SEMINAR NASIONALSDM TEKNOLOGI NUKLIR VII

YOGYAKARTA,16NOVEMBER2011ISSN 1978-0176

SINTESA SENYAWA

5'-O-(4,4'-DIMETOKSI TRIPENILMETIL)-2,3' ANHIDROTIMIDIN:BAHAN UNTUK PREPARASI RADIOFARMAKA18FLT

Purwoko, Maskur dan Cahya Nova A.

Pusat Radioisotop dan Radiofarmaka -PRR BATANKawasan PUSPIPTEK Gd. 11 Setu Tangerang Selatan 15310

email: purwk@batan.go.id

ABSTRAK

SINTESA SENYAWA 5'-O-(4,4'-DIMETOKSI TRIPENILMETIL)-2,3' ANH/DROTIMIDIN: BAHANUNTUK PREPARASI RADIOFARMAKA 18FLT. Positron Emmission Tomography (PET) adalah suatuteknik pencitraan menggunakan radiofarmaka pemancar positron untuk mengidentifikasi kanker danmengevaluasi respon obat pada terapi kanker dengan mengukur aktivitas metabolisme sel sel di dalamtubuh. Radiofarmaka PET adalah radiofarmaka biomolekul yang mengandung radionuklida pemancarpositron misalnya /8FLT (Florotimidin) yang dapat digunakan untuk deteksi dini penyakit kankerberdasarkan metabolisme DNA. Telah dilakukan kegiatan penelitian ten tang sintesa dan karakterisasisenyawa 5'-0-(4,4'-dimetoksitripenilmetil)-2,3' anhidrotimidin suatu prekursor dalam preparasiradiofarmaka /8FLT Sintesa dilakukan dengan metoda sesuai literatur yang telah dikembangkan olehBlocher, A. dan kawan melalui reaksi antara senyawa 5'-0-(4, 4 '-dimetoksitripenilmetil)-2, 3 , timidin denganmetansulfonil klorida sehingga terbentuk senyawa mesiltimidin yang kemudian dikondisikan dalam suasanaanhidros sehingga diperoleh 5'-0-(4,4'-dimetoksitripenilmetil)-2,3' anhidrotimidin. Pemurnian dilakukandengan cara kromatografi menggunakan kolom silika gel dan diperoleh produk berupa kristal hablur 84,37mg (yield 32,4 %) dengan kemllrnian kimia lebih dari 95 % (HPLC). Karakterisasi dilakukan denganmengamati hasil pengujian Kromatografi Cair- Spektrofotometri Massa (LC-MS) dan menllnjukkan bahwaproduk sintesa mempunyai berat molekul MS m/z: 527 (MH+, 30%) ; 303 (C2IH/90/, 100%) dan tidakjauhberbeda dengan hasil yang diperoleh dari literatur. Sedangkan penentuan /H-NMR menunjukkanpergeseran kimia sesuai dengan posisi proton dalam struktur kimia dari senyawa 5'-0-(4,4'­dimetoksitripenilmetil)-2,3' anhidrotimidin atau DMTr-2,3' anhidrotimidin serta hampir sama dengan hasi/yang diperoleh dari literatur.

Kata Klinci: Sintesa-prekursor-Radiofarmaka- PET- /8FLT

ABSTRACT

SYNTHESIS OF 5'-O-(4,4'-DIMETHOXl TRIPHENYLMETHYL)-2,3' ANHYDROTHYMIDINECOMPOUND: PRECURSOR ON PREPARATION /8FLT RADIOPHARMACEUTICAL. Emmission

Positron Tomography (PET) is an imaging technique using positron-emitting radiopharmaceutical can beused to identify cancer and evaluate its response to therapies by measuring the metabolic activity of cells inthe body. PET radiopharmaceutical is a radiopharmaceutical characterized by a positron-emittingradionuelides such as /8FLT (Fluorothymidine) which can be used for early detection of cancer based onDNA metabolism. Synthesis and characterization of 5'-0-(4, 4 '-dimethoxytriphenylmethyl) -2.3'anhydrothymidine as a precursor for the preparation of radiopharmaceutical /8FLT had been carried out.The 5ynthesis was carried out in similar manner to that procedure developed by Blocher, A. et.al by reactingbetween 5'-0-(4,4'- dimethoxytriphenylmethyl) -2.3' thymidine and metanesulfonil chloride to givemesylthymidine compound and then under anhydrous condition converted into 5'-0-(4,4'­dimethoxytriphenylmethyl) -2.3' anhydrothymidine. Purification was performed by column chromatographyusing silica gel and the yield was found to be 32.4% (84.37 mg). The chemical purity of the product wasdetermined by HPLC was found to be > 95%. The characterization of the product was performed byobserving liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS) and /H-NMR showed that the productsynthesized has a molecular weight MS m/z: 527 (MF, 30%) and 303 (C2/H/90+2, 100%) and chemical shiftof the result were found to be very elose to those reported in the literature as well as the chemical structure ofthe compound 5 '-0-(4, 4 '-dim etoksitripenilm etil) -2.3' anhidrotimidin or DMTr-2, 3' anhidrotimidin.

Key words : synthesis-precursor-radiopharmaceutical-PET-/8FLT

Sekolah 7inggi Teknologi Nuklir-BATAN 440 Purwoko dkk

441

SEMINAR NASIONALSDM TEKNOLOGI NUKLIR VIIYOGYAKARTA,16NOVEMBER2011ISSN 1978-0176

1. PENDAHULUAN

Positron Emmission Tomography (PET) adalahsuatu teknik pencitraan menggunakan radionuklidapemancar positron seperti "C, 13N, 150 dan 18Fdengan memanfaatkan proses annihilasi daripositron dan elektron sehingga dihasilkan dua buahenergi simultan pada 511 KeV sehingga akandihasilkan gambar pencitraan yang berkualitas tinggi[1 ].

Radiofarmaka PET adalah radiofarmaka yangterdiri dari senyawa biomolekul yang ditandaidengan radionuklida pemancar positron sehinggadapat digunakan untuk mengukur aktivitasmetabolisme sel sel di dalam tubuh bahkan untuk

mengidentifikasi kanker dan mengevaluasi responobat pada terapi kanker. [1,5,6]

Penggunaan radiofarmaka PET seperti Florodeoksiglukosa atau 18FDG telah umum serta luasdigunakan untuk diagnosa penyakit kankermeskipun tidak spesifik. Telah diketahui bahwaTimidin adalah salah satu senyawa kimiabiomolekul yang diperlukan dalam metabolismepembentukan DNA. Olehkarena itu apabila timidinditandai dengan nuklida radioaktif, maka dapatdimanfaatkan dalam onkologi dan kedokterannuklir terutama untuk pencitraan tumor. SenyawaIIC-timidin adalah salah satu contoh senyawabertanda radioaktif yang telah dicoba untukdiagnosa tumor melalui pengukuran lajupertumbuhan sel menggunakan kamera PET.Senyawa IIC-timidin banyak kelemahannyaterutama cepatnya degradasi in-vivo serta umur parodari IIC yang sangat pendek. Oleh karena itudikembangkanlah senyawa 3,(18F) Florodeoksitimidin atau 18FLT dimana waktu paro 18Fadalah 110 menit dan cukup ideal untuk diagnosamenggunakan kamera PET. Selain dari pada itusenyawa turunan timidin dapat dibawa masuk kedalam sel normal ataupun sel tumor dan masing­masing akan mengalami fosforilisasi oleh enzimtimidin kinase I (TK I). Khusus pada sel tumor ataukanker senyawa 18FLT tidak dimetabolisme lebihlanjut sampai DNA akan tetapi tetap tinggal didalam sel tumor atau kanker, jejak metabolit inilahyang dimanfaatkan dalam pengukuran lajupertumbuhan sel kanker [2,3,4 ].

Sesuai dengan tugas pokok dan fungsinya,PRR BATAN telah mengembangkan radiofarmakaberbasis PET yaitu radiofarmaka dengan nuklidapemancar positron yang dihasilkan dari mesinpemercepat partikel siklotron. Programpengembangan radiofarmaka PET telah diawalidengan penelitian tentang sintesa senyawa kimiamanosa tritlat yaitu bahan utama atau prekursordalam preparasi 18FDG dan telah digunakan dalampreparasi 18FDG dengan menggunakan modulsintesa otomatik yang dimiliki PRR.

Radiofarmaka PET lainnya yang akan

Purwoko dkk

dikembangkan adalah radiofannaka 3,(i8F) Florodeoksitimidin atau 18FLT.Kegiatan pengembanganradiofarmaka tersebut diawali dengan sintesa dankarakterisasi senyawa 5'-0-( 4,4'-dimetoksitripenilmetil)-2,3' anhidrotimidin atauDMTr-2,3' anhidrotimidin yaitu salah satuprekursor dalam preparasi 18FLT. Senyawa tersebutdapat diperoleh dengan cara sintesa kimia denganbahan utama 5'-0-(4,4'-dimetoksitripenilmetil)thimidin sesuai prosedur dari literatur yang telahdikembangkan oleh Blocher. A et.al [2].

Sintesa kimia dilakukan dengan mereaksikanantara 5'-0-(4,4'-dimetoksitripenilmetil ) timidin danmetanasulfonil klorida dalam suasana piridin sertasuhu 0 °c sehingga terbentuk mesiltimidin. senyawaini merupakan senyawa 'antara' yang dapat diubahmenjadi senyawa-senyawa baru turunan timidinsalah satu diantaranya adalah senyawa 5'-0-(4,4'­dimetoksitripenilmetil)-2,3' anhidrotimidin ataulebih dikenal dengan DMTr-2,3' anhidrotimidin.Senyawa 1m dapat diperoleh dari senyawamesiltimidin yang dikondisikan dalam pelarutdiklorometan dan suasana anhidrous bebas air

dengan menggunakan bahan kimia DBU sertamolecular sieves selama beberapa hari. Hasil reaksipembentukan anhidro dipantau setiap peri ode waktudengan cara pencuplikan serta diuji menggunakanKromatografi Lapis Tipis (KLT). Pemurnian hasilsintesa dilakukan dengan menggunakan kolomkromatografi (silika-gel), menggunakan larutanpengelusi yang sesuai. Hasil elusi yang mengandungproduk prekursor diuapkan pelarutnya sehinggadiperoleh prod uk mumi.

Karakterisasi terhadap produk murni dilakukandengan analisa atau pengujian menggunakaninstrumen HPLC, Kromatografi-cairan-MassaSpektrofotometri (LC-MS) dan IH-NMR. Bahanyang digunakan adalah bahan-bahan kimia yangtersedia dalam perdagangan serta dilakukan dengansarana serta sumber daya yang telah ada dan dimilikioleh PRR, kecuali untuk karakterisasi LC-MS danIH_NMR akan dilakukan di instansi lain di luarPRR.

Dalam makalah ini akan dilaporkan tentanghasil-hasil yang telah diperoleh dari kegiatanpenelitian tentang sintesa dan karakterisasi senyawasenyawa 5'-0-( 4,4'-dimetoksitripeni Imetil)-2,3'anhidrotimidin atau DMTr-2,3' anhidrotimidin.

2. TATAKERJA (BAHAN DAN METODE)

Bahan clan Peralatan

Bahan kimia yang digunakan dalam penelitianInl antara lain adalah 5'-0-(4,4'­dimetoksitripenilmetil)timidin, P205, metanasulfonilklorida, piridin, 1-8-Diazabicyclo(5,4,0) Undec-7­ene (DBU), diklorometana semuanya berasal dariAldrich dengan tingkat kemurnian analisa,

Sekolah Tinggi Teknologi Nuklir-BATAN

sedangkan bahan lainya seperti amoniumfofsfomolibdat, etanol, metanol, silka gel, silika plat­gelas serta molecular sieve berasal dari E.Merek.Untuk gas nitrogen diperoleh dari perdagangan lokaldengan kemurnian High purity.

Peralatan yang diperlukan dalam penelitian iniantara lain adalah peralatan gelas eperti kolom gelasuntuk kromatografi, labu bulat ukuran 50 ml, alatdestilasi/refluk, Hot plate-stirrer, alat pemotongkaea/gelas, pengaduk magnet, peralatan instrumenseperti HPLC(shimadzu), LC-MS (Mariner) dan IH_NMR (lEOL type JNM ECA 500 MDN).

Tata kerjaSintesa dan karakterisasi senyawa DMTr-2,3'

anhidrotimidin dilakukan dengan eara sebagaiberikut:

SEMINAR NASIONALSDM TEKNOLOGI NUKLIR VII

YOGYAKARTA, 16 NOVEMBER 2011ISSN 1978-0176

Ke dalam kolom gelas ( 1,5 em x 60 em:diameter x panjang) diisi silika gel ukuran 70-230mesh hingga ketinggian 15 em serta larutancampuran dari diklorometan:metanol (19: 1,v/v).Produk kotor DMTr-2,3' anhidrotimidin dilarutkanke dalam 1,5 ml metanol dan dimasukkan ke dalamkolom, kemudian dielusi dengan larutan campurandari diklorometan:metanol (19: 1, v/v) dengankecepatan aliran 3 ml/menit. Hasil elusi setiap 5 mlditampung dalam tabung reaksi dan dicuplik untukdilakukan uji menggunakan KLT silika plat gelas(1.5 x 10 em). Larutan yang mengandung produkDMTr-2,3' anhidrotimidin dikumpulkan kemudiandiuapkan sambi I dialiri gas nitrogen, produk murniditimbang dan diperoleh hasil DMTr-2,3'anhidrotimidin 84,37 mg (yield: 32,4 %), kemudiandilakukan karakterisasi menggunakan HPLC, IH_NMR dan LC-MS.

Sintesa DMTr- 2,3' anhidrotimidin.Karakterisasi DMTr-2,3'anhidrotimidin

Penentuan kemurnian kimia DMTr-2,3'anhidrotimidin dengan alat HPLC.

Karakterisasi dilakukan dengan menggunakanHPLC, IH-NMR dan LC-MS, hasilnya dibandingkandengan hail yang diperoleh literatur.

Untuk membuat rekaman spektra IH-NMR,diambil sejumlah berat kurang lebih 1,0 mgsenyawa DMTr-2,3' anhidrotimidin, dilarutkan kedalam 1-2 ml CD30D, kemudian dimasukkan ke

Kolom : Il-Bondapak C-18 (0,8 Cmdiameter dalam x 30 em

panjang , S 5).Fasa gerak : Campuran asetonitril : air (95:5)Kecepatan aliran: 1,0 ml/menit.

DMTr-2,3'Penentuan struktur molekul

anhidrotimidin dengan lH-NMR

Dengan cara yang sarna dilakukan pula pada bahanbaku DMTr-timidin dan DMTr-mesiltimidin

sebagai pembanding. ,;'Data hasil kromatogram HPLC antara atfsorbansiterhadap waktu retensi dari masing-masing contohdapat dilihat pada Gambar 2 dan 3 pada Bab 3 hasildan pembahasan.

Ditimbang 1,0 mg DMTr-2,3' anhidrotimidindari hasil sintesa dimasukkan ke dalam vial ukuran10 ml, kemudian ditambahkan 10 ml larutanasetonitril. Larutan digetarkan dengan alat vortexselama 30 detik hingga larut sempurna, disaringdengan filter 0,45 ~lm, kemudian diambil 20 IIIlarutan contoh diinjeksikan ke dalam sistim injektorHPLC (SHIMADZU) dan di elusi dengan kondisisebagai berikut :

Ke dalam labu bulat 50 ml dimasukkan 5 ml

larutan piridin sambi I diaduk dengan magnetic­stirrer dan didinginkan dengan ice bath hinggasuhu 0 DC. Kemudian ditimbang 225 mg 5'-0-(4,4'­dimetoksitripenilmetil) timid in (0,44 mmol) dandimasukkan ke dalam larutan piridin sedikit demisedikit sambil diaduk hingga larut sempurna.Diambil dengan syringe 1 ml larutan metansulfonilklorida sebanyak 0,2 ml (0,9 mmol) kemudiandimasukkan tetes demi tetes ke dalam larutan

timidin selama 30 menit dan pada suhu 0 DC, reaksidibiarkan berlangsung pada suhu kamar selama 4jam. Setelah eukup waktunya, seluruh larutantersebut dituangkan ke dalam gelas piala yang telahdiisi 50 ml air es sambil diaduk perlahan lahanhingga timbul endapan suspensi berwarna putih dariDMTr-mesiltimidin. Endapan tersebut dipisahkandengan eara penyaringan dan dieuei dengan 10 mlair es, endapan dikeringkan dalam desikator vakumyang diisi kristal P20S hingga kering sempurna danditimbang. (Hasil DMTr-mesiltimidin : 224,8 mg).

Ke dalam labu bulat 50 ml dimasukkan 10 mllarutan diklororometan absolut bebas air, kemudiandi masukkan berturut-turut 224.8 mg DMTr­mesiltimidin sedikit demi sedikit hingga larutsempurna, 0,1 ml larutan DBU dan 300 mgmolecular sieves diaduk pad a suhu 20 DC selama 4hari, kemudian larutan didekantasi untukmemisahkan molecular sieves.

Ke dalam labu bulat 50 ml dimasukkan larutan

hasil dari dekantasi, kemudian ditambahkan 1,5 mletanol dan direfluk selama 15 menit. Setelah reflukselesai larutan didinginkan hingga suhu kamarkemudian diuapkan pelarutnya dengan sedikitpemanasan (40-50 DC) sambil dialiri gas nitrogenhingga diperoleh residu yang merupakan produkkotor dari DMTr-2,3' anhidrotimidin. Reaksi kimiadari sintesa DMTr-2,3' anhidrotimidin dapat dilihatpada Gambar 1 pada bab 3 hasil dan pembahasan.

Sekolah 1inggi Teknologi Nuklir-BATAN 442 Purwoko dkk

3. HASIL DAN PEMBAHASAN

Gambar ( Skema reaksi pembentukan DMTr-2,3'anhidrotimidin

Penentuan massa DMTr- 2,3' anhidrotimidindengan LC-MS.

Senyawa DMTr-2,3' anhidrotimidin (prekursorFLT) diperoleh dari reaksi antara DMTr- timidindengan metanasulfonil klotida sesuai reaksi sepertipada Gambar 1 di bawah ini :

dimetoksitripenilmetil) atau DMTr hal ini sengajadilakukan oleh karena pada posisi atom C ke 3 inilahmerupakan pusat elektofilik yang dikemudian akandigantikan dengan Flor-18 melalui reaksi nukleofilik[5]. Ikatan anhidro adalah ikatan antara atom C ke 3pada senyawa gula dan atom C ke 2 pada senyawabasa timin yang dihubungkan oleh atom 0 yangberasal dari gugus karbonil C=O pada senyawatimin, hal ini dapat terjadi oleh karena adanya gugusmesil yang merupakan gugus yang mudah lepas atauleaving group untuk digantikan dengan yang lain.Pengkondisian suasana bebas air atau anhidrosdengan adanya DBU serta molecular sievesmenyebabkan lepasnya gugus mesil disertaipembentukan ikatan anhidro pada posisi atom C ke 2dan ke 3' sehingga terbentuk senyawa DMTr-2,3'anhidrotimidin sesuai yang diinginkan[2].

Untuk mendapatkan hasil yang mumi makadilakukan pemumian dari pengotor yang laindengan cara kromatografi menggunakan kolomsilika-gel. Sebagai pengelusi digunakan pelarutcampuran diklorometan dan metanol (19:1,v/v).Pengotor yang mempunyai sifat non-polar akantertahan di dalam kolom sedangkan pengotor yang

polar akan terelusi sesuai tingkat kepolarannya.Hasil elusi diidentifikasi menggunakan KLT denganpelarut yang sarna sebagai fasa diam digunakansilika plat-gelas. Untuk melihat spots dilakukandengan lampu UV atau silika plat-gelas dicelupkandi dalam larutan amonium fosfomolibdat kemudian

dipanaskan beberapa saat di atas hot-plate makaakan tampak noda wama sesuai RF dati masingmasing senyawa. Dengan cara membandingkan RFdari bahan-bahan yang digunakan maka RF untukproduk DMTr-2,3' anhidrotimidin dapat ditentukan.Dari hasil elusi yang mengandung produk tersebutkemudian dikumpulkan dan diuapkan pelarutnyasehingga diperoleh produk mumi, produk tersebutkemudian dilakukan karakterisasi dengan HPLCuntuk menentukan kemumian kimianya, IH-NMRuntuk melihat struktur berdasarkan posisi protonserta LC-MS untuk melihat massa atau berat

molekulnya.Sintesa telah dilakukan beberapa kali namun

hanya satu kali yang berhasil mendapatkan produkDMTr-2,3' anhidrotimidin mencapat 84,37 mg atauyield sekitar 32,4 % saja. Hasil tersebut masihrendah dan banyak faktor yang mempengaruhinyaterutama pada saat pengkondisian bebas air atauanhidros sehingga sangat mempengaruhi padapembentukan ikatan anhidro, faktor lainnya adalahsaat pemumian menggunakan kolom silika gel,masih perIu dicari kondisi yang optimal terhadapukuran kolom, jumlah silika serta pelarut yangdigunakan.

Penentuan kemumian kimia dari DMTr-2,3'anhidrotimidin dilakukan dengan HPLC. Hasilkromatogram dengan HPLC dapat dilihat padaGambar 2 dan 3 di bawah ini:

DMTr-mesllrimidin

orvrrr-2J' anhldrotimidin

D~nr-tlmidin

DMTHnesiltimidin

Untuk membuat rekaman LC-MS, diambil

sejumlah berat kurang lebih 1,0 mg senyawa DMTr­2,3' anhidrotimidin, dilarutkan ke dalam 1-2 mlmetanol, kemudian diinjeksikan 20 ul ke dalamsistim gabungan antar muka HPLC-MS, pelarutyang digunakan adalah campuran dari metanol:air(80:20) dengan kecepatan aliran 1 ml/menit,eluennya langsung diatomisasikan oleh sistimSpektrofotometri Massa. Data hasil rekaman LC-MSdapat dilihat pada Gambar 5 dan 6, pada Bab 3 hasildan pembahasan.

Reaksi kimia diawali dengan pembentukanDMTr-mesiltimidin yang merupakan produk"antara" dalam sintesa senyawa-senyawa turunantimidin salah satunya adalah DMTr-2,3'anhidrotimidin. Gugus mesil atau metilsulfonil akanbereaksi dengan gugus OH pad a posisi atomC(karbon) ke 3 karena gugus OH pad a posisi atomC ke 5 sudah dilindungi dengan gugus (4,4'-

SEMINAR NASIONALSDM TEKNOLOGI NUKLlR VIIYOGYAKARTA, 16 NOVEMBER 2011ISSN 1978-0176

dalam sistim sampel pipa kapiler dan diukurkekuatan resonansi magnet inti dengan alat NMR(lEOL type JNM ECA 500 MDN).Data hasil rekaman spektra IH-NMR dapat dilihatpad a Gambar 4, pada Bab 3 hasil dan pembahasan.

Purwoko dkk 443 Sekolah Tinggi Teknologi Nuklir-BATAN

SEMINAR NASIONALSDM TEKNOLOGI NUKLIR VII

YOGYAKARTA, 16 NOVEMBER 2011ISSN 1978-0176

_IJIIT1I.~"'(,!nq-CllllR~-!IOI,JO'OI· __ "'i21••••

Gambar 2. Kromatogram HPLC dati DMTr- 2,3'anhidrotimidin

Sedangkan hasil kromatogram dati masing-masingbahan sebagai pembanding dapat dilihat padaGambar 3 di bawah ini :

...

t I I

I'{l_..[

..

....-

8 (ppm) PergeseranHasil

Hasilkimia

pustaka [2]

sintesa

1,95

1,923H, s, CH3

2,57

2,57lH, d, 2H

3,79

3,766H, s, OCH3

4,27

4,07-4,10IH, m, 4H

5,16

5,32IH, s, 3H

5,43

5,81-5,82lH,d, lH

6,78 - 6,83

6,7-6,8IH, m, Aromatik

7,17 -7,43

7,2-7,49H,m. Aromatik

Hasil spektrum 'H-NMR (pelarut CD30D)

menunjukkan pergeseran kimia seperti pada Tabel1 sebagai berikut :

Tabel 1. Tabel pergeseran kimia dari senyawaDMTr-2,3' anhidrotimidin.

--­•••••• C1.wt<ll._w",,-~2!>01'"-,~

..-Gambar 3. Kromatogram HPLC dari DMTr­

timidin, DMTr-2,3' anhidrotimidin danDMtr-mesiltimidin

Pada Gambar 2 tampak bahwa untuk produkDMTr-2,3' anhidrotimidin terlihat hanya satu puncaktunggal dominan pada menit ke I I ,97 sedangkanbiJa kita lihat pada Gambar 3 sebagai pembandingmaka apabila terdapat pengotor maka kemungkinanakan muncul puncak pad a menit ke 11,28 ataupunpada 17,87 dengan demikian produk DMTr-2,3'anhidrotimidin dapat dianggap murni lebih dari95%.

Dari data-data pergeseran kimia seperti tersebut diatas ternyata sesuai dengan posisi proton padastruktur kimia senyawa DMTr- 2,3' anhidrotimidindan telah mendekati dengan hasil yang diperolehdati literatur [2].

Penentuan massa atau berat molekul dati

DMTr-2,3' anhidrotimidin dilakukan menggunakanLC-MS, hasil kromatogram serta spektrummassanya dapat dilihat seperti pada Gambar 5 dan6 di bawah ini:

Penentuan struktur kimia berdasarkan posisiproton pada DMTr-2,3' anhidrotimidin dilakukanmenggunakan 'H-NMR ( pelarut CD30D), hasilspektrumnya dapat dilihat pada Gambar 4 dibawah1m:

.,

Gambar 5. Kromatogram dati DMTr-2,3'anhidrotimidin

-...=..".__.,......,.,...,.~ l ,

Gambar 4. Spekrum 'H-NMR (pelarut CD30D)dati DMTr-2,3' anhidrotimidin

Sekolah Tznggi Teknologi Nuklir-BA TAN 444 Purwoko dkk

SEMINAR NASIONALSDM TEKNOLOGI NUKLIR VII

YOGYAKARTA, 16 NOVEMBER 2011ISSN 1978-0176

Gambar 6. Spekrum Massa dari DMTr-2,3'anhidrotimidin

Dari hasil kromatogram Gambar 5 di atas tampak

bahwa hanya ada satu puncak saja sehingga dapat

dikatakan bahwa senyawa DMTr-2,3' anhidrotimidintelah murni dan dari spektrum massa tampak bahwa

puncak tersebut mempunyai massa 527 (MH+, 30%)dan sesuai dengan berat molekul dari senyawa

DMTr-2,3' anhidrotimidin. Sedangkan puncak

sibirannya menunjukkan puncak dasar pada 303(100%) sesuai dengan berat molekul dari C2h

HI90/ yang merupakan molekul kationik dari

dimetoksi tripenil metil, hal ini telah mendekati

dengan hasil yang diperoleh dari literatur [2].

4. KESIMPULAN

Dari hasil penelitian yang telah dilakukan

dapat disimpulkan bahwa : telah diperoleh senyawaDMTr-2,3' anhidrotimidin dengan berat 84,37 mg

(yield : 32,4 %) dari reaksi antara DMTr-timidin

dengan metanasulfonil klorida sehingga terbentukmesiltimidin yang kemudian dikondisikan dalam

suasana anhidrous sehingga diperoleh DMTr-2,3'anhidrotimidin. Hasil dari karakterisasi

menggunakan HPLC, IH-NMR serta LC-MSmenunjukkan bahwa senyawa tersebut mempunyaikemurnian kimia lebih dari 95%, mempunyaistruktur molekul serta berat molekul sesuai dengan

senyawa 5'-0-( 4,4'-dimetoksitripenilmetil)-2,3'anhidrotimidin atau DMTr-2,3 'anhidrotimidin yaitu

bahan utama untuk preparasi radiofarmaka 18FLT

(Florotimidin).

5. UCAPAN TERIMAKASIH

Pada kesempatan ini kami mengucapkan terima

kasih kepada Bapak DR. Abdul Mutalib (Ka PRR),Ibu Dra. Siti Darwati, M.Sc. (Kepala Bidang

Radiofarmaka), Bapak Drs. Adang Hardi Gunawan,

Apt. (Kepala Kolompok Biodinamika) serta rekan­rekan yang telah membantu terlaksanakannya

penelitian ini.

6. DAFTAR PUSTAKA

1. MARK, M. AND JONATAN,R., : Positron

Emission Tomography in cancer Research and

Treatment, Journal of Technology in CancerResearch & Treatment, Volume 1, No.6,

Adenine Press, 2002, pp.1 -14.

2. BLOCHER, A., KUNTAZSCH, M., WEI, R.,

AND MACHULA, H.J.,: Synthesis and

Labelling of 5-0- (4,4'-dimethyltritil) -2,3'­anhidrothymidine for ('8F) FLT preparation,

Journal of Radiopharmaceutical and Nuclear

chemistry, Vo1.251, No.1, 2002, pp 55-58.

3. MOON, B.S., Lee,C., AN, G. I., CHI, D.Y.

AND YANG, S.D. : Preparation of 3-Deoxy-3'

('8F)Fluorothymidine of 18F(FLT) in ionic

liquid, mim OTf, Journal of Labelled compoundand radiopharmaceuticals, Vo1.49, 2006, pp.287-293.

4. SIEGMUND,H. AND PFLEIDERER,W.: The

Synthesis of Phospholipid conjugatesofantivirally active nuc\eosides by the improved

phosphoramidine methodology, helv., Chim.Acta, Vo. 79, 1996, : pp. 426-438.

5. CHAI, L., LU,S. AND PIKE, v.w. : Chemistry

with ('8F)Fluoride Ion, European journal

Organic Chemistry, J.W., Inter Science, 2008,pp. 2853 - 2873.

6. SUECHIRO, M., SHANKAR, v., GOLDSMITH,

S.J. AND DOUGLAS, J.B.: Investigation of roleof the base in the Synthesis of (18F)FLT, Journal

of Applied Radiation and Isotopes, ScienceDirect, 64,2007, pp. 1350 - 1358.

7. KAZAKEVICH,Y. AND LOBRUTTO,R.:HPLC for Pharmaceutical Scientists, LC/MS:

Theory, Instrumentation, and Applications toSmall Molecules, Copyright c 2007 by John

Wiley & Sons, Inc. Canada, pp. 281 - 310.

Purwoko dkk 445 Sekolah Tinggi Teknologi Nuklir-BATAN