturan bioavailabilitas atau bioekivalensi (BA/BE) untuk

persetujuan produk obat IR dan prinsip-prinsip BCS yang ekstensif yang digunakan oleh industri

farmasi pada penemuan dan pengembangan obat.

Sepanjang dekade terakhir, BCS telah menjadi alat penting dalam regulasi produk obat

di seluruh dunia, dengan menghadirkan paradigma baru dalam bioekivalensi. Bioekivalensi (BE)

adalah langkah penting yang menghubungkan produk obat fisik dengan sifat klinis diklaim pada

label, memastikan terus kualitas inovatif produk dan produk generik. Standar BE tergantung

pada studi bioavailabilitas (BA) in vivo yaitu tingkat plasma, AUC, dan Cmax. Dengan

parameter mendasar proses penyerapan obat oral in vivo, BCS dapat memastikan BE adalah alat

mekanis, bukan empiris. Jika produk dua obat yang sama-sama mengandung bahan aktif farmasi

(API) yang memiliki konsentrasi GI yang sama dengan profil waktu di bawah semua kondisi

luminal, dari tingkat yang sama, dan masih ada penyerapan dipastikan untuk produk ini, bersifat

bioekuivalen. Dengan demikian, BE dapat dijamin berdasarkan in vitro tes disolusi yang

menyediakan bukti mekanistik untuk bioavailabilitas yang sama, daripada empiris dalam studi

manusia vivo. Ini adalah pengabaian peraturan in vivo BE, berdasarkan ilmiah dan mekanistik.

Awalnya, keringanan dari in vivo BE diterima hanya untuk Skala-Up dan Pasca Persetujuan

Perubahan (SUPAC), tetapi kemudian prinsip biowaiver adalah diperluas untuk persetujuan

produk obat generik baru, sehingga menghindari percobaan manusia yang tidak perlu dan

mengurangi biaya dan waktu mengembangkan generik IR produk obat oral.

Sampai saat ini, FDA telah menerapkan sistem BCS untuk memungkinkan pengabaian

in vivo BA/BE pada pengujian sediaan padat IR untuk kelas I yaitu dengan tingkat kelarutan dan

permeabilitas tinggi. Dan untuk kelas III dengan kelarutan tinggi dan permeabilitas rendah,

sebagai produk obat yang tidak mengandung agen maupun eksipien yang dapat mengubah

permeabilitas membran usus, in vitro pada uji disolusi dapat memastikan BE. Penyerapan kelas

III pada obat kemungkinan dibatasi oleh permeabilitas disamping itu juga kurang tergantung

pada perumusan, dan bioavailabilitas yang dapat ditentukan oleh in vivo pada pola permeabilitas.

Jika pembubaran in vitro dari kelas III pada produk obat adalah cepat dalam semua pH fisiologis

kondisi, maka perilaku in vivo pada dasarnya akan serupa dengan larutan oral (dikontrol oleh

pengosongan lambung) dan produk obat tidak mengandung bahan yang memodifikasi

permeabilitas agen (efek potensial ini sebagian besar dikurangi dengan besar pengenceran

lambung), untuk in vitro pada uji disolusi dapat memastikan BE. Oleh karena itu, biowaivers

untuk kelas BCS obat III secara ilmiah kini dibenarkan dan telah direkomendasikan.

Sejak diperkenalkan pada tahun 1995, validitas dan luas penerapan BCS telah menjadi

subyek yang luas dari penelitian dan pembahasan, termasuk upaya untuk menggambar

klasifikasi BCS pada banyak produk obat. Pada bagian ini, akan meninjau suatu informasi yang

dikumpulkan dalam literatur pada BCS klasifikasi produk obat oral IR atas pada global pasar.

Sebagian data yang didasarkan pada sekunder bereferensi pada kelarutan dan estimasi

permeabilitas berdasarkan korelasi dengan Log P dan CLogP. Dengan demikian, klasifikasi

bersifat sementara dan dapat direvisi sebagai data eksperimen. Maka harus diakui bahwa

kelarutan lebih luas, pembubaran, dan penentuan permeabilitas perlu dilakukan dalam penelitian

untuk bisa resmi mengklasifikasikan apakah obat ini sesuai dengan kriteria BCS saat ini,

terutama untuk mendukung sebuah biowaiver.

D0 adalah rasio konsentrasi obat dalam volume diberikan (250 ml) ke kelarutan jenuh

obat dalam air, yang mungkin juga dilihat sebagai jumlah gelas air diperlukan untuk

membubarkan dosis obat. Sejumlah dosis yang sama atau lebih rendah dari 1 mengindikasikan

tinggi kelarutan, dan D0> 1 menandakan senyawa rendah kelarutan. Klasifikasi permeabilitas

sementara didasarkan pada korelasi diperkirakan koefisien partisi n-oktanol / air menggunakan

kedua Log P dan CLogP dari bentuk bermuatan dari molekul obat. Log P dan CLogP nilai yang

digunakan untuk klasifikasi permeabilitas sebagai parameter ini mudah dicapai bagi kebanyakan

obat. Korelasi didasarkan pada satu set 29 obat referensi yang data permeabilitas membran

jejunum manusia yang sebenarnya tersedia. Obat menunjukkan n-oktanol / partisi air nilai

koefisien lebih besar dari metoprolol (Log P 1,72) dikategorikan sebagai high-permeabilitas

sejak metoprolol diketahui 95% diserap dari GI dan karenanya dapat digunakan sebagai standar

acuan untuk rendah / tinggi batas kelas.

Sejak tahun 1977, WHO telah menerbitkan daftar obat esensial yang diperlukan untuk

perawatan kesehatan dasar berdasarkan relevansi kesehatan masyarakat, khasiat, keamanan, dan

efektivitas biaya. Sebanyak 260 obat yang termasuk dalam edisi ke-12 dari daftar WHO dari

2002, 123 di antaranya oral obat. Klasifikasi daftar ini kemudian dibandingkan dengan

klasifikasi atas 200 obat resep di Amerika Serikat yang mencakup 141 obat oral. Hanya 43 obat

oral IR muncul di kedua daftar WHO dan atas 200 resep obat AS, menyoroti perbedaan prioritas

pengobatan, penerimaan sosial, dan kesadaran antara AS dan negara-negara berkembang.

Klasifikasi kelarutan obat dalam daftar WHO dan atas 200 daftar AS mengungkapkan bahwa

67% dan 68%, masing-masing dikategorikan sebagai kelarutan tinggi (D0 <1). Temuan ini

diperoleh meskipun pendekatan konservatif diterapkan untuk perhitungan jumlah dosis.

Sebanyak 43 dan 49 obat pada daftar WHO dan atas 200 daftar AS, masing-masing ditunjukkan

dengan kelarutan rendah dari 0,1 mg / ml. Namun, beberapa obat ini diklasifikasikan sebagai

tinggi kelarutan berdasarkan jumlah dosis (senyawa dosis rendah). Hal ini mencerminkan tren

terbaru terhadap perkembangan yang sangat lipofilik, tapi obat dengan potensi tinggi,

menyebabkan dosis rendah yang mengkompensasi kelarutan air yang buruk.

Baru-baru ini menemukan bahwa sulfasalazine sebenarnya obat permeabilitas rendah

karena proses penghabisan, meskipun obat ini memiliki Log P dan CLogP nilai lebih tinggi dari

metoprolol. Banyak obat WHO tidak berada pada daftar 200 obat atas negara-negara maju, BCS

klasifikasi sementara berikutnya dari bentuk sediaan padat oral IR di atas 200 obat daftar produk

dari Amerika Serikat (AS), Inggris (GB), Spanyol (ES), dan Jepang (JP). Kriteria untuk

klasifikasi kelarutan / permeabilitas yang seperti dijelaskan di atas, yaitu, perhitungan D0

berdasarkan data literatur untuk korelasi kelarutan dan partisi koefisien untuk permeabilitas Perlu

dicatat bahwa kriteria kelarutan ditentukan dalam pedoman klasifikasi BCS mencakup rentang

fisiologis yang relevan pH (biasanya pH 1,2, 4,5, dan 6,8 buffer).

Namun, nilai-nilai kelarutan yang digunakan dalam klasifikasi BCS sementara didasarkan

pada kelarutan obat dalam air saja. Dengan demikian, untuk obat terionisasi di mana bentuk

padat API adalah garam, nilai kelarutan digunakan untuk klasifikasi BCS sementara mungkin

tidak kelarutan minimum obat selama rentang pH fisiologis yang relevan dan bisa, karena itu,

merupakan skenario kasus terbaik berkaitan dengan kelarutan air. Bahkan, 31% dari obat

diklasifikasikan sebagai kelaruta tinggi pada daftar WHO adalah garam, sedangkan 36% adalah

bentuk-bentuk bebas. Demikian juga, 35-39% dari obat diklasifikasikan sebagai highsolubility

pada daftar AS, GB, ES, dan JP adalah garam, sedangkan 16-24% adalah bentuk-bentuk bebas.