STABILITAS OBAT

FARMASI UNIVERSITAS GUNADARMA

2018

DEFINISI

• Stabilitas merupakan simbol kualitas yang penting untuk suatu produk obat atau

kosmetika

• Stabilitas obat adalah kemampuan suatu produk untuk mempertahankan sifat

dan karakteristiknya agar sama dengan yg dimilikinya pada saat dibuat

(identitas, kekuatan, kemurnian, kualitas) dalam batasan yg ditetapkan

sepanjang periode penyimpanan dan penggunaan (shelf-life).

• Expiration date: Waktu yg tertera pada kemasan, yg menunjukkan batas waktu

diperbolehkannya obat tersebut dikonsumsi karena diharapkan masih memenuhi spesifikasi yg

ditetapkan.

• Shelf life (waktu simpan): merupakan periode penggunaan dan penyimpanan, yaitu waktu dimana

suatu produk tetap memenuhi spesifikasinya jika disimpan dalam wadahnya yang sesuai dengan

kondisi tempat penjualan

JENIS SPESIFIKASI

• Spesifikasi ‘release’ adalah spesifikasi yang harus dipenuhi pada waktu pembuatan, missalnya

95% - 105%.

• Spesifikasi periksa atau spesifikasi waktu simpan atau spesifikasi umur produk, adalah spesifikasi

yang harus dipenuhi sepanjang waktu simpannya, misalnya 90% - 110%.

• Waktu simpan minimum adalah periode waktu yg dibutuhkan oleh suatu produk yg berada pada

batas spesifikasi ‘release’ saat pembuatan untuk mencapai batas spesifikasi periksa. Misalnya:

95% - 110%.

• Stabilitas didefinisikan sebagai kemampuan suatu produk obat untuk bertahan dalam batas

spesifikasi yg ditetapkan sepanjang periode penyimpanan dan penggunaan untuk menjamin

identitas, kekuatan, kualitas, dan kemurnian produk tsb.

• Sediaan obat yg stabil adalah suatu sediaan yg masih berada dalam batas yg dapat diterima

selama periode penyimpanan dan penggunaan, dimana sifat dan karakteristiknya sama dg yg

dimilikinya pada saat dibuat.

Instabilitas

• Perubahan performa yang tidak diinginkan, misalnya disolusi/bioavailabilitas

• Perubahan substansi dalam penampilan fisik sediaan

• Menyebabkan kegagalan produk

FAKTOR – FAKTORYANG MEMPENGARUHI STABILITAS

• FAKTOR LINGKUNGAN

➢ Temperatur

➢Cahaya

➢Oksigen

➢Kelembaban

➢Karbon dioksida

• OBAT ATAU EKSIPIEN DI DALAM SEDIAAN

➢Ukuran partikel obat

➢pH sediaan/lingkungan

• KONTAMINASI MIKROBA

• KONTAMINASI LOGAM TERTINGGAL

• PEMBERSIHAN DARI WADAH

EFEK TIDAK DIINGINKAN YANG POTENSIAL DARI KETIDAKSTABILAN PRODUK FARMASI

• Hilang nya zat aktif

• Naik nya konsentrasi zat aktif

• Bioavabilitas berubah

• Hilangnya keseragaman kandungan

• Menurunnya status mikrobiologis

• Hilangnya elegansi produk dan ‘patient acceptability’

• Pembentukan hasil urai yg toksik

• Hilangnya kekedapan kemasan

• Menurunnya kualitas label

• Modifikasi faktor hubungan fungsional

JENIS – JENIS STUDI STABILITAS

• FISIKA

• KIMIA

• MIKROBIOLOGI

STABILITAS FISIKA

• Stabilitas fisika menyiratkan:

• Formulasi tidak berubah secara total sepanjang umur simpannya dan belum mengalami

perubahan total dalam penampilan, sifat organoleptik, kekerasan, kerapuhan, ukuran partikel, dll

• Hal ini penting karena mempengaruhi:

➢Estetika farmasetik (“pharmaceutical elegance”)

➢Keseragaman kandungan obat

➢Laju pelepasan obat

IMPLEMENTASI DEKOMPOSISI FISIKA

• Pembentukan polimorf dan hidrat

• Hilangnya keseragaman: vaporisasi (sublimasi), adsorpsi obat

• Hilangnya estetika: wadah luntur, wadah sobek/pecah, dll

STABILITAS FISIKA

Formulasi Kemungkinan masalah instabilitas fisika Efek

Larutan

parenteral

1. Perubahan warna karena reaksi fotokimia

atau oksidasi

2. Adanya endapan karena interaksi dengan

wadah atau tutup

3. Adanya “whiskers” (cambang)

4. “Clouds” karena

• Perubahan kimia

• Bentuk asli dari larutan jenuh

Perubahan penampilan dan

bioavabilitas

Suspensi 1. Pengendapan

2. Caking

3. Pertumbuhan kristal

Kehilangan keseragaman

kandungan obat, perubahan

penampilan

STABILITAS FISIKA

Formulasi Kemungkinan masalah instabilitas fisika Efek

Emulsi 1. Creaming

2. Coalescence

1. Kehilangan keseragaman

kandungan obat

2. Loss of elegance

Semi solid 1. Perubahan dalam:

• Ukuran partikel

• Konsistensi

1. Caking or coalescence

2. Mencair

1. Kehilangan keseragaman

kandungan obat

2. Loss of elegance

3. Perubahan dalam laju

pelepasan obat

STABILITAS FISIKA

Formulasi Kemungkinan masalah instabilitas fisika Efek

Tablet 1. Perubahan dalam:

• Waktu disintegrasi

• Profil disolusi

• Kekerasan

• Penampilan (lunak dan jelek, atau menjadi

sangat keras)

Perubahan dalam laju

pelepasan obat

Kapsul 1. Perubahan dalam:

• Penampilan

• Disolusi

• Kekuatan

Perubahan dalam laju

pelepasan obat

STABILITAS KIMIA

• Terdapat beberapa dekomposisi dalam bahan kimia yang dimasukkan ke dalam

formula sebagai obat, pengawet atau eksipien lainnya. Dekomposisi ini dapat

mempengaruhi stabilitas fisika dan kimia obat

IMPLEMENTASI DEKOMPOSISI KIMIA

• HILANGNYA BAHAN AKTIF

• HILANGNYA “PHARMACEUTICAL ELEGANCE”, SEPERTI TIMBUL BAU TIDAK ENAK, PERUBAHAN

WARNA, PROBLEMA RASA

• TERBENTUKNYA PRODUK YANG TOKSIK

MEKANISME DEGRADASI

1. Hidrolisis : pemisahan oleh air

• Beberapa gugus fungsi yang mudah terhidrolisis oleh air

Tipe Obat Contoh

Esters Aspirin, alkaloid

Dexmethasne sodium phosphate

Nitroglycerin

Lactones Pilocarpine

Spironolactone

Amides Chloramphenicol

Lactams Penicillins

Cephalosporins

Imides Glutethimide

Malonic ureas Barbiturates

MEKANISME DEGRADASI

2. OKSIDASI : hilangnya elektron dan hilangnya sebuah molekul hidrogen.

• Beberapa gugus fungsi yang mudah mengalami autooksidasi

Gugus Fungsi Contoh

Catechols Catecholamines (dopamine)

Ethers Diethylether

Thiols Dimercaprol

Thioethers Chlorpromazine

Carboxylic acids Fatty acids

MEKANISME DEGRADASI

3. FOTOLISIS : Dekomposisi oleh cahaya

• Misal: sodium nitroprusside yang diberikan secara infusi intravena untuk terapi hipertensi akut.

• Jika larutan terlindung dari cahaya, maka akan stabil selama setidak-tidaknya 1 tahun; jika

terekspos terhadapa cahaya ruangan, maka masa simpannya hanya 4 jam.

• Fotolisis dicegah dengan:

1. Kemasan yang cocok dalam botol berwarna

2. Outer kardus

3. Aluminium foil

Faktor – Faktor Yang Mempengaruhi Laju Degradasi :

1. pH

• Keasaman atau kebasaan suatu larutan mempunyai pengaruh besar terhadap dekomposisi

senyawa obat

• Ex : larutan dapar aspirin stabil maksimum pada pH 2,4. Di atas pH 10 laju dekomposisi

meningkat tajam.

• pH juga dapat mempengaruhi laju oksidasi

Faktor – Faktor Yang Mempengaruhi Laju Degradasi :

2. Kompleksasi

• Pembentukan kompleks menurunkan laju hidrolisis dan oksidasi.

• Misal: kompleks kafein dengan anestesi lokal, seperti benzokain, prokain, dan tetrakain dapat

menyebabkan suatu penurunan laju degradasi hidrolisisnya.

Faktor – Faktor YangMempengaruhi Laju Degradasi :

3. Surfaktan

• Surfaktan nonionik, kationik, dan anionik ketika ditambahkan dalam larutan yang mengandung

obat membentuk misel dan partikel obat menjadi terperangkap di dalam misel

• Gugus hidrolisis seperti OH tidak dapat mempenetrasi tutup misel ini dan tidak dapat mencapai

partikel obat, sehingga laju hidrolisis menurun

Faktor – Faktor Yang Mempengaruhi Laju Degradasi

4. Keberadaan logam berat

• Logam berat, seperti tembaga, besi, kobal, dan nikel meningkatkan laju pembentukan radikal

bebas dan meningkatkan dekomposisi oksidatif

5. Cahaya dan kelembaban

• Cahaya, terutama sinar ultraviolet meningkatkan fotolisis dan kelembaban meningkatkan

dekomposisi hidrolitik

Stabilisasi Obat Terhadap Hidrolisis, Oksidasi Dan Fotolisis

1. Temperatur

• Semua produk obat disimpan pada temperatur yang sesuai untuk mencegah percepatan dekomposisi karena

panas.

• 3 jenis temperatur yang disarankan untuk penyimpanan obat, yaitu temperatur ruangan, penyimpanan dingin, dan

gudang penyimpanan yang didinginkan.

2. Cahaya

• Material sensitif cahaya disimpan di dalam botol berwarna

3. Kelembaban

• Material kemasan dipilih (biasanya kaca dan plastik) untuk mencegah terpaparnya produk obat terhadap kondisi

lembab yang tinggi.

4. Oksigen

• Kemasan yang tepat menjaga kandungan oksigen dari larutan dan menyisakan ruang yang sangat kecil di botol di

atas produk obat merupakan metode untuk melawan oksidasi.

STABILISASI OBAT TERHADAP HIDROLISIS,OKSIDASI, DAN FOTOLISIS

STABILISASI OBAT TERHADAP HIDROLISIS,OKSIDASI, DAN FOTOLISIS

5. Agen pengkelat

• Agen pengkelat membentuk kompleks dengan ion logam berat dan mencegahnya dari

dekomposisi oksidatif yang terkatalisis

• Misal: turunan ethylenediamine tetracetic acid (EDTA) dan garamnya, asam sitrat, dan asam

tartrat.

6. Pelarut

• Dengan penambahan pelarut yang cocok mungkin dapat menurunkan laju hidrolisis.

STABILITAS MIKROBIOLOGI

• Stabilitas mikrobiologi menunjukkan bahwa: formulasi tidak mengalami beberapa serangan

mikrobiologi dan memenuhi standar sehubungan dengan berkurangnya kontaminasi/sterilitas.

• Degradasi atau kontaminasi mikroba dapat terjadi pada :

1. Obat-obat injeksi

2. Produk obat mata

3. Produk kosmetika

4. Alat-alat bedah

UPAYA PENCEGAHAN KONTAMINASITERHADAP FORMULASI SELAMA

PENYIMPANAN

1) Merancang wadah yang sesuai

2) Biasanya menggunakan wadah dosis tunggal

3) Menuliskan kondisi penyimpanan yang tepat pada label

4) Menambah suatu senyawa antimikroba sebagai pengawet

PENGAWET YANG BIASADIGUNAKAN DALAM SEDIAAN FARMASI

Sediaan Pengawet Konsentrasi

(% w/v)

Injections Phenol

Cresol

Chlorocresol

0.5

0.3

0.1

Eye drops Chlorhexidine acetate

Benzalkonium chloride

0.01

0.01

Mixtures Benzoic acid

Methyl paraben

Alcohol

0.1

0.1

12 - 20

Creams Parabens

Chlorocresol

0.1 - 0.2

0.1

Tablets Methylparaben 0.1

PENGEMASAN DAN STABILITAS

• Wadah langsung (kemasan primer) dan penutupan sangat penting dalam pengaruhnya terhadap

stabilitas produk.

PENGEMASAN DAN STABILITAS :KACA

• Kaca tahan terhadap perubahan kimia dan fisika dan merupakan bahan yang paling umum

digunakan.

Keterbatasan Cara Mengatasi

Permukaannya basa Menggunakan kaca Borosilicate

Ion dapat mengendapkan kristal yang

tidak larut dari kaca

Menggunakan buffers

Memungkinkan transmisi cahaya yang

dapat mempercepat dekomposisi.

Menggunakan kaca berwarna

PENGEMASAN DAN STABILITAS :PLASTIK

• Permasalahan plastik adalah :

1) Migrasi obat melalui plastik ke lingkungannya.

2) Transfer uap lembab lingkungan, oksigen, dan elemen lain ke produk farmasi.

3) Tercucinya kandungan wadah ke obat

4) Adsorpsi obat atau eksipien oleh plastik

PENGEMASAN DAN STABILITAS :LOGAM

• Beberapa tube campuran logam dan alumunium dapat digunakan sebagai wadah untuk emulsi,

ointment, krim, dan pasta.

• Keterbatasan: logam dapat menyebabkan korosi dan presipitasi di dalam produk obat

• Cara mengatasi: menyalut tube dengan polimer yang dapat mengurangi

kecenderungankececenderungan ini.

PENGEMASAN DAN STABILITAS :KARET

• Karet juga mempunyai masalah tertariknya kandungan obat dan tercucinya kandungan wadah.

• Perlakuan awal dari tutup vial karet dan penutupan dengan air dan uap mengurangi potensial

tercuci.

UJI STABILITAS

• STUDI REAL TIME: 0, 6, 12, 24 DAN 36 BULAN ATAU LEBIH

• STUDI DIPERCEPAT : 0, 1, 2, 3, 6 BULAN ATAU LEBIH

• UJI JANGKA PANJANG : 25°C ± 2°C/60% RH ± 5%/12 BULAN

• UJI DIPERCEPAT 40°C ± 2°C/75% RH ± 5%/ 6 BULAN