Spirometri

Volume statis paru-paru1048698 Volume tidal (VT) = jumlah udara yang dihirup dan dihembuskan setiap kali bernafas pada saat istirahatVolume tidal normal bagi 350-400 ml1048698 Volume residu (RV) = jumlah gas yang tersisa di paru-paru setelah menghembuskan nafas secara maksimal atau ekspirasi paksa Nilai normalnya adalah 1200 ml1048698 Kapasitas vital (VC) = jumlah gas yang dapat diekspirasi setelah inspirasi secara maksimal VC = VT + IRV + ERV (seharusnya 80 TLC) Besarnya adalah 4800 ml1048698 Kapasitas total paru-paru (TLC) = yaitu jumlah total udara yang dapat dimasukkan ke dlm paru-paru setelah inspirasi maksimal TLC = VT + IRV + ERV + RV Besarnya adalah6000 ml

Volume dinamis paru-paruFVC Forced Vital Capacity kapasitas vital paksaVolume udara maksimum yang dapat dihembuskan secara paksa setelah inspirasi maksimal Umumnya dicapai dalam 3 detikNormalnya 4 literFEV1 Forced Expired Volume in one second Volume udara yang dapat dihembuskan paksa pada satu detik pertamaNormalnya 32 liter

Orang sehat dapat menghembuskan 75-80 atau lebih FVC-nya dalam satu detik 1048698 rasioFEV1FVC = 75-80

bull Obstructive Lung Disease = tidak dapat menghembuskan udara(unable to get air out)- FEV1FVC lt 75ndashSemakin rendah rasionya semakin parahobstruksinyaFEV1 60-75 = mildFEV1 40-59 = moderateFEV1 lt40 = severebull Restrictive Lung Disease = tidak dapat menarik napas(unable toget air in)ndash FVC rendah FEV1FVC normal atau meningkatndash TLC berkurang 1048698 sebagai Gold Standard

Tabel 22 Klasifikasi PPOK

Klasifikasi Penyakit Gejala Klinis Spirometri PPOK Ringan -Dengan atau tanpa

batuk -Dengan atau tanpa produksi sputum -Sesak napas derajat sesak 1 sampai derajat sesak 2

-VEP1 ge 80 prediksi (nilai normal spirometri) -VEP1KVP lt 70

PPOK Sedang -Dengan atau tanpa batuk -Dengan atau tanpa produksi sputum -Sesak napas derajat 3

-VEP1KVP lt 70 -50 le VEP1 lt 80 prediksi

PPOK Berat -Sesak napas derajat sesak 4 dan 5 -Eksaserbasi lebih sering terjadi

-VEP1KVP lt 70 -30 le VEP1 lt 50 prediksi

PPOK Sangat Berat -Sesak napas derajat sesak 4 dan 5 dengan gagal napas kronik -Eksaserbasi lebih sering terjadi -Disertai komplikasi kor pulmonale atau gagal jantung kanan

-VEP1KVP lt70 -VEP1 lt 30 prediksi atau -VEP1 lt 50 dengan gagal napas kronik

Skala sesakTidak ada sesak kecuali dengan aktivitas berat 0Sesak mulai timbul bila berjalan cepat atau naik tangga 1 tingkat 1Berjalan lebih lambat karena merasa sesak 2Sesak timbul bila berjalan 100 m atau setelah beberapa menit 3Sesak bila mandi atau berpakaian 4

Penelitian telah menunjukkan bahwa merokok dalam jangkapanjang dapat menyebabkan aneka efek al 1048698 Mengganggu pergerakan rambut getar epitel saluran nafas(respiratory epithelial cilliary)1048698 Menghambat fungsi alveolar macrophages1048698 Menyebabkan hypertrophy dan hyperplasia kelenjarpenghasil mukus1048698 Juga menghambat antiproteases dan menyebabkan leukositmelepaskan enzim proteolitik secara akut1048698 merusak elastin suatu protein yang membangun kantongAlveolar

DERAJAT KARAKTERISTIK REKOMENDASI PENGOBATAN

Semua derajat

Hindari faktor pencetus Vaksinasi influenza

Derajat I (PPOK Ringan)

VEP1 KVP lt 70 VEP1 80 Prediksi

a Bronkodilator kerja singkat (SABA antikolinergik kerja pendek) bila perlu

b Pemberian antikolinergik kerja lama sebagai terapi pemeliharaan

Derajat II(PPOK sedang)

VEP1 KVP lt 70 50 VEP1 80 Prediksi dengan atau tanpa gejala

1 Pengobatan reguler dengan bronkodilator

a Antikolinergik kerja lama sebagai terapi pemeliharaan

b LABAc Simptomatik

2 Rehabilitasi

Kortikosteroid inhalasi bila uji steroid positif

Derajat III(PPOK Berat)

VEP1 KVP lt 70 30 VEP1 50 prediksiDengan atau tanpa gejala

1 Pengobatan reguler dengan 1 atau lebih bronkodilator

a Antikolinergik kerja lama sebagai terapi pemeliharaan

b LABAc Simptomatik

2 Rehabilitasi

Kortikosteroid inhalasi bila uji steroid positif atau eksaserbasi berulang

Derajat IV(PPOK sangat berat)

VEP1 KVP lt 70 VEP1 lt 30 prediksi atau gagal nafas atau gagal jantung kanan

1 Pengobatan reguler dengan 1 atau lebih bronkodilator

a Antikolinergik kerja lama sebagai terapi pemeliharaan

b LABAc Pengobatan komplikasid Kortikosteroid inhalasi bila memberikan

respons klinis atau eksaserbasi berulang 1 Rehabilitasi2 Terapi oksigen jangka panjang

bila gagal nafas

pertimbangkan terapi bedah

TERAPI TERBARU PPOK

Inflamasi kronik pada PPOK berlangsung pada jalan napas kecil dan parenkim paru yang melibatkan neutrofil makrofag dan CD8+ Proses ini menyebabkan fibrosis dan penyempitan pada jalan napas kecil serta destruksi parenkim akibat bermacam-macam protease seperti neutrofil elastase dan matriks metaloproteinase (MMP) Berdasarkan mekanisme inflamasi seluler dan molekuler yang terjadi pada PPOK timbul pemikiran untuk mengembangkan terapi yang dapat

mengontrol inflamasi dan proses destruksi yang terjadi seperti terlihat pada gambar 3 21

Gambar 3 Target terapi PPOK berdasarkan

mekanisme inflamasi Dikutip dari (21)

1 Berhenti merokok

Merokok merupakan penyebab utama PPOK dan berhenti merokok merupakan terapi yang sejauh ini dapat mengurangi progeresiviti penyakit Proses inflamasi di jaringan masih terus berlangsung walaupun sudah berhenti merokok Kecanduan nikotin merupakan masalah utama yang menjadi target terapi Terapi pengganti nikotin hanya menunjukkan keberhasilan 5-15 Saat ini sedang dikembangkan vaksin yang mampu menetralisir nikotin dalam darah22 Jorenby dkkdikutip dari 23 menemukan Bupropion yang merupakan suatu anti depresan cukup berhasil bila digunakan sebagai terapi berhenti merokok Pemberian bupropion selama 6-9 minggu memberikan keberhasilan berhenti merokok sebesar 18 dibandingkan dengan nikotin skin patch 9 dan plasebo 6 Obat ini ditoleransi dengan baik dan hanya menimbulkan efek samping berupa serangan epilepsi sekitar 01 pada penderita23

2 Bronkodilator baru

Tiopropium bromid merupakan antikolinergik kerja lama Inhalasi Tiopropium bromid sebanyak 1 kali sehari memberikan efek bronkodilator yang lebih efektif daripada pemberian ipratropium bromid sebanyak 4 kali sehari Penelitian jangka panjang memperlihatkan perbaikan gejala dan kualiti hidup yang bermakna serta berkurangnya eksaserbasi pada penderita PPOK yang mendapat Tiopropium bromid Obat ini menjadi pilihan bronkodilator dan mempunyai efek yang lebih baik bila dikombinasi dengan β2 agonis kerja lama21

3 Antagonis Mediator

Sejumlah mediator inflamasi berperan dalam proses inflamasi PPOK dan proses ini tetap berlangsung walaupun penderita sudah berhenti merokok Inflamasi neutrofil merupakan karakteristik PPOK dan pemberian terapi ditujukan pada mediator yang berperan dalam pengaturan dan aktivasi netrofil ini seperti yang terlihat pada tabel 213

Tabel 2 Antagonis mediator untuk PPOK

- Antagonis leukotrin B4 (LTB4) LY29311 SC-53228 CP-105696 SB 201146 BIIL284

- Penghambat 5rsquolipoksigenase zileuton Bay x1005

- Penghambat kemokin

Antagonis IL-8 antagomis CXCR2 SB225002

Antagonis monocyte chemotactic protein (MCP) antagonis CCR2

- Penghambat TNF antibodi monoklonal soluble receptors TNF-α converting enzymes inhibitors

- Antioksidan stable glutathione analogues

- Penghambat iNOS l-N6-(1-imminoethyl)lysine (L-NIL)

Dikutip dari (21)

a Penghambat leukotrin B4 (LTB4)

Leukotrin B4 merupakan chemoattractant neutrofil dan meningkatkan produksi sputum penderita PPOK Dua subtipe LTB4 yaitu reseptor BLT1 diekspresikan oleh granulosit dan monosit serta reseptor BLT2 diekspresikan oleh limfosit T Antagonis BLT1 yaitu LY29311 sedang dikembangkan untuk terapi inflamasi neutrofil Antagonis reseptor LTB4 yang selektif seperti SC-53228 CP-105696 SB201146 dan BIIL284 juga sedang dikembangkan22

b Penghambat kemokin

Kadar IL-8 meningkat pada sputum penderita PPOK dan berhubungan dengan beratnya penyakit Antagonis IL-8 berupa antibodi monoklonal dapat menghambat respons kemotaktik neutrofil pada hewan percobaan Antagonis CXCR2 antagonis MCP atau antagonis CCR2 masih dalam tahap uji klinis21

c Penghambat TNF-α

Antibodi monoklonal (infliximalreg) dan soluble receptors TNF-α (etanerceptreg) efektif digunakan pada penyakit kronik Pemakaian jangka lama tidak menyenangkan untuk penderita karena harus disuntikkan secara berulang2122

d Antioksidan

N-acetyl cystein (NAC) meningkatkan produksi GSH (glutation) Pemberian NAC peroral menunjukkan pengurangan eksaserbasi PPOK Antioksidan yang lebih efektif seperti senyawa glutation yang stabil analog dengan SOD serta obat berbasis selenium sedang dikembangkan21

35 Penghambat iNOS

Stres oksidatif menyebabkan peningkatan penglepasan NO dari iNOS yang akan menghasilkan radikal bebas peroksinitrit Penghambat selektif iNOS seperti N6-(1-imminoethyl)lysine (L-NIL) dapat mengurangi penglepasan NO jangka panjang22

4Terapi anti inflamasi baru

Terapi inhalasi kortikosteroid yang digunakan pada penderita PPOK diduga dapat mencegah progresiviti penyakit tetapi pada kenyataannya kortikosteroid tidak mengurangi progresiviti penyakit dan tidak menghambat inflamasi neutrofil yang diinduksi oleh ozon pada manusia bahkan sebaliknya dapat memperpanjang masa hidup neutrofil Alasan lain yang menyebabkan resistensi kortikosteroid adalah efek hambatan asap rokok pada histon deasetilase yaitu suatu enzim yang dibutuhkan kortikosteroid untuk menekan gen inflamasi Beberapa jenis anti-inflamasi baru yang dikembangkan sebagai terapi PPOK dapat dilihat pada tabel 321

Tabel 3 Obat anti-inflamasi baru untuk PPOK

- Penghambat posfodiesterase-4 SB207499 CP80633 CDP 840

- Penghambat NF-κβ penghambat proteasom penghambat dari NF-κβ inhibitor 1κβ-α gene transfer

- Penghambat molekul adesi anti CD11CD18 anti ICAM-1 penghambat E-selektin

- Interleukin 10 dan analog

- Penghambat p38 mitogen activated protein (MAP) kinase SB 203580 SB 220025 RWJ 67657

- Penghambat posfoinositid (PI)-3 kinase-γ

- Imunomodulator penghambat CD8+

Dikutip dari (21)

a Penghambat posfodiesterase-4 (PDE-4)

Penghambat fosfodiesterase-4 merupakan PDE yang diekspresikan pada neutrofil CD8+ dan makrofag Diduga penghambatan PDE akan dapat mengontrol inflamasi pada PPOK secara efektif Penghambat fosfodiesterase-4 seperti cilomilast

dan roflumilas sedang dikembangkan dan bermakna dalam menghambat pelepasan TNF-α oleh monosit2124

b Penghambat NF-κβ

NF-κβ mengatur ekspresi IL-8 TNF-α dan MMP Efek hambatan jangka lama terhadap NF-κβ dapat menekan sistem imun dan mengganggu kekebalan tubuh Tikus percobaan yang kekurangan NF-κβ akan mati akibat sepsis21

c Penghambat molekul adesi

Pengerahan neutrofil monosit T sel sitotoksik pada paru dan jalan napas bergantung kepada ekspresi molekul adesi Pemberian TBC 129 dapat menghambat molekul adesi E-selektin pada endotel adesi granulosit dan neutrofil Perlu dipikirkan bahwa hambatan terhadap neutrofil akan meningkatkan kejadian infeksi21

d Interleukin 10

Sitokin IL-10 mempunyai aksi antiinflamasi yang luas mekanisme kerjanya menghambat sekresi TNF-α dan IL-8 menurunkan ekspresi MMP dan meningkatkan ekspresi tissue inhibitor matrix metalloproteinase (TIMP) Pemberian secara injeksi selama beberapa minggu dapat ditoleransi dengan baik sehingga dapat menjadi terapi yang potensial untuk PPOK21

e Penghambat p38 mitogen activated protein (MAP) kinase

Mitogen activated protein kinase berperan dalam inflamasi kronik Penghambat nonpeptida seperti SB 203580 SB 239063 RWJ 67657 merupakan penghambat p38MAP kinase SB 239063 terbukti mengurangi infiltrasi neutrofil setelah inhalasi endotoksin dan menurunkan konsentrasi IL-6 MMP-9 pada bilasan bronkoalveolar (BAL) tikus percobaan Pemberian secara inhalasi dianggap aman2122

f Penghambat posfoinositid (PI)-3 kinase (PI-3K)

Posfoinositid (PI)-3 kinase merupakan kelompok enzim yang meningkatkan pembentukan lipid second messenger yang mengatur beberapa peristiwa seluler termasuk pengerahan dan aktivasi neutrofil Hambatan terhadap PI-3K akan menyebabkan gangguan pada migrasi dan aktivasi neutrofil sama baiknya dengan hambatan limfosit T dan fungsi makrofag21

5 Penghambat Protease

Hambatan terhadap enzim proteolitik atau peningkatan antiprotease endogen diduga akan menguntungkan dan dapat mencegah progresiviti obstruksi jalan napas penderita PPOK Antiprotease endogen yang diberikan antara lain α1-antitripsin penghambat leukoprotease elafin dan penghambat MMP Pemberian ONO-5046 dan FR 901277 berpotensi menghambat elastase neutrofil yang menginduksi cedera paru pada hewan percobaan Obat ini dapat diberikan secara inhalasi dan sistemik2225

6 Agen remodeling

Mekanisme obstruksi pada PPOK adalah karena hilangnya elastisiti dan rekoil parenkim paru akibat proteolisis jaringan paru Kerusakan ini tidak dapat diperbaiki tetapi hanya dapat dicegah oleh terapi tertentu Asam retinoat meningkatkan jumlah alveoli pada tikus percobaan dan mengembalikan perubahan histologis fisiologis yang diinduksi oleh terapi elastase Asam retinoat mengaktifkan reseptornya yang berperan sebagai faktor transkripsi untuk mengatur gen yang berfungsi dalam pertumbuhan dan difrensiasi sel Perlu penelitian lebih lanjut apakah temuan ini dapat diaplikasikan pada manusia21

7 Hantaran Obat

Pemberian bronkodilator dengan cara inhalasi dosis terukur (IDT) atau inhalasi bubuk kering kurang berfungsi pada penderita emfisema dan bronkitis kronik karena proses inflamasi dan destruksi terjadi di parenkim dan jalan napas kecil Perlu dipikirkan pemberian inhalasi dengan ukuran partikel yang jauh lebih kecil sehingga mencapai bagian perifer paru22

Obat baru untuk PPOK sangat diperlukan mengingat proses inflamasi terus berlanjut walaupun penderita sudah berhenti merokok Faktor lingkungan seperti asap dapur polutan perokok pasif serta inhalasi zat toksin lainnya perlu diperhatikan karena juga dapat menyebabkan PPOK Peranan faktor genetik perlu dipertimbangkan karena hanya sekitar 10-20 perokok yang dapat berkembang menjadi PPOK Penelitian lebih lanjut diperlukan berdasarkan mekanisme molekuler dan seluler yang menjadi patogenesis PPOK sehingga dapat dikembangkan terapi yang lebih baik terhadap penyakit in

Tabel 22 Klasifikasi PPOK

Klasifikasi Penyakit Gejala Klinis Spirometri PPOK Ringan -Dengan atau tanpa

batuk -Dengan atau tanpa produksi sputum -Sesak napas derajat sesak 1 sampai derajat sesak 2

-VEP1 ge 80 prediksi (nilai normal spirometri) -VEP1KVP lt 70

PPOK Sedang -Dengan atau tanpa batuk -Dengan atau tanpa produksi sputum -Sesak napas derajat 3

-VEP1KVP lt 70 -50 le VEP1 lt 80 prediksi

PPOK Berat -Sesak napas derajat sesak 4 dan 5 -Eksaserbasi lebih sering terjadi

-VEP1KVP lt 70 -30 le VEP1 lt 50 prediksi

PPOK Sangat Berat -Sesak napas derajat sesak 4 dan 5 dengan gagal napas kronik -Eksaserbasi lebih sering terjadi -Disertai komplikasi kor pulmonale atau gagal jantung kanan

-VEP1KVP lt70 -VEP1 lt 30 prediksi atau -VEP1 lt 50 dengan gagal napas kronik

Skala sesakTidak ada sesak kecuali dengan aktivitas berat 0Sesak mulai timbul bila berjalan cepat atau naik tangga 1 tingkat 1Berjalan lebih lambat karena merasa sesak 2Sesak timbul bila berjalan 100 m atau setelah beberapa menit 3Sesak bila mandi atau berpakaian 4

Penelitian telah menunjukkan bahwa merokok dalam jangkapanjang dapat menyebabkan aneka efek al 1048698 Mengganggu pergerakan rambut getar epitel saluran nafas(respiratory epithelial cilliary)1048698 Menghambat fungsi alveolar macrophages1048698 Menyebabkan hypertrophy dan hyperplasia kelenjarpenghasil mukus1048698 Juga menghambat antiproteases dan menyebabkan leukositmelepaskan enzim proteolitik secara akut1048698 merusak elastin suatu protein yang membangun kantongAlveolar

DERAJAT KARAKTERISTIK REKOMENDASI PENGOBATAN

Semua derajat

Hindari faktor pencetus Vaksinasi influenza

Derajat I (PPOK Ringan)

VEP1 KVP lt 70 VEP1 80 Prediksi

a Bronkodilator kerja singkat (SABA antikolinergik kerja pendek) bila perlu

b Pemberian antikolinergik kerja lama sebagai terapi pemeliharaan

Derajat II(PPOK sedang)

VEP1 KVP lt 70 50 VEP1 80 Prediksi dengan atau tanpa gejala

1 Pengobatan reguler dengan bronkodilator

a Antikolinergik kerja lama sebagai terapi pemeliharaan

b LABAc Simptomatik

2 Rehabilitasi

Kortikosteroid inhalasi bila uji steroid positif

Derajat III(PPOK Berat)

VEP1 KVP lt 70 30 VEP1 50 prediksiDengan atau tanpa gejala

1 Pengobatan reguler dengan 1 atau lebih bronkodilator

a Antikolinergik kerja lama sebagai terapi pemeliharaan

b LABAc Simptomatik

2 Rehabilitasi

Kortikosteroid inhalasi bila uji steroid positif atau eksaserbasi berulang

Derajat IV(PPOK sangat berat)

VEP1 KVP lt 70 VEP1 lt 30 prediksi atau gagal nafas atau gagal jantung kanan

1 Pengobatan reguler dengan 1 atau lebih bronkodilator

a Antikolinergik kerja lama sebagai terapi pemeliharaan

b LABAc Pengobatan komplikasid Kortikosteroid inhalasi bila memberikan

respons klinis atau eksaserbasi berulang 1 Rehabilitasi2 Terapi oksigen jangka panjang

bila gagal nafas

pertimbangkan terapi bedah

TERAPI TERBARU PPOK

Inflamasi kronik pada PPOK berlangsung pada jalan napas kecil dan parenkim paru yang melibatkan neutrofil makrofag dan CD8+ Proses ini menyebabkan fibrosis dan penyempitan pada jalan napas kecil serta destruksi parenkim akibat bermacam-macam protease seperti neutrofil elastase dan matriks metaloproteinase (MMP) Berdasarkan mekanisme inflamasi seluler dan molekuler yang terjadi pada PPOK timbul pemikiran untuk mengembangkan terapi yang dapat

mengontrol inflamasi dan proses destruksi yang terjadi seperti terlihat pada gambar 3 21

Gambar 3 Target terapi PPOK berdasarkan

mekanisme inflamasi Dikutip dari (21)

1 Berhenti merokok

Merokok merupakan penyebab utama PPOK dan berhenti merokok merupakan terapi yang sejauh ini dapat mengurangi progeresiviti penyakit Proses inflamasi di jaringan masih terus berlangsung walaupun sudah berhenti merokok Kecanduan nikotin merupakan masalah utama yang menjadi target terapi Terapi pengganti nikotin hanya menunjukkan keberhasilan 5-15 Saat ini sedang dikembangkan vaksin yang mampu menetralisir nikotin dalam darah22 Jorenby dkkdikutip dari 23 menemukan Bupropion yang merupakan suatu anti depresan cukup berhasil bila digunakan sebagai terapi berhenti merokok Pemberian bupropion selama 6-9 minggu memberikan keberhasilan berhenti merokok sebesar 18 dibandingkan dengan nikotin skin patch 9 dan plasebo 6 Obat ini ditoleransi dengan baik dan hanya menimbulkan efek samping berupa serangan epilepsi sekitar 01 pada penderita23

2 Bronkodilator baru

Tiopropium bromid merupakan antikolinergik kerja lama Inhalasi Tiopropium bromid sebanyak 1 kali sehari memberikan efek bronkodilator yang lebih efektif daripada pemberian ipratropium bromid sebanyak 4 kali sehari Penelitian jangka panjang memperlihatkan perbaikan gejala dan kualiti hidup yang bermakna serta berkurangnya eksaserbasi pada penderita PPOK yang mendapat Tiopropium bromid Obat ini menjadi pilihan bronkodilator dan mempunyai efek yang lebih baik bila dikombinasi dengan β2 agonis kerja lama21

3 Antagonis Mediator

Sejumlah mediator inflamasi berperan dalam proses inflamasi PPOK dan proses ini tetap berlangsung walaupun penderita sudah berhenti merokok Inflamasi neutrofil merupakan karakteristik PPOK dan pemberian terapi ditujukan pada mediator yang berperan dalam pengaturan dan aktivasi netrofil ini seperti yang terlihat pada tabel 213

Tabel 2 Antagonis mediator untuk PPOK

- Antagonis leukotrin B4 (LTB4) LY29311 SC-53228 CP-105696 SB 201146 BIIL284

- Penghambat 5rsquolipoksigenase zileuton Bay x1005

- Penghambat kemokin

Antagonis IL-8 antagomis CXCR2 SB225002

Antagonis monocyte chemotactic protein (MCP) antagonis CCR2

- Penghambat TNF antibodi monoklonal soluble receptors TNF-α converting enzymes inhibitors

- Antioksidan stable glutathione analogues

- Penghambat iNOS l-N6-(1-imminoethyl)lysine (L-NIL)

Dikutip dari (21)

a Penghambat leukotrin B4 (LTB4)

Leukotrin B4 merupakan chemoattractant neutrofil dan meningkatkan produksi sputum penderita PPOK Dua subtipe LTB4 yaitu reseptor BLT1 diekspresikan oleh granulosit dan monosit serta reseptor BLT2 diekspresikan oleh limfosit T Antagonis BLT1 yaitu LY29311 sedang dikembangkan untuk terapi inflamasi neutrofil Antagonis reseptor LTB4 yang selektif seperti SC-53228 CP-105696 SB201146 dan BIIL284 juga sedang dikembangkan22

b Penghambat kemokin

Kadar IL-8 meningkat pada sputum penderita PPOK dan berhubungan dengan beratnya penyakit Antagonis IL-8 berupa antibodi monoklonal dapat menghambat respons kemotaktik neutrofil pada hewan percobaan Antagonis CXCR2 antagonis MCP atau antagonis CCR2 masih dalam tahap uji klinis21

c Penghambat TNF-α

Antibodi monoklonal (infliximalreg) dan soluble receptors TNF-α (etanerceptreg) efektif digunakan pada penyakit kronik Pemakaian jangka lama tidak menyenangkan untuk penderita karena harus disuntikkan secara berulang2122

d Antioksidan

N-acetyl cystein (NAC) meningkatkan produksi GSH (glutation) Pemberian NAC peroral menunjukkan pengurangan eksaserbasi PPOK Antioksidan yang lebih efektif seperti senyawa glutation yang stabil analog dengan SOD serta obat berbasis selenium sedang dikembangkan21

35 Penghambat iNOS

Stres oksidatif menyebabkan peningkatan penglepasan NO dari iNOS yang akan menghasilkan radikal bebas peroksinitrit Penghambat selektif iNOS seperti N6-(1-imminoethyl)lysine (L-NIL) dapat mengurangi penglepasan NO jangka panjang22

4Terapi anti inflamasi baru

Terapi inhalasi kortikosteroid yang digunakan pada penderita PPOK diduga dapat mencegah progresiviti penyakit tetapi pada kenyataannya kortikosteroid tidak mengurangi progresiviti penyakit dan tidak menghambat inflamasi neutrofil yang diinduksi oleh ozon pada manusia bahkan sebaliknya dapat memperpanjang masa hidup neutrofil Alasan lain yang menyebabkan resistensi kortikosteroid adalah efek hambatan asap rokok pada histon deasetilase yaitu suatu enzim yang dibutuhkan kortikosteroid untuk menekan gen inflamasi Beberapa jenis anti-inflamasi baru yang dikembangkan sebagai terapi PPOK dapat dilihat pada tabel 321

Tabel 3 Obat anti-inflamasi baru untuk PPOK

- Penghambat posfodiesterase-4 SB207499 CP80633 CDP 840

- Penghambat NF-κβ penghambat proteasom penghambat dari NF-κβ inhibitor 1κβ-α gene transfer

- Penghambat molekul adesi anti CD11CD18 anti ICAM-1 penghambat E-selektin

- Interleukin 10 dan analog

- Penghambat p38 mitogen activated protein (MAP) kinase SB 203580 SB 220025 RWJ 67657

- Penghambat posfoinositid (PI)-3 kinase-γ

- Imunomodulator penghambat CD8+

Dikutip dari (21)

a Penghambat posfodiesterase-4 (PDE-4)

Penghambat fosfodiesterase-4 merupakan PDE yang diekspresikan pada neutrofil CD8+ dan makrofag Diduga penghambatan PDE akan dapat mengontrol inflamasi pada PPOK secara efektif Penghambat fosfodiesterase-4 seperti cilomilast

dan roflumilas sedang dikembangkan dan bermakna dalam menghambat pelepasan TNF-α oleh monosit2124

b Penghambat NF-κβ

NF-κβ mengatur ekspresi IL-8 TNF-α dan MMP Efek hambatan jangka lama terhadap NF-κβ dapat menekan sistem imun dan mengganggu kekebalan tubuh Tikus percobaan yang kekurangan NF-κβ akan mati akibat sepsis21

c Penghambat molekul adesi

Pengerahan neutrofil monosit T sel sitotoksik pada paru dan jalan napas bergantung kepada ekspresi molekul adesi Pemberian TBC 129 dapat menghambat molekul adesi E-selektin pada endotel adesi granulosit dan neutrofil Perlu dipikirkan bahwa hambatan terhadap neutrofil akan meningkatkan kejadian infeksi21

d Interleukin 10

Sitokin IL-10 mempunyai aksi antiinflamasi yang luas mekanisme kerjanya menghambat sekresi TNF-α dan IL-8 menurunkan ekspresi MMP dan meningkatkan ekspresi tissue inhibitor matrix metalloproteinase (TIMP) Pemberian secara injeksi selama beberapa minggu dapat ditoleransi dengan baik sehingga dapat menjadi terapi yang potensial untuk PPOK21

e Penghambat p38 mitogen activated protein (MAP) kinase

Mitogen activated protein kinase berperan dalam inflamasi kronik Penghambat nonpeptida seperti SB 203580 SB 239063 RWJ 67657 merupakan penghambat p38MAP kinase SB 239063 terbukti mengurangi infiltrasi neutrofil setelah inhalasi endotoksin dan menurunkan konsentrasi IL-6 MMP-9 pada bilasan bronkoalveolar (BAL) tikus percobaan Pemberian secara inhalasi dianggap aman2122

f Penghambat posfoinositid (PI)-3 kinase (PI-3K)

Posfoinositid (PI)-3 kinase merupakan kelompok enzim yang meningkatkan pembentukan lipid second messenger yang mengatur beberapa peristiwa seluler termasuk pengerahan dan aktivasi neutrofil Hambatan terhadap PI-3K akan menyebabkan gangguan pada migrasi dan aktivasi neutrofil sama baiknya dengan hambatan limfosit T dan fungsi makrofag21

5 Penghambat Protease

Hambatan terhadap enzim proteolitik atau peningkatan antiprotease endogen diduga akan menguntungkan dan dapat mencegah progresiviti obstruksi jalan napas penderita PPOK Antiprotease endogen yang diberikan antara lain α1-antitripsin penghambat leukoprotease elafin dan penghambat MMP Pemberian ONO-5046 dan FR 901277 berpotensi menghambat elastase neutrofil yang menginduksi cedera paru pada hewan percobaan Obat ini dapat diberikan secara inhalasi dan sistemik2225

6 Agen remodeling

Mekanisme obstruksi pada PPOK adalah karena hilangnya elastisiti dan rekoil parenkim paru akibat proteolisis jaringan paru Kerusakan ini tidak dapat diperbaiki tetapi hanya dapat dicegah oleh terapi tertentu Asam retinoat meningkatkan jumlah alveoli pada tikus percobaan dan mengembalikan perubahan histologis fisiologis yang diinduksi oleh terapi elastase Asam retinoat mengaktifkan reseptornya yang berperan sebagai faktor transkripsi untuk mengatur gen yang berfungsi dalam pertumbuhan dan difrensiasi sel Perlu penelitian lebih lanjut apakah temuan ini dapat diaplikasikan pada manusia21

7 Hantaran Obat

Pemberian bronkodilator dengan cara inhalasi dosis terukur (IDT) atau inhalasi bubuk kering kurang berfungsi pada penderita emfisema dan bronkitis kronik karena proses inflamasi dan destruksi terjadi di parenkim dan jalan napas kecil Perlu dipikirkan pemberian inhalasi dengan ukuran partikel yang jauh lebih kecil sehingga mencapai bagian perifer paru22

Obat baru untuk PPOK sangat diperlukan mengingat proses inflamasi terus berlanjut walaupun penderita sudah berhenti merokok Faktor lingkungan seperti asap dapur polutan perokok pasif serta inhalasi zat toksin lainnya perlu diperhatikan karena juga dapat menyebabkan PPOK Peranan faktor genetik perlu dipertimbangkan karena hanya sekitar 10-20 perokok yang dapat berkembang menjadi PPOK Penelitian lebih lanjut diperlukan berdasarkan mekanisme molekuler dan seluler yang menjadi patogenesis PPOK sehingga dapat dikembangkan terapi yang lebih baik terhadap penyakit in

DERAJAT KARAKTERISTIK REKOMENDASI PENGOBATAN

Semua derajat

Hindari faktor pencetus Vaksinasi influenza

Derajat I (PPOK Ringan)

VEP1 KVP lt 70 VEP1 80 Prediksi

a Bronkodilator kerja singkat (SABA antikolinergik kerja pendek) bila perlu

b Pemberian antikolinergik kerja lama sebagai terapi pemeliharaan

Derajat II(PPOK sedang)

VEP1 KVP lt 70 50 VEP1 80 Prediksi dengan atau tanpa gejala

1 Pengobatan reguler dengan bronkodilator

a Antikolinergik kerja lama sebagai terapi pemeliharaan

b LABAc Simptomatik

2 Rehabilitasi

Kortikosteroid inhalasi bila uji steroid positif

Derajat III(PPOK Berat)

VEP1 KVP lt 70 30 VEP1 50 prediksiDengan atau tanpa gejala

1 Pengobatan reguler dengan 1 atau lebih bronkodilator

a Antikolinergik kerja lama sebagai terapi pemeliharaan

b LABAc Simptomatik

2 Rehabilitasi

Kortikosteroid inhalasi bila uji steroid positif atau eksaserbasi berulang

Derajat IV(PPOK sangat berat)

VEP1 KVP lt 70 VEP1 lt 30 prediksi atau gagal nafas atau gagal jantung kanan

1 Pengobatan reguler dengan 1 atau lebih bronkodilator

a Antikolinergik kerja lama sebagai terapi pemeliharaan

b LABAc Pengobatan komplikasid Kortikosteroid inhalasi bila memberikan

respons klinis atau eksaserbasi berulang 1 Rehabilitasi2 Terapi oksigen jangka panjang

bila gagal nafas

pertimbangkan terapi bedah

TERAPI TERBARU PPOK

Inflamasi kronik pada PPOK berlangsung pada jalan napas kecil dan parenkim paru yang melibatkan neutrofil makrofag dan CD8+ Proses ini menyebabkan fibrosis dan penyempitan pada jalan napas kecil serta destruksi parenkim akibat bermacam-macam protease seperti neutrofil elastase dan matriks metaloproteinase (MMP) Berdasarkan mekanisme inflamasi seluler dan molekuler yang terjadi pada PPOK timbul pemikiran untuk mengembangkan terapi yang dapat

mengontrol inflamasi dan proses destruksi yang terjadi seperti terlihat pada gambar 3 21

Gambar 3 Target terapi PPOK berdasarkan

mekanisme inflamasi Dikutip dari (21)

1 Berhenti merokok

Merokok merupakan penyebab utama PPOK dan berhenti merokok merupakan terapi yang sejauh ini dapat mengurangi progeresiviti penyakit Proses inflamasi di jaringan masih terus berlangsung walaupun sudah berhenti merokok Kecanduan nikotin merupakan masalah utama yang menjadi target terapi Terapi pengganti nikotin hanya menunjukkan keberhasilan 5-15 Saat ini sedang dikembangkan vaksin yang mampu menetralisir nikotin dalam darah22 Jorenby dkkdikutip dari 23 menemukan Bupropion yang merupakan suatu anti depresan cukup berhasil bila digunakan sebagai terapi berhenti merokok Pemberian bupropion selama 6-9 minggu memberikan keberhasilan berhenti merokok sebesar 18 dibandingkan dengan nikotin skin patch 9 dan plasebo 6 Obat ini ditoleransi dengan baik dan hanya menimbulkan efek samping berupa serangan epilepsi sekitar 01 pada penderita23

2 Bronkodilator baru

Tiopropium bromid merupakan antikolinergik kerja lama Inhalasi Tiopropium bromid sebanyak 1 kali sehari memberikan efek bronkodilator yang lebih efektif daripada pemberian ipratropium bromid sebanyak 4 kali sehari Penelitian jangka panjang memperlihatkan perbaikan gejala dan kualiti hidup yang bermakna serta berkurangnya eksaserbasi pada penderita PPOK yang mendapat Tiopropium bromid Obat ini menjadi pilihan bronkodilator dan mempunyai efek yang lebih baik bila dikombinasi dengan β2 agonis kerja lama21

3 Antagonis Mediator

Sejumlah mediator inflamasi berperan dalam proses inflamasi PPOK dan proses ini tetap berlangsung walaupun penderita sudah berhenti merokok Inflamasi neutrofil merupakan karakteristik PPOK dan pemberian terapi ditujukan pada mediator yang berperan dalam pengaturan dan aktivasi netrofil ini seperti yang terlihat pada tabel 213

Tabel 2 Antagonis mediator untuk PPOK

- Antagonis leukotrin B4 (LTB4) LY29311 SC-53228 CP-105696 SB 201146 BIIL284

- Penghambat 5rsquolipoksigenase zileuton Bay x1005

- Penghambat kemokin

Antagonis IL-8 antagomis CXCR2 SB225002

Antagonis monocyte chemotactic protein (MCP) antagonis CCR2

- Penghambat TNF antibodi monoklonal soluble receptors TNF-α converting enzymes inhibitors

- Antioksidan stable glutathione analogues

- Penghambat iNOS l-N6-(1-imminoethyl)lysine (L-NIL)

Dikutip dari (21)

a Penghambat leukotrin B4 (LTB4)

Leukotrin B4 merupakan chemoattractant neutrofil dan meningkatkan produksi sputum penderita PPOK Dua subtipe LTB4 yaitu reseptor BLT1 diekspresikan oleh granulosit dan monosit serta reseptor BLT2 diekspresikan oleh limfosit T Antagonis BLT1 yaitu LY29311 sedang dikembangkan untuk terapi inflamasi neutrofil Antagonis reseptor LTB4 yang selektif seperti SC-53228 CP-105696 SB201146 dan BIIL284 juga sedang dikembangkan22

b Penghambat kemokin

Kadar IL-8 meningkat pada sputum penderita PPOK dan berhubungan dengan beratnya penyakit Antagonis IL-8 berupa antibodi monoklonal dapat menghambat respons kemotaktik neutrofil pada hewan percobaan Antagonis CXCR2 antagonis MCP atau antagonis CCR2 masih dalam tahap uji klinis21

c Penghambat TNF-α

Antibodi monoklonal (infliximalreg) dan soluble receptors TNF-α (etanerceptreg) efektif digunakan pada penyakit kronik Pemakaian jangka lama tidak menyenangkan untuk penderita karena harus disuntikkan secara berulang2122

d Antioksidan

N-acetyl cystein (NAC) meningkatkan produksi GSH (glutation) Pemberian NAC peroral menunjukkan pengurangan eksaserbasi PPOK Antioksidan yang lebih efektif seperti senyawa glutation yang stabil analog dengan SOD serta obat berbasis selenium sedang dikembangkan21

35 Penghambat iNOS

Stres oksidatif menyebabkan peningkatan penglepasan NO dari iNOS yang akan menghasilkan radikal bebas peroksinitrit Penghambat selektif iNOS seperti N6-(1-imminoethyl)lysine (L-NIL) dapat mengurangi penglepasan NO jangka panjang22

4Terapi anti inflamasi baru

Terapi inhalasi kortikosteroid yang digunakan pada penderita PPOK diduga dapat mencegah progresiviti penyakit tetapi pada kenyataannya kortikosteroid tidak mengurangi progresiviti penyakit dan tidak menghambat inflamasi neutrofil yang diinduksi oleh ozon pada manusia bahkan sebaliknya dapat memperpanjang masa hidup neutrofil Alasan lain yang menyebabkan resistensi kortikosteroid adalah efek hambatan asap rokok pada histon deasetilase yaitu suatu enzim yang dibutuhkan kortikosteroid untuk menekan gen inflamasi Beberapa jenis anti-inflamasi baru yang dikembangkan sebagai terapi PPOK dapat dilihat pada tabel 321

Tabel 3 Obat anti-inflamasi baru untuk PPOK

- Penghambat posfodiesterase-4 SB207499 CP80633 CDP 840

- Penghambat NF-κβ penghambat proteasom penghambat dari NF-κβ inhibitor 1κβ-α gene transfer

- Penghambat molekul adesi anti CD11CD18 anti ICAM-1 penghambat E-selektin

- Interleukin 10 dan analog

- Penghambat p38 mitogen activated protein (MAP) kinase SB 203580 SB 220025 RWJ 67657

- Penghambat posfoinositid (PI)-3 kinase-γ

- Imunomodulator penghambat CD8+

Dikutip dari (21)

a Penghambat posfodiesterase-4 (PDE-4)

Penghambat fosfodiesterase-4 merupakan PDE yang diekspresikan pada neutrofil CD8+ dan makrofag Diduga penghambatan PDE akan dapat mengontrol inflamasi pada PPOK secara efektif Penghambat fosfodiesterase-4 seperti cilomilast

dan roflumilas sedang dikembangkan dan bermakna dalam menghambat pelepasan TNF-α oleh monosit2124

b Penghambat NF-κβ

NF-κβ mengatur ekspresi IL-8 TNF-α dan MMP Efek hambatan jangka lama terhadap NF-κβ dapat menekan sistem imun dan mengganggu kekebalan tubuh Tikus percobaan yang kekurangan NF-κβ akan mati akibat sepsis21

c Penghambat molekul adesi

Pengerahan neutrofil monosit T sel sitotoksik pada paru dan jalan napas bergantung kepada ekspresi molekul adesi Pemberian TBC 129 dapat menghambat molekul adesi E-selektin pada endotel adesi granulosit dan neutrofil Perlu dipikirkan bahwa hambatan terhadap neutrofil akan meningkatkan kejadian infeksi21

d Interleukin 10

Sitokin IL-10 mempunyai aksi antiinflamasi yang luas mekanisme kerjanya menghambat sekresi TNF-α dan IL-8 menurunkan ekspresi MMP dan meningkatkan ekspresi tissue inhibitor matrix metalloproteinase (TIMP) Pemberian secara injeksi selama beberapa minggu dapat ditoleransi dengan baik sehingga dapat menjadi terapi yang potensial untuk PPOK21

e Penghambat p38 mitogen activated protein (MAP) kinase

Mitogen activated protein kinase berperan dalam inflamasi kronik Penghambat nonpeptida seperti SB 203580 SB 239063 RWJ 67657 merupakan penghambat p38MAP kinase SB 239063 terbukti mengurangi infiltrasi neutrofil setelah inhalasi endotoksin dan menurunkan konsentrasi IL-6 MMP-9 pada bilasan bronkoalveolar (BAL) tikus percobaan Pemberian secara inhalasi dianggap aman2122

f Penghambat posfoinositid (PI)-3 kinase (PI-3K)

Posfoinositid (PI)-3 kinase merupakan kelompok enzim yang meningkatkan pembentukan lipid second messenger yang mengatur beberapa peristiwa seluler termasuk pengerahan dan aktivasi neutrofil Hambatan terhadap PI-3K akan menyebabkan gangguan pada migrasi dan aktivasi neutrofil sama baiknya dengan hambatan limfosit T dan fungsi makrofag21

5 Penghambat Protease

Hambatan terhadap enzim proteolitik atau peningkatan antiprotease endogen diduga akan menguntungkan dan dapat mencegah progresiviti obstruksi jalan napas penderita PPOK Antiprotease endogen yang diberikan antara lain α1-antitripsin penghambat leukoprotease elafin dan penghambat MMP Pemberian ONO-5046 dan FR 901277 berpotensi menghambat elastase neutrofil yang menginduksi cedera paru pada hewan percobaan Obat ini dapat diberikan secara inhalasi dan sistemik2225

6 Agen remodeling

Mekanisme obstruksi pada PPOK adalah karena hilangnya elastisiti dan rekoil parenkim paru akibat proteolisis jaringan paru Kerusakan ini tidak dapat diperbaiki tetapi hanya dapat dicegah oleh terapi tertentu Asam retinoat meningkatkan jumlah alveoli pada tikus percobaan dan mengembalikan perubahan histologis fisiologis yang diinduksi oleh terapi elastase Asam retinoat mengaktifkan reseptornya yang berperan sebagai faktor transkripsi untuk mengatur gen yang berfungsi dalam pertumbuhan dan difrensiasi sel Perlu penelitian lebih lanjut apakah temuan ini dapat diaplikasikan pada manusia21

7 Hantaran Obat

Pemberian bronkodilator dengan cara inhalasi dosis terukur (IDT) atau inhalasi bubuk kering kurang berfungsi pada penderita emfisema dan bronkitis kronik karena proses inflamasi dan destruksi terjadi di parenkim dan jalan napas kecil Perlu dipikirkan pemberian inhalasi dengan ukuran partikel yang jauh lebih kecil sehingga mencapai bagian perifer paru22

Obat baru untuk PPOK sangat diperlukan mengingat proses inflamasi terus berlanjut walaupun penderita sudah berhenti merokok Faktor lingkungan seperti asap dapur polutan perokok pasif serta inhalasi zat toksin lainnya perlu diperhatikan karena juga dapat menyebabkan PPOK Peranan faktor genetik perlu dipertimbangkan karena hanya sekitar 10-20 perokok yang dapat berkembang menjadi PPOK Penelitian lebih lanjut diperlukan berdasarkan mekanisme molekuler dan seluler yang menjadi patogenesis PPOK sehingga dapat dikembangkan terapi yang lebih baik terhadap penyakit in

mengontrol inflamasi dan proses destruksi yang terjadi seperti terlihat pada gambar 3 21

Gambar 3 Target terapi PPOK berdasarkan

mekanisme inflamasi Dikutip dari (21)

1 Berhenti merokok

Merokok merupakan penyebab utama PPOK dan berhenti merokok merupakan terapi yang sejauh ini dapat mengurangi progeresiviti penyakit Proses inflamasi di jaringan masih terus berlangsung walaupun sudah berhenti merokok Kecanduan nikotin merupakan masalah utama yang menjadi target terapi Terapi pengganti nikotin hanya menunjukkan keberhasilan 5-15 Saat ini sedang dikembangkan vaksin yang mampu menetralisir nikotin dalam darah22 Jorenby dkkdikutip dari 23 menemukan Bupropion yang merupakan suatu anti depresan cukup berhasil bila digunakan sebagai terapi berhenti merokok Pemberian bupropion selama 6-9 minggu memberikan keberhasilan berhenti merokok sebesar 18 dibandingkan dengan nikotin skin patch 9 dan plasebo 6 Obat ini ditoleransi dengan baik dan hanya menimbulkan efek samping berupa serangan epilepsi sekitar 01 pada penderita23

2 Bronkodilator baru

Tiopropium bromid merupakan antikolinergik kerja lama Inhalasi Tiopropium bromid sebanyak 1 kali sehari memberikan efek bronkodilator yang lebih efektif daripada pemberian ipratropium bromid sebanyak 4 kali sehari Penelitian jangka panjang memperlihatkan perbaikan gejala dan kualiti hidup yang bermakna serta berkurangnya eksaserbasi pada penderita PPOK yang mendapat Tiopropium bromid Obat ini menjadi pilihan bronkodilator dan mempunyai efek yang lebih baik bila dikombinasi dengan β2 agonis kerja lama21

3 Antagonis Mediator

Sejumlah mediator inflamasi berperan dalam proses inflamasi PPOK dan proses ini tetap berlangsung walaupun penderita sudah berhenti merokok Inflamasi neutrofil merupakan karakteristik PPOK dan pemberian terapi ditujukan pada mediator yang berperan dalam pengaturan dan aktivasi netrofil ini seperti yang terlihat pada tabel 213

Tabel 2 Antagonis mediator untuk PPOK

- Antagonis leukotrin B4 (LTB4) LY29311 SC-53228 CP-105696 SB 201146 BIIL284

- Penghambat 5rsquolipoksigenase zileuton Bay x1005

- Penghambat kemokin

Antagonis IL-8 antagomis CXCR2 SB225002

Antagonis monocyte chemotactic protein (MCP) antagonis CCR2

- Penghambat TNF antibodi monoklonal soluble receptors TNF-α converting enzymes inhibitors

- Antioksidan stable glutathione analogues

- Penghambat iNOS l-N6-(1-imminoethyl)lysine (L-NIL)

Dikutip dari (21)

a Penghambat leukotrin B4 (LTB4)

Leukotrin B4 merupakan chemoattractant neutrofil dan meningkatkan produksi sputum penderita PPOK Dua subtipe LTB4 yaitu reseptor BLT1 diekspresikan oleh granulosit dan monosit serta reseptor BLT2 diekspresikan oleh limfosit T Antagonis BLT1 yaitu LY29311 sedang dikembangkan untuk terapi inflamasi neutrofil Antagonis reseptor LTB4 yang selektif seperti SC-53228 CP-105696 SB201146 dan BIIL284 juga sedang dikembangkan22

b Penghambat kemokin

Kadar IL-8 meningkat pada sputum penderita PPOK dan berhubungan dengan beratnya penyakit Antagonis IL-8 berupa antibodi monoklonal dapat menghambat respons kemotaktik neutrofil pada hewan percobaan Antagonis CXCR2 antagonis MCP atau antagonis CCR2 masih dalam tahap uji klinis21

c Penghambat TNF-α

Antibodi monoklonal (infliximalreg) dan soluble receptors TNF-α (etanerceptreg) efektif digunakan pada penyakit kronik Pemakaian jangka lama tidak menyenangkan untuk penderita karena harus disuntikkan secara berulang2122

d Antioksidan

N-acetyl cystein (NAC) meningkatkan produksi GSH (glutation) Pemberian NAC peroral menunjukkan pengurangan eksaserbasi PPOK Antioksidan yang lebih efektif seperti senyawa glutation yang stabil analog dengan SOD serta obat berbasis selenium sedang dikembangkan21

35 Penghambat iNOS

Stres oksidatif menyebabkan peningkatan penglepasan NO dari iNOS yang akan menghasilkan radikal bebas peroksinitrit Penghambat selektif iNOS seperti N6-(1-imminoethyl)lysine (L-NIL) dapat mengurangi penglepasan NO jangka panjang22

4Terapi anti inflamasi baru

Terapi inhalasi kortikosteroid yang digunakan pada penderita PPOK diduga dapat mencegah progresiviti penyakit tetapi pada kenyataannya kortikosteroid tidak mengurangi progresiviti penyakit dan tidak menghambat inflamasi neutrofil yang diinduksi oleh ozon pada manusia bahkan sebaliknya dapat memperpanjang masa hidup neutrofil Alasan lain yang menyebabkan resistensi kortikosteroid adalah efek hambatan asap rokok pada histon deasetilase yaitu suatu enzim yang dibutuhkan kortikosteroid untuk menekan gen inflamasi Beberapa jenis anti-inflamasi baru yang dikembangkan sebagai terapi PPOK dapat dilihat pada tabel 321

Tabel 3 Obat anti-inflamasi baru untuk PPOK

- Penghambat posfodiesterase-4 SB207499 CP80633 CDP 840

- Penghambat NF-κβ penghambat proteasom penghambat dari NF-κβ inhibitor 1κβ-α gene transfer

- Penghambat molekul adesi anti CD11CD18 anti ICAM-1 penghambat E-selektin

- Interleukin 10 dan analog

- Penghambat p38 mitogen activated protein (MAP) kinase SB 203580 SB 220025 RWJ 67657

- Penghambat posfoinositid (PI)-3 kinase-γ

- Imunomodulator penghambat CD8+

Dikutip dari (21)

a Penghambat posfodiesterase-4 (PDE-4)

Penghambat fosfodiesterase-4 merupakan PDE yang diekspresikan pada neutrofil CD8+ dan makrofag Diduga penghambatan PDE akan dapat mengontrol inflamasi pada PPOK secara efektif Penghambat fosfodiesterase-4 seperti cilomilast

dan roflumilas sedang dikembangkan dan bermakna dalam menghambat pelepasan TNF-α oleh monosit2124

b Penghambat NF-κβ

NF-κβ mengatur ekspresi IL-8 TNF-α dan MMP Efek hambatan jangka lama terhadap NF-κβ dapat menekan sistem imun dan mengganggu kekebalan tubuh Tikus percobaan yang kekurangan NF-κβ akan mati akibat sepsis21

c Penghambat molekul adesi

Pengerahan neutrofil monosit T sel sitotoksik pada paru dan jalan napas bergantung kepada ekspresi molekul adesi Pemberian TBC 129 dapat menghambat molekul adesi E-selektin pada endotel adesi granulosit dan neutrofil Perlu dipikirkan bahwa hambatan terhadap neutrofil akan meningkatkan kejadian infeksi21

d Interleukin 10

Sitokin IL-10 mempunyai aksi antiinflamasi yang luas mekanisme kerjanya menghambat sekresi TNF-α dan IL-8 menurunkan ekspresi MMP dan meningkatkan ekspresi tissue inhibitor matrix metalloproteinase (TIMP) Pemberian secara injeksi selama beberapa minggu dapat ditoleransi dengan baik sehingga dapat menjadi terapi yang potensial untuk PPOK21

e Penghambat p38 mitogen activated protein (MAP) kinase

Mitogen activated protein kinase berperan dalam inflamasi kronik Penghambat nonpeptida seperti SB 203580 SB 239063 RWJ 67657 merupakan penghambat p38MAP kinase SB 239063 terbukti mengurangi infiltrasi neutrofil setelah inhalasi endotoksin dan menurunkan konsentrasi IL-6 MMP-9 pada bilasan bronkoalveolar (BAL) tikus percobaan Pemberian secara inhalasi dianggap aman2122

f Penghambat posfoinositid (PI)-3 kinase (PI-3K)

Posfoinositid (PI)-3 kinase merupakan kelompok enzim yang meningkatkan pembentukan lipid second messenger yang mengatur beberapa peristiwa seluler termasuk pengerahan dan aktivasi neutrofil Hambatan terhadap PI-3K akan menyebabkan gangguan pada migrasi dan aktivasi neutrofil sama baiknya dengan hambatan limfosit T dan fungsi makrofag21

5 Penghambat Protease

Hambatan terhadap enzim proteolitik atau peningkatan antiprotease endogen diduga akan menguntungkan dan dapat mencegah progresiviti obstruksi jalan napas penderita PPOK Antiprotease endogen yang diberikan antara lain α1-antitripsin penghambat leukoprotease elafin dan penghambat MMP Pemberian ONO-5046 dan FR 901277 berpotensi menghambat elastase neutrofil yang menginduksi cedera paru pada hewan percobaan Obat ini dapat diberikan secara inhalasi dan sistemik2225

6 Agen remodeling

Mekanisme obstruksi pada PPOK adalah karena hilangnya elastisiti dan rekoil parenkim paru akibat proteolisis jaringan paru Kerusakan ini tidak dapat diperbaiki tetapi hanya dapat dicegah oleh terapi tertentu Asam retinoat meningkatkan jumlah alveoli pada tikus percobaan dan mengembalikan perubahan histologis fisiologis yang diinduksi oleh terapi elastase Asam retinoat mengaktifkan reseptornya yang berperan sebagai faktor transkripsi untuk mengatur gen yang berfungsi dalam pertumbuhan dan difrensiasi sel Perlu penelitian lebih lanjut apakah temuan ini dapat diaplikasikan pada manusia21

7 Hantaran Obat

Pemberian bronkodilator dengan cara inhalasi dosis terukur (IDT) atau inhalasi bubuk kering kurang berfungsi pada penderita emfisema dan bronkitis kronik karena proses inflamasi dan destruksi terjadi di parenkim dan jalan napas kecil Perlu dipikirkan pemberian inhalasi dengan ukuran partikel yang jauh lebih kecil sehingga mencapai bagian perifer paru22

Obat baru untuk PPOK sangat diperlukan mengingat proses inflamasi terus berlanjut walaupun penderita sudah berhenti merokok Faktor lingkungan seperti asap dapur polutan perokok pasif serta inhalasi zat toksin lainnya perlu diperhatikan karena juga dapat menyebabkan PPOK Peranan faktor genetik perlu dipertimbangkan karena hanya sekitar 10-20 perokok yang dapat berkembang menjadi PPOK Penelitian lebih lanjut diperlukan berdasarkan mekanisme molekuler dan seluler yang menjadi patogenesis PPOK sehingga dapat dikembangkan terapi yang lebih baik terhadap penyakit in

Tiopropium bromid merupakan antikolinergik kerja lama Inhalasi Tiopropium bromid sebanyak 1 kali sehari memberikan efek bronkodilator yang lebih efektif daripada pemberian ipratropium bromid sebanyak 4 kali sehari Penelitian jangka panjang memperlihatkan perbaikan gejala dan kualiti hidup yang bermakna serta berkurangnya eksaserbasi pada penderita PPOK yang mendapat Tiopropium bromid Obat ini menjadi pilihan bronkodilator dan mempunyai efek yang lebih baik bila dikombinasi dengan β2 agonis kerja lama21

3 Antagonis Mediator

Sejumlah mediator inflamasi berperan dalam proses inflamasi PPOK dan proses ini tetap berlangsung walaupun penderita sudah berhenti merokok Inflamasi neutrofil merupakan karakteristik PPOK dan pemberian terapi ditujukan pada mediator yang berperan dalam pengaturan dan aktivasi netrofil ini seperti yang terlihat pada tabel 213

Tabel 2 Antagonis mediator untuk PPOK

- Antagonis leukotrin B4 (LTB4) LY29311 SC-53228 CP-105696 SB 201146 BIIL284

- Penghambat 5rsquolipoksigenase zileuton Bay x1005

- Penghambat kemokin

Antagonis IL-8 antagomis CXCR2 SB225002

Antagonis monocyte chemotactic protein (MCP) antagonis CCR2

- Penghambat TNF antibodi monoklonal soluble receptors TNF-α converting enzymes inhibitors

- Antioksidan stable glutathione analogues

- Penghambat iNOS l-N6-(1-imminoethyl)lysine (L-NIL)

Dikutip dari (21)

a Penghambat leukotrin B4 (LTB4)

Leukotrin B4 merupakan chemoattractant neutrofil dan meningkatkan produksi sputum penderita PPOK Dua subtipe LTB4 yaitu reseptor BLT1 diekspresikan oleh granulosit dan monosit serta reseptor BLT2 diekspresikan oleh limfosit T Antagonis BLT1 yaitu LY29311 sedang dikembangkan untuk terapi inflamasi neutrofil Antagonis reseptor LTB4 yang selektif seperti SC-53228 CP-105696 SB201146 dan BIIL284 juga sedang dikembangkan22

b Penghambat kemokin

Kadar IL-8 meningkat pada sputum penderita PPOK dan berhubungan dengan beratnya penyakit Antagonis IL-8 berupa antibodi monoklonal dapat menghambat respons kemotaktik neutrofil pada hewan percobaan Antagonis CXCR2 antagonis MCP atau antagonis CCR2 masih dalam tahap uji klinis21

c Penghambat TNF-α

Antibodi monoklonal (infliximalreg) dan soluble receptors TNF-α (etanerceptreg) efektif digunakan pada penyakit kronik Pemakaian jangka lama tidak menyenangkan untuk penderita karena harus disuntikkan secara berulang2122

d Antioksidan

N-acetyl cystein (NAC) meningkatkan produksi GSH (glutation) Pemberian NAC peroral menunjukkan pengurangan eksaserbasi PPOK Antioksidan yang lebih efektif seperti senyawa glutation yang stabil analog dengan SOD serta obat berbasis selenium sedang dikembangkan21

35 Penghambat iNOS

Stres oksidatif menyebabkan peningkatan penglepasan NO dari iNOS yang akan menghasilkan radikal bebas peroksinitrit Penghambat selektif iNOS seperti N6-(1-imminoethyl)lysine (L-NIL) dapat mengurangi penglepasan NO jangka panjang22

4Terapi anti inflamasi baru

Terapi inhalasi kortikosteroid yang digunakan pada penderita PPOK diduga dapat mencegah progresiviti penyakit tetapi pada kenyataannya kortikosteroid tidak mengurangi progresiviti penyakit dan tidak menghambat inflamasi neutrofil yang diinduksi oleh ozon pada manusia bahkan sebaliknya dapat memperpanjang masa hidup neutrofil Alasan lain yang menyebabkan resistensi kortikosteroid adalah efek hambatan asap rokok pada histon deasetilase yaitu suatu enzim yang dibutuhkan kortikosteroid untuk menekan gen inflamasi Beberapa jenis anti-inflamasi baru yang dikembangkan sebagai terapi PPOK dapat dilihat pada tabel 321

Tabel 3 Obat anti-inflamasi baru untuk PPOK

- Penghambat posfodiesterase-4 SB207499 CP80633 CDP 840

- Penghambat NF-κβ penghambat proteasom penghambat dari NF-κβ inhibitor 1κβ-α gene transfer

- Penghambat molekul adesi anti CD11CD18 anti ICAM-1 penghambat E-selektin

- Interleukin 10 dan analog

- Penghambat p38 mitogen activated protein (MAP) kinase SB 203580 SB 220025 RWJ 67657

- Penghambat posfoinositid (PI)-3 kinase-γ

- Imunomodulator penghambat CD8+

Dikutip dari (21)

a Penghambat posfodiesterase-4 (PDE-4)

Penghambat fosfodiesterase-4 merupakan PDE yang diekspresikan pada neutrofil CD8+ dan makrofag Diduga penghambatan PDE akan dapat mengontrol inflamasi pada PPOK secara efektif Penghambat fosfodiesterase-4 seperti cilomilast

dan roflumilas sedang dikembangkan dan bermakna dalam menghambat pelepasan TNF-α oleh monosit2124

b Penghambat NF-κβ

NF-κβ mengatur ekspresi IL-8 TNF-α dan MMP Efek hambatan jangka lama terhadap NF-κβ dapat menekan sistem imun dan mengganggu kekebalan tubuh Tikus percobaan yang kekurangan NF-κβ akan mati akibat sepsis21

c Penghambat molekul adesi

Pengerahan neutrofil monosit T sel sitotoksik pada paru dan jalan napas bergantung kepada ekspresi molekul adesi Pemberian TBC 129 dapat menghambat molekul adesi E-selektin pada endotel adesi granulosit dan neutrofil Perlu dipikirkan bahwa hambatan terhadap neutrofil akan meningkatkan kejadian infeksi21

d Interleukin 10

Sitokin IL-10 mempunyai aksi antiinflamasi yang luas mekanisme kerjanya menghambat sekresi TNF-α dan IL-8 menurunkan ekspresi MMP dan meningkatkan ekspresi tissue inhibitor matrix metalloproteinase (TIMP) Pemberian secara injeksi selama beberapa minggu dapat ditoleransi dengan baik sehingga dapat menjadi terapi yang potensial untuk PPOK21

e Penghambat p38 mitogen activated protein (MAP) kinase

Mitogen activated protein kinase berperan dalam inflamasi kronik Penghambat nonpeptida seperti SB 203580 SB 239063 RWJ 67657 merupakan penghambat p38MAP kinase SB 239063 terbukti mengurangi infiltrasi neutrofil setelah inhalasi endotoksin dan menurunkan konsentrasi IL-6 MMP-9 pada bilasan bronkoalveolar (BAL) tikus percobaan Pemberian secara inhalasi dianggap aman2122

f Penghambat posfoinositid (PI)-3 kinase (PI-3K)

Posfoinositid (PI)-3 kinase merupakan kelompok enzim yang meningkatkan pembentukan lipid second messenger yang mengatur beberapa peristiwa seluler termasuk pengerahan dan aktivasi neutrofil Hambatan terhadap PI-3K akan menyebabkan gangguan pada migrasi dan aktivasi neutrofil sama baiknya dengan hambatan limfosit T dan fungsi makrofag21

5 Penghambat Protease

Hambatan terhadap enzim proteolitik atau peningkatan antiprotease endogen diduga akan menguntungkan dan dapat mencegah progresiviti obstruksi jalan napas penderita PPOK Antiprotease endogen yang diberikan antara lain α1-antitripsin penghambat leukoprotease elafin dan penghambat MMP Pemberian ONO-5046 dan FR 901277 berpotensi menghambat elastase neutrofil yang menginduksi cedera paru pada hewan percobaan Obat ini dapat diberikan secara inhalasi dan sistemik2225

6 Agen remodeling

Mekanisme obstruksi pada PPOK adalah karena hilangnya elastisiti dan rekoil parenkim paru akibat proteolisis jaringan paru Kerusakan ini tidak dapat diperbaiki tetapi hanya dapat dicegah oleh terapi tertentu Asam retinoat meningkatkan jumlah alveoli pada tikus percobaan dan mengembalikan perubahan histologis fisiologis yang diinduksi oleh terapi elastase Asam retinoat mengaktifkan reseptornya yang berperan sebagai faktor transkripsi untuk mengatur gen yang berfungsi dalam pertumbuhan dan difrensiasi sel Perlu penelitian lebih lanjut apakah temuan ini dapat diaplikasikan pada manusia21

7 Hantaran Obat

Pemberian bronkodilator dengan cara inhalasi dosis terukur (IDT) atau inhalasi bubuk kering kurang berfungsi pada penderita emfisema dan bronkitis kronik karena proses inflamasi dan destruksi terjadi di parenkim dan jalan napas kecil Perlu dipikirkan pemberian inhalasi dengan ukuran partikel yang jauh lebih kecil sehingga mencapai bagian perifer paru22

Obat baru untuk PPOK sangat diperlukan mengingat proses inflamasi terus berlanjut walaupun penderita sudah berhenti merokok Faktor lingkungan seperti asap dapur polutan perokok pasif serta inhalasi zat toksin lainnya perlu diperhatikan karena juga dapat menyebabkan PPOK Peranan faktor genetik perlu dipertimbangkan karena hanya sekitar 10-20 perokok yang dapat berkembang menjadi PPOK Penelitian lebih lanjut diperlukan berdasarkan mekanisme molekuler dan seluler yang menjadi patogenesis PPOK sehingga dapat dikembangkan terapi yang lebih baik terhadap penyakit in

Antibodi monoklonal (infliximalreg) dan soluble receptors TNF-α (etanerceptreg) efektif digunakan pada penyakit kronik Pemakaian jangka lama tidak menyenangkan untuk penderita karena harus disuntikkan secara berulang2122

d Antioksidan

N-acetyl cystein (NAC) meningkatkan produksi GSH (glutation) Pemberian NAC peroral menunjukkan pengurangan eksaserbasi PPOK Antioksidan yang lebih efektif seperti senyawa glutation yang stabil analog dengan SOD serta obat berbasis selenium sedang dikembangkan21

35 Penghambat iNOS

Stres oksidatif menyebabkan peningkatan penglepasan NO dari iNOS yang akan menghasilkan radikal bebas peroksinitrit Penghambat selektif iNOS seperti N6-(1-imminoethyl)lysine (L-NIL) dapat mengurangi penglepasan NO jangka panjang22

4Terapi anti inflamasi baru

Terapi inhalasi kortikosteroid yang digunakan pada penderita PPOK diduga dapat mencegah progresiviti penyakit tetapi pada kenyataannya kortikosteroid tidak mengurangi progresiviti penyakit dan tidak menghambat inflamasi neutrofil yang diinduksi oleh ozon pada manusia bahkan sebaliknya dapat memperpanjang masa hidup neutrofil Alasan lain yang menyebabkan resistensi kortikosteroid adalah efek hambatan asap rokok pada histon deasetilase yaitu suatu enzim yang dibutuhkan kortikosteroid untuk menekan gen inflamasi Beberapa jenis anti-inflamasi baru yang dikembangkan sebagai terapi PPOK dapat dilihat pada tabel 321

Tabel 3 Obat anti-inflamasi baru untuk PPOK

- Penghambat posfodiesterase-4 SB207499 CP80633 CDP 840

- Penghambat NF-κβ penghambat proteasom penghambat dari NF-κβ inhibitor 1κβ-α gene transfer

- Penghambat molekul adesi anti CD11CD18 anti ICAM-1 penghambat E-selektin

- Interleukin 10 dan analog

- Penghambat p38 mitogen activated protein (MAP) kinase SB 203580 SB 220025 RWJ 67657

- Penghambat posfoinositid (PI)-3 kinase-γ

- Imunomodulator penghambat CD8+

Dikutip dari (21)

a Penghambat posfodiesterase-4 (PDE-4)

Penghambat fosfodiesterase-4 merupakan PDE yang diekspresikan pada neutrofil CD8+ dan makrofag Diduga penghambatan PDE akan dapat mengontrol inflamasi pada PPOK secara efektif Penghambat fosfodiesterase-4 seperti cilomilast

dan roflumilas sedang dikembangkan dan bermakna dalam menghambat pelepasan TNF-α oleh monosit2124

b Penghambat NF-κβ

NF-κβ mengatur ekspresi IL-8 TNF-α dan MMP Efek hambatan jangka lama terhadap NF-κβ dapat menekan sistem imun dan mengganggu kekebalan tubuh Tikus percobaan yang kekurangan NF-κβ akan mati akibat sepsis21

c Penghambat molekul adesi

Pengerahan neutrofil monosit T sel sitotoksik pada paru dan jalan napas bergantung kepada ekspresi molekul adesi Pemberian TBC 129 dapat menghambat molekul adesi E-selektin pada endotel adesi granulosit dan neutrofil Perlu dipikirkan bahwa hambatan terhadap neutrofil akan meningkatkan kejadian infeksi21

d Interleukin 10

Sitokin IL-10 mempunyai aksi antiinflamasi yang luas mekanisme kerjanya menghambat sekresi TNF-α dan IL-8 menurunkan ekspresi MMP dan meningkatkan ekspresi tissue inhibitor matrix metalloproteinase (TIMP) Pemberian secara injeksi selama beberapa minggu dapat ditoleransi dengan baik sehingga dapat menjadi terapi yang potensial untuk PPOK21

e Penghambat p38 mitogen activated protein (MAP) kinase

Mitogen activated protein kinase berperan dalam inflamasi kronik Penghambat nonpeptida seperti SB 203580 SB 239063 RWJ 67657 merupakan penghambat p38MAP kinase SB 239063 terbukti mengurangi infiltrasi neutrofil setelah inhalasi endotoksin dan menurunkan konsentrasi IL-6 MMP-9 pada bilasan bronkoalveolar (BAL) tikus percobaan Pemberian secara inhalasi dianggap aman2122

f Penghambat posfoinositid (PI)-3 kinase (PI-3K)

Posfoinositid (PI)-3 kinase merupakan kelompok enzim yang meningkatkan pembentukan lipid second messenger yang mengatur beberapa peristiwa seluler termasuk pengerahan dan aktivasi neutrofil Hambatan terhadap PI-3K akan menyebabkan gangguan pada migrasi dan aktivasi neutrofil sama baiknya dengan hambatan limfosit T dan fungsi makrofag21

5 Penghambat Protease

Hambatan terhadap enzim proteolitik atau peningkatan antiprotease endogen diduga akan menguntungkan dan dapat mencegah progresiviti obstruksi jalan napas penderita PPOK Antiprotease endogen yang diberikan antara lain α1-antitripsin penghambat leukoprotease elafin dan penghambat MMP Pemberian ONO-5046 dan FR 901277 berpotensi menghambat elastase neutrofil yang menginduksi cedera paru pada hewan percobaan Obat ini dapat diberikan secara inhalasi dan sistemik2225

6 Agen remodeling

Mekanisme obstruksi pada PPOK adalah karena hilangnya elastisiti dan rekoil parenkim paru akibat proteolisis jaringan paru Kerusakan ini tidak dapat diperbaiki tetapi hanya dapat dicegah oleh terapi tertentu Asam retinoat meningkatkan jumlah alveoli pada tikus percobaan dan mengembalikan perubahan histologis fisiologis yang diinduksi oleh terapi elastase Asam retinoat mengaktifkan reseptornya yang berperan sebagai faktor transkripsi untuk mengatur gen yang berfungsi dalam pertumbuhan dan difrensiasi sel Perlu penelitian lebih lanjut apakah temuan ini dapat diaplikasikan pada manusia21

7 Hantaran Obat

Pemberian bronkodilator dengan cara inhalasi dosis terukur (IDT) atau inhalasi bubuk kering kurang berfungsi pada penderita emfisema dan bronkitis kronik karena proses inflamasi dan destruksi terjadi di parenkim dan jalan napas kecil Perlu dipikirkan pemberian inhalasi dengan ukuran partikel yang jauh lebih kecil sehingga mencapai bagian perifer paru22

Obat baru untuk PPOK sangat diperlukan mengingat proses inflamasi terus berlanjut walaupun penderita sudah berhenti merokok Faktor lingkungan seperti asap dapur polutan perokok pasif serta inhalasi zat toksin lainnya perlu diperhatikan karena juga dapat menyebabkan PPOK Peranan faktor genetik perlu dipertimbangkan karena hanya sekitar 10-20 perokok yang dapat berkembang menjadi PPOK Penelitian lebih lanjut diperlukan berdasarkan mekanisme molekuler dan seluler yang menjadi patogenesis PPOK sehingga dapat dikembangkan terapi yang lebih baik terhadap penyakit in

dan roflumilas sedang dikembangkan dan bermakna dalam menghambat pelepasan TNF-α oleh monosit2124

b Penghambat NF-κβ

NF-κβ mengatur ekspresi IL-8 TNF-α dan MMP Efek hambatan jangka lama terhadap NF-κβ dapat menekan sistem imun dan mengganggu kekebalan tubuh Tikus percobaan yang kekurangan NF-κβ akan mati akibat sepsis21

c Penghambat molekul adesi

Pengerahan neutrofil monosit T sel sitotoksik pada paru dan jalan napas bergantung kepada ekspresi molekul adesi Pemberian TBC 129 dapat menghambat molekul adesi E-selektin pada endotel adesi granulosit dan neutrofil Perlu dipikirkan bahwa hambatan terhadap neutrofil akan meningkatkan kejadian infeksi21

d Interleukin 10

Sitokin IL-10 mempunyai aksi antiinflamasi yang luas mekanisme kerjanya menghambat sekresi TNF-α dan IL-8 menurunkan ekspresi MMP dan meningkatkan ekspresi tissue inhibitor matrix metalloproteinase (TIMP) Pemberian secara injeksi selama beberapa minggu dapat ditoleransi dengan baik sehingga dapat menjadi terapi yang potensial untuk PPOK21

e Penghambat p38 mitogen activated protein (MAP) kinase

Mitogen activated protein kinase berperan dalam inflamasi kronik Penghambat nonpeptida seperti SB 203580 SB 239063 RWJ 67657 merupakan penghambat p38MAP kinase SB 239063 terbukti mengurangi infiltrasi neutrofil setelah inhalasi endotoksin dan menurunkan konsentrasi IL-6 MMP-9 pada bilasan bronkoalveolar (BAL) tikus percobaan Pemberian secara inhalasi dianggap aman2122

f Penghambat posfoinositid (PI)-3 kinase (PI-3K)

Posfoinositid (PI)-3 kinase merupakan kelompok enzim yang meningkatkan pembentukan lipid second messenger yang mengatur beberapa peristiwa seluler termasuk pengerahan dan aktivasi neutrofil Hambatan terhadap PI-3K akan menyebabkan gangguan pada migrasi dan aktivasi neutrofil sama baiknya dengan hambatan limfosit T dan fungsi makrofag21

5 Penghambat Protease

Hambatan terhadap enzim proteolitik atau peningkatan antiprotease endogen diduga akan menguntungkan dan dapat mencegah progresiviti obstruksi jalan napas penderita PPOK Antiprotease endogen yang diberikan antara lain α1-antitripsin penghambat leukoprotease elafin dan penghambat MMP Pemberian ONO-5046 dan FR 901277 berpotensi menghambat elastase neutrofil yang menginduksi cedera paru pada hewan percobaan Obat ini dapat diberikan secara inhalasi dan sistemik2225

6 Agen remodeling

Mekanisme obstruksi pada PPOK adalah karena hilangnya elastisiti dan rekoil parenkim paru akibat proteolisis jaringan paru Kerusakan ini tidak dapat diperbaiki tetapi hanya dapat dicegah oleh terapi tertentu Asam retinoat meningkatkan jumlah alveoli pada tikus percobaan dan mengembalikan perubahan histologis fisiologis yang diinduksi oleh terapi elastase Asam retinoat mengaktifkan reseptornya yang berperan sebagai faktor transkripsi untuk mengatur gen yang berfungsi dalam pertumbuhan dan difrensiasi sel Perlu penelitian lebih lanjut apakah temuan ini dapat diaplikasikan pada manusia21

7 Hantaran Obat

Pemberian bronkodilator dengan cara inhalasi dosis terukur (IDT) atau inhalasi bubuk kering kurang berfungsi pada penderita emfisema dan bronkitis kronik karena proses inflamasi dan destruksi terjadi di parenkim dan jalan napas kecil Perlu dipikirkan pemberian inhalasi dengan ukuran partikel yang jauh lebih kecil sehingga mencapai bagian perifer paru22

Obat baru untuk PPOK sangat diperlukan mengingat proses inflamasi terus berlanjut walaupun penderita sudah berhenti merokok Faktor lingkungan seperti asap dapur polutan perokok pasif serta inhalasi zat toksin lainnya perlu diperhatikan karena juga dapat menyebabkan PPOK Peranan faktor genetik perlu dipertimbangkan karena hanya sekitar 10-20 perokok yang dapat berkembang menjadi PPOK Penelitian lebih lanjut diperlukan berdasarkan mekanisme molekuler dan seluler yang menjadi patogenesis PPOK sehingga dapat dikembangkan terapi yang lebih baik terhadap penyakit in

6 Agen remodeling

Mekanisme obstruksi pada PPOK adalah karena hilangnya elastisiti dan rekoil parenkim paru akibat proteolisis jaringan paru Kerusakan ini tidak dapat diperbaiki tetapi hanya dapat dicegah oleh terapi tertentu Asam retinoat meningkatkan jumlah alveoli pada tikus percobaan dan mengembalikan perubahan histologis fisiologis yang diinduksi oleh terapi elastase Asam retinoat mengaktifkan reseptornya yang berperan sebagai faktor transkripsi untuk mengatur gen yang berfungsi dalam pertumbuhan dan difrensiasi sel Perlu penelitian lebih lanjut apakah temuan ini dapat diaplikasikan pada manusia21

7 Hantaran Obat

Pemberian bronkodilator dengan cara inhalasi dosis terukur (IDT) atau inhalasi bubuk kering kurang berfungsi pada penderita emfisema dan bronkitis kronik karena proses inflamasi dan destruksi terjadi di parenkim dan jalan napas kecil Perlu dipikirkan pemberian inhalasi dengan ukuran partikel yang jauh lebih kecil sehingga mencapai bagian perifer paru22

Obat baru untuk PPOK sangat diperlukan mengingat proses inflamasi terus berlanjut walaupun penderita sudah berhenti merokok Faktor lingkungan seperti asap dapur polutan perokok pasif serta inhalasi zat toksin lainnya perlu diperhatikan karena juga dapat menyebabkan PPOK Peranan faktor genetik perlu dipertimbangkan karena hanya sekitar 10-20 perokok yang dapat berkembang menjadi PPOK Penelitian lebih lanjut diperlukan berdasarkan mekanisme molekuler dan seluler yang menjadi patogenesis PPOK sehingga dapat dikembangkan terapi yang lebih baik terhadap penyakit in