1

BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang Masalah

Ketoprofen merupakan obat antiinflamasi kelompok nonstreoidal.

Ketoprofen biasa digunakan untuk pengobatan arthritis rheumatoid,

osteoarthritis, dan berbagai penyakit muskuloskeletal kronis (Purwantiningsih

dkk., 2010). Ketoprofen termasuk kedalam BCS (Biopharmaceutics Classification

System) kelas II, yaitu obat yang memiliki kelarutan yang rendah namun

memiliki permeabilitas yang tinggi (Shohin dkk., 2011). Kelarutan ketoprofen

yang rendah dalam air menyebabkan laju disolusinya rendah sehingga

memperlambat penyerapan pada gastrointestinal (Martin dkk., 1993). Untuk

mengatasi masalah tersebut maka ketoprofen diformulasikan dalam bentuk

SNEDDS. SNEDDS adalah metode penghantaran obat dengan pembuatan

campuran isotropic minyak, surfaktan, ko-surfaktan, dan obat yang mampu

membentuk nanoemulsi secara spontan di dalam saluran cerna dan menghasilkan

ukuran tetesan yang berukuran nanometer. (Patel dkk., 2011; Han dkk., 2011 ;

Makadia dkk., 2013).

Formulasi SNEDDS ketoprofen pada penelitian ini dibuat menggunakan

VCO (Virgin Coconut Oil) sebagai fase minyak, kombinasi tween 20/ tween 80

sebagai surfaktan, serta PEG 400 sebagai ko-surfaktan. VCO merupakan minyak

nabati yang terdiri dari asam lemak trigliserida dan senyawa fenolik, sehingga

akan membentuk nanoemulsi yang stabil (Maharini, 2013). Tween 20 dan tween

80 merupakan jenis surfaktan non-ionik memiliki nilai HLB 16,7 untuk tween 20

2

dan 15 untuk tween 80. Tween 20 dan tween 80 memiliki gugus hidroksil dan

oksigen bebas yang memungkinkan pembentukan ikatan hidrogen dengan

ketoprofen lebih banyak, karena semakin banyak ikatan hidrogen yang terbentuk

maka akan mempercepat proses pelarutan. PEG 400 dipilih sebagai ko-surfaktan

pada formulasi SNEDDS karena memiliki nilai HLB yang tinggi (>10) yaitu

sebesar 11,6 sehingga dapat membantu surfaktan dalam meningkatkan

pembentukan nanoemulsi secara spontan (Rowe dkk., 2009)

Ketoprofen dibuat dalam formulasi SNEDDS agar mampu menyelesaikan

permasalahan yang ada pada ketoprofen yaitu untuk meningkatkan kelarutan.

Namun diharapkan komponen penyusun SNEDDS ketoprofen yakni tween 20 dan

tween 80 tidak mengganggu atau menurunkan permeabilitas dari ketoprofen yang

sudah baik, sehingga dalam penelitiaan ini dilakukan pengujian difusi

menggunakan using chamber tipe horizontal dengan metode side by side pada

usus tikus secara in vitro untuk melihat pengaruh tween 20 dan tween 80 terhadap

permeasi serta uji disolusi untuk melihat pelepasan ketoprofen dalam cairan

lambung buatan secara in vitro. Membran usus merupakan barrier utama bagi

obat dengan rute penggunaan oral. Air, molekul dengan ukuran kecil, dan molekul

lipofil dapat dengan mudah melewati membran usus (Shargel dkk., 2005).

3

B. Rumusan Masalah

Permasalahan yang dapat dirumuskan dalam penelitian ini adalah:

1. Bagaimana pengaruh komposisi tween 20 dan tween 80 dalam SNEDDS

ketoprofen dengan VCO sebagai fase minyak terhadap kecepatan difusi dan

jumlah ketoprofen terdifusi melalui membran usus secara in vitro?

2. Bagaimana profil disolusi dan kinetika orde disolusi formula optimum

SNEDDS ketoprofen?

C. Tujuan Penelitian

Tujuan dari penelitian ini adalah untuk:

1. Mengetahui pengaruh komposisi tween 20 dan tween 80 dalam SNEDDS

ketoprofen dengan VCO sebagai fase minyak terhadap kecepatan difusi dan

jumlah ketoprofen terdifusi melalui membran usus secara in vitro.

2. Mengetahui profil disolusi dan kinetika orde disolusi formula optimum

SNEDDS ketoprofen

D. Manfaat Penelitian

Penelitian ini diharapkan dapat memberikan informasi mengenai

penggunaan komposisi tween 20 dan tween 80 dengan VCO sebagai fase minyak

yang optimal dalam SNEDDS ketoprofen yang efektif meningkatkan disolusi dan

permeabilitas ketoprofen sehingga menjadi alternatif baru untuk penggunaan

ketoprofen secara oral.

4

E. Tinjauan Pustaka

1. Ketoprofen

Gambar 1 . Struktur kimia ketoprofen

Nama kimia ketoprofen adalah asam 2-(3-benzoilfenil) propionat dengan

bobot molekul 254,3. Ketoprofen mudah larut dalam etanol, kloroform dan eter,

praktis tidak larut dalam air (Depkes., 1995). Ketoprofen memiliki jarak lebur 93-

96oC. Ketoprofen merupakan obat anti-inflamasi non-steroid. Ketoprofen biasa

digunakan untuk pengobatan arthritis rheumatoid, osteoarthritis, dan berbagai

penyakit muskuloskeletal kronis (Purwantiningsih dkk., 2010).

Ketoprofen merupakan obat yang pada sistem pengelompokkan

Biopharmaceutical Classification System (BCS) tergolong kelas II yang memiliki

permeabilitas baik namun memiliki kelarutan yang rendah (Sheng dkk., 2006).

Ketoprofen memiliki waktu paruh eliminasi dalam plasma darah sekitar 1.52

jam. Konsentrasi ketoprofen yang bertahan dalam plasma darah setelah 24 jam

hanya sekitar 0.07 mg/L. Ketoprofen tergolong obat yang memiliki permeabilitas

tinggi dengan nilai bioavailabilitas absolut 90% (Shohin dkk., 2011). Ketoprofen

memiliki kelarutan dalam air yang rendah (0,13 mg mL-1 pada suhu 25C),

sehingga menjadi masalah pada formulasi dan membatasi aplikasi terapeutik

(Khaleel dkk., 2011). Ketoprofen merupakan asam lemah dengan pKa 4,39-4,76

5

(Shohin dkk., 2012). Kelarutan ketoprofen dipengaruhi oleh pKa, semakin tinggi

nilai pH media maka kelarutan ketoprofen dalam media tersebut akan semakin

meningkat, karena ketoprofen banyak dalam bentuk terion. Obat dalam bentuk

terion akan meningkat kelarutannya dalam air.

2. SNEDDS

SNEDDS adalah metode penghantaran obat yang memiliki komponen

berupa minyak sebagai pembawa obat, surfaktan sebagai emulgator minyak ke

dalam air melalui pembentukan dan penjaga stabilitas lapisan film antar muka,

ko-surfaktan untuk membantu kerja dari surfaktan sebagai emulgator, dan obat

yang secara spontan membentuk nanoemulsi ketika bercampur dengan air dengan

adanya pengadukan ringan motilitas saluran cerna (Date dkk., 2010; Dewan dkk.,

2012; Patel dkk., 2011). SNEDDS menghasilkan ukuran tetesan yang berukuran

kurang dari 100 nm dan meningkatkan kelarutan obat yang tidak larut dalam air

sehingga dapat membantu absorpsi obat pada saluran cerna (Doh dkk., 2013; Han

dkk., 2011 ; Makadia dkk., 2013).

SNEDDS memiliki keunggulan yaitu lebih stabil dibandingkan dengan

emulsi, dapat meningkatkan jumlah obat terdisolusi untuk obat yang absorbsinya

dipengaruhi oleh kecepatan disolusinya serta meningkatkan permeasi antar

membran saluran pencernaan (Rane dan Anderson, 2008; Wasan dkk., 2009;

Wang dkk., 2010). Formulasi SNEDDS memiliki syarat, yaitu harus kompatibel,

aman, memiliki kapasitas pelarut yang baik serta memiliki kemampuan self

emulsifying yang baik (Han dkk., 2011).

6

Komponen utama SNEDDS adalah:

a. Minyak

Fase minyak memiliki peran penting dalam formulasi SNEDDS karena

dapat menentukan spontanitas emulsifikasi, kelarutan obat, dan ukuran tetesan

emulsi. Selain membantu self-emulsification dari SNEDDS juga mampu

meningkatkan fraksi obat hidrofobik yang tertransport melalui sistem intestinal

limfatik sehingga meningkatkan absorbsi pada saluran gastrointestinal (Gursoy

dan Benita, 2004). Minyak yang biasa digunakan dalam membuat formulasi

SNEDDS adalah minyak yang dapat melarutkan obat dengan maksimal serta

harus mampu menghasilkan ukuran tetesan yang kecil sehingga dapat terbentuk

nanoemulsi. Minyak yang banyak mengandung komponen rantai hidrokarbon

seperti minyak nabati atau trigliserida rantai panjang susah teremulsi

dibandingkan dengan trigliserida rantai menengah, monogliserida rantai

menengah atau ester asam lemak. (Anton dan Vandamme, 2009; Sadurni dkk.,

2005). Fase minyak yang digunakan pada penelitian ini adalah VCO.

VCO merupakan sumber triasilgliserol rantai sedang (Medium Chain

Triglycerides, MCTs), mencapai 60% dari total kandungan minyak (Norulaini

dkk., 2009). Kandungan fenolik dalam VCO berupa asam protoketakuat, asam

vanilat, asam kafeat, asam siringat, asam ferulat, dan asam p-kumarat. Asam-asam

tersebut merupakan komponen yang bermanfaat sebagai antioksidan (Marina

dkk., 2009). Struktur asam laurat adalah sebagai berikut:

Gambar 2 . Struktur asam laurat

7

b. Surfaktan

Surfaktan adalah zat yang dalam struktur molekulnya memiliki bagian

lipofil dan hidrofil (Fudholi, 2013). Molekul surfaktan memiliki bagian polar yang

suka akan air (hidrofilik) dan bagian non polar yang suka dengan minyak/lemak

(lipofilik). Surfaktan dalam SNEDDS berperan dalam pembentukan tetesan

berukuran nanometer (Dixit and Nagarsenker, 2008). Surfaktan nonionik lebih

sering digunakan dibandingkan dengan surfaktan ionik karena tidak terlalu

dipengaruhi oleh pH media, aman, dan biokompatibel untuk penggunaan secara

oral (Azeem dkk., 2009; Patel dkk., 2011). Penambahan surfaktan dapat

mengurangi tegangan antarmuka sehingga dapat menghasilkan tetesan nanoemulsi

yang stabil (Costa dkk., 2012). Secara umum, surfaktan untuk SNEDDS memiliki

nilai HLB berkisar antara 15-21. Surfaktan dalam SNEDDS dapat berupa sebagai

surfaktan tunggal atau kombinasi beberapa surfaktan (Date dkk., 2010). Dalam

penelitian ini digunakan kombinasi beberapa surfaktan yaitu tween 20 dan tween

80.

Tweeen 20 (Polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate) adalah ester dari

polioksietilen sorbitan yang memiliki nilai HLB 16,7 (Sigma, 2014). Tween 20

yang tampak pada gambar 4 merupakan surfaktan nonionik hidrofilik yang secara

luas digunakan sebagai pengemulsi dalam sediaan farmasetik emulsi stabil

minyak dalam air (Rowe dkk., 2009).

8

HO

O

O

O

OH

O

OH

O

O

O

z y

x

w

w+x+y+z=20

Gambar 3. Struktur kimia tween 20

Tween 80 atau polyoxyethylene 20 sorbitan monooleate (C64H124O26)

memiliki HLB 15 dan dikategorikan sebagai generally regarded as nontoxic and

Nonirritant (Rowe dkk., 2009). Struktur rantai alkil surfaktan memiliki efek

dalam penetrasi minyak ke lapisan surfaktan yang memungkinkan pembentukan

nanoemulsi seperti yang dimiliki oleh tween 80 (Rao dan Shao, 2008). Struktur

dari tween 80 adalah sebagai berikut :

Gambar 4. Struktur kimia tween 80

c. Ko-surfaktan

Ko-surfaktan digunakan dalam formulasi SNEDDS untuk meningkatkan

drug loading, mempercepat waktu emulsifikasi, dan mengatur ukuran tetesan

emulsi (Biradar dkk., 2009; Makadia dkk., 2013). Ko-surfaktan yang dipilih

umumnya yaitu berupa alkohol yang memiliki rantai pendek karena dapat

mengurangi tegangan antarmuka. Pada penelitian ini ko-surfaktan yang digunakan

adalah PEG 400 karena termasuk ke dalam alkohol rantai pendek. PEG berupa

9

cairan kental, tidak berwarna dan transparan. Struktur PEG 400 adalah sebagai

berikut:

Gambar 5. Sturtur kimia PEG 400

PEG 400 merupakan kosurfaktan yang dapat digunakan dalam formulasi

SNEDDS dengan konsentrasi optimal 30% v/v yang menghasilkan SNEDDS

yang jernih dan stabil serta nanoemulsi dengan ukuran droplet sebesar 29,53 nm

(Chavda dkk., 2013).

3. Disolusi dan Difusi

a) Disolusi

Disolusi merupakan salah satu faktor penentu proses absorbsi obat dalam

tubuh manusia, terutama bila zat aktif tersebut memiliki kelarutan yang kecil

dalam medium gastrik intestinal. Uji disolusi dilakukan dengan menggunakan

alat, medium disolusi dan kondisi percobaan sedemikian rupa sehingga

menghasilkan hasil yang reprodusibel (Fudholi, 2013).

Pada penelitian ini dilakukan uji disolusi menggunakan alat apparatus II

(Paddle). Paddle apparatus berupa labu silindris denga alas agak melengkung

dari gelas borosilikat, dengan kapasitas 1000 ml, dilengkapi dengan pengaduk

berbentuk dayung yang berputar dengan kecepatan sesuai tersebut dalam

10

monograf dengan batas rentang 4%. Alat ini dipakai untuk sediaan tablet atau

kapsul.

Menurut (Fudholi, 2013) kecepatan obat larut kedalam medium

dipengaruhi oleh beberapa faktor, diantaranya:

a. Sifat fisika kimia obat

b. Jenis alat yang digunakan

c. Kondisi percobaan, seperti: intensitas pengadukan, macam komposisi

medium, temperatur percobaan.

d. Formulasi dan metode fabrikasi.

b) Difusi

Mekanisme transport dibutuhkan untuk dapat melewati barier absorpsi.

Salah satu mekanisme transport absorbsi adalah difusi pasif yang digunakan untuk

melukiskan lewatnya molekul-molekul obat melalui suatu membran yang bersifat

inert dan tidak berpartisipasi aktif dalam proses tersebut. Difusi pasif

dikendalikan oleh perbedaan konsentrasi yang ada di seberang membran, dengan

perjalanan obat terjadi dari tempat yang berkonsentrasi tinggi ke tempat yang

berkonsentrasi rendah (Ansel, 1985).

Permeabilitas membran biologis terhadap suatu obat dapat digambarkan

oleh koefisien partisinya dan mempunyai hubungan linier dengan kecepatan

absorpsinya, yang dinyatakan dengan persamaan (1) (Shargel & Yu, 1999):

11

= . . . ( ).

1

(1)

dimana:

= kecepatan transport obat ke kompartemen dalam,

= tetapan difusi obat melalui membran, = luas membran yang digunakan untuk berdifusi, = koefisien partisi obat dalam membran pelarut, = ketebalan membran, = kadar obat kompartemen luar pada waktu t,

= kadar obat kompartemen dalam pada waktu t.

Untuk obat-obat yang struktur dan tempat absorpsinya tertentu, kecepatan

absorpsinya hanya ditentukan oleh gradient kadar obat di antara kedua permukaan

membran, yang memisahkan lumen saluran pencernaan dengan darah, sehingga

persamaan (1) dapat disederhanakan menjadi (Shargel & Yu, 1999):

= ( ) (2)

dimana :

= . . .1

. (3)

P disebut sebagai permeabilitas membran.

Jika Cb dapat diabaikan karena Cb

12

Kurva hubungan jumlah obat yang ditransport sebagai fungsi waktu akan

memberikan garis linier dengan angka arah Va = P.Cg (6) dan lag time yaitu harga

perpotongan garis dengan sumbu X. Bahan obat yang memiliki lag time kurang

dari 15 menit biasanya tidak menimbulkan masalah pada proses transport melalui

membran biologi karena obat cepat dilepaskan dari sediaan dan segera mengalami

absorpsi (Shargel & Yu, 1999).

4. Uji difusi side by side (Ussing chamber)

Uji difusi dilakukan untuk memperoleh parameter kinetik transport obat

melalui membran usus, serta mempelajari pengaruh bahan terhadap profil

transport obat (Deferme dkk., 2008). Membran yang dipakai dalam uji difusi

dapat berupa membran buatan dan organ terisolasi. Usus tikus digunakan sebagai

sel difusi pada Ussing chamber tipe horizontal yang terdiri dari dua kompartemen

yaitu kompartemen mukosal (donor) dan kompartemen serosal (aseptor).

Penggunaan tikus dengan ras dan jenis kelamin yang sama, serta usia yang kurang

lebih sama pada uji difusi bertujuan untuk mengendalikan variasi absorbsi melalui

membran usus.

Pengujian terhadap daya absorbsi obat dengan usus tikus terisolasi dilakukan

sebagai studi pendahuluan obat yang tertranspor di usus dan untuk mengestimasi

level first pass metabolism melewati kompartemen pada sel epitel usus.

Mekanisme transpor obat menggunakan Ussing chamber tipe horizontal terlihat

pada gambar 6.

13

Gambar 6. Mekanisme kerja Ussing chamber tipe horizontal (dimodifikasi dari Sari, 2012)

5. WinSAAM

Metode pendekatan berbasis kompartemen memandang transport obat

melalui membran usus sebagai serangkaian proses perpindahan obat dari fase

donor (kondisi in vitro) menuju membran usus, selanjutnya obat dari membran

mengalami berpindah menuju fase akseptor (kondisi in vitro) atau ke dalam darah

(kondisi in vivo). Untuk memudahkan penggambaran proses transport obat dalam

sistem kompartemen, dapat digunakan piranti lunak WinSAAM (Maharini, 2013).

WinSAAM merupakan permodelan sistem biologi yang berbasis Windows

dengan menggunakan model matematis. Keunggulan WinSAAM antara lain:

mudah dioperasikan, untuk sistem linear dan nonlinear dikerjakan dengan perintah

umum, otomatis fitting data tanpa perlu menerjemahkan model konstruksi, secara

otomatis menentukan parameter linear atau nonlinear sesuai model konstruksi,

fleksibel untuk berbagai model, fasilitas spreadsheet memungkinkan output hasil

14

pengolahan data dapat diekspor secara langsung ke excel atau sistem spreadsheet

lainnya (Linares dan Boston, 2010).

Analisis data dengan WinSAAM dimulai dengan listing meliputi estimasi

nilai awal, batas minimum dan maksimum, serta penulisan parameter-parameter

model yang disusun secara sistematis sesuai dengan konvensi yang ada. Proses

selanjutnya merupakan proses penerjemahan listing program ke dalam bahasa

WinSAAM atau proses decking yang dilakukan dengan mengetikkan kode deck

pada jendela utama (terminal window). Pemecahan model dan persamaan

diferensial terkait dilakukan dengan mengetikkan solve pada jendela utama.

Proses pencarian parameter model terbaik dilakukan dengan proses pencarian

berulang (iteration) yang dapat diinisiasi dengan mengetikkan iter pada jendela

utama (Maharini, 2013).

6. SLD (Simplex Lattice Design)

Berbagai penelitian menyebutkan, perubahan satu atau lebih variabel proses

dalam pengamatan efek dapat merubah variabel respon. Desain penelitian

bertujuan untuk meningkatkan efisiensi prosedur dalam rencana penelitian yang

berisi data yang dapat dianalisis, sehingga diperoleh hasil yang valid dan

kesimpulan yang objektif. Selain itu, desain penelitian yang dipilih dengan baik,

akan dapat memberikan informasi yang cukup sehingga dapat menjelaskan hasil

penelitian dengan baik, dalam mempelajari efek pada faktor yang berbeda, kondisi

dan respon interaksi pengamatan dalam penelitian (Patel dkk., 2010).

Beberapa keuntungan ketika mengggunakan desain penelitian antara lain

seperti, penafsiran faktor dan interaksi lebih efektif, dapat memprediksi efek yang

15

diinginkan ketika tidak terjadi interaksi sehingga memberikan efisiensi yang

maksimal, namun jika ada interaksi maka perlu untuk mengungkapkan dan

mengidentifikasi interaksi tersebut (Patel dkk., 2010).

Suatu formula merupakan campuran yang terdiri dari beberapa komponen

atau bahan yang apabila terdapat perubahan fraksi salah satu komponennya, maka

akan mengubah satu atau lebih komponen lain (Rachmawati, 2012). Permasalahan

umum dalam studi formulasi terjadi, bila komponen-komponen formula diubah-

ubah dalam upaya untuk mengoptimalkan hasil. Setiap perubahan fraksi salah satu

komponen dari campuran akan merubah sedikitnya satu variabel atau bahkan

lebih fraksi komponen lain. Salah satu contoh desain penelitian yang dipakai

dalam formulasi obat adalah SLD.

Simplex lattice design merupakan suatu metode untuk menentukan

optimasi pada berbagai komposisi bahan yang berbeda. Metode simplex lattice

design dapat digunakan untuk menentukan proporsi relatif bahan-bahan yang

digunakan dalam suatu formula, sehingga diharapkan akan dapat dihasilkan suatu

formula yang paling baik (dari campuran tersebut) sesuai kriteria yang ditentukan

Jika Xi adalah fraksi komponen I dalam campuran fraksi, maka:

0 Xi 1, I = 1,2,q (7)

Campuran akan mengandung sedikitnya i komponen dan jumlah fraksi dari

semua komponen adalah tetap (= 1), ini berarti:

X1+X2+.+Xq = 1 (8)

Ada beberapa model persamaan matematika yang cocok untuk masing-

masing desain, yaitu model linear, kuadratik, dan spesial kubik (Bolton, 1997)

16

a. Linear

y= 1X1+2X2+ 3X3 (9)

b. Kuadratik

y= 1X1+ 2X2+ 3X3+ 12X1X2+ 13X1X3+ 23X2X3 (10)

c. Spesial kubik

Y= b1X1+b2X2+b3X3 b12X1X2+b23X2 X3+b13X1X3+b123X1 X2 X3 (11)

Ket:

Y = respon

X1, X2, X3 = fraksi dari tiap komponen

b1, b2, b3 = koefisien interaksi dari X1, X2, X3 b12, b13, b23 = koefisien interaksi dari X1-X2, X1-X3, X2-X3

b123 = koefisien interaksi dari X1-X2-X3

Desain eksperimen kombinasi proporsi dengan metode SLD dapat

menggunakan bantuan piranti lunak Design Expert versi 7.1.5. Piranti lunak

tersebut menawarkan berbagai macam desain diantaranya faktorial, faktorial

fraksional, dan desain gabungan. Kelebihan dari piranti lunak ini yaitu dapat

digunakan untuk kedua variabel proses dan variabel campuran, menghasilkan

desain optimal untuk desain standard yang tidak applicable, dan dapat

meningkatkan desain yang sudah ada (Buxton, 2007).

17

F. Landasan Teori

Absorbsi atau penyerapan zat aktif adalah masuknya molekul-molekul obat

ke dalam tubuh atau menuju ke peredaran darah tubuh setelah melewati sistem

biologis. Absopsi obat memiliki peran penting untuk menentukan efektivitas obat,

selain itu dapat mempengaruhi jumlah obat yang dapat di distribusikan dan

sampai ke tempat kerja. Hal yang dapat mempengaruhi absorpsi antara lain

kelarutan dan permeabilitas. Kelarutan zat aktif sangat mempengaruhi kecepatan

disolusi nyasedangkan permeabilitas akan mempengaruhi waktu absorpsi dan

jumlah obat yang terabsorpsi. Ketoprofen termasuk kedalam BCS kelas II yaitu

obat yang memiliki permeabilitas yang baik namun memiliki kelarutan yang

buruk sehingga diperlukan waktu yang lebih lama bagi obat terabsorpsi karena

jumlah ketersediaan untuk diabsorpsi kecil, sehingga dalam penelitian ini

ketoprofen diformulasikan dalam bentuk SNEDDS. SNEDDS adalah bentuk

sediaan yang mengandung minyak, surfaktan, dan ko-surfaktan bersama obat

yang akan membentuk suatu nanoemulsi secara spontan dengan pengadukan

ringan. SNEDDS dapat meningkatkan kelarutan obat serta mempengaruhi

permeabilitas suatu obat.

Minyak berperan sebagai pembawa obat hidrofobik dan meningkatkan fraksi

obat hidrofobik yang tertransport melalui sistem intestinal limfatik sehingga

meningkatkan absorpsi pada saluran gastrointestinal. Surfaktan berperan dalam

pembentukan tetesan berukuran nanometer dengan menurunkan tegangan

permukaan. Surfaktan memiliki gugus hidrofilik dan gugus lipofilik sehingga

dapat mempersatukan campuran yang terdiri dari air dan minyak. Surfaktan yang

18

lebih sering digunakan yaitu surfaktan nonionik dibandingkan surfaktan ionik

karena sifatnya yang kurang terpengaruh oleh pH, aman, dan biokompatibel untuk

penggunaan melalui rute oral. Untuk formulasi SNEDDS surfaktan harus sangat

hidrofilik yaitu memiliki HLB antara 15-20. SNEDDS ketoprofen dibuat

menggunakan kombinasi surfaktan yaitu tween 20 yang memiliki nilai HLB 16,7

dan tween 80 yang memiliki nilai HLB 15. Tween 80 dapat meningkatkan

permeabilitas membran dengan melonggarkan tightjunction. Tween 20 dan tween

80 dapat meningkatkan absorbsi pada intestinal. Penambahan campuran surfaktan

tween 20 dan tween 80 mampu menurunkan tegangan antarmuka minyak dan air.

Kombinasi tween 20 dan tween 80 diharapkan dapat meningkatkan absorbsi dan

disolusi ketoprofen sehingga perlu dilakukan uji difusi dan uji disolusi terhadap

formula optimum SNEDDS ketoprofen.

G. Hipotesis

1. Komposisi tween 20 dan tween 80 dalam SNEDDS ketoprofen dengan VCO

sebagai fase minyak dapat meningkatkan kecepatan difusi dan jumlah

ketoprofen terdifusi melalui membran usus secara in vitro.

2. Formula SNEDDS ketoprofen optimum mengikuti kinetika pelepasan orde ke

satu.

BAB IA. Latar Belakang MasalahB. Rumusan MasalahC. Tujuan PenelitianD. Manfaat PenelitianE. Tinjauan Pustaka1. Ketoprofen2. SNEDDS3. Disolusi dan Difusi4. Uji difusi side by side (Ussing chamber)5. WinSAAM6. SLD (Simplex Lattice Design)

F. Landasan TeoriG. Hipotesis