Sampai saat ini, pengobatan untuk retinopati diabetes mengandalkanhampir secara eksklusif pada pengelolaan disregulasi metabolik diabetes mellitussampai keparahan lesi vaskular dibenarkan operasi laser. intensifkontrol metabolik tetap menjadi sarana yang sangat efektif untuk mengontrol dan retinopatidiabetes komplikasi lain yang terkait pada banyak pasien. Penelitian terbaru telah mengidentifikasi peran sentral faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) pada lesi vaskular diamati dalam retinopati diabetes, dan agen baru bahwa tindakan blok VEGF memberikan pengobatan yang efektif untuk penyakit ini melemahkan pada pasien untuk siapa kontrol metabolik saja tidak cukup. Fakta bahwa pengobatan komplikasi vaskular pada retina mempertahankan ketajaman visual pada pasien dengan retinopati diabetes menyoroti keterkaitan saraf retina dengan pembuluh darah retina dan unit fungsional neurovaskular di retina.Pada artikel ini, kami menyoroti prinsip yang mendasari kontrol metabolik dan antiVEGF terapi dalam pengobatan retinopati diabetes. Kami juga mengeksplorasi interaksi molekul sel-sel saraf, glial, dan pembuluh darah di retina sebagai dasar unit neurovaskular dan menguji pengaruh diabetes pada fungsi unit neurovaskular dalam rangka untuk menyoroti pendekatan terapi baru yang diperlukan untuk mengatasi peningkatan besar dalam prevalensi di seluruh dunia diabetes.

RETINOPATI DIABETES DALAM MASA LALU DAN SEKARANGFitur retinopati diabetes, yang dideteksi oleh oftalmoskopi, yang dijelaskan dalam abad ke-19. Mereka mulai dengan microaneurysms dan kemajuan dalam perubahan eksudatif (kebocoran lipoprotein [eksudat keras] dan darah [blot perdarahan]) yang menyebabkan edema makula (Gambar 1), perubahan iskemik (infark lapisan serabut saraf [bintik kapas]) , penjaminan (kelainan mikrovaskuler intraretinal) dan dilatasi venula (vena manik-manik), dan perubahan proliferatif (pembuluh abnormal pada disk optik dan retina, proliferasi fibroblast, dan perdarahan vitreous). Orang dengan ringan sampai sedang retinopati nonproliferative memiliki gangguan kontrassensitivitas dan bidang visual yang menyebabkan kesulitan dengan mengemudi, membaca, dan mengelola diabetes dan kegiatan lain sehari-hari. Ketajaman visual, sebagaimana ditentukan dengan menggunakan grafik Snellen, menurun ketika makula sentral dipengaruhi oleh edema, iskemia, membran epiretinal, atau ablasi retina.Lima puluh tahun yang lalu, retinopati diabetik proliferatif dirawat dengan cara ablasi hipofisis, tetapi frekuensi tinggi komplikasi yang berhubungan dengan hypopituitarism, termasuk kematian, mendorong perkembangan photocoagulation panretinal. Pada tahun 1968, Airlie Rumah Simposium menyebabkan sistem klasifikasi standar untuk retinopati diabetes dan meletakkan dasar untuk Studi Retinopati Diabetik (ClinicalTrials. Gov nomor, NCT00000160) dan Perlakuan Diabetes Retinopati Studi Awal (NCT00000151) pada 1970-an dan 1980-an, masing-masing .1,2 ini uji klinis menunjukkan efek dramatis photocoagulation retina,yang secara signifikan mengurangi kehilangan penglihatan yang parahkarena retinopati diabetik proliferatif dan makulaedema, dan menyebabkan pedoman dan penyaringanprogram untuk deteksi tepat waktu dan pengobatanretinopati diabetes.Insiden dan risiko perkembanganretinopati diabetik keduanya menurun selama thepast 30 tahun, dari hingga 90% menjadi kurang dari 50%.Para penduduk berdasarkan Wisconsin EpidemiologiStudi Retinopati diabetik menunjukkan bahwa, dari1980-2007, kejadian tahunan diperkirakanretinopati diabetik proliferatif menurun 77%dan gangguan penglihatan menurun 57% antaraorang dengan tipe 1 diabetes.3 Orang dengan baru-baru inididiagnosis tipe 1 atau diabetes tipe 2 memilikirisiko jauh lebih rendah dari retinopati diabetik proliferatif,edema makula, dan visual yang penurunan(Gambar 2A), dibandingkan dengan pasien dari sebelumnyaperiods.4-8Penurunan ditandai prevalensi dankejadian retinopati dan gangguan penglihatanselama beberapa dekade terakhir mencerminkan manajemen ditingkatkanglikemia, tekanan darah, dan lipidlevels.8 ini perbaikan telah dihasilkan daripengenalan perangkat baru untuk pemantauan dirikadar glukosa darah dan administrasiinsulin, obat-obatan baru (mis., statin danagen hipoglikemik), intervensi bedah (termasukvitrectomy), peningkatan kesadarankebutuhan untuk kontrol intensif glikemia dantekanan darah, dan pelaksanaan pendidikandan program skrining (Gambar 2B) 0,9-12 Themanfaat kontrol intensif disajikan, namun,dengan peningkatan 33% dalam frekuensi hipoglikemiadan peningkatan 100% dalam prevalensikelebihan berat badan atau obesitas di antara orang dewasa dengan diabetes.Persentase orang dengan diabetes tipe 2yang memenuhi tingkat target hemoglobin terglikasi,tekanan darah, atau kolesterol total serum, sepertidirekomendasikan oleh American Diabetes Association,meningkat sebesar 30 sampai 50% dari tahun 2000 sampai2.006,13 Namun, hanya 7% pasien memenuhi semuatiga sasaran, 14 dan kulit hitam non-Hispanik dan MeksikoAmerika menemui mereka kurang umum daripadawhites.15THE DIABETES EPIDEMICJumlah penderita diabetes di seluruh duniadiperkirakan akan tumbuh menjadi 429.000.000 pada tahun 2030, karenadengan frekuensi meningkatnya obesitas, meningkatkan kehidupanspan, dan peningkatan deteksi disease.16, 17Di India, diperkirakan 32 juta orang menderita diabetespada tahun 2000, dan sekitar 79 juta akan terpengaruholeh 2.030,18 Jika prevalensi komplikasitetap tidak berubah, sekitar 0,7 juta orang Indiaakan memiliki retinopati diabetik proliferatifdan 1,8 juta akan memiliki makula klinis yang signifikanedema.18 Peningkatan pemberian pelayanan kesehatan mengurangi kejadian gangguan penglihatan dalam putihdi negara maju (misalnya, Denmark, Swedia,dan Amerika Serikat), tetapi masih belum jelasapakah perubahan gaya hidup yang berkaitandengan urbanisasi di India dan berkembang lainnyanegara akan menghasilkan glikemia tidak terkendali,tekanan darah, dan kadar lipid dan frekuensi yang lebih tinggiretinopati diabetes parah pada orangdengan diabetes tipe 2. Data ini meramalkan besarpopulasi orang yang beresiko tinggi untuk diabetesinducedtunanetra untuk pendekatan yang saat initerhadap pengobatan tidak memadai. sedikit informasiada pada risiko retinopati dan lainnyakomplikasi terkait diabetes di negara berkembang,sehingga dilanjutkan epidemiologi surveilansdiperlukan untuk menentukan tren, benar mengalokasikan sumber daya,dan mengembangkan intervensi pencegahan hemat biaya.Meskipun kemajuan dalam perawatan diabetes, komplikasibertahan karena berbagai alasan. diabetes proliferatifretinopati dan komplikasi lain mengembangkansetelah 30 tahun sampai dengan 20% dari orang dengan diabetesyang telah diobati dengan metabolisme intensifkontrol, 27 dan kontrol metabolik yang ideal sulituntuk mencapai karena peningkatan risikohipoglikemia dan rute nonphysiologic insulinadministrasi. Hanya 17% dari orang-orang diDCCT yang diikuti dalam EpidemiologiIntervensi Diabetes dan studi Komplikasi(NCT00360893) memiliki tingkat terglikasi-hemoglobinkurang dari 7% pada visit.27 terakhir mereka Dalam mengembangkannegara, sumber daya yang dibutuhkan untuk melaksanakanmengontrol diabetes yang baik umumnya tidak tersedia.Oleh karena itu, penekanan yang lebih besar harus ditempatkan padamencegah komplikasi, yang akan membutuhkanpemahaman yang lebih baik tentang mekanismeyang diabetes mempengaruhi retina dan ditingkatkancara mendeteksi retinopati.UJI KLINIS DARI RETINOPATITERAPIBesar, percobaan acak telah menunjukkan manfaatterapi sistemik dan okular untukpencegahan atau pengobatan retinopati diabetes(Tabel 1) dan telah mengungkapkan bahwa kontrol metabolik,sistem renin-angiotensin, Peroksisomproliferator-diaktifkan reseptor (PPAR-), danVEGF berkontribusi terhadap patofisiologi manusia. khususnya,inhibitor sistem renin-angiotensin mengurangikejadian dan risiko perkembanganretinopati diabetes pada orang dengan diabetes tipe 1dan sekarang standar therapy.12, 29,32,33PPAR- agonis, fenofibrate, mengurangi risikoperkembangan hingga 40% di antara pasien denganretinopati nonproliferative, seperti yang ditunjukkan dalamFenofibrate Intervensi dan acara Menurunkan dalamDiabetes (FIELD; Trials Controlled Lancarnomor, ISRCTN64783481) 37 dan Aksi untukKontrol Risiko Kardiovaskular di Diabetes (ACCORD;NCT00000620) studies.36, 38 Apakah mekanismetindakan yang mendasari efek ini pencegahandari fenofibrate berhubungan dengan tindakan penurun lipid yangmasih belum jelas. Penelitian ACCORD tidak menunjukkanefek kontrol tekanan darah intensifperkembangan retinopati tetapi menunjukkan manfaatkontrol glikemik intensif untuk mencegah perkembangan yangretinopati.Perawatan khusus mata yang bermanfaat pada pasienvisi yang terancam oleh makula Gunakan edema dari antibodi penetral VEGF bevacizumabdan ranibizumab meningkatkan ketajaman visualdengan rata-rata satu sampai dua baris pada Snellengrafik, dengan peningkatan tiga atau lebih barisdi 25 sampai 30% dari pasien, dan hilangnya ketajaman visualmengalami penurunan sebesar satu third.35, 39,40 Perbaikan ini,yang terlihat selama 2 tahunsetelah sekitar 10 suntikan intraokular, yangsignifikan lebih baik daripada hasil perawatan lasersendiri. VEGF aptamer, pegaptanib, meningkatkanketajaman visual oleh sekitar satu line.41Berkelanjutan pemberian intravitreal fluocinolonemenghasilkan kemungkinan yang sama untuk mendapatkan tiga atau lebihbaris ketajaman tetapi dengan peningkatan 60% dalam risikoglaukoma dan peningkatan 33% dalam kebutuhankatarak surgery.42 Teknologi implan yang samamemberikan dosis yang lebih rendah dari fluocinolone tidakmeningkatkan risiko katarak atau glaucoma.43 Glukokortikoidseperti fluocinolone mengurangi retinaperadangan dan dapat mengembalikan integritasdarah retina penghalang dengan meningkatkan ketat-junctionprotein expression.44, 45 Perawatan ini awaluntuk retinopati diabetes mencerminkan keuntungan dalam kamipemahaman tentang bagaimana diabetes visi merusak danmengatur panggung untuk kemajuan lebih lanjut dalam manajemengangguan ini.THE neurovaskular UNITWawasan baru ke dalam fisiologi retina menunjukkan bahwadisfungsi retina berhubungan dengan diabetesdapat dipandang sebagai perubahan dalam retina neurovaskularUnit. The neurovaskular Unit mengacu padahubungan fisik dan biokimia antar neuron,glia, dan khusus pembuluh darah dan dekatsaling ketergantungan jaringan ini di susunan saraf pusatsistem (Gambar 3). Ini asosiasi intimglia dengan neuron memungkinkan untuk homeostasis energidan neurotransmitter regulasi. Selanjutnya,glial-cell, pericyte, dan saraf interaksi mempromosikanpembentukan darah-otak dan darah-retinahambatan, yang mengendalikan fluks cairan dan ditularkan melalui darahmetabolit ke saraf parenchyma.46, 47Kondisi neurodegenerative seperti stroke, Alzheimerpenyakit, amyotrophic lateral sclerosis,dan penyakit Parkinson mengubah neurovaskular yangUnit, dengan perubahan fungsi saraf dan neurotransmittermetabolisme dan kehilangan darah-otak barrier.48-50 Jika unit neurovaskular juga samaterlibat dalam diabetes, maka terapi barupendekatan menangani baik disfungsi vaskulardan degenerasi saraf mungkin diperlukan. Tabel 2 daftar perubahan di unit neurovaskular dalam diabetesretinopati. The retina Arsitektur menganugerahkan karakteristik unik untuk unit neurovaskular. The innerretina memiliki tempat tidur kapiler di ganglion-sel danlapisan nuklir dalam. The neurovaskular unit meliputiastrosit dan sel Muller, dan amacrinedan neuron ganglion berada di dekatsegmen mikrovaskuler yang memberikan oksigen dannutrisi. The kopling dekat neurovaskularunit ditunjukkan oleh autoregulasi retinaaliran darah vaskular dengan tingkat metabolit lokal (tingkat laktat dan tekanan parsial oksigen dandari karbon dioksida) dan glial cells.51 terluar retinaterdiri dari fotoreseptor neuron dan Mllersel, yang digabungkan untuk mendukung metabolismegenerasi impuls elektrokimia dalam menanggapirangsangan dengan cahaya, dengan nutrisidan oksigen berdifusi dari pembuluh choroidalmelalui lapisan epitel sel berpigmen.KEBOCORAN VASKULAR dan angiogenesis Retinopati diabetik melibatkan oklusi dan kebocoranpembuluh retina, menyebabkan edema makula padafase nonproliferative dan angiogenesisdan jumbai kapal sangat permeabel difase proliferasi. Edema makula (hadir dalam25% dari orang dengan diabetes) tetap klinisFitur yang paling terkait erat dengan visikerugian, dengan penebalan sentral fovea jelaspada tomografi koherensi optik dan fluoresceinkebocoran terlihat pada pengujian angiografi. Itudurasi penebalan foveal pusat dan derajatfluorescein kebocoran adalah faktor utama dalamakuntansi untuk mengurangi visual yang acuity.52, 53 Kemanjuranpengobatan dengan agen anti-VEGF ranibizumabdan bevacizumab menunjukkan bahwa VEGFberkontribusi terhadap patogenesis makula diabetesedema dan mencerminkan sukses translasipenelitian. Bersyarat penghapusan gen VEGF dariSel Muller mengungkapkan pentingnya sel glialuntuk produksi VEGF oksigen yang disebabkan retinopathymodel angiogenesis, dan temuan ini menggarisbawahikonsekuensi diubah glial-vaskularcommunication.54, 55 Mekanisme permeabilitas pembuluh darah VEGF diinduksi melibatkan aktivasiprotein kinase C isoform klasik,khususnya protein kinase C beta.56, 57 Baru-baru ini,protein occludin ketat-junction diidentifikasisebagai target protein kinase C beta, yang menyebabkanubiquitin-dimediasi endositosis yang ketat-junctionkomponen dan peningkatan vaskular permeability58, 59dan menyediakan mekanisme molekuler untukperaturan sifat darah retinapenghalang dalam menanggapi VEGF. Studi pada hewandan laporan klinis awal menunjukkan bahwa menghambatprotein kinase C beta dengan ruboxistaurin mengurangiedema makula diabetes. Dalam analisis gabungandata dari dua uji klinis ruboxistaurin lisan,proporsi pasien dengan berkelanjutankehilangan penglihatan moderat lebih kecil pada kelompokpasien yang menerima ruboxistaurin daripada dikelompok plasebo (6,1% vs 10,2%) 60,61, namunFood and Drug Administration diminta untuk melihat tambahanfase konfirmasi 3 hasil klinis-sidangsebelum menyetujui obat untuk penggunaan klinis. Target potensial lainnya VEGF-sinyal reseptormeliputi penghambatan tirosin larutkinase src untuk mengatur permeabilitas pembuluh darah. Menggunakankecil-molekul inhibitor Src pada hewan denganpenghapusan src-gen, Scheppke dan colleagues62 ditemukanbahwa persyaratan untuk aktivasi Src di VEGFdiinduksi permeabilitas pembuluh darah retina. Meskipuntidak ada data dari uji klinis yang belum tersedia, topikalaplikasi ke kornea dari Src ganda danVEGF reseptor inhibitor mencegah VEGF-inducedpermeabilitas pembuluh darah di animals.62 Signaling jalur juga berkontribusi terhadap vaskularpermeabilitas retinopati diabetes. Massaanalisis spektrometri cairan vitreous pada pasiendengan retinopati proliferatif diperbolehkan Gao dancolleagues63 untuk mengidentifikasi sistem kallikrein plasmayang mengarah ke aktivasi bradikinin reseptor.Inhibitor kallikrein mencegah permeabilitas pembuluh darah retinapada tikus diabetes, dan injeksi kallikreinbertindak secara sinergis dengan diabetes untuk meningkatkanretina vaskular leakage.64 protease ekstraseluler lainnya,seperti urokinase plasminogen activator65dan matriks metalloproteases 2 dan 9, mungkin jugaberkontribusi terhadap degradasi ketat-junctionprotein dan untuk retina vaskular permeability.66 The darah-retina penghalang membutuhkan pericyte yang tepatfungsi, dan hilangnya pericytes dapat berkontribusike permeabilitas vaskular (Gbr. 4). Pericyte jebolanadalah fitur dari retinopati diabetes, dan genetikablasi dari faktor pertumbuhan platelet-derived(PDGF) menyebabkan hilangnya pericyte dan fenotip sebuahyang menyerupai retinopati diabetes, dengan kerusakan pembuluh darah meningkat dan angiogenesis.67 Geraldes etal.68 baru ini menemukan bahwa hiperglikemia menginduksiekspresi protein kinase C delta, yang meregulasiSrc-homologi 2 domain yang mengandung tirosinfosfatase 1. Ini tirosin fosfatasemenghambat PDGF signaling melalui kelangsungan hidup Aktjalur, menyebabkan kematian pericyte-sel dankekacauan vaskular. Temuan ini menggarisbawahikomunikasi sel-sel yang diperlukan untuk tepatfungsi retina dan pemeliharaan darah-retina penghalang. Angiogenesis retina (neovaskularisasi) biasanyamuncul pada disk optik dan di persimpanganpembuluh retina dan pembuluh nonperfused perfusiyang bocor, dengan pertumbuhan ke posteriorpermukaan vitreous. Neovaskularisasi diobatimenyebabkan kontraksi vitreous, vitreousperdarahan, dan ablasi retina tractional.Peningkatan rasio faktor proangiogenic (VEGFdan erythropoietin) faktor antiangiogenik (pigmenFaktor epitel yang diturunkan) mempromosikan neovaskularisasi,69-71 dan rasionya menurun setelahperawatan laser. Namun, VEGF hambatan danregresi neovaskularisasi aktif berhubungandengan peningkatan ekspresi connectivetissueFaktor pertumbuhan dalam vitreous, yang memberikan kontribusiuntuk vitreoretinal fibrosis.72DISFUNGSI SARAFSelain kelainan pembuluh darah, yang neurosensorikretina diubah dengan diabetes. neurosensorik Theretina menghasilkan visi tetapi transparandan sebagian besar tidak terdeteksi dengan pemeriksaan klinis standar,sehingga perannya dalam retinopati diabetes memilikisulit untuk menentukan pada manusia. Namun,neuron yang paling retina dan sel glial yang diubahbersamaan dengan perkembangan mikrovaskulerlesi dan semakin terganggu denganmemburuknya retinopati. Perubahan ini meliputicacat biokimia, seperti kontrol gangguanmetabolisme glutamat (neurotransmitter utama),73 serta hilangnya aktivitas sinaptik dan dendrit,74,75 apoptosis neuron terutama diganglion-sel dan lapisan nuklir dalam, 76 dan aktivasisel mikroglial yang dapat melindungi bagian dalamretina dari cedera dan berkontribusi terhadap inflamasiresponse.77 Dalam model eksperimental diabetes, insulinreceptorsinyal terganggu pada retina seperti ituadalah pada jaringan perifer,74-81 dan tindakanfaktor neurotropik yang diturunkan dari otak juga berkurang.68,82 Dengan demikian, seperti hilangnya PDGF sinyalmemberikan kontribusi untuk pericyte kerugian, 68 hilangnya sinyal neu-rotrophic yang mendukung kelangsungan hidup sel daninteraksi sel-sel pada sinapsis mungkin memberikan kontribusike fitur patologis retinopati.Selanjutnya, perubahan dalam aliran darah retina danvasoreactivity dalam menanggapi oksigen dapat menunjukkanautoregulasi terganggu dan kontrol gangguanintegritas vaskular oleh saraf retina.51 Diabetesretinopathy meliputi mengurangi activity83 listrikdan perubahan saraf fibers.74, 75 Bersamamengurangi sensasi kornea-saraf dan gangguanpersarafan otonom pupil, diubah fungsidari saraf sensorik retina menunjukkan bahwadiabetes menyebabkan denervasi beberapa sensorikmasukan untuk mata. Dengan demikian, meskipun retina sarafstruktur berbeda dari perifer sensoriksistem, retinopati diabetes menyerupai diabetesneuropati perifer sensorik.Peradangan pada RETINOPATI DIABETICKonsep unit neurovaskular meluas kekehadiran diaktifkan mikroglia di retinopati diabetes.Inflamasi sistemik adalah intrinsikMenanggapi overfeeding, obesitas, dan diabetes, 84dan diabetes meningkatkan pelepasan retina inflamasimediator (interleukin-1, tumor necrosisFaktor [TNF-], molekul adhesi antarsel[ICAM] 1, dan angiotensin II) 85 dan aktivasidari cells77 mikroglial dalam retinopati awal. Leukostasisterjadi pada tikus diabetes dan tikus, dan penghapusandari gen untuk protein ICAM adhesi atau yangmitra mengikat leukosit, CD18, ameliorates leukostasisdan permeability.34 permeabilitas Vascular,leukostasis, CD18 dan ekspresi ICAM, danFaktor kB aktivasi nuklir dinormalisasi olehpengobatan dengan aspirin dosis tinggi, siklooksigenase-a2 inhibitor, meloxicam, atau larut TNF-reseptor-Fc hybrid, seperti etanercept.86 iniTemuan menunjukkan bahwa TNF- dan siklooksigenase-2 berkontribusi untuk retinopati diabetes, mungkindengan mencegah kerusakan endotel-sel dari mengikutileukocytes.34 Selain itu, baru ditemukaninhibitor protein kinase C atipikal mencegah TNF--induced vaskular retina permeability87 danPermeabilitas VEGF-induced (menurut diterbitkanstudi), memberikan target yang luas bagi calonkontrol edema. Interleukin-1 dan TNF-tingkat meningkat dalam vitreous pasien denganproliferasi diabetes retinopathy.88, 89 Progresifcedera retina dapat mengganggu penghalang darah-retinadan menyebabkan makrofag migrasi ke neurosensorikretina atau peningkatan kepatuhan terhadap pembuluh darah,serta akumulasi inflamasidan mediator angiogenik dalam rongga vitreous.Secara kolektif, data menunjukkan bahwa radangmemberikan kontribusi untuk perkembangan dan kemajuanretinopati. Pengobatan antiinflamasidengan glukokortikoid intravitreal dan anti-VEGFterapi mengurangi keparahan keseluruhan retinopatidan edema makula dan mengembalikan darah retinabarrier.35, 46 investigasi lebih lanjut diperlukan untuk mengembangkanterapi yang mengontrol peradangan pada diabetesretinopati.TANTANGAN MASA DEPANDAN PELUANGPeningkatan di seluruh dunia besar pada diabetes menyediakansuatu keharusan untuk mencegah retinopati dan lainnyakomplikasi sebelum tahap lanjut dari penyakit.Hasil yang lebih baik dari pengobatan untuk kankertelah dihasilkan dari kemajuan dalam uji coba akhir klinispoin yang mencerminkan patofisiologi penyakit,seperti biomarker molekul aktivitas tumordan emisi positron tomografi scanning.Demikian juga, titik akhir baru mencerminkanfitur patofisiologi dan fenotip penuhdiabetic retinopathy yang dibutuhkan untuk sensitif, kuantitatif,dan penilaian prediksi keparahanretinopati. Lesi vaskular berubah perlahan-lahan, danpementasan fotografi saja tidak bisa memfasilitasi jangka pendek(