BAB IPENDAHULUANObat non opioid adalah obat yang tidak berasal dari opium ataupun morfin. Sedangkan obat anestesi intravena adalah obat anestesi yang diberikan melalui jalur intravena, baik obat yang berkhasiat hipnotik atau analgetik maupun pelumpuh otot. Setelah berada didalam pembuluh darah vena, obatobat ini akan diedarkan ke seluruh jaringan tubuh melalui sirkulasi umum, selanjutnya akan menuju target organ masingmasing dan akhirnya diekskresikan sesuai dengan farmakodinamiknya masing-masing.1Obat anestesi intravena disebut ideal bila memenuhi persyaratan larut dalam air, tidak iritasi pada vena, induksi cepat, stabil kardiovaskuler pada dosis klinis dan lama kerja cepat sehingga pemulihan cepat.2

BAB IITINJAUAN PUSTAKA

A. Definisi Anestesia IntravenaAnestesia intravena adalah teknik anestesia dimana obat-obat anestesia diberikan melalui jalur intravena, baik obat yang berkhasiat hipnotik atau analgetik maupun pelumpuh otot. Obat anestesi intravena biasanya diberikan sebagai obat induksi anesthesia umum, obat tunggal untuk anestesi pembedahan singkat, obat tambahan untuk obat inhalasi yang kurang kuat, obat tambahan anestesi regional ataupun untuk menghilangkan keadaan patologis akibat rangsangan SSP (SSP sedasi).2Pemberian obat anestesi intravena dapat diberikan sebagai obat tunggal yaitu pada saat induksi anestesi ketika ada operasi singkat seperti cabut gigi, suntikan berulang, suntikan berulang atau dalam tetesan perinfus sebagai penguat anestesi.2

B. Obat Anestesia Non OpioidAgen kelompok ini dapat dibagi menjadi barbiturat, benzodiazepine dan obat lainnya seperti etomidate, ketamine dan propofol.1. Barbiturat Obat golongan barbiturat yang sering digunakan untuk anestesi klinis adalah natrium thiopental (pental), tiamilal (surital), metoheksital (brevital). Natrium thiopental adalah barbiturate yang paling sering digunakan untuk anesthesia.3Barbiturat adalah substan hipnotis aktif yang berasal dari asam barbiturik (2.4.6-trioxohexahydropyrimidine). Barbiturat terdiri dari dua divisi yang utama. Yang pertama adalah barbiturate yang mengandung oksigen pada posisi 2 (oksibarbiturat) yaitu metoheksital dan yang kedua barbiturat yang mengandung sulfur pada posisi 2 (thiobarbital) yaitu thiopental dan tiamilal.4Barbiturat berupa bubuk berwarna putih kekuningan, bersifat higroskopos, rasanya pahit, berbau seperti bawang putih. Thiopental dikemas dalam ampul 500mg atau 1000 mg. Sebelum digunakan dilarutkan dalam akuabides sampai kepekatan 2,5 % (1 ml = 25 mg).1 Mekanisme KerjaBarbiturat menekan sistem aktivasi retikuler, suatu jaringan polisinaptik kompleks dari saraf dan pusat regulasi, yang terletak di batang otak yang mengontrol beberapa fungsi vital, termasuk kesadaran. Pada konsentrasi klinis, barbiturat secara khusus lebih berpengaruh pada sinaps saraf daripada akson. Barbiturat menekan transmisi neurotransmiter eksitator (seperti asetilkolin) dan meningkatkan transmisi neurotransmiter inhibitor (seperti asam -aminobutirik (GABA). Mekanisme spesifik diantaranya dengan pelepasan transmiter (presinaptik) dan interaksi selektif dengan reseptor (postsinaptik).2 Farmakokinetik1. AbsorbsiPada anestesiologi klinis, barbiturat paling banyak diberikan secara intravena untuk induksi anestesi umum pada orang dewasa dan anak-anak.42. DistribusiSetelah pemberian secara intravena, thiopental akan melewati sawar darah otak secara cepat dan jika diberikan pada dosis yang mencukupi, akan menyebabkan hipnotis salam waktu 30-40 detik, sehingga pasien akan tertidur. Kesadaran akan pulih setelah 20-30 menit pemberian. Lama kerja dari barbiturate ditentukan oleh redistribusinya. Thiopental di dalam darah 70% terikat albumin, sisanya 30 % dalam bentuk bebas, sehingga pada pasien dengan albumin rendah dosis harus dikurangi. 43. MetabolismeMetabolisme dari barbiturat terutama terjadi dihepar dalam bentuk inaktif.4

4. EkskresiSebagian besar akan diekskresikan lewat urine.4 Farmakodinamik1. Sistem kardiovaskulerMenurunkan tekanan darah dan cardiac output dan dapat meningkatkan frekwensi jantung, Penurunan tekanan darah sangat tergantung dari konsentrasi obat dalam plasma. Hal ini disebabkan karena efek depresinya pada otot jantung, sehingga curah jantung turun dan dilatasi pembuluh darah. Iritabilitas otot jantung tidak terpengaruh, tetapi bisa menimbulkan disritmia bila terjadi resistensi CO2 atau hipoksia. Penurunan tekanan darah yang bersifat ringan akan pulih normal dalam beberapa menit tetapi bila obat disuntik secara cepat atau dosisnya tinggi dapat terjadi hipotensi yang berat. Hal ini terutama akibat dilatasi pembuluh darah karena depresi pusat vasomotor. Dilain pihak turunnya tekanan darah juga dapat terjadi oleh karena efek depresi langsung obat pada miokard.42. Sistem RespirasiMenyebabkan depresi pusat pernafasan dan sensitifitas terhadap CO2 menurun. Dapat terjadi penurunan frekwensi nafas dan volume tidal bahkan dapat sampai menyebabkan terjadinya asidosis respiratorik dan apneu.3. NeurologiBarbiturate merupakan antikonvulsan yang sangat baik. Dimana obat ini mampu menurunkan tekanan intracranial. Barbiturat menyebabkan konstriksi pada pembuluh darah di otak, menyebabkan penurunan aliran darah otak (CBF) dan tekanan intrakranial. Perubahan dari aktivitas otak dan kebutuhan oksigen dapat terlihat pada perubahan dari EEG. Barbiturat tidak mnyebabkan relaksasi dari otot. Dosis kecil dari thiopental mengontrol kejang tipe grand mall.4

Dosis Dosis induksi untuk anesthesia pada pasien dewasa thiopental adalah 3-5 mg/kgBB. Dosis tersebut dapat bervariasi antara pasien satu dengan lainnya. Hal ini paling banyak disebabkan oleh efek tambahan dari obat premedikasi ataupun keadaan pasien itu sendiri seperti pada pasien yang hamil atau lanjut usia, dosisnya dikurangi (1-3 mg/kgBB).

2. Benzodiazepin Obat golongan benzodiazepine yang sering digunakan untuk anestesia adalah diazepam, midazolam dan lorazepam. Golongan benzodiazepine baik digunakan sebagai premedikasi karena memiliki efek amnesia anterograde sehingga dapat menghilangkan ingatan trauma operasi pada anak-anak. Benzodiazepin perioperatif yang paling sering digunakan adalah midazolam yang memiliki eliminasi waktu paruh sebesar 3 jam. Dengan dosis sedatif IV 12 mg yang biasanya, efek klinisnya biasanya berlangsung selama 2030 menit akibat adanya redistribusi.5 Mekanisme KerjaGolongan benzodiazepine bekerja sebagai hipnotik, sedative, anxiolitik, amnestik, antikonvulsan, pelumpuh otot yang bekerja di sentral. Benzodiazepine bekerja di reseptor ikatan GABAA. Benzodiazepam meningkatkan aktifitas reseptor GABAA yang memiliki efek inhibitori pada system saraf pusat. Efek inhibisi ini dapat menimbulkan depresi pernafasan, menurunkan tekanan darah dan penurunan frekuensi jantung.4 FarmakokinetikTerdapat beberapa faktor yang dapat mempengaruhi farmakokinetik benzodiazepine antara lain: gender, ras, induksi enzim dan penyakit hepatik dan renal. Diazepam sensitif terhadap faktor-faktor ini, terutama usia. Bertambahnya usia cenderung mengurangi pembersihan diazepam secara signifikan dan membuat tingkat pembersihan midazolam lebih kecil. Lorazepam resistan terhadap efek-efek farmakokinetik usia, gender, dan penyakit ginjal. Ketiga obat ini semuanya dipengaruhi oleh obesitas. Volume distribusi meningkat setelah obat meninggalkan plasma dan masuk ke tissue adipose. Meskipun pembersihan tidak berubah, waktu half-life eliminasi memanjang karena kembalinya obat ke plasma tertunda pada orang yang mengalami obesitas. Dengan demikian, faktor-faktor selain farmakokinetik harus dipertimbangkan ketika obat ini digunakan.51. Absorbsi Benzodiazepin dapat diberikan secara oral, intramuskuler, dan intravena untuk sedasi atau induksi pada general anestesia. Injeksi intramuskuler diazepam menimbulkan nyeri dan tidak dapat diandalkan. Sebaliknya, midazolam dan lorazepam diabsorbsi baik setelah pemberian injeksi intramuskuler dengan puncak level setelah 30-90 menit.52. Distribusi Diazepam cukup larut lemak dan dengan cepat melewati sawar darah otak. Midazolam bersifat larut air namun pada pH yang rendah, cincin imidazolnya yang mendekati pH fisiologis menyebabkan peningkatan kelarutan terhadap lemak. Lorazepam mempunyai kelarutan sedang pada lemak sehingga memperlambat ambilan ke otak dan onset kerjanya.53. Biotransformasi Biotransformasi benzodiazepine terjadi dalam liver. Golongan benzodiazepine banyak di metabolisme oleh enzim-enzim dalam kelompok sitokrom P450. Tiga benzodiazepine yang digunakan dalam anastesi diklasifikasikan menjadi benzodiazepine short acting (midazolam), intermediate acting (lorazepam) dan long lasting (diazepam) menurut metabolisme dan pembersihan plasmanya. Metabolit-metabolit benzodiazepine menjadi penting. Diazepam membentuk dua metabolit aktif, oxazepam dan desmethyldiazepam, dimana keduanya menambah dan memperpanjang efek obat. Midazolam di biotransformasikan menjadi hydroxymidazolam yang mempunyai aktivitas dan ketika diberikan dalam waktu yang lebih lama, dapat berakumulasi. Akan tetapi, metabolit-metabolit ini dengan cepat dikonjugasi dan diekskresi dalam urin.4,54. EkskresiMetabolit biotransformasi benzodiazepin dieksresi terutama lewat urin dan sebagian kecil di plasma. Gagal ginjal menyebabkan perpanjangan sedasi pada pasien yang mendapat midazolam akibat akumulasi metabolit konjugated.4,5 Farmakodinamik1. KardiovaskulerEfek depresan kardiovaskuler benzodiazepin minimal walaupun pada dosis induksi. Tekanan darah arterial, cardiac output dan tahanan vaskuler perifer turun secara pelan, kadang denyut jantung meningkat. Midazolam cenderung lebih menurunkan tekanan darah dan tahanan vaskuler perifer daripada diazepam. 52. Respirasi Benzodiazepin menekan respon ventilatori terhadap CO2. Hal ini biasanya tidak berarti kecuali obat diberikan secara intravena atau adanya depresan respiratori lain. Apnea lebih jarang terjadi daripada setelah induksi barbiturat. Ventilasi harus dimonitoring pada semua pasien yang mendapatkan medikasi benzodiazepin secara intravena, dan alat resusitasi harus tersedia.53. Otak Benzodiazepin menurunkan Cerebral Metabolic Rate untuk konsumsi O2 (CMRO2), Cerebral Blood Flow (CBF) dan tekanan intrakranial.3 Dosis sedatif oral sering menimbulkan amnesia antegrade yang berguna untuk premedikasi. Efek muscle-relaxant obat ini akibat efek di medula spinalis dan bukan neuromuscular junction. Anticemas, amnesik dan efek sedasi terlihat pada dosis rendah dan meningkat menjadi stupor dan tidak sadar pada dosis induksi. Benzodiazepin tidak memiliki efek analgesia 5 Dosis Onset dan durasi dosis bolus intravenous benzodiazepine tergantung pada kemampuan obat larut dalam lipid, sebuah temuan yang dapat menjelaskan perbedaan onset dan durasi kerja ketiga benzodiazepine yang digunakan dalam praktik klinis di Amerika Serikat. Midazolam dan diazepam mempunyai onset yang lebih cepat (60 hingga 120 detik).

3. PropofolPropofol merupakan derivat fenol dengan nama kimia di-iso profil fenol yang banyak dipakai sebagai obat anestesia intravena. Pertama kali digunakan dalam praktek anestesi pada tahun 1977 sebagai obat induksi. Bentuk fisik berupa cairan berwarna putih seperti susu, tidak larut dalam air dan bersifat asam. Dikemas dalam bentuk ampul, berisi 20 ml/ampul (1 ml = 10 mg). Preparat propofol dapat ditumbuhi oleh bakteri, oleh karena itu diperlukan teknik yang steril dalam menggunakan propofol. Preparat propofol juga ditambahi dengan 0,005% disodium edelate atau 0,025 sodium metabisulfite untuk membantu menekan tingkat pertumbuhan bakateri.5 Mekanisme KerjaPropofol bekerja dengan memfasilitasi dari inhibisi neurotransmiter yang diperantarai oleh GABA.5 Farmakokinetik1. AbsorbsiPropofol hanya diberikan secara intravena untuk induksi general anestesia dan untuk sedasi sedang sampai dalam. 52. DistribusiKelarutan lemak yang tinggi dari propofol menyebabkan onset kerjanya yang cepat yang hampir sama cepatnya dengan thiopental. Waktu paruh distribusinya sangat cepat yaitu 2-8 menit, sedangkan waktu eliminasinya 20-60 menit. Pada induksi anestesi, level tidur yang cukup dalam dapat dicapai propofol dalam waktu 1-2 menit. Kadar puncaknya tercapai dalam 2 menit. 2,53. MetabolismeBersihan propofol melewati aliran darah hepar menyatakan adanya metabolisme ekstrahepatik. Laju bersihan yang tinggi (10 kali lebih cepat daripada thiopental) mungkin menyebabkan penyembuhan yang cepat setelah diberikan melalui tetesan infus. Konjugasi di hepar menghasilkan metabolit yang tidak aktif dan dieliminasi lewat ginjal. 4,5,4. EkskresiClearence propofol terjadi di dalam hati. Karena clearence propofol melebihi aliran darah hepar, diperkirakan terjadi eliminasi ekstrahapatal atau ekstrarenal. Paru-paru diperkirakan memegang peranan penting dalam proses ini, dimana paru bertanggung jawab atas kira-kira 30 % dari uptake dan eliminasi fase pertama. Metabolisme propofol di hati dengan cepat menjadi tidak aktif yaitu sulfat dan asam glukoronik yang larut dalam air, selanjutnya sebagian besar diekskresikan melalui urin.2 Farmakodinamik KardiovaskulerEfek yang utama adalah menurunkan tekanan darah arteri selama induksi anestesi. Penurunan tekanan arteri diikuti oleh penurunan COP hingga 15 %, stroke volume 25 %, tahanan sistemik vaskuler sekitar 15-25 %. Vasodilatasi muncul karena penurunan aktivitas simpatis, dan efek langsung pada mobilisasi Ca intrasel otot polos. Denyut jantung tidak ada perubahan yang berarti karena propofol juga menghambat barorefleks, menurunkan respon takikardi terhadap hipotensi, terutama kondisi normokarbi atau hipokarbi. 5

RespirasiSeperti barbiturat, propofol mengakibatkan depresan respiratori yang menyebabkan apnea. Walaupun dengan dosis subanestetik, infus propofol mencegah arus ventilatori hipoksik dan menekan respon normal terhadap hiperkarbi. Kemungkinan propofol juga dapat mengakibatkan bronkospaseme.5 OtakPropofol menurunkan aliran darah otak dan tekanan intrakranial. Pada psien dengan peningkatan tekanan intrakranial, propofol dapat menyebabkan reduksi CPP (