Siklus Endometrial

Produksi berulang dari estrogen dan progesterone oleh ovarium mempunyai kaitan

dengan siklus endometrium pada lapisan uterus dengan tahapan berikut ini: 1. proliferasi

endometrium uterus, 2. perubahan sekretoris pada endometrium 3. deskuaminasi

endometrium, yang disebut menstruasi. Tahapan siklus endometrium ini adalah sebgai

berikut :

Fase Proliferasi

Pada Permulaan siklus seksual bulanan, sebagian besar endometrim telah

berdeskuamasi akibat menstruasi. Setelah menstruasi hanya selapis tipis stroma endometrium

yang tertinggal, dan sel-sel epitel yang tertinggal adalah sel epitel yang terletak dibagian

lebih dalam dari kelenjar yang tersisa serta pada kripta endometrium. Di bawah pengaruh

Estrogen, yang disekresi dalam jumlah lebih banyak ada ovarium selama siklus ovarium, sel-

sel stroma dan sel epitel berproliferasi dengan cepat. Permukaan endometrium akan

mengalami epitelisasi kembali dalam waktu 4-7 hari setelah terjadinya menstruasi.

Kemudian, selama satu setengah minggu berikutnya, yaitu sebelum terjadi

ovulasi, ketebalan endometrium sangat meningkat karena jumlah sel stroma bertambah

banyak dan karena pertumbuhan kelenjar endometrium serta pembuluh darah baru yang

progresif ke dalam endometrium. Pada saat ovulasi, endometrium mempunyai ketebalan3-5

mm.

Kelenjar endometrium, khususnya dari daerah serviks, akan menyekresi mucus

yang encer mirip benang. Benamg mucus akan tersusun di sepanjang kanalis servikalis,

membentuk saluran yang mengarahkan sperma kea rah yang tepat dari vagina menuju ke

dalam uterus.

Fase Sekretorik

Selama sebagian besar separuh akhir siklus bulanan, setelah ovulasi terjadi,

progesterone dan estrogen bersama-sama disekresi dalam jumlah yang besar oleh korpus

luteum. Estrogen menyebabkan sedikut proliferasi sel tambahan selama fase siklus ini,

sedangkan progesteron menyebabkan pembengkakan yang nyata dan perkembangan

sekretorik dari endometrium. Kelenjar makin berkelok-kelok; kelebihan substansi sekresinya

bertumpuk di dalam sel epitel kelenjar. Selain itu, sitoplasma dari sel stroma bertambah

banyak, simpanan lipid dan glkogen sangat meni ngkat dalam sel stroma, dan suplai darah ke

dalam endometrium lebih lanjutakan meningkat sebanding dengan perkembangan aktivitas

sekresi, dengan pembuluh darah yang menjadi sangat berkelok-kelok. Pada puncak fase

sekretorik, sekitar satu minggu setelah ovulasi, ketebalan endometrium sudah menjadi 5-6

mm.

Maksud keseluruhan dari semua perubahan endometrium ini adalah untuk

menghasilkan endometrium yang sangat sekretorik, yang mengandung sejumlah besar

cadangan nutrien yang membentuk kondisi yang cocok untuk implantasi ovum yang sudah

dibuahi selama separuh akhir siklus bulanan.

Fase Menstruasi

Jika ovum tidak dibuahi, kira-kira 2 hari sebelum akhir siklus bulanan, korpus

luteum di ovarium tiba-tiba berinvolusi, dan hormon-hormon ovarium menurun dengan tajam

sampai kadar sekresi yang rendah.

Konsep klasik dari menstruasi normal yang memegang peranan penting adalah

vascular yang bertanggung jawab pada penjelasan bagaimana menstruasi itu dimulai dan

diakhiri. Menurut konsep klasik ini, nekrosis iskemik dari endometrium yang disebabkan

oleh vasokonstriksi arteriol spiralis pada lapisan basalis, yang dipicu oleh withdrawal

estrogen dan progesterone. Menurut teori yang sama, akhir dari menstruasi dijelaskan oleh

pemanjangan dan penguatan gelombang vasokonstriksi yang dikombinasi dengan mekanisme

koagulasi yang diaktivasi oleh stasis pembuluh darah dan kolaps endometrial, dibantu oleh

reepitelisasi secara cepat yang dimediasi oleh estrogen yang dihasilkan dari folikel yang

sedang tumbuh.

Hasil dari investigasi jaman sekarang tidak mendukung teori hipoksia klasik dari

menstruasi. Studi perfusi pada wanita gagal menunjukkan penurunan aliran darah menuju

endometrium sesaat sebelum terjadinya menstruasi. Hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1),

merupakan suatu protein inti yang mengaktivasi transkripsi gen sebagai respons terhadap

penurunan oksigen seluler (merupakan marker paling dini respons terhadap hipoksia), hanya

sedikit meningkat dan tidak tersebar pada endometrium premenstrual dari manusia. Perlahan

tetapi pasti akhirnya pandangan tentang makanisme terjadinya menstruasi mulai berubah.

Pada model baru, inisiasi menstruasi merupakan suatu autodigestion enzimatik dari lapisan

fungsional dari endometrium dan pleksus kapilaris dibawah permukaannya. Konsep klasik

dari mekanisme yang mengakhiri menstruasi normal tidak mengalami perubahan; mekanisme

koagulasi, vasokonstriksi lokal, dan reepitelisasi semuanya berperan dalam hemostasis pada

endometrium menstrual dengan kejadian vascular memegang peran kunci.

Degradasi enzimatik dari endometrium dipicu oleh withdrawal estrogen-progesteron

berhubungan dengan sejumlah mekanisme termasuk pelepasn enzim lisosom intraseluler,

protease dari infiltrasi sel inflamasi, dan aksi dari matrix metalloproteinase. Pada paruh

pertama fase sekresi, asam fosfatase dan enzim litik poten lainnya terkurung pada lisosom

intraseluler, pelepasannya dihambat oleh progesterone dengan cara stabilisasi membrane

lisosom. Karena estrogen dan progesterone turun pada hari sebelum menstruasi, membrane

lisosom mengalami destabilisasi dan enzim di dalamnya dilepaskan ke sitoplasma dari epitel,

stroma, dan sel endotel, dan terkadang ke ruang interseluler. Enzim proteolitik mencerna

permukaan membrane dan desmosom (penghubung interseluler). Pada endotel vascular, aksi

mereka menyebabkan deposit trombosit, pelepasan prostaglandin, thrombosis vascular,

ekstravasasi eritrosist, dan nekrosis jaringan.

Progesterone withdrawal juga menstimulasi respons inflamasi pada endometrium.

Sebelum menstruasi, jumlah leukosit di endometrium meningkat, 40% dari stroma. Infiltrat

inflamasi (termasuk neutrofil, eosinofil, dan makrofag atau monosit) ditarik oleh molekul

chemo-attractive (Chemokin) yang disintesis oleh sel endometrium. IL-8 di downregulasi

oleh progesterone sehingga pada saat terjadi progesterone withdrawal IL-8 akan dilepaskan.

Ketika di aktivasi, leukosit akan memproduksi sitokin, chemokin, dan enzim yang berperan

dalam degradasi matrix ekstraseluler secara langsung maupun tidak langsung melalui aktivasi

protease lain.

Progesterone juga menghambat ekspresi dari metalloproteinase yang dimediasi oleh

transforming growth factor (TGF-). Ketika terjadi progesterone withdrawal, pada akhir

fase sekresi, terjadi ekspresi, sekresi, dan aktivasi matrix metalloproteinase endometrial.

Matrix metalloproteinase tersebut akan mencerna matrix ekstraseluler dan membrane basalis.

Peningkatan sekresi estrogen pada awal fase proliferasi menyebabkan supresi dari ekspresi

matrix metalloproteinase.

Cairan menstrual terdiri dari jaringan-jaringan endometrium, eksudat inflamatori,

eritrosit, dan enzim proteolitik. Terdapat juga plasmin yang merupakan fibrinolitik poten

yang membantu mencegah clotting dari cairan menstrual dan untuk memfasilitasi ekspulsi

jaringan yang telah mengalami degenerasi.

Penghentian perdarahan menstruasi tergantung pada vasokonstriksi arteriol spiralis di

lapisan basalis endometrium dan juga kemungkinan pada arteri radialis pada bagian

superficial dari myometrium. Endotelin merupakan vasokonstriktor poten kerja panjang dari

otot polos vascular yang diproduksi oleh kelenjar endometrium, stroma, dan sel endotel.

Endometrium yang mengalami menstruasi mengandung endotelin dalam konsentrasi yang

menyebabkan vasokonstriksi arteriol spiralis. Proses vasokonstriksi untuk membatasi aliran

darah yang terbuang ke lumen uterus ini juga dibantu oleh faktor-faktor pembekuan darah

yang berperan secara aktif untuk menhambat perdarahan yang berlebih pada menstruasi,

kombinasi kedua factor ini akan menciptakan suatu sistem hemostasis yang cukup efektif

dalam membatasi perdarahan berlebih pada menstruasi

Siklus ovarium

Siklus ovarium meliputi 3 fase yaitu fase folikel, fase ovulasi, fase luteal yang

terjadi di ovarium dan diatur oleh hormon-hormon dari hipotalamus, hipofisis, dan ovarium.

a) Fase folikel (10-14 hari)

Fase folikel didominasi oleh adanya folikel matang. Pada setiap saat sepanjang

siklus, sebagian dari folikel primer mulai tumbuh. Namun, folikel folikel tersebut hanya

tumbuh selama fase folikel, pada saat lingkungan hormonal tepat untuk mendorong

pematangan mereka, melanjutkan diri melewati fase awal perkembangan. Folikel

folikel lain, karena tidak mendapatkan bantuan hormon, akan mengalami atresia.

Pada folikel yang mengalami pematangan terdapat sel teka dan granulosa. Sel

teka dan granulosa yang secara kolektif disebut sel folikel, berfungsi sebagai suatu

kesatuan untuk mensekresikan estrogen. Dari tiga estrogen yang penting secara fisiologis,

yaitu estradiol, estron dan estriol.

Oosit telah mencapai ukuran maksimum pada saat antrum mulai terbentuk.

Pergeseran menjadi folikel antrum memicu periode pertumbuhan folikel yang cepat.

Selama waktu ini, ukuran folikel meningkat dari garis tengah kurang dari 1 mm menjadi

12-16 mm sesaat sebelum ovulasi. Sebagian pertumbuhan folikel ini disebabkan

proliferasi terus menerus sel sel granulosa dan teka, tetapi sebagian besar disebabkan

oleh ekspansi antrum yang drastis. Sewaktu folikel tumbuh, jumlah estrogen yang

diproduksi juga meningkat. Salah satu folikel biasanya tumbuh lebih cepat daripada

folikel folikel lain, yang disebut folikel matang (praovulasi, de Graaf) dalam waktu

sekitar 14 hari setelah permulaan perkembangan folikel.

Folikel matang yang sangat berkembang tersebut menonjol dari permukaan

ovarium, membentuk suatu daerah tipis yang pecah untuk mengeluarkan oosit pada saat

ovulasi. Ruptur folikel dipermudah oleh pengeluaran enzim enzim dari sel folikel yang

mencerna jaringan ikat di dinding folikel. Dengan demikian, dinding yang menonjol

diperlemah sehingga semakin menonjol sampai suatu saat ketika dinding lagi dapat

menahan isinya yang begitu pesat.

Sesaat sebelum ovulasi, oosit menyelesaikan pembelahan meiosis pertamanya.

Ovum (oosit sekunder) yang masih dikelilingi oleh zona pellusida dan sel granulosa,

disebut korona radiata, disapu keluar folikel yang pecah ke dalam rongga abdomen oleh

cairan antrum yang bocor.

Pada fase folikel, pengaruh hormone estrogen terhadap siklus haid sangat besar.

b) Fase ovulasi (hari ke-14)

Fase ovulasi ini dipicu oleh lonjakan LH yang sebelumnya didahului oleh

peningkatan estrogen. Pada fase ini terjadi peristiwa perkembangan lebih lanjut dari

folikel yang telah matang, cairan dalam antrum terus meningkat mangakibatkan

penonjolan dari permukaan ovarium yang membentuk daerah tipis dan terjadi ruptur atau

pecahnya daerah stigma sehingga oosit sekunder keluar bersama cairan folikuli, zona

pellucida dan corona radiata.

c) Fase luteal

Ruptur folikel pada ovulasi merupakan tanda berakhirnya fase folikel dan

mulainya fase luteal. Folikel yang rupture dan tertinggal di ovarium setelah ovum keluar

mengalami perubahan cepat. Sel-sel folikel tua ini kemudian mengalami transformasi

struktural drastis untuk membentuk korpus luteum, dalam proses yang disebut luteinisasi.

Sel sel folikel yang berubah menjadi sel luteal mengalami hipertrofi dan diubah

menjadi jaringan steroidogenik ( penghasil hormone steroid) yang sangat aktif. Banyak

simpanan kolesterol, yaitu molekul prekursor steroid. Korpus luteum mengalami

peningkatan vaskularisasi. Perubahan itu terkait dengan fungsi korpus luteum yaitu

mengeluarkan progesterone dalam jumlah besar dengan estrogen dengan jumlah kecil ke

dalam darah. Korpus luteum mulai berfungsi penuh 4 hari sesudah ovulasi, tetapi terus

membesar setelah 4 atau 5 hari berikutnya. Jika ovum yang tidak dibuahi, maka korpus

luteum akan berdegenarasi dalam 14 hari setelah pembentukannya. Sel sel luteal akan

berdegenarasi dan difagosit, pembuluh darah berkurang dan jaringan ikat dengan cepat

terisi oleh massa jaringan fibrosa yang dikenal dengan korpus albicans. Fase luteal

sudah berakhir, dan satu siklus ovarium yang dimulai saat degenerasi korpus luteum lama

selesai, menandai fase folikel yang baru.

Kontrol Fungsi Ovarium

Faktor-faktor yang memulai perkembangan folikel masih belum sepenuhnya

dipahami. Tahap-tahap awal pertumbuhan folikel pra antrum dan pematangan oosit tidak

memerlukan stimulasi gonadotropik. Namun bantuan hormon diperlukan untuk

membentuk antrum, perkembangan folikel lebih lanjut, dan sekresi estrogen. Estrogen,

FSH, dan LH semuanya diperlukan. Pembentukan antrum diinduksi oleh FSH. Baik FSH

maupun estrogen merangsang proliferasi sel-sel granulosa. Baik FSH maupun LH

diperlukan untuk sintesis dan sekresi estrogen oleh folikel, tetapi hormon-hormon ini

bekerja pada sel-sel yang berbeda dan pada tahapan jalur pembentukan estrogen yang

berbeda pula. Baik sel granulosa maupun sel teka berpartisipasi dalam pembentukan

estrogen. Perubahan kolesterol menjadi estrogen memerlukan sejumlah langkah

berurutan, dengan langkah terakhir adalah perubahan androgen menjadi estrogen. Sel-sel

teka banyak menghasilkan androgen, tetapi kapasitas mereka mengubah androgen

menjadi estrogen terbatas. Sel-sel granulosa dipihak lain mudah mengubah androgen

menjadi estrogen, tetapi tidak mampu membentuk sendiri androgen. LH bekerja pada sel-

sel teka untuk merangsang pembentukan androgen, sementara FSH bekerja pada sel-sel

granulosa untuk meningkatkan perubahan androgen teka (yang berdifusi ke dalam sel

granulosa dari sel teka ) menjadi estrogen. Karena kadar basal FSH yang rendah sudah

cukup untuk mendorong perubahan menjadi estrogen ini, kecepatan sekresi estrogen oleh

folikel terutama bergantung pada kadar LH dalam darah, yang terus meningkat selama

fase folikel. Selain itu, sewaktu folikel terus tumbuh, estrogen yang dihasilkan juga

meningkat karena bertambahnya jumlah sel folikel penghasil estrogen.

Estrogen yang disekresikan, selain bekerja pada jaringan spesifik seks seperti

uterus, juga menghambat hipotalamus dan hipofisis anterior melalui mekanisme umpan

balik negatif. Kadar estrogen yang rendah tetapi meningkat pada fase folikel bekerja

secara langsung pada hipotalamus untuk menghambat sekresi GnRH sehingga

pengeluaran FSH dan LH dari hipofisis anterior yang dipicu oleh GnRH juga tertekan.

Namun efek primer estrogen adalah langsung pada hipofisis itu sendiri. Estrogen

menurunkan kepekaan sel penghasil gonadotropin, terutama sel penghasil FSH terhadap

GnRH.

Perbedaan kepekaan sel-sel penghasil FSH dan LH yang diinduksi oleh estrogen

ini paling tidak ikut berperan pada kenyataan bahwa kadar FSH plasma, tidak seperti

kadar LH plasma, menurun selama fase folikel seiring dengan peningkatan kadar

estrogen. Faktor lain yang menyebabkan turunnya FSH selama fase folikel adalah sekresi

inhibin oleh sel-sel folikel. Inhibin cenderung menghambat sekresi FSH dengan bekerja

pada hipofisis anterior, seperti yang terjadi pada pria. Penurunan sekresi FSH

menyebabkan atresia semua folikel yang sedang berkembang kecuali satu yang paling

matang.

Berbeda dengan FSH, sekresi LH terus meningkat secara perlahan selama fase

folikel walaupun terjadi inhibisi terhadap sekresi GnRH (dan dengan demikian secara

tidak langsung, LH). Hal yang tampak paradox ini disebabkan oleh kenyataan bahwa

estrogen sendiri tidak dapat secara total menekan sekresi LH tonik ( terus menerus,

dengan kadar rendah) ; untuk menghambat secara total sekresi LH tonik tersebut

diperlukan baik estrogen maupun progesteron. Karena progesterone belum muncul

sampai faase luteal siklus tersebut, kadar LH basal secara perlahan meningkat selama

fase folikel di bawah inhibisi inkomplit estrogen.

Kontrol Ovulasi

Ovulasi dan luteinisasi selanjutnya folikel yang ruptur dipicu oleh peningkatan

sekresi LH yang masif dan mendadak. Lonjakan LH ini menimbulkan 4 perubahan utama

pada folikel:

1. Lonjakan tersebut menghentikan sintesis estrogen oleh sel folikel.

2. Lonjakan tersebut memulai kembali meiosis di oosit pada folikel yang sedang

berkembang, tampaknya dengan menghambat pengeluaran oosit maturation

inhibiting substance yang dihasilkan oleh sel-sel granulosa.

3. Lonjakan tersebut memicu pembentukan prostaglandin spesifik yang bekerja lokal.

Prostaglandin tersebut menginduksi ovulasi dengan mendorong perubahan-

perubahan vaskuler yang menyebabkan pembengkakan folikel dengan cepat

sementara menginduksi pencernaan dinding folikel oelh enzim-enzim.

4. Lonjakan tersebut menyebabkan diferensiasi sel-sel folikel menjadi sel luteal.

Karena lonjakan LH memicu ovulasi dan luteinisasi, pembentukan korpus luteum

secara otomatis mengikuti ovulasi.

Dua cara sekresi LH yang berbeda sekresi tonik LH yang menyebabkan sekresi

hormon ovarium dan lonjakan LH yang menyebabkan ovulasi tidak hanya berlangsung

pada saat yang berbeda dan menimbulkan efek yang berlainan pada ovarium tetapi juga

dikontrol oleh mekanisme yang berbeda. Sekresi LH tonik ditekan secara parsial oleh

estrogen kadar rendah selama fase folikel dan ditekan secara total oleh progesteron yang

kadarnya meningkat selama fase luteal. Karena sekresi LH tonik merangsang sekresi

estrogen dan progesteron, hal ini adalah khas untuk sistem umpan balik negatif.

Sebaliknya, lonjakan LH dipicu oleh efek umpan balik positif. Kadar estrogen

yang rendah dan meningkat pada awal fase folikel menghambat sekresi LH, tapi kadar

estrogen yang tinggi pada saat puncak sekresi estrogen pada akhir fase folikel

merangsang sekresi LH dan menimbulkan lonjakan LH. Dengan demikian, LH

meningkatkan produksi estrogen oleh folikel, dan konsentrasi estrogen puncak

merangsang sekresi LH. Konsentrasi estrogen plasma yang tinggi bekerja langsung pada

hipotalamus untuk meningkatkan frekuensi denyut sekresi GnRH, sehingga

meningkatkan sekresi LH dan FSH. Kadar tersebut juga bekerja langsung pada hipofisis

anterior untuk secara spesifik meningkatkan kepekaan sel penghasil LH terhadap GnRH.

Kontrol Korpus Luteum

Luteinizing Hormone mempertahankan korpus luteum ; yaitu, setelah memicu

perkembangan korpus luteum, LH merangsang struktur ovarium ini untuk terus

mengeluarkan hormon steroid. Di bawah pengaruh LH, korpus luteum mengeluarkan

progesteron dan estrogen, dengan jumlah progesteron jauh lebih besar. Kadar progesteron

plasma untuk pertama kalinya selama fase luteal. Selama fase folikel tidak terjadi sekresi

progesteron (kecuali sedikit dari folikel yang akan pecah di bawah pengaruh lonjakan

LH). Oleh karena itu fase folikel didominasi oleh estrogen, sedangkan fase luteal oleh

progesteron.

Penurunan sesaat kadar estrogen dalam darah terjadi pada pertengahan siklus

waktu folikel penghasil estrogen mati. Kadar estrogen kembali naik selama fase luteal

karena aktivitas korpus luteum, walaupun tidak mencapai puncak yang sama seperti fase

folikel. Walaupun estrogen kadar tinggi merangsang sekresi LH, progesterone, yang

mendominasi fase luteal, dengan kuat menghambat sekresi LH dan FSH. Inhibisi FSH

dan LH oleh progesterone mencegah pematangan folikel dan ovulasi baru selama fase

luteal. Dibawah pengaruh progesterone, sistem reproduksi dipersiapkan untuk menunjang

ovum yang baru dilepaskan, jika ovum tersebut dibuahi, dan tidak mempersiapkan

pengeluaran ovum baru. Sel-sel luteal tidak mengeluarkan inhibin.

Korpus luteum berfungsi selama dua minggu kemudian berdegenerasi jika tidak

terjadi pembuahan. Mekanisme yang bertanggung jawab menyebabkan degenarasi korpus

luteum belum sepenuhnya dipahami. Penurunan kadar LH dalam darah, yang disebabkan

oleh efek inhibisi progesterone, jelas berpengaruh dalam kemunduran korpus luteum.

Prostaglandin dan estrogen yang dikeluarkan oleh sel-sel luteal itu sendiri mungkin juga

berperan. Kematian korpus luteum mengakhiri fase luteal dan menandai dimulainya fase

folikel yang baru. Sewaktu korpus luteum berdegenarasi, kadar progesterone dan

estrogen plasma turun denagn cepat karena kedua hormone ini tidak lagi diproduksi.

Lenyapnya efek inhibitorik dari kedua hormone ini pada hipotalamus menyebabkan

sekresi FSH dan LH tonik kembali meningkat. Di bawah pengaruh hormone-hormon

gonadotropik ini, sekelompok folikel baru kembali mengalami proses pematangan seiring

dengan dimulainya fase folikel baru.

Sumber:

Guyton, Arthur C; John E. Hall. 2007. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran Edisi 11. Jakarta: Penerbit Buku

kedokteran EGC.

Sherwood, Lauralee. 2001. Fisiologi Manusia Edisi 2. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC.

Fritz, Marc A; Speroff leon. 2011. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. California: Lipincott

Wiliams & Wilkins