• Terjadi pada saat minggu ke-4 masa embrio (minggu ke-6siklus menstruasi).

• Memiliki kedekatan fisik dengan perkembangan sistemurinarius.

• Prekursor genitalia interna: mesonefros (ginjal primordial)terdiri atas tubulus dan duktus mesonefrik (wolfii), sertatubulus dan duktus paramesonefrik (mulleri).

• Mesonefros berhubungan dengan korda seks primitif (gonad).

• Duktus paramesonefrik terbentuk dari epitel selom ditepilateral rigi mesonefrik.

• Saat usia janin 3 bulan, salah satu dari kedua duktus akanmenghilang, semuanya tergantung jenis kelamin.

• Embrio normal akan menghasilkan MIS (Mullerian-InhibitingSubstance) Peptida yang disekresi oleh cikal bakal sel sertolidibawah pengaruh SRY.

• Duktus Mulleri berdegenerasi oleh karena MIS.• Duktus Wolfii berdiferensiasi, dengan bantuan testosteron

yang disekresi oleh cikal bakal sel leydig, akan menjadiepididimis, vas deferen, dan vesikula seminalis.

• Testosteron embrio dikontrol oleh hormon plasenta (hCG).• Kelenjar prostat berkembang dari daerah primordial sinus

urogenital dan sisa duktus mulleri, yang dipengaruhi oleh DHT(dari pengubahan testosteron oleh enzim 5α-reduktase).

• Zona sentral dan transisional dari prostat berasal dari jaringanberlebih di daerah sentral yang mungkin merupakan turunanwolfii.

• Tidak adanya MIS , Sistem Mulleri menetap.

• Duktus Mulleri berkembang dan mencapai sinusurogenitalia (kandung kemih).

• Duktus Mulleri akan membentuk saluran oviduk,uterus dan sepertiga bagian atas vagina.

• Oleh karena testosteron tidak ada, sistem wolfiimengalami regresi, menyisakan duktus gartner(antara ovarium dan hymen).

• Terjadi pada minggu ke-8 masa embrio (mingguke-10 siklus menstruasi).

• Prekursor genital eksterna: alantois, lekuk (celah)ureter, tuberkulum genital, lipatan genital,pembengkakan labioskrotal, dan tonjolan anus.

• Perkembangan genitalia eksterna primordial memerlukan DHTembrio (berasal dari testosteron testis).

• DHT, membantu perkembangan:1. Lobus kelenjar prostat ke arah luar dari kolikulus seminalis

dimana uretra keluar dari kandung kemih.2. Lipatan genitalia menyatu untuk membentuk penis.3. Pembengkakan labioskrotal yang membesar dan membentuk

skrotum.• PERISTIWA PENURUNAN TESTIS:

Testis yang awalnya berada di atas cincin inguinal ditarik ke bawaholeh tali fibrosa melalui kanalis inguinalis ke dalam skrotum yangsedang berkembang (gubernakulum), pada usia 3 bulan terakhirmasa kehamilan. Proses ini melibatkan androgen yang dipengaruhigonadotropin janin. Setelah turun sempurna, kanalis inguinalmenyempit untuk mencegah herniasi isi abdomen.

• Lipatan celah urogenital tetap tetap terbuka.

• Aspek posterior sinus urogenital membentuk 2/3 bagianbawah vagina.

• Aspek anterior sinus urogenital membentuk uretra.

• Lipatan genitalia lateral membentuk labia minor.

• Tonjolan labioskrotal membentuk labia mayor.

• Klitoris terbentuk di atas uretra.

• Gubernakulum pada wanita akan membentuk ovarium danligamen rotundum.

NOTES: Diferensiasi fenotipe wanita terjadi karena tidak adaandrogen dan tidak tergantung pada ovarium.

• Sisa duktus Wolfii pada wanita disebut dengan duktus Gartner terletak antara ovarium dan himen secara klinis dapat membentuk kista.

• Kriptorkismus Kegagalan testis untuk turun dengan semestinya pada janin oleh karena gangguan aksis hipotalamus-hipofisis-gonad.

• Based on research: janin yang terpajan denganandrogen (sejak minggu kelima masa embrio) baikendogen maupun eksogen akan mengalamideferensiasi pria, tanpa memperhatikan seks genetikatau gonad. Tidak adanya aktivitas androgen akanmenghasilkan fenotipik wanita.

• Kriptorkismus: kelainan genitalia berupa testis tidak turun ke dalam skrotum .• Penyebab langsung : kegagalan perkembangan gubernakulum sehingga gagal menarik

testis ke dalam skrotum.• Penyebab tidak langsung: Kegagalan hipotalamus janin untuk merangsang sekresi gonadotropin pada trimester

ketiga (sindrom Kalmann dan Prader-Willi, anensefali); Kegagalan testis mensekresi androgen (disgenesis gonad); Kegagalan konversi testosteron menjadi DHT pada jaringan target (defisiensi 5α-

reduktase); Tidak adanya reseptor androgen yang berfungsi (sindrom insensitivitas androgen).

• Jenis-jenis kriptorkismus: Menetap dalam kanalis inguinalis (70%) Menetap dalam abdomen dan retroperitoneum (25%) memiliki resiko menjadi

neoplastik. Menetap dalam lokasi ektopik lainnya (5%)

• Terapi : Pemberian hCG dan Hormon Androgen Pembedahan (orkidopeksi)

• Hernia inguinalis: Terjadi penurunan testis namun cincin inguinal tidak menutupsempurna.

• Hipospadia: kelainan letak muara meatus uretra, olehkarena kegagalan penutupan yang sempurna pada bagianventral lekuk uretra.

• Penyebab:Defisiensi produksi testosteron (T).Konversi T menjadi DHT tidak adekuat.Defisiensi lokal pada pengenalan androgen (kurangnya

jumlah atau fungsi reseptor androgen).• Faktor predisposisi genetik (+): Saudara kandung (+), resiko saudara laki-laki lainnya

mendapatkan hipospadia sebesar 12%. Bapak dan anak laki-laki (+), resiko anak laki-laki

berikutnya mendapatkan hipospadia sebesar 25%.

• Dikenal dengan CBAVD (congenital bilateral absenceof the vas deferens).

• Kelainan yang cukup jarang ditemukan, biasanyadisertai dengan fibrosis kistik (CF).

• Jika terjadi tanpa klinis CF, kemungkinan berhubungandengan mutasi kode gen untuk reseptortransmembran CF (CF transmembran reseptor, CFTR)Mekanisme molekularnya belum diketahui.

• Adanya kelainan ini mengharuskan dilakukannyapemeriksaan genetik terhadap gen CF.

SINDROM INSENSITIFITAS ANDROGEN (IA) KOMPLIT

SINDROM INSENSITIFITAS ANDROGEN (IA) INKOMPLIT (REIFENSTEIN)

Penyebab: Reseptor Androgen Intraselulertidak ada atau tidak berfungsi - DuktusWolfii tidak berkembang.Lahir sebagai wanita karena tidak ada

aktivitas androgen dan memiliki genitaliaeksterna perempuan.Didiagnosis setelah masa pubertas. Ciri-ciri Klinis:

• Amnorea primer.• Vagina pendek tidak berujung (tidak ada

serviks, uterus, dan ovarium).• Perkembangan payudara normal.• Pertumbuhan rambut pubis dan aksilla

jarang atau tidak ada. Resiko tumor gonad kurang dari 5%.

Penyebab: Mutasi pada gen reseptor androgen (berada pada daerah q11-12 pada kromosom X), berupa defek:• Domain yang mengikat androgen pada

reseptor.• Domain yang mengikat androgen pada

reseptor.• Produksi protein reseptor.

Ciri-ciri klinis:• Genitalia eksterna = laki-

laki/hipospadia (klitiromegali ringan dengan penyatuan labia yang tidak sempurna).

• Terjadi Infertilitas rendahnya atau tidak adanya spermatogenesis.

• Terdapat perkembangan payudara (ginekomastia).

• Dahulu disebut dengan hipospadia perineoskrotal pseudovagina(pseudovaginal perineoscrotal hypospadia, PPH).

• Penyebab: Mutasi gen 5α-reduktase (mutasi isoenzim yang dikodekan padakromosom 2 [gen SRD5A2]).

• Ciri-ciri klinis: Hipospadia. Kegagalan fusi lipatan labioskrotal dalam derajat yang bervariasi.Muara urogenitalia terpisah.Celah pada skrotum menyerupai vagina.

• Diagnosis: Perhitungan kadar testosteron (T) dan dihidrotestosteron (DHT),Peningkatan rasio T:DHTmenunjang diagnosis.

• Anak dengan kelainan ini dapat dibesarkan dengan baik sebagai laki-lakiataupun perempuan, namun biasanya dibesarkan sebagai anak perempuan.

• Jika ingin menetapkan status sebagai wanita gonadektomi (mencegahpecahnya suara dan pola perkembangan otot pria saat pubertas).

• Jika ingin menetapkan status sebagai pria membutuhkan perbaikan untukhipospadia dan kriptorkismus.

• Jarang terjadi (disgenesis gonad pada kariotipe XY).• Perkembangan genitalia interna dan eksterna

normal, namun kecil dan kurang mengalamiperkembangan seksual sekunder saat pubertas.

• Pita fibrosa menempati testis.• Terapi:Gonadektomi mencegah resiko pembentukan

tumor (20-30%).Estrogen dan progesteron membantu

perkembangan seksual sekunder pada wanita saatpubertas.

• Struktur yang sering mengalami kelainan adalah: uterus,serviks dan vagina kelainan perkembangan embriologissistem Mulleri.

• Agenesis sistem Mulleri: Sindrom Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser.

• Perkembangan hanya satu sisi uterus: Uterus Unicornis(hemiuterus dan 1 buah tuba fallopi).

• Kegagalan penyatuan sistem Mulleri di garis tengah:Uterus Didelpis (uterus ganda).

• Kegagalan penyatuan bagian atas uterus namun menyatupada bagian badan: Uterus Bicornis.

• Kegagalan merespon garis tengah duktus Mulleri setelahpenyatuan: Uterus septus.

• Terjadi pada individu yang lahir pada tahun 1940-1972 yangibunya diberi estrogen sintetis untuk mencegah keguguran.

• Paparan DES menyebabkan kelainan berikut: Membentuk serviks seperti: mangkuk, peci atau hipoplasia. Membentuk susunan otot uterus seperti: rongga uterus

berbentuk T pada histerosalphingografi. Menetapnya epitel kelenjar serviks pada vagina (adenosis

vagina).• Dampak pajanan DES in utero: Meningkatkan resiko kegagalan reproduksi (infertilitas,

keguguran berulang dan persalinan pre-term). Meningkatkan resiko keganasan di lokasi adenosis vagina

pada anak perempuan yang terpajan DES.

• Defek utama hiperplasia adrenal kongenital adalah tidak adanya satu dari enzim-enzim yang diperlukan untuksteroidogenesis tidak ada produk akhir hormon steroid dari kelenjar adrenal umpan balik positif aksisHHG produk ACTH meningkat Terjadi hiperplasia adrenal dengan produksi androgen berlebih.

• Pada janin laki-lakimenimbulkan efek yang ringan.• Pada janin perempuan Maskulinisasi pada genital eksterna yang sensitif androgen (tetap memiliki uterus

dan vagina).• Bayi yang menagalami maskulinisasi dengan ovarium dan kariotipe 46XX pseudohermafrodit perempuan.• Terapi: pemberian glukokortikoid untuk menekan sekresi androgen adrenal dan pembedahan rekonstruksi

kelamin.• Hiperplasia adrenal kongenital paling sering menyebabkan genitalia ambigus (40-50%).• Efeknya pada alat genital bervariasi.• Bayi perempuan: Sinus urogenital : terdiri atas vagina & uretra, yang terbuka pada dasar falus yang membesar dan

menyerupai penis. Labia mayor mengalami hipertrofi atau bersatu (seperti skrotum yang kosong). Tampak seperti anak laki-laki dengan hipospadia dan kriptorkismus. Terjadi klitoromegali ringan hingga sedang. Beberapa bayi mengalami hipertensi (5%) dengan pengeluaran garam (30%).

• Bayi yang lahir dari ibu dengan hiperplasia adrenal kongenital tidak akan memiliki resiko mengalami virilisasikecuali adanya defek dari kedua orang tuanya dan juga memiliki defisiensi enzim.

• Penggunaan progestin sintetis pada ibu hamil, dapat menyebabkan virilisasi nenonatus perempuan kontraindikasi.

• Terapi Virilisasi oleh karena pajanan steroid in utero: pembedahan rekontruksi kelamin, namun tidak adapajanan pascakelahiran.

• Sindrom turner: Penyakit kongenital oleh karena tidak adanya kromosom seks yangkedua, yaitu kariotipe 45X sehingga ovarium dan testis normal tidak berkembang(disgenesis gonad).

• Ciri-ciri klinis: Perawakan pendek Leher bersayap (webbed neck) Dada bidang Amenorea primer Tidak terjadi perkembangan genital interna dan eksterna serta pubertas.Memiliki resiko yang lebih tinggi untuk mengalami kelainan ginjal, penyakit

autoimun, kelainan jantung (koarkatasio aorta dan aneurisma aorta).• Mosaikisme kromosom seks (terdapat garis seks multiple pada komposisi

kromosom seks yang berbeda) juga dapat terjadi pada sindrom turner.• Dignosis kelainan ini membutuhkan pemeriksaan analisis kariotipe: Individu yang memiliki garis sel yang mengandung kromosom Y menjalani

gonadektomi untuk mengurangi resiko kanker. Individu dengan garis sel kromosom X Jaringan ovarium mungkin masih

terdapat dalam gonad sehingga dapat mengalami kehamilan dengan fertilisasi invitro dengan donor oosit.