Hiperbilirubinemia tak terkonjugasi didapatkan karena akibat peningkatan produksi, konjugasi gangguan, atau gangguan uptake bilirubin, empedu pigmen kuning yang dihasilkan dari hemoglobin selama penghancuran eritrosit. Hal ini juga dapat terjadi secara alami pada bayi baru lahir.

Penyakit bawaan akibat peningkatan bilirubin tak terkonjugasi

1. Sindrom Crigler-Najjar Pertama diakui oleh Crigler dan Najjar pada tahun 1952, sindrom Crigler-Najjar adalah bawaan, keluarga, sakit kuning nonhemolitik terkait dengan tingginya kadar bilirubin tak terkonjugasi. Laporan awal dijelaskan 6 bayi dari 3 keluarga terkait dengan hiperbilirubinemia unconjugated parah, yang diakui segera setelah lahir.

Lima anak-anak meninggal karena kernikterus, gangguan yang berpotensi fatal yang mempengaruhi ganglia basal dan bagian lain dari sistem saraf pusat, pada usia 15 bulan. Sisa pasien meninggal pada usia 15 tahun, beberapa bulan setelah menderita cedera otak parah. [4] (Aktivasi astrosit oleh hiperbilirubinemia unconjugated diyakini memainkan peranan utama dalam kernikterus melalui produksi sitokin inflamasi.

Satu atau lebih mutasi pada salah 1 atau lebih dari 5 ekson gen yang kode untuk UGT 1A1 dapat menyebabkan sindrom Crigler-Najjar. [16, 17, 18, 19] Lebih dari 50 mutasi yang menyebabkan sindrom Gilbert dan sindrom Crigler-Najjar telah diidentifikasi, sebagian besar yang missense mutasi

Tergantung pada beratnya efek mutasi pada aktivitas enzimatik, Crigler-Najjar tipe sindrom 1 (tidak adanya lengkap aktivitas enzimatik) atau Crigler-Najjar syndrome tipe 2 (UGT tingkat <10% dari normal) dapat terjadi.

Sindrom Crigler-Najjar adalah gangguan langka yang disebabkan oleh gangguan metabolisme bilirubin mengakibatkan kekurangan atau lengkap tidak adanya hati mikrosomal bilirubin-uridin difosfat glucuronosyltransferase (bilirubin-UGT) aktivitas. (Lihat Patofisiologi dan Etiologi.)

Dua bentuk yang berbeda dari sindrom Crigler-Najjar adalah sebagai berikut:

Tipe 1 sindrom Crigler-Najjar - Terkait dengan hiperbilirubinemia tak terkonjugasi neonatal (tingkat tinggi) dan kernikterus merupakan gangguan resesif autosomalTipe 2 sindrom Crigler-Najjar (juga disebut sindrom Arias) - dengan kadar bilirubin serum yang lebih rendah, merespon terhadap pengobatan fenobarbital. Gangguannya masih belum jelas. Transmisi autosomal dominan dengan penetrasi variabel dan autosomal resesif transmisi keduanya telah dilaporkan untuk tipe 2

Crigler-Najjar (CN) sindrom tipe 1

Kuning berkembang dalam beberapa hari pertama kehidupan dan cepat berlangsung pada minggu kedua, pasien dengan kernikterus, manifestasi klinis yang lain hypotonia, tuli, cerebral oculomotor, lesu, dan bisa menyebabkan kematian

Diagnosa

Kecuali adanya kadar serum bilirubin tak terkonjugasi yang tinggi, hasil tes hati pada Crigler-Najjar tipe sindrom 1 normal. Bilirubin serum tingkat berkisar dari 20-50 mg / dL. Bilirubin terkonjugasi tidak hadir dari serum, dan bilirubin tidak hadir dalam urin. Diagnosis definitif sindrom Crigler-Najjar membutuhkan kromatografi cair kinerja tinggi empedu atau enzim assay jaringan hati sampel biopsi.

Terapi

Farmakologis Terapi - Administrasi cholestyramine, kalsium fosfat, agar lisan, orlistat, dan Sn-protoporfirin

Transfusi tukar Berulang

Fototerapi jangka panjang

Plasmapheresis

Hemoperfusion

Transplantasi hati - hanya dijamin bentuk terapi

Hepatosit transplantasi Crigler-Najjar syndrome tipe 2

Biasanya, tidak ada gejala klinis dilaporkan dengan ini entitas penyakit Diagnose

Crigler-Najjar tipe sindrom 2 hasil dalam konsentrasi bilirubin lebih rendah daripada yang tipe I, dengan tingkat berkisar 7-20 mg / dL.

Terapi

Pasien dengan penyakit ini mungkin tidak memerlukan pengobatan apapun atau dapat dikelola dengan fenobarbital.

2. Sindrom GilbertSindrom Gilbert adalah jinak, gangguan familial diwariskan dalam pola autosomal resesif ditandai dengan ikterus intermiten tanpa adanya hemolisis atau penyakit hati yang mendasarinya. Kondisi ini diakui muncul dari mutasi pada daerah promotor gen UGT1A1, yang menghasilkan produksi UGT berkurang, juga disebut hepatik disfungsi konstitusional atau penyakit kuning nonhemolitik familial, sindrom Gilbert adalah bentuk

paling ringan dari warisan, hiperbilirubinemia unconjugated nonhemolitik. Penyebab paling umum mewarisi hiperbilirubinemia tak terkonjugasi, hal itu terjadi dalam 3-7% dari populasi dunia.

Sindrom Gilbert dapat dipicu oleh dehidrasi, puasa, periode menstruasi, atau penyebab lain dari stres, seperti penyakit kambuhan atau olahraga berat. Pasien dapat melaporkan ketidaknyamanan perut samar-samar dan kelelahan umum yang tidak ada penyebab yang ditemukan. Episode ini biasanya sembuh secara spontan tanpa pengobatan kuratif

Mungkin hanya sebagai penyakit kuning pada pemeriksaan klinis, setidaknya 30% dari pasien dengan sindrom Gilbert tidak menunjukkan gejala, walaupun gejala nonspesifik, seperti kram perut, kelelahan, dan malaise, yang umum.didiagnosis dengan riwayat menyeluruh dan pemeriksaan fisik dan dikonfirmasi dengan tes darah standar. Hasil laboratorium meliputi:

a. Hiperbilirubinemia unconjugated meningkat b. Hasil Normal dari hitung darah lengkap (CBC), jumlah retikulosit, dan

preparat c. Normal fungsi hati tes (LFT) hasil

Tes khusus yang kadang-kadang telah digunakan untuk mengkonfirmasi diagnosis sindrom Gilbert adalah sebagai berikut:

Uji Puasa Tes asam nikotinat Uji fenobarbital Tes kromium radiolabeled Kromatografi lapis tipis Tes narkoba izin Polymerase chain reaction (PCR) assay Perkutan biopsi hati - Sangat jarang dilakukan

Mutasi UGT pada sindrom Gilbert

Bilirubin-UGT, yang terletak terutama di retikulum endoplasma hepatosit, bertanggung jawab untuk konjugasi bilirubin menjadi bilirubin monoglucuronides dan diglucuronides. Ini adalah salah satu dari beberapa isoform enzim UGT bertanggung jawab atas konjugasi beragam substrat, termasuk karsinogen, obat, hormon, dan neurotransmitter.

Pengetahuan tentang enzim ini telah ditingkatkan sangat oleh karakterisasi lokus gen UGT1 pada manusia. Gen yang mengekspresikan bilirubin-UGT memiliki struktur yang kompleks dan terletak pada kromosom 2. Ada 5 ekson, yang ekson 2-5, pada ujung 3 ' , merupakan komponen konstan semua isoform UGT, coding untuk difosfat uridin (UDP)-

glukuronat situs pengikatan asam. Ekson 1 encode untuk wilayah yang unik dalam setiap UGT dan menganugerahkan spesifisitas substrat, ekson 1a mengkodekan wilayah variabel bilirubin UGT1A1. Cacat pada enzim UGT1A1 bertanggung jawab untuk sindrom Gilbert dan sindrom Crigler-Najjar. [29, 30]

Ekspresi UGT1A1 tergantung pada daerah promoter dalam 5 'posisi relatif terhadap masing-masing ekson 1 yang berisi kotak TATAA. Gangguan bilirubin glucuronidation karena itu mungkin hasil dari mutasi pada ekson 1a, promotor, atau ekson umum.