PendahuluanThe eosinophilic granulosit - eosinofil yang - awalnya digambarkan sebagai leukosit acidophilic oleh Paul Ehrlich pada tahun 1879. Nama itu diberikan karena orange / butiran merah kasar, jelas terlihat dengan mikroskop cahaya dalam sitoplasma, ketika diwarnai dengan eosin. Nama itu diciptakan setelah Eos, dewi Yunani fajar. Fisiologi dan fungsi eosinofil, serta peran patofisiologi yang terkait dengan potensi biologis, masih menjadi topik berbuah ilmiah.

Eosinofil berkembang di dalam sumsum tulang dan IL-3, IL-5 dan GM-CSF sangat penting untuk diferensiasi. The granulosit eosinophilic mampu mengeluarkan atau mengekspresikan berbagai reseptor, sitokin, kemokin, enzim sitotoksik, mediator lipid dan neuromediators, dan biasanya terlibat dalam pertahanan tuan rumah terhadap parasit, sebagai modulator kekebalan bawaan dan adaptif, respon inflamasi dan memperbaiki jaringan , dan mempengaruhi aktivasi sel mast dan fungsi T-cell (1-4)

Versi 2 dari pedoman bermaksud untuk membawa eosinofil dalam fokus dalam spektrum klinis gangguan sangat bervariasi, di mana sel adalah baik reaktif atau penyebab penyakit itu sendiri. Penyebab paling umum dari eosinofilia di dunia barat tampaknya alergi dan di negara-negara berkembang infeksi parasit invasif.

Jumlah eosinofil darah di atas batas referensi yang tinggi (pada orang dewasa> 0,5 x 109 / L) adalah ciri khas eosinofilia. Eosinofilia dianggap sebagai ringan jika jumlah eosinofil darah 0,5-1,5 x 109 / L, sedang jika menghitung adalah> 1,5-5,0 x 109 / L dan parah jika menghitung adalah> 5.0 x 109 / L

Eosinofilia dapat dibagi dalam tiga kategori yang berbeda :

I: reaktif (atau sekunder) eosinofilia,

II: klonal (atau primer) eosinofilia, dan

III: sindrom hypereosinophilic idiopatik (HES)

1

Definisi sindrom hypereosinophilic (HES) awalnya diusulkan pada tahun 1975, mengkategorikan pasien dengan sedang atau berat eosinofilia darah, asal tidak diketahui selama lebih dari enam bulan dan bertanggung jawab atas kerusakan organ (6). Istilah dalam arti aslinya tidak berguna lagi sebagai "diagnosis bekerja dari waktu ke waktu," karena kemajuan teknis dalam alat diagnostik, khususnya dalam analisis genetik, telah meningkatkan jumlah penyakit hematopoietik klonal mana eosinofilia memiliki penyebab spesifik. Gangguan ini sangat penting untuk mengidentifikasi karena ketersediaan terapi yang ditargetkan. Secara umum, pasien dengan hipereosinofilia sedang dan berat harus menerima perawatan untuk meminimalkan risiko disfungsi organ.

InsidenBaik kejadian - atau prevalensi - dari hipereosinofilia digambarkan dengan baik, dan tergantung pada sumber data. Dalam praktisi klinik umum insiden mungkin hingga 7% dari pasien menunjukkan eosinofilia dalam sampel darah (7), sedangkan kejadian yang disesuaikan menurut umur di USA telah dilaporkan 0.036 per 100.000 orang (8). Selanjutnya, kejadian eosinofilia harus diantisipasi sangat berbeda dan tergantung pada rumah sakit individu dan departemen, rutin dalam menggunakan diferensial jumlah dll (9). Ada dominasi laki-laki dalam beberapa jenis eosinofilia klonal (10). Usia onset sangat bervariasi.

Eosinofilia dan presentasi klinisKombinasi eosinofilia dan gejala yang disebabkan oleh eosinofil sangat penting untuk berhubungan dan menyadari, agar benar diagnostik kerja dan memberikan perawatan yang tepat. Hal ini berlaku umum bahwa tidak ada korelasi yang ketat antara tingkat eosinofilia dan risiko organ-keterlibatan dan berbagai faktor mungkin diperlukan untuk memperoleh kerusakan organ akhir (11). Beberapa entitas klinis telah diakui selama bertahun-tahun dan dinamakan sebagai kondisi tertentu, dan mereka akan secara singkat dijelaskan dalam algoritma diagnostik.

Manifestasi klinis dari eosinofilia berbeda sangat banyak antara pasien. Pada pasien dengan eosinofilia reaktif, penyakit primer atau penyebab juga dapat berkontribusi untuk presentasi klinis. Pada pasien dengan, gangguan hematologis utama klonal, beberapa pasien mungkin asimtomatik dan presentasi klinis sebaliknya sangat heterogen - dan komorbiditas setiap juga dapat berinteraksi terlepas dari penyebab eosinofilia. Kebanyakan gejala organ-spesifik mungkin disebabkan oleh eosinofilia, namun frekuensi di setiap penyakit tertentu sulit untuk negara karena keterbatasan pasien-material. Lebih dari satu organ mungkin terlibat, termasuk sumsum tulang di eosinofilia primer. Beberapa organ, bagaimanapun, adalah lebih sering dipengaruhi dalam kondisi hypereosinophilic, dan keterlibatan tidak mungkin untuk membedakan dari yang lain, banyak penyebab yang lebih umum untuk insufisiensi atau gejala (Tabel 1). Kadang-kadang, biopsi jaringan harus dilakukan untuk menunjukkan infiltrasi eosinofil. Jaringan yang paling rentan dan paling sering terpengaruh oleh produk eosinofil atau penetrasi adalah jantung ( 60%), dan penurunan frekuensi kulit, sistem saraf dan pernafasan dan saluran pencernaan ( 20%) dalam urutan itu. Gejala-gejala dapat mengancam jiwa dan merupakan sumber utama morbiditas di eosinophila. Setiap gejala mungkin dialami di eosinofilia, bukan hanya satu yang lebih umum menyatakan, tetapi juga mata (untuk pembentukan misalnya microthrombus,

2

arteritis retina) atau ginjal (misalnya ginjal akut insufisiensi, glomerulopathy dan glomerulonefritis) Manifestasi (12-19). Sistem hematopoietik adalah (alami) yang terlibat dalam setiap kasus, karena eosinofilia per se tapi neutrophilia, basophilia, fitur displastik dan belum menghasilkan sel darah putih, anemia, trombositopenia atau trombositosis juga dapat ditemukan dalam sampel darah (20), dan tergantung pada penyebab eosinofilia.

Namun, pengamatan gejala klinis tidak dapat berhubungan dengan setiap diagnosa tertentu atau eosinofilia klonal, karena mereka umumnya merupakan populasi pasien ditandai dengan jumlah eosinofil meningkat, tetapi tidak oleh yang sama, diagnosis spesifik. Beberapa fitur karakteristik klinis telah muncul di eosinofilia primer menggunakan klasifikasi diagnostik yang lebih tepat

Tabel 1. Manifestasi klinis karena hipereosinofilia, terlepas dari penyebabGejala organ Ref.

Organ Symptoms Ref. Jantung Nekrosis miokard (minggu), keterlibatan katup, bosis trombosis (bulan

kemudian) dan fibrosis (tahap akhir) (endokarditis Loeffler dan fibrosis miokard pada tahap akhir) manifes-ting di insufisiensi kongestif jantung, hipertrofi, dilatasi, aritmia, dan efusi perikardial.

12, 13

Susunan saraf Cerebral trombosis - sebagian besar arteri, iskemia transien, emboli atau pembentukan trombus lokal. Ensefalopati, dalam kognitif tertentu dan / atau neuron paresis atas. Neuropati perifer, simetris atau tidak, indera atau motorik atau keduanya.

12, 14

Kulit Urtikaria, angioedema, pruritus, papular atau lesi nodular, ulcera mukokutan.

12, 15

Paru-paru Kronis, batuk umumnya non-produktif. Bronkial hiper-aktivitas dapat hadir dalam beberapa, dan beberapa mungkin memiliki gejala paru sekunder sayang jantung.

12, 16

Gastrointestinal Diare, intermiten atau terus-menerus, tetapi berbagai gejala perut mungkin dialami, juga tergantung pada lokalisasi lebih selektif dalam saluran pencernaan

12, 17

Rheumatological Arthralgia, sebagian besar sendi, arthritis dan mialgia. Fenomena Ray-Naud itu. Fenomena autoimun sebagian besar berkembang pada gangguan rematik dengan eosinofilia,,

12, 18

Prosedur Eosinophilia dan paraclinical

Eosinofil memiliki fungsi yang normal dan mereka dapat meningkatkan angka dalam darah atau menumpuk di jaringan akibat rangsangan yang relevan, terutama alergi dan infeksi. Negara hypereosinophilic ini sehingga dapat menjadi fenomena fisiologis dan menyebabkan reaktif atau sekunder eosinofilia. Namun, jumlah eosinofil juga dapat meningkatkan sekunder atau sebagai reaksi terhadap gangguan jinak atau ganas, hematologi atau non-hematologis, terutama karena sitokin-driven eosinofilia. Proliferasi klonal otonom eosinofil (neoplasma yang terkait dengan penyusunan ulang dari platelet diturunkan faktor pertumbuhan reseptor, PDGFR, atau fibroblas faktor reseptor pertumbuhan, FGFR1 atau leukemia kronis eosinophilic (CEL) dengan spidol klonal lainnya) adalah penyakit yang sangat langka. Akhirnya, penyebab bertahan hipereosinofilia gejala mungkin tetap tidak jelas dan kemudian membawa nama "benar" sindrom hypereosinophilic idiopatik (HES). HES demikian tetap merupakan diagnosis eksklusi.

3

eosinofilia ReaktifEosinofilia reaktif adalah gangguan non-klonal di mana produksi eosinofil meningkat sebagai respon terhadap rangsangan eksogen, seperti IL-5, IL-3 dan GM-CSF terutama dihasilkan oleh sel T-helper (1-4). Penyebab eosinofilia reaktif tercantum dalam tabel 2 dan diilustrasikan lebih lanjut dalam ara. 1 dan ara. 2. Ini tabel, gambar dan algoritma didasarkan pada ulasan yang sangat baik (5,7,10,19,20 - 33) dan sekarang 2008 WHO klasifikasi (34).

Tabel 2. Penyebab eosinofilia reaktif.

1. Infeksia. parasit, terutama jaringan parasit invasif, seperti filariasis, ascariasis, strongyloidiasis, cacingan,

toxocarisis, schistosomiasis, cacing tambang (Achylostoma, Necator)b. Infeksi chrocicc. HIVd. pemulihan dari infeksi bakteri

2. Alergia. penyakit atopik: asma bronkial, rinitis alergi, eksim atopik, urtikariab. alergi makanan

3. Obat-obatan obat, tetapi terutama dilihat dengan antibiotik, sulfonamid, antirheumatics, antikonvulsan dan allopurinol, sindrom DRESS

4. Penyakit paru-paru

a. akut dan kronis eosinophilic pneumonia idiopatik (Loefflers diasese lihat halaman 15)b. Sindrom Churg-Strauss (jaringan eosinofilia, vaskulitis dan granuloma, lihat halaman 15)c. alergi aspergilosis bronkopulmoner

5. Gangguan pencernaan Eosinofil terkait

a. eosinophilic esophagitis primer atau sekunderb. gastroenteritis primer atau sekunder, termasuk penyakit celiacc. kolitis primer atau sekunder, termasuk penyakit inflamasi usus

6. Penyebab lain autoimun, inflamasi atau beracun asal

a. penyakit jaringan ikat (skleroderma, poliarteritis nodosa, LED dll)b. eosinophilic fasciitisc. Penyakit Kimura (hiperplasia folikel, infiltrat eosinofilik, proliferasi venula)d. sarkoidosise. pankreatitis kronisf. sindrom eosinofilia-mialgiag. Sindrom minyak beracun

7. penyakit ganas

4

a. penyakit limfoproliferatif mana eosinofil bukan bagian dari klon ganas (limfoma Hodgkin, limfoma non-Hodgkin lymphoma terutama T-sel)

b. karsinoma (terutama penyakit metastasis)

8. ekspansi klonal sel T immunophenotypically menyimpang tanpa penyakit limfoproliferatif yang jelas (T-sel hypereosinophilic sindrom yaitu T-HES)

9. hypofunctions endokrin (yakni Addison penyakit)

Sindrom hypereosinophilic idiopatik dan sel

Kriteria tradisional untuk sindrom hypereosinophilic idiopatik terdiri dari eosinofilia persisten (> 1,5 x 10E9 / L untuk> 6 bulan) dan target kerusakan organ. WHO-kriteria saat leukemia eosinofilik kronis dan sindrom hypereosinophilic idiopatik ditunjukkan dalam tabel 3 dan 4 (34).Tabel 3. Diagnosis leukemia kronis eosinophilic (CEL) dan sindrom hypereosinophilic idiopatik (HES), dimodifikasi dari WHO-kriteria (2008)

Tabel 3. Diagnosis leukemia kronis eosinophilic (CEL) dan sindrom hypereosinophilic idiopatik (HES), dimodifikasi dari WHO-kriteria (2008)________________________________________________________________________Diperlukan: eosinofilia Persistent> 1,5 x 10E9 / L dalam darah, peningkatan jumlah sumsum tulang eosinofilia, dan myeloblast <20% dalam darah atau sumsum.

1. Singkirkan semua penyebab eosinofilia reaktif sekunder:a. Alergi

b. Penyakit parasitc. Penyakit menulard. Penyakit paru (pneumonitis hipersensitif, Loeffler's dll)e. Penyakit pembuluh darah kolagen

2. Kecualikan semua gangguan neoplastik dengan sekunder, eosinofilia reaktif:

a. Limfoma sel T, termasuk mikosis fungoides, sindrom Sezaryb. Limfoma Hodgkinc. Akut lymphoblastic leukemia / limfoma

3. Singkirkan gangguan neoplastik lain di mana eosinofil merupakan bagian dari klon neoplastik:

a. Kronis myelogenous leukemia (Ph kromosom atau BCR / ABL gen fusi positif) dan lainnya neoplasma mieloproliferatif atau myelodysplastic neoplasma / myeloproliferativeb. Neoplasma dengan t (5; 12) (q31-35; p13) atau penyusunan ulang lain PDGFRBc. Neoplasma dengan gen fusi FIP1L1-PDGFRA atau penyusunan ulang lain PDGFRAd. Neoplasma dengan penyusunan ulang dari FGFR1e. Leukemia myeloid akut, termasuk mereka yang inv (16) (p13q22), t (16; 16) (p13; Q22)

5

4. Kecualikan populasi sel T dengan fenotip menyimpang dan produksi sitokin yang abnormal

5. Jika ada sitogenetika klonal atau kelainan genetika molekuler, atau sel-sel blast lebih dari 2% dalam darah perifer (> 2%) atau lebih dari 5% di sumsum tulang, mendiagnosa leukemia eosinofilik kronik, tidak disebutkan secara spesifik (CEL , NOS). *

6. Jika tidak ada penyakit dibuktikan yang dapat menyebabkan eosinofilia, tidak ada populasi sel-T yang abnormal, dan tidak ada bukti gangguan myeloid klonal, mendiagnosa hiperpigmentasi idiopatik

Eosinofilia klonal

Eosinofilia dianggap sebagai - dan menjadi bagian dari - penyakit klonal ketika ada sitogenetik atau molekul penanda genetik positif atau sangat mungkin bahwa eosinofil merupakan bagian dari jika didiagnosis keganasan myeloid. Metode ditingkatkan untuk mengungkapkan asal klonal hipereosinofilia telah menggeser keseimbangan terhadap leukemia eosinofilik kronis dan penurunan diagnosa sindrom hypereosinophilic idiopatik. Selain itu, tahun 2008 kriteria WHO untuk diagnosis dan klasifikasi neoplasma myeloproliferative telah bergerak ke arah sistem klasifikasi didominasi genetik dengan penyakit penanda molekuler tertentu. Dengan demikian, neoplasma myeloid dengan eosinofilia ditandai (yaitu gen fusi FIP1L1-PDGFRA) molekuler sebelumnya diklasifikasikan sebagai CEL / HES kini dirakit menjadi sebuah kategori baru dari mereka sendiri. Gangguan myeloid terkait dengan eosinofilia dapat sesuai dengan pedoman ini dibagi penyakit molekuler didefinisikan dan clinicopathological didefinisikan seperti yang ditunjukkan dalam tabel 4 (34).

Tabel 4. Klasifikasi neoplasma myeloid terkait dengan eosinofilia________________________________________________________________________1. leukemia myeloid akut

2. Gangguan myeloid kronis

a. Molecularly defined i. BCR/ABL+ chronic myeloid leukaemia ii. PDGFRA-rearranged eosinophilic disorder iii. PDGFRB-rearranged eosinophilic disorder iv. KIT-mutated systemic mastocytosis v. 8p11 syndrome (FGFR1 rearrangements)

b. Clinicopathologically assigned i. Chronic myeloproliferative neoplasms (including chronic eosinophilic leukaemia not otherwise specified (NOS) and mastocytosis) ii. Myelodysplastic syndromes iii. Myelodysplastic / myeloproliferative syndromes

Pemeriksaan laboratorium dan pencitraan di eosinofilia persisten yang tidak dapat dijelaskanDiagnostik Karya-up dari eosinofilia persisten yang tidak dapat dijelaskan bergantung pada riwayat klinis (terutama alergi, obat-obatan, dan sejarah perjalanan) serta gejala dan tanda-tanda yang mungkin menunjukkan suatu eosinofilia reaktif atau sindrom eosinophilic organ khusus yang terkait. Penyelidikan yang ditunjukkan tercantum dalam tabel 6 dan dapat difokuskan atas dasar kecurigaan klinis.

6

Tabel 5. Penelitian di dijelaskan dan persisten hipereosinofilia._______________________________________________________________________1. jumlah darah dan morfologi untuk diuji untuk

a. keparahan eosinofilia danb. kelainan pada sel darah lainnya, yang mungkin menunjukkan eosinofilia klonal

2. Serum Total imunoglobulin E, dan tes khusus untuk alergi (tes tusuk kulit dan alergen tes IgE spesifik) jika diindikasikan.

3. Investigasi infeksi parasit

a. parasit tinjab. tes serologi untuk tersangka infeksi parasit seperti schistosomiasis, filariasis, toxocariasis

dllc. studi khusus sesuai dengan temuan focal (studi pencitraan, cairan tulang belakang,

hapusan darah, biopsi jaringan dll)

4. tulang Aspirasi dan biopsi sumsum

5. Analisis sitogenetik pada tulang sumsum aspirasi

6. Analisis molekuler pada sel-sel darah perifer untuk PDGFRA, PDGFRB dan FGFR1 penyusunan ulang gen7. tryptase Serum, erythropoietin serum, serum vitamin B12 dan analisis mutasi JAK2

8. Investigasi darah T-sel (immunophenotyping dan analisis molekuler) untuk kemungkinan sitokin-driven eosinofilia (T-HES)

9. Studi pencitraan (CT scan, USG) dari dada dan perut untuk limfoma atau kanker yang mendasari non-hematologis.

10. troponin Serum dan EKG / echocardiogram

11. Tes fungsi paru dan lavage bronchoalvelolar jika ada indikasi klinis

12. Serum interleukin 5 konsentrasi (jika tersedia)

Diagnostik Karya-up dari eosinofilia dijelaskan dapat dibagi dalam dua kategori: (1) tes definitif untuk mendiagnosa eosinofilia klonal yang harus dilakukan secara langsung jika kecurigaan penyakit hematologi utama adalah tinggi dan resiko kegagalan organ sudah dekat dan (2 ) investigasi penyebab reaktif eosinofilia (dengan tindak lanjut untuk mengkonfirmasi persistensi).

Tes definitif untuk eosinofilia klonal meliputi:

7

1. Hitung darah lengkap. Diagnosis hipereosinofilia gigih dan kecurigaan leukemia kronis eosinophilic muncul dari jumlah darah lengkap termasuk diferensial sel darah putih. Jumlah eosinofil absolut harus> 1,5 x 10E9 / L. Dalam kasus lain yang tidak dapat dijelaskan mengikuti jumlah selama 6 bulan untuk mengkonfirmasi kegigihan eosinofilia, jika mungkin karena keparahan penyakit.

2. morfologi sel darah. Periksa film darah untuk kelainan morfologi yang mungkin mengindikasikan penyakit hematologis lain, seperti peningkatan monosit hitungan terlihat pada leukemia kronis myelomonocytic dengan eosinofilia, beredar ledakan terlihat di leukemia akut, perubahan displastik pada neutrofil terlihat dalam sindrom myelodysplastic, atipikal leukemia myeloid kronis atau myelomonocytic kronis leukemia, limfosit normal atau jumlah mengangkat limfosit terlihat pada penyakit limfoproliferatif kronis, perubahan leukoeritroblastik terlihat pada mielofibrosis atau gangguan dengan sumsum tulang infiltrasi dll Kelainan pada morfologi eosinofil telah dijelaskan dalam sindrom hypereosinophilic dan leukemia eosinofilik kronik, seperti ukuran sel membesar, granulasi jarang dengan daerah yang jelas dari sitoplasma dan hipo- nuklir atau hipersegmentasi, tetapi mereka juga dapat dilihat dalam kondisi reaktif.

3. tulang Aspirasi dan biopsi sumsum. Periksa sumsum tulang morfologi untuk mengkonfirmasi kelebihan eosinofil dan untuk mengecualikan gangguan hematologis lain atau infiltrasi sumsum tulang, yang mungkin berhubungan dengan eosinofilia. Jika proporsi ledakan myeloid adalah> 20%, dilanjutkan dengan diagnosa diferensial leukemia akut. Dalam kasus kenaikan kurang menonjol dari ledakan (5-19%), dilanjutkan dengan diagnosa diferensial gangguan mieloproliferatif dan myelodysplastic. Biopsi sumsum tulang harus noda untuk serat reticulin (mielofibrosis) dan tryptase (gangguan sel mast, di mana juga CD117 pewarnaan atau analisis dengan sitometri dapat membantu). Imunositokimia untuk keganasan limfoid harus dianalisis ketika ditunjukkan oleh temuan morfologi. Arus cytometry untuk CD52 pada eosinofil dapat dilakukan untuk menunjukkan kepekaan mungkin untuk terapi antibodi.

4. Sitogenetik pada aspirasi sumsum tulang. Periksa kariotipe pada aspirasi sumsum tulang (G-banding minimal 20 metaphases sumsum tulang). The translokasi antara kromosom 5q33 (PDGFRB) dan salah satu dari beberapa kromosom mitranya, serta kromosom 8p11 (FGRFR1) dan salah satu mitranya dapat dideteksi oleh Sitogenetika konvensional dan dapat dikonfirmasikan dengan relevan IKAN-probe. Penghapusan Intrachromosomal kromosom 4 menghasilkan gen fusi FIP1L1-PDGFRA adalah cytogenetically okultisme, tetapi dapat ditunjukkan dengan interfase IKAN dengan probe mengapit bagian dihapus dari kromosom 4 serta urutan hulu dan hilir. Sampel harus diuji untuk gen fusi FIP1L1-PDGFRA baik dengan IKAN atau dengan metode molekuler (lihat di bawah)

5. Analisis molekuler untuk gen fusi FIP1L1-PDGFRA. Sampel darah perifer cocok untuk analisis RT-PCR dari gen fusi FIP1L1-PDGFRA. Keuntungan dariRT-PCR atas FISH adalah sensitivitas yang lebih besar dari metode yang memungkinkan deteksi gen fusi bahkan jika proporsi sel positif agak rendah. RT-PCR juga dapat digunakan untuk mendeteksi penyakit residual minimal selama pengobatan dengan inhibitor kinase

8

6. Analisis molekuler untuk tumor Wilms (WT) gen. RT-PCR pada sumsum tulang atau darah perifer untuk WT1 baru-baru ini dilaporkan untuk membedakan eosinofilia sekunder atau reaktif dari hipereosinofilia idiopatik (HES) dan CEL, yang keduanya menunjukkan tingkat signifikan lebih tinggi. Jumlah transkrip dalam sumsum tulang berkorelasi dengan pengukuran dalam darah, dan perwakilan untuk respon selama pengobatan HES dan CEL (35).

7. Tes tambahan. Penanda serum untuk gangguan myeloproliferative kronis termasukditinggikan tryptase dan penurunan eritropoietin serta demonstrasi JAK2 mutasi pada sel-sel darah. Aspek klonal dapat pada pasien wanita juga ditunjukkan oleh X-kromosom inaktivasi, uji HUMARA (36). Analisis ini perlu divalidasi lebih pada pasien dengan eosinofili.

Tes yang harus dilakukan untuk mendiagnosis (atau mengecualikan) eosinofilia reaktif dan / atau menunjukkan disfungsi organ target

1. Tes alergi. Seperti kondisi alergi adalah penyebab paling umum dari eosinofilia reaktif, memeriksa serum IgE total. Jika ada kecurigaan kondisi alergi tertentu, memeriksa tes tusuk kulit dan / atau alergen IgE-tes khusus.

2. Tes untuk infeksi parasit. Periksa berulang (segar) spesimen tinja untuk diagnosa infeksi parasit. Spesimen aspirasi duodenum, dahak, cairan tulang belakang, urine, apus darah dan biopsi jaringan juga dapat diperiksa jika terindikasi secara klinis. Untuk dicurigai infeksi parasit seperti schistosomiasis, filariasis, toxocariasis dll diperiksa tes darah serologi.

3. Pengujian-sel T yang abnormal dalam darah perifer. Pertimbangkan kemungkinan T-sel abnormal sebagai penyebab eosinofilia reaktif (kondisi yang kadang-kadang disebut T-HES). Analisis imunofenotipe T-sel darah dengan aliran multiparameter cytometry. T-sel dengan fenotipe menyimpang (CD3 + / 4- / 8- atau CD3- / 4 +) menunjukkan eosinofilia reaktif (T-HES). T-sel yang menyimpang ini mungkin atau mungkin tidak klonal dan dapat lebih ditandai dengan metode molekuler (penataan ulang gen reseptor sel-T). Serum IL-5 pengukuran juga dapat membantu dan dianjurkan jika tersedia.

4. Pengujian kerusakan organ eosinofilia-dimediasi. Evaluasi eosinofilia persisten harus mencakup tes untuk kerusakan organ eosinofil-dimediasi, terutama masalah jantung dan paru. Penyelidikan ini termasuk EKG, echocardiogram, konsentrasi troponin serum atau pro-BNP, dada X-ray, tes fungsi paru. Juga lavage bronchoalveolar dapat dilakukan, jika terindikasi secara klinis.

5. Studi pencitraan. Studi pencitraan (CT scan, USG) dari dada dan perut harus dilakukan untuk limfoma yang mendasari mungkin atau keganasan non-hematologis

Penanganan pasien dengan eosinofilia, terlepas dari tingkat eosinofilia - meskipun lebih mendesak semakin tinggi menghitung - karena itu menyiratkan pendekatan klinis klasik. Mendapatkan anamnesis yang cukup dan menyeluruh, dengan fokus pada perjalanan, gejala infeksi, penyakit autoimun, obat-obatan, gatal-gatal dan eksim atau gejala sistemik seperti keringat malam atau kehilangan berat badan mungkin petunjuk untuk diagnosis. Beberapa pengamatan klinis seperti splenomegali atau limfoma, jenis ruam, sayang fungsi organ pernapasan, sirkulasi atau neurologi dapat berkontribusi pada diagnosis mungkin atau secara gabungan memberikan pemeriksaan yang rasional dengan tes yang relevan (di atas).

Diagnostik algoritma / klinis saat bertemu pasien dengan eosinofilia dapat diilustrasikan pada gambar. 1. Algoritma ini untuk diagnostik kerja-up dari eosinofilia gigih adalah

9

dimodifikasi dari (34,37) dan dikombinasikan dengan setiap diagnosis lainnya di eosinofilia yang diberikan dalam pedoman ini (5,7,10,19,20 - 33). Selain terapi secara singkat menyatakan untuk eosinofilia akibat gangguan sumsum tulang klonal dan hipereosinofilia (untuk rincian, lihat bagian perawatan, halaman 18)

( gambar halaman 14 )

Eosinophelia dalam beberapa kondisi conditions.haematological non non-hematologis.

Beberapa kondisi klinis dengan eosinofilia mungkin menunjukkan manifestasi organ selektif alam kronis - di perut tertentu (38,39) dan pulmonal (40,41). Pasien-pasien ini dapat disebut spesialis di gastroenterologi atau penyakit paru-paru untuk evaluasi dan perawatan lebih lanjut oleh rekan-rekan di spesialisasi lain atau bekerja sama, dengan menggunakan prinsip dari pengobatan eosinofilia pada gangguan hematologis. Demikian juga, pasien hematologi dengan gejala yang berhubungan dengan organ diucapkan harus dipertimbangkan untuk berunding dengan spesialis dalam masalah tertentu. Beberapa molekul mungkin penting untuk perdagangan eosinophilic dan homing khususnya end-organ (19).Beberapa kondisi klinis menunjukkan eosinofilia sebagai bagian dari gangguan lain (reaktif atau sekunder eosinofilia), dan tiga sindrom dijelaskan secara singkat di sini untuk klarifikasi.

Sindrom DRESS: Obat Ruam (atau Reaction) dengan Eosinophilia dan sistemik Symp-tom. Sebuah kondisi serius mengembangkan satu minggu sampai dua bulan setelah paparan obat. Allopurinol, antiepileptics dan antibiotik, tetapi juga imatinib dan banyak obat lain telah dikaitkan dengan DRESS (5,26,42,43). Gejala sistemik dapat hadir sebagai demam dan keterlibatan dari satu atau lebih organ internal. Pasien sering mengalami demam, malaise, eksantema yang luas, keterlibatan hati, pembesaran kelenjar getah bening dan faringitis. Pasien mungkin memiliki tanda-tanda nefritis, arthritis atau pneumonitis. Penghentian obat yang diberikan, imunosupresi dengan kortikosteroid dan (intensif) terapi simtomatis diindikasikan (44).

Churg-Strauss syndrome: a-kapal kecil necrotizing vasculitis, dianggap sebagai penyakit Th2 yang dimediasi, yang dapat didefinisikan oleh kriteria yang berbeda, tetapi ditandai dengan eosinofilia ditandai, asma, mono atau polineuropati, migrasi infiltrat paru, sinus paranasal kelainan dan / atau eosinofil ekstravaskuler dalam biopsi atau sampel (setidaknya empat dari enam kriteria hadir di American College of Rheumatology Kriteria) (5,45,46). Sampai dengan 50% dari pasien memiliki antibodi sitoplasmik antineutrofil, dan di sebagian besar autoantibodi lainnya dapat dideteksi, yaitu anti-myeloperoxidase. Ini adalah penyakit kronis, dengan resiko gejala vaskulitis di semua organ, dan dirawat oleh agen imunosupresif, kadang-kadang alkilasi atau antibodi-terapi. Mungkin dalam beberapa kasus sulit untuk menyingkirkan gangguan hematologis tanpa tes khusus, dan dengan demikian membedakan vaskulitis dan gangguan darah klonal.

Loeffler syndrome: awalnya parasit diinduksi eosinofil pneumonia, tapi sekarang juga disebut dalam obat diinduksi atau membatasi diri pneumonitis akut, dengan infiltrat paru sementara, glukokortikoid sensitif dan dengan manifestasi paru variabel dan diberi istilah "sindrom Loeffler" untuk segala bentuk paru onset akut

Eosinofilia pada penyakit sumsum tulang hematologi.10

(. Tabel 3, 4 dan ara 1) gejala di eosinofilia primer, karena gangguan sumsum tulang klonal, mungkin asimtomatik atau memiliki gejala yang diberikan dalam tabel 1, di Addi-tion untuk setiap tingkat gejala konstituen - kelelahan , penurunan berat badan dan malam berkeringat karena keadaan katabolik hiper dalam tingkat apapun. Beberapa ketidaknyamanan dapat dicatat karena - kebanyakan moderat - diperbesar limpa, jika ada. Beberapa gejala mungkin berhubungan dengan anemia, atau diatesis hemoragik karena trombositopenia, hadir untuk variabel memperpanjang (20).

Peningkatan jumlah dan berbagai penyimpangan sitogenetik telah dilaporkan dalam eosinofilia klonal dengan banding teknik, yang melibatkan translokasi, penambahan, penyisipan, penghapusan, kelainan lain dan kariotipe kompleks dalam 20 tahun terakhir (5, 21, 22, 49, 50) dan terkait dengan CEL. Oleh karena itu, kariotipe klasik harus dilakukan (tabel 4 dan 6). Selain itu, beberapa kelainan sitogenetik tertentu telah lama dikaitkan dengan leukemia myeloid akut, yaitu inv (16), t (5; 16), t (8; 21) dan lain-lain (51).

Gambar halaman 16

The Platelet-Derived Growth Factor Receptor (PDGFR) A dan B telah diidentifikasi sebagai mitra-gen dalam eosinofilia (gbr. 2) (5,20,22,26,27,49). Secara khusus, sebuah dys-diatur tyrosine kinase yang berasal dari penghapusan interstitial pada kromosom 4 di mana PDGFRA sekering dengan FIP 1-seperti 1 (FIP1L1) gen telah dijelaskan secara rinci (52-56), dan gen fusi bekerja sama dengan IL-5 untuk menginduksi penyakit CEL seperti pada model tikus (57) dan tingkat keparahan penyakit tampaknya terkait dengan variasi polimorfik pada lokus IL5R (58).

Dalam beberapa tahun terakhir dua fenotipe dari eosinofilia telah dijelaskan dalam primer, klonal eosinofilia - myeloid dan limfoid atau T-varian (59-61), dengan variasi individu dalam manifestasi. The "fenotip myeloid" memiliki jumlah lebih besar laki-laki, "limfoid" tampaknya menunjukkan insiden yang lebih tinggi di kalangan perempuan, dan entitas klinis ini sekarang mungkin berhubungan dengan kelainan klonal tertentu (Tabel 7)

Myeloid “m-HES” Lymphoid “l- or T-HES” Splenomegaly and hepatomegaly Increased IL-5 production Leukocytosis, immature forms Increase S-IgE Increase serum vitamin B12 & tryptase conc. Polyclonal hypergammaglobulinemia Anemia and thrombocytopenia Itching, eczema Cardiac complications Urticaria, angioedema Less glucocorticoid sensitive Pulmonary symptoms More aggressive clinical phenotype Glucocorticoid sensitive Association with systemic mastocytosis SM Approximately 25 % of HES patients PDFGR disorders T-cell phenotype subsets

Klon sel T dapat dideteksi dengan analisis Receptor seperti yang dijelaskan pada bagian diagnostik kerja-up atau analisis untuk fenotipe T-sel yang menyimpang (CD3 + / 4- / 8- atau CD3- / 4 +) (62-64), terkait dengan eosinofilia oleh IL-5 produksi.

Eosinofilia demikian mewakili spektrum klinis yang sangat heterogen, dan dapat disebabkan oleh penyakit lain atau granulosit eosinophilic adalah wakil dari klonal dis-order (5-35,49,65) atau biasa

11

disebut IHES (sindrom hypereosinophilic idiopatik) ketika Klonalitas tidak ditunjukkan, tetapi disfungsi organ ditunjukkan (jantung, paru-paru dll), atau (hanya) hipereosinofilia idiopatik (IHE) ketika pasien tidak menunjukkan keterlibatan organ (gbr. 1) (34).

Pendekatan klinis-biologis lain elegan dan fungsional dari yang diberikan dalam ara. 1, ditunjukkan pada gambar. 3 (berdasarkan ref. 25), dengan titik tambahan yang di sini idiopatik hypereosinophilic

sindrom merupakan eosinofilia non-klonal. Kedua ara. 1 dan ara. 3 menunjukkan sangat penting dari diagnosis yang benar untuk eosinofilia, untuk memilih yang benar pengobatan.

Gambarhlaman 18

2008 WHO klasifikasi tumor haematopoietic dan limfoid jaringan (34) melaksanakan identifikasi berbagai kondisi klonal terkait dengan eosinofilia. Itu manajemen klinis terbaik pasien dengan eosinofilia primer tergantung pada yang benar diagnosis. Mungkin tujuan untuk mengklasifikasikan semua pasien dengan patogenesis tertentu. Namun, seorang mayor bagian dari pasien saat ini terlihat dalam pengaturan klinis dengan eosinofilia primer tidak menunjukkan karakteristik klonal. Oleh karena itu, beberapa heterogenitas dan tumpang tindih jelas

Gambar halaman 19

Kursus klinis untuk kelompok yang penting pasien ini masih belum jelas dan manajemen mungkin melibatkan administrasi berturut berbagai perawatan yang tersedia untuk mendapatkan kontrol darah eosinofilia dan gejala, secara bersamaan. Perawatan mungkin sebaiknya menjadi hemat glukokortikoid, tapi kemudian sering melibatkan cytoreduction dan imunosupresi berdasarkan keputusan pasien

Berbagai algoritma yang disajikan di sini (ara. 1,3,4 dan tabel 3,4) mungkin berharga dalam situasi yang berbeda, dengan pendekatan yang berbeda untuk tujuan diagnostik dan terapeutik. Mereka mungkin masing-masing menyumbangkan struktur konsep hipereosinofilia utama. Mereka juga menggambarkan kebutuhan untuk ujian standar (misalnya dalam PCR) khususnya dalam sensitivitas optimal, dan kurangnya divalidasi, spesifik dan (mudah) tes direproduksi untuk sitokin untuk penggunaan rutin dalam rangka untuk menentukan apakah patogenesis tergantung T-cell (24,31,49)

Pengobatan eosinofiliaBeberapa artikel baru-baru ini diterbitkan dalam bidang ini (10,20-22,24-27,29, 32,33,66,67) dan termasuk menengah / penyebab reaktif, di mana anti-infeksi, imunosupresif dan terapi simtomatik efektif ( 5, 41-48). Berikut pikiran, rekomendasi, dan bahkan kata-kata telah dipengaruhi oleh ulasan dan laporan kasus di eosinofilia - meskipun mungkin sulit untuk menafsirkan Klonalitas di banyak sebelumnya, laporan yang lebih tua (34). Dalam hipereosinofilia berikut karena itu mengacu pada kondisi dengan klonal eosinofilia atau mungkin IHES dan IHE.

Bagian ini fokus pada eosinophilic, gangguan hematologis, seperti yang digambarkan dalam gambar. 1 bagian bawah, ara. 3 meninggalkan setengah, ketika semua penyebab lain atau eosinofilia reaktif telah dieliminasi, dan gangguan tertentu / klonal dengan eosinofilia telah diidentifikasi, dan termasuk IHES dan IHE (tabel 3).

Kondisi dengan eosinofilia klonal adalah gangguan kronis di mana toksisitas pengobatan harus dipertimbangkan dengan cermat. Kortikosteroid dan HU telah menjadi pengobatan standar (12), bersama-

12

sama dengan interferon alfa (IFN-α) (68). Dengan ditemukannya fusi FIP1L1-PDGFRA, PDFGRB dan FGFR1 translokasi dengan aktivitas tyrosine kinase konstitutif dalam sub kelompok pasien (5,10,22-24,26,28,34), dan adanya peningkatan produksi IL-5 dengan normal T -cells orang lain (4,69,70), rekomendasi pengobatan telah berubah.

Saat ini pengobatan hipereosinofilia harus didasarkan pada tingkat keparahan penyakit dan deteksi akhirnya varian patogen. Untuk pasien positif FIP1L1-PDGFRA, imatinib adalah terapi lini pertama. Bagi orang lain, kortikosteroid umumnya direkomendasikan. HU, INF-α, dan imatinib digunakan untuk kasus-kasus kortikosteroid tahan, serta untuk tujuan kortikosteroid-sparing. Data terbaru menunjukkan bahwa mepolizumab, anti-IL-5 antibodi, adalah kortikosteroid hemat bahan yang efektif untuk pasien FIPL1-PDGFRA-negatif

Hubungan antara eosinofil absolut menghitung dan kerusakan organ tidak selalu konsisten (11,71,72). Penanda lain dari perkembangan penyakit telah diusulkan, tetapi tidak ada telah divalidasi, dan tidak ada kriteria respon sejauh ini telah disajikan. Salah satu alasannya adalah kurangnya standarisasi metode molekuler, dan mungkin reproduktifitas antara laboratorium yang berbeda. Namun demikian, yang merupakan masalah penyakit myeloproliferative secara umum, mungkin nilai untuk memantau respon terapi di FIP1L1-PDGFRA hipereosinofilia positif menggunakan RT-PCR untuk tingkat transkrip (52,73,74) atau WT-1 (35) atau parameter klonal lainnya, seperti BCR / ABL di CML (75) dan JAK2 di Ph'-negatif MPN (76). Dalam l-HES (Tabel 7, seringkali T-sel eosinofilia driven) jumlah limfosit fenotip menyimpang dapat dievaluasi dengan FACS (62,77). Namun, dalam banyak kasus respon terhadap pengobatan yang nyaman dipantau oleh gejala klinis dan jumlah eosinofil. Sebuah proposal untuk berbagai parameter dan penilaian respon sederhana untuk calon digunakan diberikan dalam tabel 8.Spektrum terapi khusus termasuk (tabel 9): Kortikosteroid agen myelosuppressive Terapi Imunomodulator Antibodi monoklonal inhibitor tirosin kinase transplantasi sumsum tulang

Tabel 8. Kriteria Respon pada pasien dengan eosinofilia utama setelah pengobatan

Variable Complete response (CR) Partial response (PR)

No response – or loss of response at any later time point

B-eosinophilia / total WBC

Normalization < 0.45 x 109 /l, within normal range

≥ 50 % reduction in blood eosinophilia number

< 50 % reduction

Hgb, platelets, LDH Normalization off all (if abnormal at diagnosis)

≥ 50 % improvement of any

< 50 % improvement

Blood / plasma para-meter related to eosi-nophilia (CRP, IgE, tryptase etc.)

Normalization of all ≥ 50 % improvement of any

< 50 % improvement

Any clonal parameter (if present) (molecular or cytogenetic remission)

Not detectable when measured in the same sample type – blood or bone marrow

≥ 2-log reduction in qPCR or ≥ 50 % reduc-tion in FISH or number of metaphases in karyotype

< 2-log reduction in qPCR or < 50 % reduction in FISH or karyotype clonal

13

aberration Organ involvement clinically (spleno-megaly, cardiac, pulmonary etc.)

No symptoms, without symptomatic treatment and evaluated clinically

No symptoms, but trea-ted symptomatically (ACE inhibitors, inhala-tions etc.) due to eosinophilia sequelae

+ symptoms and requiring treat-ment

Organ involvement resolved by labora-tory tests (spleno-megaly, cardiac, pul-monary insuff. etc.)

Normalization, verified by X-ray, ultrasound, MUGA, lung function etc.

≥ 50 % improvement, verified by X-ray, ultrasound, MUGA, lung function etc.

< 50 % improvement

Symptoms related to eosinophilia

Disappearance of all Improvement on (ECOG) adverse event scale

No significant im-provement – or worsening due to eosinophilia

Quality of life Improvement defined by a scoring system

No improvement defi-ned by scoring

Worsening of QoL

A "benar" remisi lengkap harus memenuhi semua kriteria dalam kolom, yang telah ditetapkan untuk masing-masing pasien (kategori). Sebuah disebut PR dapat diperoleh jika setidaknya setengah parameter, tersedia untuk pasien, sebenarnya memenuhi kriteria untuk masing-masing pasien. Kriteria respon lebih lanjut dapat didefinisikan dalam waktu, yaitu diperoleh dalam waktu 1-3-6 bulan dari awal terapi - atau hilang selama pengobatan akibat perkembangan penyakit atau kambuh. Kriteria respon dalam tabel 8 dapat dianggap proposal dan mereka belum divalidasi. Salah satu masalah adalah kurangnya teknik PCR standar, dan kriteria, dalam beberapa bentuk modifikasi dari tabel 8, karena itu mungkin berguna untuk saat ini pada tingkat departemen. Kriteria respon berdasarkan darah eosinofilia dan gejala saja telah digunakan pada tahun 2009 dalam sebuah studi multicenter retrospektif (78

Selain pengobatan untuk hipereosinofilia dijelaskan di sini, sejumlah sitotoksik lainnya (methotrexate, purinethol, etoposid, fludarabine, siklofosfamid) atau terapi (azathioprine, thalidomide) immuno-penekan telah dilaporkan pada beberapa pasien, (juga) dengan hasil variabel, dan sering dihentikan meskipun diberikan dalam pengaturan rasional (78). Prospektif, acak jika mungkin, uji klinis di hipereosinofilia primer yang dibutuhkan, yang akan memerlukan kerjasama multicenter (68).

Kortikosteroid

Kortikosteroid adalah pengobatan lini pertama untuk sebagian besar pasien dengan hipereosinofilia, kecuali eosinofilia positif FIP1L1-PDGFRA. Kortikosteroid juga ditunjukkan, bersama-sama dengan imatinib, pada pasien dengan FIP1L1-PDGFRA positif eosinofilia dan tanda-tanda miokarditis (79). Efek glukokortikoid diperoleh dengan berbagai mekanisme di transkripsi mediator inflamasi, penghambatan eosinofil survival (4), di samping efek lymphocytotoxic. Untuk pasien FIP1L1-negatif, dosis awal yang biasa dosis kortikosteroid adalah ½-1 mg prednison / kg berat badan / hari. Beberapa 85% dari pasien akan menanggapi pengobatan ini (78) dan dosis dapat perlahan meruncing. Profilaksis terhadap osteopenia dan infeksi oportunistik harus dipertimbangkan untuk pasien yang membutuhkan pengobatan pemeliharaan. Jarang, pasien dengan eosinofilia mungkin resisten terhadap glukokortikoid (4).Riwayat angioedema, respon eosinopenia mendalam dan cepat untuk menantang dengan prednison, serum tinggi kadar IgE, dan tidak ada hepatosplenomegali adalah prediktor yang menguntungkan respon jangka panjang terhadap pengobatan kortikosteroid (12). Namun, toksisitas kortikosteroid umum (katarak,

14

hiperglikemia, hipertensi, berat badan, peningkatan risiko infeksi, mungkin meningkatkan risiko gastritis dll) dan hemat steroid alternatif biasanya diperlukan.

Dalam setiap kasus terapi prednisolon oral yang berlangsung selama lebih dari sebulan, risiko penyakit tulang diinduksi glukokortikoid harus dipertimbangkan (80), dan semua pasien harus menerima kalsium dan suplemen vitamin-D. Khususnya pada pasien dengan faktor risiko untuk terapi gembira osteoporosis, misalnya: usia lanjut, BMI rendah, penyakit penyerta, merokok, konsumsi alkohol, sering jatuh, kepadatan mineral tulang yang rendah dan imobilisasi harus dipertimbangkan untuk profilaksis dengan berbagai langkah

Agen myelosuppressive

HU (1-3 g / hari) adalah obat myelosuppressive yang sebaiknya digunakan untuk menurunkan jumlah eosinofil, dan bertindak secara sinergis dengan IFN-α. Kombinasi ini telah digunakan dengan sukses dalam beberapa kasus dengan eosinofilia (83). Juga, kombinasi dari HU dan imatinib telah dilaporkan efektif. Tanggapan terhadap pengobatan dengan HU umumnya terjadi dalam waktu 2 minggu dan tidak efektif dalam kasus di mana penurunan cepat dalam jumlah eosinofil needed.ization harus dipertimbangkan untuk profilaksis dengan berbagai langkah (81,82Efek samping: myelosupresi, toksisitas gastrointestinal, ulkus kaki dan ruam kulit

Vincristine

Vincristine dapat digunakan untuk cepat menurunkan dari eosinofil pada pasien dengan jumlah eosinofil yang sangat tinggi (> 100 × 109 / L). Hal ini jarang digunakan untuk pengelolaan jangka panjang eosinofilia. Namun, telah digunakan dalam beberapa kasus (67,85). Dosis yang dianjurkan untuk orang dewasa adalah 1-2 mg intravena.Efek samping: neurotoksisitas (86).

Rejimen kombinasi

Serangkaian kecil pasien dengan hipereosinofilia telah diperlakukan dari 1999-2001 dengan kombinasi 2-chlorodeoxyadenosine dan sitarabin, dan sekitar 55% memperoleh remisi lengkap, dengan kelangsungan hidup secara keseluruhan rata-rata 44 bulan. Dosis adalah 1 g / m2 sitarabin dan 12 mg / m2 untuk cladribine (87).Efek samping: febrile neutropenia dan kekurangan sumsum tulang.

Terapi imunomodulator

Interferon-Dosis rendah IFN-α (1-5000000 U / m2 / d) sering efektif tetapi respon biasanya menjadi jelas setelah beberapa minggu pengobatan (68,81). HU dosis rendah (500 mg sehari) mempotensiasi efek IFN-α (88). Monoterapi dengan IFN-α harus dihindari dalam L-HES; in vitro Data telah menunjukkan efek penghambatan IFN-α pada apoptosis spontan klonal CD3-CD4 + T-sel (89). Dalam pengaturan ini kortikosteroid harus ditambahkan karena efek proapoptotik terhadap T-sel klonal. PEG IFN--2b telah digunakan secara efektif dalam beberapa pasien dengan eosinofilia (90). Pengobatan IFN- dapat digunakan dalam kehamilan, seperti di MPNS lain (91), dan juga pada pasien wanita dengan eosinofilia (92). Bentuk-bentuk pegylated dari IFN2a dan α2b mungkin baik digunakan untuk pengobatan jangka

15

panjang, namun data yang solid kurang (68).Efek samping: myelosupresi, gejala seperti flu, depresi atau gejala mental lainnya, kelelahan, peningkatan transaminase hati, ketidaknyamanan pencernaan, sayang tiroid, dll

Siklosporin ABeberapa laporan kasus dan satu studi yang telah dipublikasikan menunjukkan efek pemeliharaan siklosporin A terapi pada pasien dewasa, khususnya dengan l-HES dan penataan ulang reseptor sel T (78,93,94). Hal ini juga dijelaskan oleh efek penghambatan pada produksi IL-5 (1,4,5,70). Juga mycophenolate mofetil mungkin efektif (78), mungkin dengan profil efek samping yang lebih baik.Efek samping: hipertensi, insufisiensi ginjal, tremor, sakit kepala, hiperlipidemia, hiperplasia gingiva, kram otot, hipertrikosis,

Antibodi monoklonal

Dua yang berbeda manusiawi, monoklonal anti-IL-5 antibodi, reslizumab (SCH55700, cephalon) dan mepolizumab (GlaxoSmithKline), nyata dapat mengurangi jumlah eosinofil dalam hiper-eosinofilia, terlepas dari penyebab yang mendasari cara mengikat gratis IL-5 (10, 95-98). Respon ini berada di beberapa pasien dipertahankan sampai satu tahun, setelah beberapa infus anti-IL-5. Terapi muncul ditoleransi dengan baik, tetapi dapat menyebabkan efek rebound (99). Namun, zat ini saat ini hanya tersedia di klinik (fase III) uji coba dan belum disetujui untuk digunakan dalam gangguan-eosinofil berhubungan (100). Mepolizumab dalam fase 3 protokol untuk sindrom hypereosinophilc (101), tetapi telah melaporkan bahwa persetujuan mungkin terancam oleh data risiko-manfaat (102). Namun, mepolizumab telah digunakan dalam satu-satunya calon, uji klinis terkontrol plasebo dalam hipereosinofilia termasuk 85 pasien negatif FIPL1-PDGFRA, untuk memberikan efek kortikoid-sparing sebagai titik akhir, mengurangi jumlah eosinofil kurang dari 0,6 x 109 / l selama delapan minggu atau lebih di 95% dari pasien, dibandingkan dengan 45% yang menerima plasebo (dan steroid). Pengobatan diberikan secara intravena setiap empat minggu selama periode 36-minggu, dan ditoleransi dengan baik (103). Hasil ini menunjukkan manfaat klinis potensi imunoterapi di hipereosinofilia.

Penggunaan klinis rutin di algoritms pengobatan (gbr. 1) tidak diselesaikan, tetapi pengobatan antibodi terhadap IL-5 mungkin berharga dalam beberapa penyebab primer dan sekunder (gbr. 3). Namun, dua antibodi saat ini tidak tersedia untuk digunakan penuh kasih di negara-negara Nordik

The monoklonal anti-CD52 antibodi (Mabcampath®; alemtuzumab) telah berhasil digunakan dalam beberapa kasus dengan hipereosinofilia. Mungkin pengobatan alternatif untuk pasien dengan HES refrakter terhadap terapi lain, termasuk eosinofilia klonal (10, 78, 102, 104-106). Kebanyakan granulosit eosinofil yang sangat cepat CD52, glikoprotein permukaan diekspresikan pada B- dan T-limfosit (107). Ini mungkin berspekulasi bahwa anti-CD52 menginduksi efek signifikan pada pasien dengan hipereosinofilia dengan mengurangi eosinofilia tidak hanya menjadi efek sitotoksik langsung pada eosinofil, tetapi juga oleh mekanisme dimediasi T-sel. Terapi anti-CD52 tampaknya menjadi alternatif yang menjanjikan, dan sebenarnya sudah tersedia di hipereosinofilia, meskipun tidak per se disetujuiuntuk pengobatan eosinofilia primer.

Dosis dalam pengobatan alemtuzumab untuk hipereosinofilia telah bervariasi, tetapi dapat digunakan dengan cara yang sama seperti untuk leukemia limfositik kronis dalam dosis meningkat, dengan perawatan mingguan ditoleransi dosis, dan berlangsung selama tiga bulan - atau evaluasi individual. Mungkin rute intravena dapat disederhanakan untuk administrasi subkutan. Cytomegalovirus profilaksis direkomendasikan (106.107).

16

Efek samping: sulit untuk mengevaluasi, tapi mungkin kecil tergantung pada dosis. Efek imunosupresif dan risiko (oportunistik) infeksi, mungkin pengembangan limfoma dan rebound efek setelah penghentian terapi antibodi

Inhibitor tirosin kinase

Imatinib mesylate aktif terhadap beberapa kinase tirosin reseptor, termasuk kinase fusion berasal dari mutasi FIP1L1-PDGFRA. Sejumlah penelitian telah menunjukkan potensi mencolok dari imatinib pada pasien dengan hipereosinofilia FIP1L1-PDGFRA-positif, dan tidak ada kasus resistensi utama untuk imatinib telah dilaporkan (10,19,29,30,52,108, 109). Ada konsensus umum untuk penggunaan imatinib sebagai terapi lini pertama pada pasien dengan gen fusi FIP1L1-PDGFRA dan dalam kasus dengan tanda-tanda klinis dan laboratorium subtipe ini eosinofilia, misalnya fibrosis jaringan, peningkatan serum vitamin B12 dan peningkatan kadar serum tryptase, dan seks sering laki-laki. Tingkat respon imatinib pada pasien FIP1L1-PDGFRA-positif adalah mendekati 100%, dengan sangat sedikit kasus diperoleh perlawanan imatinib. The T674I substitusi dalam domain ATP-mengikat PDGFRA (52.102.108 - 110) dikaitkan dengan resistensi imatinib, mirip dengan mutasi T315I diamati pada pasien dengan CML. Dalam laporan data dan kasus vitro menunjukkan bahwa inhibitor tirosin kinase dalam pengembangan efektif bahkan di hadapan mutasi T674I (10102111).

Tanggapan terhadap imatinib pada pasien FIP1L1-PDGFRA-positif yang cepat, dan jumlah eosinofil yang dinormalisasi dalam waktu 1 minggu pengobatan. Manifestasi klinis biasanya menghilang dalam waktu 1 bulan. Pengecualian adalah keterlibatan jantung, yang tidak dapat diubah kecuali pengobatan dimulai sebelum fibrosis menyebabkan kerusakan permanen (109). Efek samping dari terapi imatinib umumnya ringan dan jarang memerlukan penghentian pengobatan. Namun, gagal jantung akut telah bahwa pasien terlihat dan telah menyebabkan rekomendasi dengan bukti keterlibatan jantung, misalnya meningkat s-kadar troponin, harus pra-perawatan dengan kortikosteroid

Dosis yang diperlukan untuk mendorong dan mempertahankan remisi umumnya lebih rendah (100 mg / hari) dibandingkan pasien dengan CML (≥ 400 mg) (109). Pengaruh imatinib pada manifestasi klinis yang berkaitan dengan keterlibatan jantung adalah variabel, dan fibrosis endomiokardial tampaknya ireversibel (53, 109). Pembalikan patologi sumsum tulang dan remisi molekul dapat dicapai pada kebanyakan pasien dengan gen fusi FIP1L1-PDGFRA (109, 112). Telah direkomendasikan bahwa dosis imatinib harus disesuaikan untuk memastikan remisi molekul, untuk mencegah perkembangan resistensi diperoleh (67). Imatinib telah menjadi terapi lini pertama untuk pasien dengan eosinofilia FIP1L1-PDGFRA terkait (5,10,20-30), tapi secara keseluruhan tindak lanjut yang singkat, dan calon percobaan acak terbatas (113). Tidak jelas apakah imatinib dapat bersifat kuratif untuk eosinofilia klonal, melalui pemberantasan klon leukemia. Telah dilaporkan bahwa gangguan imatinib pada pasien FIP1L1-PDGFRA-positif dalam remisi molekul, diikuti oleh kambuhnya penyakit dalam beberapa bulan (112, 114), membuat terapi pemeliharaan dengan imatinib diperlukan (115).

Tanggapan tahan lama telah diperoleh pada pasien dengan gen PDGFRB fusi dan eosinofilia, namun laporan masih didasarkan pada rendahnya jumlah pasien (116), tetapi dosis yang dianjurkan untuk pasien dengan MDS / MPNS dengan eosinofilia (Tabel 6) dan aktivitas tyrosine kinase karena ulang PDGFRB, dosis yang dianjurkan adalah 400 mg sehari imatinib (10). Efek terapi imatinib di PDGFR-negatif eosinofilia tidak jelas, meskipun respon telah terlihat pada beberapa pasien. Saat ini, tidak ada tanda-tanda yang dapat membantu mengidentifikasi pasien PDGFR-negatif dengan penyakit imatinib-sensitif. Sebuah kursus singkat imatinib 400 mg sehari telah direkomendasikan untuk pasien dengan klinis dan biologisTemuan biasanya terlihat pada m-HES dan mereka resisten terhadap terapi dengan kortikosteroid. Sebuah hematologis cepat dukungan respon kelanjutan pengobatan imatinib. Dalam review terakhir, ia menyarankan bahwa kehadiran splenomegali atau penyakit paru-paru dapat dikaitkan dengan probabilitas

17

yang lebih tinggi (masing-masing 89% dan 96%) dari respon hematologis lengkap untuk imatinib (117). Imatinib tidak berguna pada pasien dengan l-HES.

TKI generasi kedua Beberapa alternatif inhibitor tirosin kinase telah diuji secara in vitro dan in vivo (model hewan) untuk efek pada aktivitas FIP1L1-PDGFRA. Nilotinib (Tasigna®), mampu menghambat aktivitas kinase dari tipe liar FIP1L1-PDGFRA (117). PKC412 (111), dan sorafenib (119), mampu menghambat aktivitas kinase dari kedua tipe liar FIP1L1-PDGFRA dan T674I mutan imatinib-tahan. Demikian juga, muncul data Dasatinib (Sprycel®) di Ph1 gangguan myeloproliferative negatif ini menunjukkan perlunya penelitian klinis yang lebih besar (102.120).Efek samping: retensi cairan, kram otot, diare, ruam kulit dan peningkatan enzim hati, beberapa tergantung dosis (121).

Transplantasi sumsum tulang

Myeloablative dan pendingin berkurang intensitas tulang alogenik transplantasi sumsum telah digunakan dengan sukses dalam pasien hypereosinophilic sedikit, dan dengan kelangsungan hidup bebas penyakit dilaporkan untuk waktu yang lebih lama (10122123). Namun toksisitas transplantasi terkait masih tetap menjadi masalah besar, dan peran transplantasi sumsum tulang pada pasien hypereosinophilic primer tidak mapan. Perawatan ini dapat dipertimbangkan untuk pasien dengan pasien FIP1L1-PDGFRA-positif, tahan atau toleran terhadap terapi imatinib atau pasien-FIP1L1-PDGFRA negatif, misalnya FGFR1-positif eosinofilia (10,34), dengan kerusakan akhir organ progresif ketika terapi standar atau terapi experimentel telah habis

Adaptasi risiko dan pengobatan simtomatik

Tidak internasional rekomendasi tersedia kapan harus memulai - atau menunggu - untuk mengobati pasien dengan eosinofilia primer. Keputusan harus dibuat dengan prosedur diagnostik yang cermat, penilaian kerusakan-eosinofilia terkait organ (Tabel 1) dan jumlah eosinofil. Dalam kasus moderat - eosinophilia parah itu tidak mungkin untuk memprediksi kapan atau bagaimana pasien mungkin menderita gejala tergantung eosinofilia (1-4), dan kebijakan menunggu dan menonton mungkin berbahaya. Ini adalah, keputusan klinis berbasis individual kompleks, kapan mulai dan apakah mungkin untuk menghentikan atau menghentikan setiap titik waktu. Pengobatan disfungsi organ eosinophilic diinduksi merupakan gejala sesuai dengan manifestasi di jantung, paru dan kulit gejala tertentu. Ini mungkin melibatkan evaluasi dan bantuan dari spesialis penyakit dalam lainnya

Tabel 9. pilihan pengobatan Hadir untuk eosinofilia karena gangguan klonal hematologi, atau IHES dan IHE.

Medication and administration

Indications Dose Comments

Corticosteroids oral, or i.v.

First-line treatment unless FIP1L1-PDGFRA positive

Initial dose ≥40 mg prednisone q.d.

Side effects at higher dose or prolonged therapy

Hydroxyurea oral

Second-line treatment 1-3 g / day Slow onset of action

Cladribine & cytarabine i.v.

Second-line treatment 2-CdA 12 mg /m2 & Ara-C 1 g / m2 / 5 d

Patient-population not characterized by clonality

18

Vincristine i.v. Consider for counts >100,000/mm3,

1-2 mg i.v. For rapid reduction of eosinophil count

IFN-α s.c. Second-line therapy 1-2 mU / m2 q.d. Slow onset of action

Cyclosporine A oral Lymphocytic variant 100 mg main-tenance / d

Induction therapy includes corticosteroids and hydroxyurea

Anti-CD52 antibody therapy (anti-IL5 anti body if approved, awaits official data)

Second line therapy, incl clonal eosinophilia

Stepwise in-crease (3 – 10 – 30 mg), maintenance

Immunosuppression and risk of opportunistic infections

Imatinib mesylate oral

First-line treatment for FIP1L1-PDGFRA positive. Consider for other refractory cases

100 - 400 mg q.d. Together with corticosteroids if cardiac involvement

19