1

Sedative Hypnotic Drugs

dr. Annisa Fitria/dr. H.M. Bakhriansyah, M.Kes, M.Med.Ed

Department of Pharmacology

Medical Faculty

Lambung Mangkurat University

Terminology

Sedative state Hypnotic state

2

NREM (fase awal)

• Terdiri 4 stadium

• Berlangsung 70-100 menit

• Mulai dari fase terjaga sampai

sukar dibangunkan

• Untuk memulihkan kelelahan

fisik

• Fase NREM-REM berlangsung

4-5 kali dalam semalam

• Tidak dapat mengingat mimpi

secara mendetail

REM

• Terdiri 1 stadium

• Tonus otot rendah

• Apabila dibangunkan akan dpt

menceritakan mimpi

mendetail,tidak logis

• Pada laki-laki terjadi ereksi

penis

• Untuk memulihkan kelelahan

mental

Sleeping

Wakefulness

• Diatur oleh aktivitas sistem di formasio

retikularis batang otak dan hipotalamus

• Neurotransmitters:

– Excitation: NE, dopamine, histamine

– Inhibition: 5HT, GABA, adenosine

3

Insomnia

kesulitan untuk jatuhtertidur atau ketidakutuhan siklus tiduryang mengakibatkankeluhan dangangguan hidupsehari-hari, penurunankemampuan kerja, hubungan sosial dankegiatan rutin

• Classification:

– Transient insomnia : 2-3 days

– Short term insomnia : ≤ 3 weeks

– Long term insomnia : > 3 weeks

• Initial insomnia : sulit untuk memulai tidur

• Delayed insomnia : bisa tidur, tetapi cepatterbangun dan sulit tidur lagi

• Broken insomnia : sering terbangun

4

Short acting benzodiazepine

Initial insomniaInitial insomnia

AnxietyAnxiety Depression syndromeDepression syndrome Psychosocial stressPsychosocial stress

Tricyclic and tetracyclic anti depressants agents

• Long acting benzodiazepine• Phenobarbital

Delayed insomniaDelayed insomnia Broken insomniaBroken insomnia

Consideration

• Sedativa-hipnotika diberikan dalam 15-30

menit sebelum tidur.

• Dosis awal perlahan-lahan ditingkatkan

sampai mencapai dosis efektif

• Dipertahankan selama 1-2 minggu, lalu di-

tapering-off

• Pada usia lanjut, dosis dikurangi atau

diberikan 2-3 kali dalam seminggu

5

SEDATIVE – HYPNOTIC

AGENTS• BENZODIAZEPIN DERIVATES

• BARBITURATE DERIVATES

• OTHERS:

– CHLORALHIDRATE

– PARALDEHIDE

– ANTIHISTAMINE: Diphenhidramine, doxylamine

– NEWER DRUGS: zolpidem, zaleplon, zolpiklon

MEKANISME BENZODIAZEPIN DAN BARBITURAT

• Agonis allosterik reseptor GABAA

• Melibatkan neurotransmitter GABA di otak

• Benzodiazepin dan barbiturat menimbulkan efek sedatif-hipnotik-nya dengan berikatan dengan lokasi allosterikpada reseptor GABAA

• Meningkatkan kerja inhibitorik GABA.

• Karena ini terjadi di SSP, maka akan terjadi depresiSSP, salah satunya adalah terjadi sedasi-hipnosi.

• Benzodiazepin dan barbiturat berikatan pada reseptorGABAA pada lokasi yang berbeda

• benzodiazepin jauh lebih aman daripada barbiturat

6

Derivat Benzodiazepin

• Alprazolam

• Bromazepam

• Chlorazepate

• Chlordiazepoxide

• Diazepam

• Estazolam

• Flurazepam

• Halazepam

• Lorazepam

• Midazolam

• Nitrazepam

• Oxazepam

• Prazepam

• Temazepam

• Triazolam

Pharmacodynamic

• Depression the CNS

– Low therapeutic dose

• Menghilangkan rasa cemas/ansietas, kelesuan dan rasa mengantuk

– Increased dose

• Muscle relaxation, hypnosis

• Relatif aman

• Side effects: minimal

7

Clinical Uses

• Anxiety– Menggunakan dosis efektif terendah dan durasi

terpendek : Alprazolam

• Insomnia

– Mengubah distribusi normal fase NREM dan REM.

• Epilepsy and seizures (clonazepam, diazepam)

• Sedation, retrograde amnesia and anesthesia

• Muscle relaxant (diazepam)

• Alcohol and sedative hypnotic withdrawal (diazepam and chlordiazepoxide)

Clinical Problems

• Drug abuse

• Withdrawal syndrome particularly for barbiturate � rebound insomnia, anxiety

• Efek samping berhubungan dengankemampuannya mendepresi SSP : sedasiberlebihan, kebingungan, gang.koordinsimotorik, menekan pusat pernafasan, alergi, kematian

8

BARBITURATES

• Amobarbital, aprobarbital, barbital, butabarbital,

heksobarbital, kemital, fenobarbital, sekobarbital,

tiopental, mefobarbital, pentobarbital

• Depressing CNS: sedation – general anesthesia

• Clinical use: insomnia, anxiety, epilepsy, seizure,

anesthesia.

• Side effects : laryngospasm, rebound REM dengan

adanya recall mimpi yang jelas dan nightmare.

Status Epilepticus

• SE : – kejang terus menerus

selama 30 menit(epilepsi foundation)

– Kejang berkelanjutanselam lebih dari 30 menit atau 2 atau lebihkejang secaraberurutan tanpapemulihan kesadaranantar kejang(Dodson, 1993).

9

• Penghambatan neuron yang tidak normal atau ketidakseimbangan

antara neurotransmiter eksitatori dan inhibitori

– Defisiensi neurotransmiter inhibitori seperti GABA

– Peningkatan neurotransmiter eksitatori seperti glutamat

menyebabkan aktivitas neuron tidak normal.

– Neurotransmiter eksitatori (aktivitas pemicu kejang) yaitu,

glutamat, aspartat, asetil kolin, norepinefrin, histamin, faktor

pelepas kortikotripin, purin, peptida, sitokin dan hormon steroid.

– Neurotransmiter inhibitori (aktivitas menghambat neuron) yaitu,

dopamin dan Gamma Amino Butyric Acid (GABA).

– Serangan kejang juga diakibatkan oleh abnormalitas konduksi

kalium, kerusakan kanal ion, dan defisiensi ATPase yang

berkaitan dengan transport ion

Medications

BarbituratBenzodiazepinAsam valproatGabapentin

Lamotrigin

FenitoinKarbamazepinAsam valproatEtosuksimid

FenitoinKarbamazepin

GABA

Glutamate

Ca

Na

STATUS EPILEPTICUS

10

• Goal of therapy: to treat the epilepsy and to minimalise the side effects

Principal therapy:

• Monotherapy lebih baik dari polypharmacy

• Dosis ditingkatkan sampai efek yang diinginkantercapai atau sampai toksisitas mencegahpeningkatan dosis.

• Obat kedua bisa ditambahkan bila dosismaksimal obat pertama tidak berhasil.

• Obat tidak boleh dihentikan mendadak karenaakan memacu status epileptikus.

Parkinson disease

• Sebuah gangguan neurodegenerative progresif yang terkait dengan hilangnya neuron dopaminergik nigrostriatal

• Distinctive features:

– Resting tremor, rigidity, bradikinetia, and postural instability

11

• Secara anatomis, terjadi degradasi neuron dopaminergik

pada lintasan nigrostriatal (sehingga terjadi penurunan

dopamin)

• terjadi penurunan transmisi inhibitorik dopaminergik

pada lintasan tersebut

• transmisi eksitatorik (kolinergik) pada jalur tersebut tidak

terpengaruh

• terjadi keseimbangan lebih berat ke fungsi kolinergik

Principle therapy

• meningkatkan sintesis

dan pelepasan dopamin,

mis L-dopa + karbidopa,

amantadin

• nhibisi metabolisme

dopamin, mis selegilin

• aktivasi reseptor

dopamin, mis

bromokriptin, pergolid

• Memblokade reseptorkolinergik muskarinik, mistriheksifenidil, benzatropin, difenhidramin

To facilitate action of dopaminergic To suppress action of cholinergic

12

Anti cholinergicAmantadine

L-dopa+karbidopa

Dopamine agonists drugsMAO B inhibitors

Protocol of therapy

Levodova• Levodopa (L-dihidroksifenilalanin) merupakan prekursor

dopamin

• sifatnya inaktif

• untuk menimbulkan efek terapi, harus diangkut dulu ke otakdan mengalami konversi menjadi dopamin oleh enzimdekarboksilase

• enzim dekarboksilase ternyata juga ditemukan pada hati danginjal, sehingga dekarboksilasi terjadi di jaringan perifer dansangat mengurangi bioavailabilitas levodopa, karenadopamin tidak mampu menyeberangi blood-brain barrieruntuk masuk ke otak.

• Masalah ini diatasi dengan pemberian levodopa bersamaandengan inhibitor dekarboksilase DOPA (yaitu karbidopa) atau benserazid yang mampu menyeberangi blood-brain barrier.

13

• Keuntungan pemberian bersama-sama iniadalah karena dosis levodopa dapat dikurangi, waktu paruh levodopa meningkat, dan efeksampingnya berkurang.

• Kombinasi ini akan dengan segera mengurangitremor, rigiditas, dan bradikinesia.

Seleginin

• Selegilin (deprenil) adalah inhibitor spesifik untuk

monoamin oksidase (MAO) B. MAO-A dan MAO-B

adalah enzim yang memetabolisme dopamin menjadi

DOPAC (3,4-dihidroksifenil asetat)

• Mengurangi metabolisme dopamin, sehingga dosis

levodopa yang diberikan bersamaan dapat dikurangi.

• Mekanisme lain :

– meningkatkan pelepasan dopamin, karena metabolit selegilin,

yaitu amfetamin, dapat memicu pelepasan dopamin dari ujung

saraf dopaminergik.

– efek neuroprotektif dengan membatasi kerusakan karena radikal

bebas.

14

Bromokriptin dan Pergolid

• Bromokriptin dan pergolid adalah agonis dopamin

• Bekerja langsung pada reseptor dopamin di postsinaps

• Tidak seefektif levodopa, karena efeknya yang berbeda-beda pada berbagai tipe reseptor dopamin diotak (terutama mengaktivasi reseptor dopamin D2), sedangkan dopamin yang terbentuk dari levodopadapat mengaktivasi semua tipe reseptor dopamindengan efektivitas yang sama.

• Diberikan dalam kombinasi dengan levodopa

Triheksifenidil dan Benzotropin

• Triheksifenidil dan benztropin adalah antagonis

reseptor kolinergik muskarinik

• Pengendalian sirkuit saraf dalam striatum : hasil

keseimbangan antara sisten saraf dopaminergik dan

kolinergik.

• Hilangnya fungsi dopaminergik pada penyakit Parkinson

akan mengakibatkan ketidakseimbangan antara kedua

sistem ini dan terjadi kelebihan fungsi kolinergik.

• Manfaat terapi antikolinergik ini adalah pengembalian

keseimbangan kedua sistem ini dalam striatum.