referat 38 halaman

8/9/2019 referat 38 halaman

1/39

1

PENGARUH ROSIGLITAZONE DALAM MENINGKATKAN RISIKO

KARDIOVASKULER PADA PASIEN DENGAN DIABETES MELLITUS

TIPE 2

Kelompok II

Siska Damayanti 010516605

Ade Pambayu S. 010516606

Fadhil Rasyid 010516607

Arif Rahmat Muharram 010610060

Andita Sumantri 010610062

Isidro Lumanpauw 010610063

Astri Paramarthaputri 010610065

Bastianto Kusumajaya 010610068

Hizbillah Yazid 010610070

2010

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS AIRLANGGA SURABAYA


2/39

Farmasi Anti Diabetik - 2

DAFTAR ISI

Halaman Cover

01

Daftar Isi ..

02

BAB 1 PENDAHULUAN

04

1.1 Latar Belakang ..

04

1.2 Rumusan Masalah .

05

1.3

Tujuan .................................................................................................

....... 06

BAB 2 TINJAUANPUSTAKA ...................................................................... 07

2.1 Diabetes

Mellitus .......................................................................................

07

2.1.1

Definisi ...............................................................................................

...... 07

2.1.2 Klasifikasi dan

Patofisiologi .................................................................. 07


3/39

3

2.1.2.1 Diabetes Mellitus Tipe

1 ...................................................................... 07

2.1.2.2 Diabetes Mellitus Tipe

2 ...................................................................... 08

2.1.2.3 Diabates Mellitus

Gestational ............................................................. 09

2.1.3

Gejala .................................................................................................

...... 10

2.1.4

Diagnosis ............................................................................................

...... 11

2.1.5

Terapi .................................................................................................

..... 12

2.1.5.1 Dasar-Dasar Terapi

Primer ............................................................... 12

2.1.5.2 Dasar-Dasar Terapi

Sekunder ........................................................... 12

2.1.6

Prognosis ............................................................................................

..... 18

2.2

Rosiglitazone ......................................................................................

........ 18


4/39


2.2.1

Deskripsi ............................................................................................

...... 18

2.2.2

Dosis ..................................................................................................

....... 18

2.2.3

Indikasi ...............................................................................................

..... 20

2.2.4

Farmakodinamik .................................................................................

... 20

2.2.5

Farmakokinetik ...................................................................................

... 21

2.2.6 EfekSamping ..........................................................................................

22

2.2.7

Interaksi .............................................................................................

..... 24

BAB 3

PENELITIAN ......................................................................................

26

3.1 Rosiglitazone Evaluated for Cardiovascular Outcomes An

Interim


5/39

5

Analysis ...

26

3.2 Effect of Rosiglitazone on The Risk of Myocardial Infarction

and Death from Cardiovascular Causes..

27

BAB 4 PEMBAHASAN ..

29

BAB 5 RINGKASAN ..

33

BAB 6 SUMMARY .

35

BAB 7 DAFTAR PUSTAKA ..

37


6/39


BAB 1

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Prevalensi diabetes meningkat di seluruh dunia. Mayoritas pasien dengan

diabetes akan meninggal atau mengalami kecacatan sebagai konsekuensi dari

komplikasi kardiovaskuler. Studi prospektif menunjukkan hubugan yang

berkelanjutan antara glukosa darah dan hemoglobin terglikosilasi dengan risiko efek

samping kardiovaskuler. Walau bagaimanapun , penelitian acak sebelumnya yang

mengevaluasi efek kontrol gula darah pada pasien diabetes menunjukkan bukti yang

tidak pasti mengenai dampak pada penyakit kardiovaskuler. Namun guideline terkini

merekomendasikan target level hemoglobin terglikosilasi adalah < 7% untuk pasien

diabetes.(1)

Efek terapi antidiabetik pada dampak kardiovaskuler termasuk penting karena

lebih dari 65% kematian pasien dengan diabetes adalah dari penyebab kardiovaskuler.

(2)

Penyulit mikrovaskuler merupakan penyebab terjadinya retinopati, neuropati dannefropati, sedangkan makroangiopati pada diabetes bermanifestasi sebagai

aterosklerosis dini yang dapat mengenai organ-organ vital (jantung dan otak).

Penyebab aterosklerosis pada penderita DM tipe 2 bersifat multifaktorial yang

melibatkan interaksi kompleks dari berbagai keadaan seperti hiperglikemi,

hiperlipidemi, stres oksidatif, penuaan dini, hiperinsulinemi dan/atau

hiperproinsulinemi serta perubahan-perubahan dalam proses koagulasi dan

fibrinolisis. Hipotesis terbaru mengatakan bahwa awal terjadinya lesi aterosklerosis

yaitu berupa adanya perubahan-perubahan fungsi sel endotel.4 Disfungsi endotel

dapat terjadi baik pada penderita DM tipe 2 dan juga pada penderita DM tipe 1

terutama bila telah terjadi manifestasi klinis mikroalbuminuria. Disfungsi endotel

juga dapat terjadi pada individu dengan resistensi insulin (pasien obese) atau yang


7/39

7

mempunyai risiko tinggi untuk menderita DM tipe 2 (toleransi glukosa terganggu)

dan penderita diabetes gestasi.

Pada penderita DM, risiko payah jantung kongestif meningkat 4 sampai 8 kali.

Peningkatan risiko ini tidak hanya disebabkan karena penyakit jantung iskemik.

Dalam beberapa tahun terakhir ini diketahui bahwa diabetes dapat mempengaruhi

otot jantung secara independen selain melalui keterlibatan aterosklerosis dini arteri

koroner yang menyebabkan penyakit jantung iskemik. Hal ini diduga karena terjadi

perubahan-perubahan antara lain terjadinya fibrosis interstisial, pembentukan

kolagen dan hipertrofi sel-sel otot jantung. Pada tingkat seluler terjadi gangguan

pengeluaran kalsium dari sitoplasma, perubahan struktur troponin T dan peningkatan

aktivitas Pyruvate Kinase. Perubahan2 ini menyebabkan gangguan kontraksi dan

relaksasi otot jantung dan peningkatan tekanan end-diastolic sehingga dapat

menimbulkan kardiomiopati restriktif.(3)

Penelitian epidemiologi menunjukkan hubungan antara level hemoglobin

terglikosilasi dan dampak pada sistem kardiovaskuler pada pasien dengan diabetes

tipe 2.(4) Dari beberapa golongan obat antidiabetik yang ada, rosiglitazone merupakan

salah satu obat dari golongan Thiazolidinedion yang dianggap terlibat dalam proses

tersebut. Penggunaan rosiglitazone berdasarkan kemampuan obat dalam menurunkan

glukosa darah dan level hemoglobin yang terglikosilasi.(5)

1.2 Rumusan Masalah

Apakah rosiglitazone dapat meningkatkan risiko penyakit kardiovaskular pada

pasien dengan diabetes mellitus tipe 2?

1.3 Tujuan


8/39


Untuk mengetahui pengaruh rosiglitazone dalam meningkatkan risiko

kardiovaskular pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2


9/39

9

BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. DIABETES MELLITUS

2.1.1 Definisi

Diabetes mellitus berasal dari kata Yunani diabanein artinya "tembus" atau

"pancuran air", dan kata Latinmellitus atau berarti rasa manis. Sehingga diabetes

mellitus dapat juga disebut kencing manis. Diabetes mellitus merupakan penyakit

metabolik (kebanyakan herediter) sebagai akibat dari kurangnya insulin efektif baik

oleh karena adanya disfungsi sel beta pancreas atau ambilan glukosa di jaringan

perifer, atau keduanya (pada DM tipe 2) atau kurangnya insulin absolute (pada DM

tipe 1), dengan tanda-tanda hiperglikemia dan glukosuria, disertai dengan gejala

klinis akut (poliuri, polidipsi, penurunan berat badan), dan atau gejala kronik atau

kadang tanpa gejala. Gangguan primer terletak pada metabolisme karbohidrat, dan

sekunder pada metabolisme lemak dan protein.(5)

2.1.2 Klasifikasi dan Patofisiologi

Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) mengakui tiga bentuk diabetes mellitus,

yaitu tipe 1, tipe 2, dan diabetes gestasional.(5)

2.1.2.1.Diabetes mellitus tipe 1

Diabetes mellitus tipe 1 dulu disebut insulin-dependent diabetes (IDDM,

"diabetes yang bergantung pada insulin"), dicirikan dengan hilangnya sel beta

penghasil insulin padapulau-pulau Langerhanspankreas sehingga terjadi kekurangan

insulin pada tubuh. Diabetes tipe ini dapat diderita oleh anak-anak maupun orang

dewasa.(5)

Sampai saat ini diabetes tipe 1 tidak dapat dicegah. Diet dan olah raga tidak

bisa menyembuhkan ataupun mencegah diabetes tipe 1. Kebanyakan penderita
http://id.wikipedia.org/wiki/Bahasa_Yunanihttp://id.wikipedia.org/wiki/Bahasa_Latinhttp://id.wikipedia.org/wiki/Organisasi_Kesehatan_Duniahttp://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Pulau-pulau_Langerhans&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/wiki/Pankreashttp://id.wikipedia.org/wiki/Bahasa_Latinhttp://id.wikipedia.org/wiki/Organisasi_Kesehatan_Duniahttp://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Pulau-pulau_Langerhans&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/wiki/Pankreashttp://id.wikipedia.org/wiki/Bahasa_Yunani


10/39


diabetes tipe 1 memiliki kesehatan dan berat badan yang baik saat penyakit ini mulai

dideritanya. Selain itu, sensitivitas maupun respons tubuh terhadap insulin umumnya

normal pada penderita diabetes tipe ini, terutama pada tahap awal.(5)

Penyebab terbanyak dari kehilangan sel beta pada diabetes tipe 1 adalah

kesalahan reaksi autoimunitas yang menghancurkan sel beta pankreas. Reaksi

autoimunitas tersebut dapat dipicu oleh adanya infeksi pada tubuh.(5)

Saat ini, diabetes tipe 1 hanya dapat diobati dengan menggunakan insulin,

dengan pengawasan yang teliti terhadap tingkat glukosa darah melalui alat monitor

pengujian darah. Pengobatan dasar diabetes tipe 1, bahkan untuk tahap paling awal

sekalipun, adalah penggantian insulin. Tanpa insulin, ketosis dan diabetik

ketoacidosis bisa menyebabkan koma bahkan bisa mengakibatkan kematian.

Penekanan juga diberikan pada penyesuaian gaya hidup (diet dan olahraga). Terlepas

dari pemberian injeksi pada umumnya, juga dimungkinkan pemberian insulin melalui

pump, yang memungkinkan untuk pemberian masukan insulin 24 jam sehari pada

tingkat dosis yang telah ditentukan, juga dimungkinkan pemberian dosi dari insulin

yang dibutuhkan pada saat makan. Serta dimungkinkan juga untuk pemberian

masukan insulin melalui "inhaled powder".(5)

Perawatan diabetes tipe 1 harus berlanjut terus. Perawatan tidak akan

mempengaruhi aktivitas-aktivitas normal apabila kesadaran yang cukup, perawatan

yang tepat, dan kedisiplinan dalam pemeriksaan dan pengobatan dijalankan.(5)

2.1.2.2. Diabetes mellitus tipe 2

Diabetes mellitus tipe 2, dulu disebut non-insulin-dependent diabetes mellitus

(NIDDM, "diabetes yang tidak bergantung pada insulin") , terjadi karena kombinasi

dari "kecacatan dalam produksi insulin" dan "resistensi terhadap insulin" atau

"berkurangnya sensitifitas terhadap insulin"(adanya defek respon jaringan terhadap

insulin) yang melibatkan reseptor insulin di membran sel.(5)

Pada tahap awal abnormalitas yang paling utama adalah berkurangnya

sensitifitas terhadap insulin, yang ditandai dengan meningkatnya kadar insulin di
http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Ketosis&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/wiki/Diabetic_ketoacidosishttp://id.wikipedia.org/wiki/Diabetic_ketoacidosishttp://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Insulin_pump&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Reseptor_insulin&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Ketosis&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/wiki/Diabetic_ketoacidosishttp://id.wikipedia.org/wiki/Diabetic_ketoacidosishttp://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Insulin_pump&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Reseptor_insulin&action=edit&redlink=1


11/39

11

dalam darah. Pada tahap ini, hiperglikemia dapat diatas dengan berbagai cara dan

obat anti diabetes yang dapat meningkatkan sensitifitas terhadap insulin atau

mengurangi produksi glukosa dari hepar, namun semakin parah penyakit, sekresi

insulin pun semakin berkurang, dan terapi dengan insulin kadang dibutuhkan. Ada

beberapa teori yang menyebutkan penyebab pasti dan mekanisme terjadinya resistensi

ini, namun obesitas sentral diketahui sebagai faktor predisposisi terjadinya resistensi

terhadap insulin, mungkin dalam kaitan dengan pengeluaran dari adipokines yang

merusak toleransi glukosa. (5)

Diabetes Tipe 2 biasanya, awalnya, diobati dengan cara perubahan aktivitas

fisik (biasanya peningkatan), diet (umumnya pengurangan asupan karbohidrat), dan

lewat pengurangan berat badan. Langkah yang berikutnya, jika perlu, perawatan

dengan terapi farmakologik oral Jika ini gagal, ilmu pengobatan hormon insulin akan

diperlukan untuk memelihara kadar glukosa berada dalam kadarnormal.(7)

2.1.2.3 Gestational Diabetes Mellitus

Gestational diabetes mellitus (GDM) melibatkan kombinasi dari kemampuan

reaksi dan pengeluaran hormon insulin yang tidak cukup, Terjadi selama kehamilan

dan dapat sembuh setelah melahirkan. GDM mungkin dapat merusak kesehatan janin

atau ibu, dan sekitar 2050% dari wanita penderita GDM bertahan hidup.(5)

GDM terjadi di sekitar 25% dari semua kehamilan. GDM bersifat temporer

dapat menyebabkan permasalahan dengan kehamilan, termasuk macrosomia,

kecacatan janin dan penyakit jantung bawaan pada janin. Penderita memerlukan

pengawasan medis sepanjang kehamilan.(5)

2.1.3 Gejala

Tiga serangkai yang klasik tentang gejala kencing manis adalah polyuria

(banyak kencing), polydipsia (banyak minum) dan polyphagia (banyak makan).

Ketiga gejala ini biasa disebut Trias Sindroma Diabetik. Gejala awalnya berhubungan

dengan efek langsung dari kadar gula darah yang tinggi. Jika kadar gula darah sampai

diatas 160-180 mg/dL, maka glukosa akan sampai ke urine. Jika kadarnya lebih tinggi
http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Obat_Anti_Diabetes&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Hepar&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Obesitas_sentral&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Adipokine&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/wiki/Karbohidrathttp://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Pengurangan_berat_badan&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Macrosomia&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Polyuria&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Polydipsia&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Polyphagia&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Obat_Anti_Diabetes&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Hepar&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Obesitas_sentral&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Adipokine&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/wiki/Karbohidrathttp://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Pengurangan_berat_badan&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Macrosomia&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Polyuria&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Polydipsia&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Polyphagia&action=edit&redlink=1


12/39


lagi, ginjal akan membuang air tambahan untuk mengencerkan sejumlah besar

glukosa yang hilang. Karena ginjal menghasilkan air kemih dalam jumlah yang

berlebihan, maka penderita sering berkemih dalam jumlah yang banyak (poliuri).(7)

Akibat poliuri maka penderita merasakan haus yang berlebihan sehingga

banyak minum (polidipsi).(7)

Sejumlah besar kalori hilang ke dalam air kemih, penderita mengalami

penurunan berat badan. Untuk mengkompensasikan hal ini penderita seringkali

merasakan lapar yang luar biasa sehingga banyak makan (polifagi).(5)

Gejala lainnya adalah pandangan kabur, pusing, mual dan berkurangnya

ketahanan selama melakukan olah raga. Penderita diabetes yang kurang terkontrol

lebih peka terhadap infeksi.(5)

Karena kekurangan insulin yang berat, maka sebelum menjalani pengobatan

penderita diabetes tipe I hampir selalu mengalami penurunan berat badan. Sebagian

besar penderita diabetes tipe II tidak mengalami penurunan berat badan.(5)

Gejala kronis DM yang sering muncul adalah lemah badan, kesemutan, kaku

otot, penurunan kemampuan seksual, gangguan penglihatan, sakit sendi, dan lain-lain.

(7)

2.1.4 Diagnosis

Kriteria Diagnosis DM dan Gangguan Toleransi Glukosa menurut Surabaya

1991(Modifikasi Kriteria Diagnosis DM WHO 1985) Darah Kapiler, metode

enzimatik, beban glukosa 75 gram, puasa 10- 16 jam.(7)

I. Diagnosis DM apabila:

a. Terdapat gejala-gejala DM, ditambah dengan


13/39

13

b. Salah satu dari GDP >120mg/dl, 2jpp > 200mg/dl ,atau glukosa darah acak

>200mg/dl.

II. Diagnosis DM apabila:

a. Tidak terdapat gejala-gejala DM, tetapi

b. Terdapat dua hasil dari GDP >120 mg/dl, 2jPP >200 mg/dl, atau gula darah

acak >200 mg/dl.

III. Diagnosis Gangguan Toleransi Glukosa (GTG) apabila GDP < 120 mg/dl dan 2j

PP antara 140-200 mg/dl

IV. Untuk kasus meragukan dengan hasil:

GDP >120 mg/dl dan 2j PP >200 mg/dl, maka ulangi pemeriksaan sekali lagi,

dengan persiapan minimal 3 hari dengan diit karbohidrat lebih dari 150 gram

perhari dan kegiatan fisik seperti biasa, kemungkinan hasil adalah:

a. DM apabila hasilnya sama atau tetap, yaitu GDP >120 mg/dl dan 2jpp >

200 mg/dl, atau apabila hasilnya memenuhi kriteria I atau II

b. GTG apabila hasil cocok dengan kriteria III.(7)

2.1.5 Terapi

Penatalaksanaan penderita Diabetes mellitus terdiri dari:

- Terapi primer

- Terapi sekunder

2.1.5.1 Dasar-dasar terapi primer :

I. Diit.


14/39


Macam diit DM yang dikenal di Surabaya yaitu Diet-B, Diet B-Puasa, Diet-

B1, Diet-BI Puasa, Diet B2, Diet- B3, Diet-Be, Diet-M, Diet M Puasa, Diet-G, Diet-

KV, Diet-GL, Diet-H, Diet KV-T1, Diet KV-T2, Diet KV-T3, Diet-KV L, Diet-B1-

T1, Diet B1-T2, Diet-B1-T3, dan Diet B1-L

II. LatihanFisik. Dilakukan secara teratur tiap hari

III. Penyuluhan Kesehatan Masyarakat (PKM)

2.1.5.2 Dasar-dasar terapi sekunder:

I. Obat Hipoglikernik (OAD dan Insulin).

I.1 Obat Anti Diabetes atau Tablet OAD (disingkat: OAD)

Indikasi: DM tipe 2, DM.M (MRDM).(7)

Macam obat anti diabetik :

1. Sulfonylureas

Pertama kali disetujui FDA pada 1962 dengan label tolbutamide (Orinase),

obat golongan sulfonylurea dengan cepat menjadi pengobatan utama diabetes tipe 2.

Sulfonylurea menstimulasi sel-sel beta dalam pankreas untuk memproduksi

lebih banyak insulin. Obat ini juga membantu sel-sel dalam tubuh menjadi lebih baik

dalam mengelola insulin. Pasien yang paling baik merespon sulfonylurea adalah

pasien diabetes mellitus tipe 2 berusia di bawah 40 tahun, dengan durasi penyakit

kurang dari lima tahun sebelum pemberian obat pertama kali, dan kadar gula darah

saat puasa kurang dari 300 mg/dL (16,7 mmol/L).

Untuk mengontrol kadar gula darah secara adekuat, obat ini sebaiknya

diberikan 20-30 menit sebelum makan. Beberapa jenis obat yang mengandung

sulfonylurea antara lain chlorpropamide (Diabinese), tolazamide (Tolinase),

acetohexamide, glipizide (Glucotrol), tolbutamide (Orinase), glimepiride (Amaryl),

glyburide (DiaBeta, Micronase), glibenclamide, dan gliclazide.


15/39

15

Sulfonylurea sebaiknya tidak diberikan pada wanita hamil atau menyusui, dan

pasien-pasien yang alergi terhadap obat golongan sulfa. Efek samping utama obat ini

adalah kenaikan berat badan dan retensi air. Meskipun sulfonylurea memiliki risiko

hipoglikemia lebih rendah dibandingkan insulin, namun hipoglikemia yang

diakibatkan sulfonylureas bisa berlangsung lama dan berbahaya.

2. Meglitinida

Meglitinida juga termasuk jenis obat diabetes yang bekerja dengan

menstimulasi sel-sel beta pankreas untuk memproduksi insulin. Yang termasuk

golongan Meglitinides adalah repaglinida (Prandin), nateglinida (Starlix), dan

mitiglinida. Repaglinida merupakan derivat asam benzoat. Obat ini merupakan

meglitinida non-sulfonylurea yang pertama dikenalkan pada 1998.

Efek samping umum golongan meglinitide adalah diare dan sakit kepala.

Sama dengan sulfnylurea, repaglinida memilki risiko pada jantung. Jenis yang lebih

baru, seperti nateglinida, memiliki risiko sama namun lebih kecil.

3. Metformin (Biguanida)

Metformin merupakan obat yang cara kerjanya terutama menurunkan glukosadarah dengan menekan produksi glukosa yang diproduksi hati dan mengurangi

resistensi insulin. Metformin bisa digunakan sebagai monoterapi atau dikombinsikan

dengan sulfonylurea. Kombinasi dengan obat-obat sekresi insulin, insulin-sensitizing,

atau insulin sendiri akan efektif. Metformin tidak menyebabkan hipoglikemia atau

penambahan berat badan, jadi sangat baik digunakan pada pasien diabetes melitus

tipe 2 yang menderita obesitas (pada beberapa studi bahkan pasien mengalami

penurunan berat badan).

Metformin juga memiliki efek manfaat pada kadar lipid dan kolesterol dan

bersifat protektif untuk jantung. Pada sebuah studi banding, metformin menurunkan

angka kematian hingga 85% dibandingkan insulin (28%), sulfonylurea (16%), dan


16/39


thiazolidinedione (14%). Obat ini juga pilihan pertama untuk anak-anak dan terbukti

efektif untuk wanita yang menderita polikistik ovarium dan resistensi insulin.

Metformin memiliki kontraindikasi dengan pasien yang memiliki insufisiensi

ginjal (misal: kadar kreatinin dalam serum 1,5 mg/dL pada pria dan 1,4 mg/dL pada

wanita, atau terdapat pembersihan kreatinin abnormal) atau asidosis metabolik akut

maupun kronis. Namun yang lebih hati-hati lagi adalah penggunaan metformin pada

gangguan hati berat dan hipoksemia (pada pulmonary obstruktif kronis atau gagal

jantung kongenstif), dan pecandu alkohol berat maupun sedang. Pada pasien-pasien

ini, metformin bisa menyebabkan asidosis laktat, suatu kondisi yang pada 50 persen

pasien bisa fatal (1 episode per 100.000 pasien setiap tahun).

Meski manfaatnya sudah terbukti, namun Metformin juga tidak terlepas dari

efek samping. Misalnya rasa metalik, masalah pada gastrointestinal termasuk mual

dan diare. Metformin juga mengurangi penyerapan vitamin B1 dan asam folat, yang

sangat penting mencegah gangguan jantung. Ada laporan ditemukannya asidosis

laktat, kondisi yang berpotensi mengncam jiwa, khususnya pada mereka yang

memiliki faktor risiko. Namun analisis keseluruhan menyebutkan tidak ada risiko

metformin yang lebih besar dibandingkan obat diabetes tipe 2 lain.

4. Thiazolidinedione

Thiazolidinedione (sering juga disebut TZDs atau glitazone) berfungsi

memperbaiki sensitivitas insulin dengan mengaktifkan gen-gen tertentu yang terlibat

dalam sintesa lemak dan metabolisme karbohidrat. Thiazolidinedione tidak

menyebabkan hipoglikemia jika digunakan sebagai terapi tunggal, meskipun mereka

seringkali diberikan secara kombinasi dengan sulfonylurea, insulin, atau metformin.

Beberapa studi menunjukkan thiazolidinediones mengakibatkan berbagai efek

baik pada jantung, termasuk penurunan tekanan darah dan peningkatan trigliserida

dan kadar kolesterol (termasuk peningkatan kadar HDL, yang dikenal sebagai

kolesterol baik). Obat ini juga meredam molekul yang disebut 11Best HSK-1 yang


17/39

17

berperan penting pada sindrom metabolik (kondisi pre-diabetes, termasuk tekanan

darah tinggi dan obesitas) dan diabetes melitus tipe 2.

Thiazolidinediones bisa menyebabkan anemia dan bersama obat diabetes oral

lainnya bisa menaikkan berat badan meski masih dalam skala moderat. Obat ini juga

meningkatkan risiko peningkatan cairan yang akan memperburuk gagal jantung.

Faktanya, troglitazone (Rezulin), agen pertama golongan ini ditarik dari pasaran

setelah ditemukan laporan gagal jantung, gagal hati, dan kematian. Tetapi

thiazolidinedione saat ini tidak menunjukkan efek yang sama pada hati meskipun ada

beberapa laporan liver injury.

5. Alpha-Glucosidase Inhibitors

Alpha-glucosidase inhibitor, termasuk di dalamnya acarbose (Precose,

Glucobay) dan miglitol (Glyset) memiliki cara kerja mengurangi kadar glukosa

dengan mengintervensi penyerapan sari pati dalam usus. Acarbose cenderung

menurunkan kadar insulin setelah makan, yang merupakan keuntungan khusus obat

ini, karena kadar insulin yang tinggi setelah makan berkaitan dengan peningkatan

risiko penyakit jantung. Studi tahun 2002 juga menemukan bahwa obat ini

kemungkinan bisa menunda datangnya diabetes tipe 2 pada orang risiko tinggi.Alpha-glucosidase inhibitor tidak seefektif obat lain bila digunakan sebagai terapi

tunggal. Namun bila digunakan secara kombinasi, misalnya dengan metformin,

insulin, atau sulfonylurea, bisa meningkatkan efektivitasnya.

Efek samping yang paling sering dikeluhkan adalah produksi gas dalam perut

dan diare, khususnya setelah konsumsi makanan tinggi kandungan karbohidrat yang

menyebabkan sepertiga pasien berhenti menggunakan obat ini. Medikasi obat ini

dilakukan saat makan. Obat ini juga kemungkinan mempengaruhi penyerapan zatbesi.

Obat-obat yang mudah berikatan dengan obat lain seperti cholestyramine,

seharusnya diberikan dengan rentang pemberian dua atau empat jam dengan alpha-


18/39


glucosidase inhibitor untuk menghindari interaksi obat. Obat-obat absorban dan

preparat enzim digestif sebaiknya tidak diberikan bersama acarbose.

6. Vildagliptin

Vildagliptin adalah 'Dipeptidyl peptidase-4 Inhibitor (DPP-4 Inh) yang

berpotensi, selektif dan reversibel. Melalui mekanisme itu, vildagliptin

memperpanjang waktu kerja GLP-1 sehingga terjadi peningkatan insulin dan

sekaligus menekan sekresi glukagon sehingga terjadi kontrol glukosa darah yang

diinginkan.

Obat ini berfungsi menghemat fungsi sel beta penkreas, memperbaiki fungsi

sel beta, merupakan satu-satunya jenis OAD yang juga bekerja terhadap sel alfa,

meminimalisir interaksi obat dan efektif terhadap obat pengobatan diabetes yang

sudah gagal dengan terapi lain.(6)

Klasifikasi klinik OAD secara rasional berdasar indikasi:

A. Apabila perlu hipoglikemi kuat, gunakan golongan glibenklamid (Englucci &

Daonil) dosis maksimal 2-3 tablet perhari, atau klorpropamid (Diabenese) dosis

maksimal 2 tablet per hari)

B. Untuk DM plus kelainan faal hepar dan atau ginjal, gunakan golongan gliquidon

(Glurenorm) dosis maksimal 4 tablet per hari.

C. Untuk DM plus angiopati, gunakan golongan glikiazid (Diamicron, dosis

maksimal 4 tablet per hari)

D. Untuk DM ringan atau sedang, atau gangguan pasca-reseptor, gunakan golongan

glipizid (Minidiab, dosis maksimal 6 tablet per hari).(7)

I.2 INSULIN

Indikasi terapi insulin :

1. DM tipe-l, DM-M (MRDM)


19/39

19

2. Koma Diabetik

3. DM tipe-2 dan keadaan tertentu seperti DM dengan secondary failure dan OAD,

DM + kehamilan, DM dengan selulitis/ gangren/infeksi lainnya, DM + fraktur, DM +

hepatitis khronik/ Cirrhosis, DM + operasi, DM + TBC Paru, DM + Graves disease,

DM + kanker

Macam Insulin

1. Insulin Konvensional

2. Insulin Monokomponen

3. BHI (Biosynthetic Human Insulin)

II. Cangkok pancreas.

Belum dilakukan di Indonesia(7)

2.1.6 Prognosis

Prognosis tergantung pada keadaan regulasi DM, Regulasi teratur dan baik

akan memberi prognosis baik. Sedangkan prognosis nefropati diabetik kurang baik.(5)

2.2. ROSILGITAZONE

2.2.1 Deskripsi

Nama Dagang :

Di Amerika Serikat, obat ini dipasarkan oleh perusahaan farmasi

GlaxoSmithKline sebagai obat tunggal (avandia) dan sebagai obat dengan

metformin (avandamet) atau dengan glimepiride (Avandaryl). Penjualan

tahunan mencapai puncaknya pada sekitar $ 2.5bn pada tahun 2006,


20/39


tetapi menurun setelah laporan efek samping. Paten obat ini berakhir

pada tahun 2012.(8)

2.2.2 DosisRosiglitazone diindikasikan sebagai monoterapi yang disertai dengan diet dan

latihan fisik untuk meningkatkan kontrol kadar gula dalam darah pada pasien dengan

diabetes melitus tipe 2. Rosiglitazone jug diindikasikan sebagai kombinasi dengan

metformin dan sulfonyluria dimana diet dan latihan fisik gagal dilakukan. Apabila

pasien telah mendapat metformin atau sulfonyluria, pemberian Rosiglitazone dapat

diberikan dalam regimen dosis tertentu. Penggunaan kombinasi dengan insulin telah

dilakukan walaupun tidak merupakan indikasi yang diterima.

Oleh karena agent ini bekerja apabila terdapat endogenous insulin, maka tidak

dianjurkan penggunaan pada diabetes melitus tipe 1 ataupun pada Diabetes

Ketoasidosis(DKA).

Seperti thiazolidinedion lain, Rosiglitazone dapat menyebabkan peningkatan

ovulasi sehingga pasien wanita perlu diinformasikan risiko terjadinya kehamilan

apabila kontasepsi tidak dilakukan.

Rosiglitazone maleat memiliki kasifikasi obat kategori C pada kehamilan.

Obat ini tidak memiliki efek pada implantasi embryo pada awal kehamilan saat diuji

pada mencit, namun penggunaan pada masa kehamilan lanjut dapat menyebabkan

kematian janin dan terhambatnya pertumbuhan pada percobaan terhadap kelinci dan

mencit. Teratogenisitas tidak didapatkan pada percobaan 3mg/kg pada tikus dan

100mg/kg pada kelinci, namun penelitian ini tidak adekuat sehingga Rosiglitazone

tidak dianjurkan untuk diberikan dalam kehamilan kecuali hasilnya lebih diutamakan

dibanding dengan risiko pada fetus. Selain itu, berdasarkan fakta bahwa kadar gula

abnormal pada kehamilan sering dikaitkan dengan kongenital anomali serta neonatal

mortbidity dan mortality. Beberapa pakar menganjurkan insulin monotherapy sebagai

pilihan dalam kehamilan untuk mengontrol kadar gula darah.


21/39

21

Rosiglitazone maleat di Amerika Serikat tersedia dalam sediaan film-coated

tablet segi lima 2mg(jambon), 4mg(oranye), dan 8mg(merah-coklat). Pasien

monoterapi maupun kombinasi dengan sulfonlyuria dan metformin dimulai dengan

dosis 4mg/hari. SIngle dose maupun dosis terbagi dapat diberikan. Apabila setelah 8-

12 minggu kadar glukosa puasa masih tidak terkontrol, dapat dilakukan peningkatan

dosis 8mg/hari baik monoterapi maupun kombinasi dengan metformin. Penggunaan

kombinasi dengan sulfonyluria dengan dosis lebih dari 4mg/hari tidak dianurkan

sehingga produsen menyarankan untuk megurangi dosis sulfonyluria apabila terjadi

hipoglikemi pada pasien.

Pemberian Rosiglitazone terhadap pasien dengan gangguan fungsi ginjal tidak

perlu dilakukan. Apabila melakukan pergantian jenis obat anti diabetes (OAD) lain

menjadi Rosiglitazone, terapi perlu dilakukan berdasarkan kebutuhan pasien. Diet dan

latihan fisik sebaiknya menjadi kunci utama dalam terapi. Tidak ada bukti klinis nyata

mengenai ekuivalensi dosis antara golongan obat thiazolidinediones.(9)

2.2.3 Indikasi

Obat ini digunakan untuk DM tipe 2 yang tidak memberi respons dengan diet

dan latihan fisik, sebagai monoterapi atau ditambahkan pada mereka yang tidak

memberi respons pada obat hipoglikemik lain (sulfonil urea, metformin) atau insulin.

(10)

2.2.4 Farmakodinamik

Tiazolidinedion merupakan agonist poten dan selektif PPAR, mengaktifkan

PPAR membentuk PPAR-RXR dan terbentuklah adipose PPAR mengurangi

keluarnya asam lemakmenuju ke otot, karenanyadapat mengurangi resistensi insulin.

Pendapat lain, aktivasihormon adiposity dan adipokin, yang nampaknyaadalah

adiponektin. Senyawa ini dapat meningkatkan sensitivitas insulin melalui


22/39


peningkatan AMPkinase yang merangsang transport glukosa kesel dan meningkatkan

oksidasi asam lemak. Jadi agar obat dapat bekerja harus tersedia insulin.

Selain itu glitazonjuga menurunkan produksi glukosa hepar, menurunkan

asam lemak bebas di plasma dan remodeling jaringan adipose

Rosiglitazon dapat menurunkan HbA1c (1,0-1,5) dan berkecenderungan

meningkatkan HDL, sedang efeknya pada trigliserid dan LDL bervariasi.(10)

2.2.5 Farmakokinetik

Rosiglitazone memiliki bioavailabilitas per oral yang absolute, yaitu 99%.

Kadar puncak plasma tercapai dalam waktu 1 jam setelah pemberian. Kadar plasma

maksimum dan kadar plasma di bawah area kurva (AUC) meningkat secara

proporsional 0.2-20mg.

Efek terhadap makanan telah diteliti dalam sebuah studi dengan 12

sukarelawan sehat yang diberi 2mg dosis tunggal Rosiglitazone setelah diet tinggi

lemak. Rosiglitazone tidak dipengaruhi oleh makanan, walaupun kecepatani absorbsi

lebih lambat dan konsentrasi puncak plasma lebih rendah.

Rosiglitazone memiliki ikatan terhadap protein 99.8%, terutama terhadap

albumin. Rerata volume oral distribusi adalah 17,6 L. Dalam tubuh, Rosiglitazone

dimetabolisme oleh 2 jalur utama, N-demetilasi dan hidroksilasi, yang diikuti engan

konjugasi dengan sulfat dan asam glukoronat. Cytochrome P450 (CYP) 2C8

isoenzim memegang peran utama dalam metabolisme. Hasil metabolit, dalam bentuk

sulfat dan glukoronidase lebih tidak potent daripada substansi utama dan tidak

memberikan kontribusi terhadap farmakokinetik obat. Ekskresi metabolit terutama di

urin (64%) dan sisanya melalui feses (23%). Rosiglitazone memiliki waktu paruh

(T1/2) 3-4 jam.

Faktor genetic (ras) dan merokok tidak memiliki efek signifikan terhadap

efek farmakokinetik Rosiglitazone. Cmax dan AUC diperkirakan 38% dan 36% atau


23/39

23

lebih rendah. bagaimanapun, pada area klinis yang lebih luas, perbedaan

farmakokinetik ini tidaklah penting, seperti terlihat pada lebih dari 1000 data pasien

dengan diabetes tipe 2 mengindikasikan bahwa tidak ada efek yang signifikan dari

farmakokinetik obat rosiglitazone.

Pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal ringan sampai sedang,

farmakokinetik rosiglitazone tidak berubah pada penggunaan dosis 8mg / hari. pada

pasien dengan gagal ginjal berat, rata rata fraks obat tak berikat meningkat hingga

38% dibandingkan dengan grup yang normal, dan ini mungkin dapat menimbulkan

konsentrasi total yang lebih rendah pada pasien dengan gagal ginjal yang berat. cmax

dan AUC tidak dipengaruhi oleh hemodialysis.

Pada studi dosis tunggal, open trial evaluated farmakokinetik dari

rosiglitazone 2x4mg pada 17 pasien yang sehat dan 18 pasien dengan gangguan hepar

kronis naik 34% Cmax menurun 21%, AUC dan Cmax dari obat yang tak berikatan

meningkat hingga 188% dan 70%, masing masing, dan waktu paruh memanjang

hingga 2jam pada pasien dengan gangguan kronis hepar dibandingkan dengan control

yang normal. Dianjurkan untuk mengetes fungsi hati sebelum dan selama

pengobatan, namun tidak ada pengaturan dosis yang spesifik.(9)

2.2.6 Efek Samping

Dalam studi Rosiglitazone yang diberikan baik tunggal ataupun kombinasi

dengan metformin atau sulfonylurea terhadap 4598 pasien dengan Diabetes Melitus

tipe 2 pada percobaan klinis dengan sampel 4600 pasien, ditemukan efek samping

antara lain : ISPA (9.9%), cedera(7.6%), dan sakit kepala (5.9%). Infeksi dan sakit

kepala juga ditemukan dalam pemberian obat golongan thiazolidinedion lainnya.

Risiko hipoglikemi dengan monoterapi Rosiglitazone rendah (0.6%) , akan

tetapi pasien yang diterapi kombinasi dengan sulfonylurea dan insulin mungkin dapat


24/39


meningkatkan kejadian hipoglikemi sehingga pemberian dosis obat kombinasi perlu

dipertimbangkan.

Thiazolidinedione dapat menyebabkan retensi cairan yang dapat kegawatan

dan menyebabkan gagal jantung. Oleh karena itu, produsen Rosiglitazone

merekomendasi pasien dengan risiko dan tanda-tanda gagal jantung untuk tidak

menggunakan Rosiglitazone apabila terjadi perubahan cardiac status. Walaupun Pada

percobaan terhadap tikus coba dengan Thiazolidinedion dosis tinggi dapat terjadi

cardiac hypertrofi, namun pada pemberian Rosiglitazone tidak menunjukan adanya

perubahan struktur maupun fungsi jantung.

Efek samping lain adalah edema ringan hingga sedang, dimana pasien yang

diterapi dengan Rosiglitazone memiliki risiko edema (4,8%) lebih tinggi dibanding

pasien yang dirawat dengan placebo. Frekuensi ini menjadi lebih tinggi apabila

dikombinasi dengan insulin (14,7%) apabila dibandingkan dengan monoterapi

insulin. Dalam suatu studi, doubleblind-placebo controlled trial, peningkatan rata-rata

volume plasma adalah (1,8 ml/kg) pada pemberian 8mg/hari. Dalam studi, didapatkan

2 orang pasien, salah seorang pasien mengalami sesak nafas dan efusi pleura pada

penggunaan 8mg/hari dan pasein lain mengalami edema ringan pada penggunaan

8mg/hari dan saat obat dihentikan, pasien tersebut pulih.

Rosiglitazone dikaitkan dengan penurunan ringan hemoglobin (1 g/dl) dan

hematokrit (3.3%), namun tidak ada bukti yang menguatkan bahwa hal ini

mempengaruhi erythropoiesis atau merusak sel darah merah. Anemia dilaporkan pada

1.9% pasien dan pada penggunaan kombinasi tingkat terjadinya anemia lebih tinggi

daripada monoterapi.

Penggunaan Rosiglitazone, seperti thiazolidinedion lain, berhubungan dengan penambahan berat badan yang belum jelas penyebabnya apakah mungkin

multifaktorial ataupun berhubungan dengan retensi cairan dan penimbunan lemak.

Dalam studi pemberian Rosiglitazone 4mg 2 kali/hari terjadi peningkatan signifikan


25/39

25

pada daerah lemak subuktan dan lemak pada hati, namun tidak terjadi peningkatan

lemak intraabdomen.

Penggunaan Rosiglitazone juga pernah dikaitkan dengan hepatotoksisitas

dengan ditemukanny seorang wanita 58 tahun dengan diabetes lama, terjadi

peningkatan enzim hati dan mengalami ikterus setelah 3 minggu diterapi 4mg/hari

dan kembali normal setelah 4 minggu terapi dihentikan. Sebuat kasus lain dimana

wanita 47 tahun dengan diabetes, hipertensi, herpes zooster, depresi, dan diabetes

gastroparesis yang mengalami peningkatan alkali fosfatase 5 kali batas normal setelah

menggunakan 4mg/hari selama 5 bulan. Setelah terapi dihentikan, tingkat fosfatase

kembali normal dalam 2 minggu.

Oleh karena itu, penggunaan Rosiglitazone perlu dilakukan monitoring secara

hati-hati pada pasien dengan peningkatan enzim hati dan apabila meningkat tinggi,

penggunaan Rosiglitazone harus dihentikan.

Penggunaan Rosiglitazone dalam studi, juga ditemukan terjadi perubahan

profil lipid. Pada studi 26 minggu monoterapi Rosiglitazone terjadi peningkatan

kenaikan low-density lipoprotein (LDL, 14-19%) dan high-density lipoprotein (HDL,

11-14%). Dalam studi 52 minggu double blind penggunaan rosiglitazone 4 dan8mg/hari dan glyburide-controlled trial, dikaitkan dengan peningkatan LDL rata-rata

12% dan HDL 19%. Peningkatan LDL terjadi terutama pada 1-2 bulan pertama,

sedangkan HDL meningkat secara linier. Perubahan Trigliserid (TG) umumnya tidak

didapatkan perbedaan dengan plasebo. Penuruan asam lemak bebas sebesar 22%

pada penggunaan Rosiglitazone, sedangkan 5% pada penggunaan glyburide pada

minggu ke 52.(9)

2.2.7 Interaksi

Oleh karena Rosiglitazone terutama dimetabolisme oleh CYP2C8, sebenarnya

memiliki tendensi rendah dalam interaksi antar obat. Walaupun isoenzim tidak

merupakan salah satu rute utama dalam metabolisme obat, namun beberapa substrat


26/39


obat CYP2C8 seperti cerivastatin, paclitaxel, zopiclone, dan enantiomers dari

verapamil.

Studi farmakokinetik yang mengevaluasi potensial interaksiobat dengan

Rosiglitazone menunjukan tidak ada interaksi antar obat anti diabetes (OAD,

glyburide, acarbose, metformin), substrate of CYP3A4 (nifedipine, oral

contraceptives), digoxin, warfarin, maupun ranitidine.(9)


27/39

27

BAB 3

PENELITIAN

3.1 Rosiglitazone Evaluated for Cardiovascular Outcomes An

Interim Analysis

Background

A recent meta-analysis raised concern regarding an increased risk of myocardial in-

farction and death from cardiovascular causes associated with rosiglitazone treatment

of type 2 diabetes.

Methods

We conducted an unplanned interim analysis of a randomized, multicenter, open-

label, noninferiority trial involving 4447 patients with type 2 diabetes who had

inadequate glycemic control while receiving metformin or sulfonylurea, in which

2220 patients were assigned to receive add-on rosiglitazone (rosiglitazone group), and

2227 to receive a combination of metformin plus sulfonylurea (control group). The

primary end point was hospitalization or death from cardiovascular causes.

Results

Because the mean follow-up was only 3.75 years, our interim analysis had limitedsta- tistical power to detect treatment differences. A total of 217 patients in the

rosiglitazone group and 202 patients in the control group had the adjudicated primary

end point (hazard ratio, 1.08; 95% confidence interval [CI], 0.89 to 1.31). After the

inclusion of end points pending adjudication, the hazard ratio was 1.11 (95% CI, 0.93

to 1.32). There were no statistically significant differences between the rosiglitazone

group and the control group regarding myocardial infarction and death from

cardiovascular causes or any cause. There were more patients with heart failure in the

rosiglitazone group than in the control group (hazard ratio, 2.15; 95% CI, 1.30 to

3.57).

Conclusions


28/39


Our interim findings from this ongoing study were inconclusive regarding the effect

of rosiglitazone on the overall risk of hospitalization or death from cardiovascular

causes. There was no evidence of any increase in death from either cardiovascular

causes or all causes. Rosiglitazone was associated with an increased risk of heart

failure. The data were insufficient to determine whether the drug was associated with

an increase in the risk of myocardial infarction. (10)

3.2 Effect of Rosiglitazone on The Risk of Myocardial Infarction and

Death from Cardiovascular Causes

BackgroundRosiglitazone is widely used to treat patients with type 2 diabetes mellitus, but its

effect on cardiovascular morbidity and mortality has not been determined.

Methods

We conducted searches of the published literature, the Web site of the Food and Drug

Administration, and a clinical-trials registry maintained by the drug manu- facturer

(GlaxoSmithKline). Criteria for inclusion in our meta-analysis included a study

duration of more than 24 weeks, the use of a randomized control group not receiving

rosiglitazone, and the availability of outcome data for myocardial infarction and

death from cardiovascular causes. Of 116 potentially relevant studies, 42 trials met

the inclusion criteria. We tabulated all occurrences of myocardial infarction and

death from cardiovascular causes.

Results

Data were combined by means of a fixed-effects model. In the 42 trials, the mean age

of the subjects was approximately 56 years, and the mean baseline glycated

hemoglobin level was approximately 8.2%. In the rosiglitazone group, as compared

with the control group, the odds ratio for myocardial infarction was 1.43 (95%

confidence interval [CI], 1.03 to 1.98; P=0.03), and the odds ratio for death from

cardiovascular causes was 1.64 (95% CI, 0.98 to 2.74; P=0.06).

Conclusions


29/39

29

Rosiglitazone was associated with a significant increase in the risk of myocardial

infarction and with an increase in the risk of death from cardiovascular causes that

had borderline significance. Our study was limited by a lack of access to original

source data, which would have enabled time-to-event analysis. Despite these limita-

tions, patients and providers should consider the potential for serious adverse car-

diovascular effects of treatment with rosiglitazone for type 2 diabetes. (2)


30/39


BAB 4

PEMBAHASAN

Diabetes mellitus merupakan penyakit metabolik (kebanyakan herediter)

sebagai akibat dari kurangnya insulin efektif baik oleh karena adanya disfungsi sel

beta pankreas atau ambilan glukosa di jaringan perifer, atau keduanya (pada DM tipe

2) atau kurangnya insulin absolut (pada DM tipe 1), dengan tanda-tanda

hiperglikemia dan glukosuria, disertai dengan gejala klinis akut (poliuri, polidipsi,

penurunan berat badan), dan atau gejala kronik atau kadang tanpa gejala. Diabetes

yang sering terjadi adalah diabetes mellitus tipe 2 karena faktor genetik.


(NIDDM, "diabetes yang tidak bergantung pada insulin") , terjadi karena kombinasi

dari kecacatan dalam produksi insulin dan resistensi terhadap insulin atau

berkurangnya sensitifitas terhadap insulin (adanya defek respon jaringan terhadap

insulin) yang melibatkan reseptor insulin di membran sel.

Gejala yang terjadi pada diabetes mellitus tipe 2 antara lain polyuria (banyakkencing),polydipsia (banyak minum) danpolyphagia (banyak makan). Ketiga gejala

ini biasa disebut Trias Sindroma Diabetik. Kemudian diikuti oleh gejala kronis DM

yang sering muncul antara lain lemah badan, kesemutan, kaku otot, penurunan

kemampuan seksual, gangguan penglihatan, sakit sendi, dan lain-lain.

Diagnosis DM terutama apabila terdapat gejala-gejala DM ditambah dengan

GDP >120mg/dl, 2 jpp > 200mg/dl ,atau glukosa darah acak >200mg/dl.

Penatalaksanaan penderita diabetes mellitus terdiri dari terapi primer dan

terapi sekunder. Terapi primer berupa diet, latihan fisik, dan penyuluhan kesehatan

masyarakat. Sedangkan terapi sekunder berupa obat anti-diabetik (OAD dan insulin)

serta cangkok pankreas. Golongan obat oral anti-diabetik antara lain Sulfonylurea,
http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Reseptor_insulin&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Polyuria&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Polydipsia&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Polyphagia&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Reseptor_insulin&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Polyuria&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Polydipsia&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Polyphagia&action=edit&redlink=1


31/39

31

Meglitinide, Metformin, Thiazolindinedhione, Alpha- glukosidase inhibitor,dan

Vildagliptin.

Salah satu terapi oral antidiabetik adalah rosiglitazone yang merupakan

golongan Thiazolidinediones. Thiazolidinediones bekerja menurunkan reistensi

insulin. Thiazolidinediones bekerja pada reseptor PPAR ( Peroxisome Proliferator-

Activated receptor gamma. Reseptor ini dapat ditemukan pada otot, lemak dan hepar.

Reseptor ini memodulasi ekspresi gen yang mempengaruhi metabolisme karbohidrat

dan lemak, sinyal transduksi dari insulin serta diferensiasi jaringan adiposa. Selain

bekerja pada jaringan adiposa, miosit dan hepatosit, thiazoldinediones juga berefek

pada vaskular endotel, sistem imun, ovarium serta tumor sel melalui jalur PPAR-g

yang berbeda-beda. Pada orang dengan diabetes, thiazolidinediones bekerja terutama

pada jaringan adipopsa dengan cara meningkatkan ambilan glukosa serta

mempengaruhi pembentukan hormon pemecahan lemak dan protein. sehingga dapat

menurunkan kadar gula dalam darah.

Salah satu obat golongan Thiazolidinediones yang ada di pasaran adalah

Rosiglitazone. Rosiglitazone cepat diserap sangat terikat protein. obat ini

dimetabolisme di liver oleh sitokrom P2C8 dan P2C9. Obat ini dapat digunakan satu

sampai dua kali sehari dengan dosis total per hari 4-8 mg. Obat ini memepunyai efek

samping yang sama seperti golongan thiazolidinediones yang lain namun tidak

menunjukkan interaksi obat yang signifikan. Rosiglitazone digunakan pada diabetes

mellitus tipe 2 sebagai monoterapi atau kombinasi dengan biguanide, sulfonylurea,

dan insulin.

Rosiglitazone memiliki efektivitas euglikemia sebesar 70 % pada penguna

pertama. Respon pengobatan rosiglitazone sebenarnya sama dengan penggunaan

golongan sulfonylurea dan biguanide, namun karena obat ini mempengaruhi pada

tingkat gen, menyebabkan slow onset dan offset selama beberapa minggu atau bulan.

Kombinasi rosiglitazone dan golongan sulfonylurea dapat menyebabkan efek

hipoglikemia sehinga membutuhkan pengaturan dosis ulang. Terapi rosiglitazone


32/39


jangka panjang dapat menyebabkan penurunan trigliserida, peningkatan HDL dan

LDL. Selain itu rosigllitazone dapat menyebabkan retens cairan yang bermanifestasi

sebagai edema perifer serta anemia, terutama bila dikombinasikan dengan insulin atau

golongan insulin secretagogues. Banyak dilaporkan kejadian peningkatan berat badan

sebesar satu sampai tiga kilogram karena retensi cairan pada penggunaan

rosiglitazone jangka panjang. Obat ini tidak boleh digunakan pada wanita hamil,

penderita dengan gangguan fungsi liver (ALT > 2,5 nilai normal) serta memiliki

risiko penyakit kardiovaskuler. pemantauan tes fungsi liver sebaiknya dilakukan

sebelum memulai terapi dan secara periodik selama pemakaian rosiglitazone.

Berdasarkan efek smping rosiglitazone seperti tersebut diatas, muncullah

pemikiran mengenai kemungkinan rosiglitazone dalam meningkatkan kejadian

miokardial infark dan penyakit kardiovaskular. Hal ini didukung oleh penelitian yang

dilakukan Steven E. Niessen, M.D., and Kathy Wolski, M.P.H. yang bertajukEffect

of Rosiglitazoneon the Risk of Myocardial Infarction and Death from

cardiovascular causes. Data yang dirilis pada tahun 2007 tersebut menunjukkan

bahwa rosiglitazone secara signifikan meningkatkan resiko miokardial infark dengan

presentase 1,43% ( p=0.03), dan risiko kematian akibat kardiovaskular sebesar 1,64%

( p=0,06)

Penelitian lain yang mendukung pemikiran tersebut adalah Philip D. Home,

D.M., et al pada tahun 2007 dengan judul Rosiglitazone Evaluted for

Cardiovascular Outcames yang menyimpulkan bahwa rosiglitazone meningkatkan

risiko kejadian gagal jantung sebesar 2,15 % (p=0,003).

Kesimpulan:

- Diabetes Mellitus tipe 2 adalah penyakit metabolik yang disebabkan dominasiresistensi insulin disertai defisiensi insulin relatif sampai yang terutama defek sekresi

insulin disertai resistensi insulin. penyakit ini kebanyakan herediter


33/39

33

- Rosiglitazone merupakan golongan Thiazolidinediones yang bekerja pada reseptor

PPAR ( Peroxisome Proliferator-Activated receptor gamma) dengan cara

meningkatkan ambilan glukosa serta pemecahan lemak dan protein sehingga dapat

menurunkan kadar gula dalam darah

- Berdasarkan jurnal yang kami dapat, penggunaan rosiglitazone dapat meningkatkan

risiko penyakit kardiovaskular pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2


34/39


BAB 5

RINGKASAN

Diabetes mellitus merupakan penyakit metabolik yang kebanyakan herediter.

Sebagai akibat dari kurangnya insulin, efektif baik oleh karena adanya disfungsi sel

beta pankreas atau ambilan glukosa di jaringan perifer, atau keduanya (pada DM tipe

2) atau kurangnya insulin absolut (pada DM tipe 1).


(NIDDM, "diabetes yang tidak bergantung pada insulin"). Gejala yang terjadi pada

diabetes mellitus tipe 2 antara lain polyuria (banyak kencing), polydipsia (banyak

minum) dan polyphagia (banyak makan). Diagnosis DM terutama apabila terdapat

gejala-gejala DM ditambah dengan GDP >120mg/dl, 2 jpp > 200mg/dl ,atau

glukosa darah acak >200mg/dl.

Penatalaksanaan penderita diabetes mellitus terdiri dari terapi primer dan

terapi sekunder. Golongan obat oral anti-diabetik antara lain Sulfonylurea,

Meglitinide, Metformin, Thiazolindinedhione, Alpha- glukosidase inhibitor,dan

Vildagliptin.

Salah satu terapi oral antidiabetik adalah rosiglitazone yang merupakan

golongan Thiazolidinediones. Thiazolidinediones bekerja menurunkan reistensi

insulin. Thiazolidinediones bekerja pada reseptor PPAR ( Peroxisome Proliferator-

Activated receptor gamma. Salah satu obat golongan Thiazolidinediones yang ada di

pasaran adalah Rosiglitazone. Rosiglitazone cepat diserap sangat terikat protein. obat

ini dimetabolisme di liver oleh sitokrom P2C8 dan P2C9. Obat ini dapat digunakan

satu sampai dua kali sehari dengan dosis total per hari 4-8 mg. Obat ini memepunyaiefek samping yang sama seperti golongan thiazolidinediones yang lain namun tidak

menunjukkan interaksi obat yang signifikan.

Rosiglitazone memiliki efektivitas euglikemia sebesar 70 % pada penguna

pertama. Kombinasi rosiglitazone dan golongan sulfonylurea dapat menyebabkan
http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Polyuria&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Polydipsia&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Polyphagia&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Polyuria&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Polydipsia&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Polyphagia&action=edit&redlink=1


35/39

35

efek hipoglikemia sehinga membutuhkan pengaturan dosis ulang. Terapi rosiglitazone

jangka panjang dapat menyebabkan penurunan trigliserida, peningkatan HDL dan

LDL. Selain itu rosigllitazone dapat menyebabkan retensi cairan yang bermanifestasi

sebagai edema perifer serta anemia, terutama bila dikombinasikan dengan insulin atau

golongan insulin secretagogues.

Berdasarkan efek smping rosiglitazone seperti tersebut diatas, muncullah

pemikiran mengenai kemungkinan rosiglitazone dalam meningkatkan kejadian

miokardial infark dan penyakit kardiovaskular. Hal ini didukung oleh penelitian yang

dilakukan Steven E. Niessen, M.D., and Kathy Wolski, M.P.H. yang bertajukEffect

of Rosiglitazoneon the Risk of Myocardial Infarction and Death from

cardiovascular causes. Data yang dirilis pada tahun 2007 tersebut menunjukkan

bahwa rosiglitazone secara signifikan meningkatkan resiko miokardial infark dengan

presentase 1,43% ( p=0.03), dan risiko kematian akibat kardiovaskular sebesar 1,64%

( p=0,06)

Penelitian lain yang mendukung pemikiran tersebut adalah Philip D. Home,

D.M., et al pada tahun 2007 dengan judul Rosiglitazone Evaluted for

Cardiovascular Outcames yang menyimpulkan bahwa rosiglitazone meningkatkan

risiko kejadian gagal jantung sebesar 2,15 % (p=0,003).


36/39


BAB 6

SUMMARY

Diabetes Mellitus is a metabolic disease which is mostly genetic factor

related. It can be caused by insulin insensitivity, caused by either the dysfunction of

beta-pancreatic cells or the glucose uptake in peripheral tissues (Type 2), and absolute

inexistence of insulin (Type 1).

Type 2 Diabetes Mellitus, which was known as NIDDM (Non Insulin

Dependent Diabetes Mellitus), mostly has symptoms such as polyuria, polydipsia,

and polyphagia. In addition, it is diagnosed with fasting blood glucose concentration

> 120mg/dl, postprandial blood glucose concentration > 200mg/dl, or random blood

glucose concentration.

The management of diabetes mellitus can be differed into: management of

diet and exercise (primer therapy) and drugs (secondary therapy). One of the oral

antidiabetic drugs is Rosiglitazon, one of Thiazolidinedion class drug, which actions

is as insulin sensitizer. Rosiglitazone is a fast onset and long acting drug because its

characteristic of quick absorbed and highly bound to protein. Rosiglitazone is

metabolized in the liver by Cytochrome P450, specially P2C8 and P2C9. This drug

can be administered once 8 mg to twice 4 mg a day. Rosiglitazone has adverse effect

like other thiazolidinediones but doesnt show such significant drugs interactions.

Rosiglitazone has an euglycemia effectivity of 70% in the first user. The

combination of Rosiglitazone and Sulfonylurea can cause hypoglycemia effect that it

requires adjustment in the dose regiment. Long planned therapy of Rosiglitazone can

cause the increase in LDL and HDL and the reduce in fatty acid. In addition, it can

cause edema, which manifested in peripheral edema and anemia if it is combined

with insulin or other secretagogues insulin drugs.

Based on the adverse effects above, there are thoughts whether Rosiglitazone

can cause myocardial infarct and other cardiovascular disease which is explained


37/39

37

Steven E. Niessen, M.D., and Kathy Wolski, M.P.H in their study Effect of

Rosiglitazone : he Risk of Myocardial Infarction and Death from

Cardiovascular Causes. The paper released in 2007 concluded that

Rosiglitazone significantly increase the risk of myocardial infarct 1,43% (p=0.03) and

the risk of death from cardiovascular 1.64% (p=0.06).

Other study Rosiglitazone Evalutaed for Cardiovascular

Outcomes by Philip D. Home, M.D., et al in 2007 which concluded Rosiglitazone

increase the risk of heart failure of 2,15% (p=0,003).


38/39


BAB 7

DAFTAR PUSTAKA

1. Patel Anushka. 2008. Intensive Blood Glucose Control and VascularOutcomes in Patients with Type 2 Diabetes. Available from:

http://content.nejm.org/cgi/content/full/358/24/2560 [cited on: 19 Maret 2010

16:23)

2. Nissen Steven E. 2007. Effect of Rosiglitazone on the Risk of Myocardial

Infarction and Death from Cardiovascular Causes. Available from:

http://content.nejm.org/cgi/content/full/356/24/2457[cited on: 17

Maret 2010 16:24]

3. Shahab Alwi. 2008. Mengapa Diabetes Melitus Meningkatkan Risiko

Terjadinya Penyakit Kardiovaskuler. Available from:http://dokter-

alwi.com/main_html/dmkardio1.html [cited on: 20 Maret 2010 13:31]

4. Gerstein Hertzel C. 2008. Effect of Intensive Glucose Lowering in Type 2

Diabetes. Available from:http://content.nejm.org/cgi/content/full/358/24/2545?

ijkey=b19325d9a06581460ecb5a84106e4e58630f682c [cited on: 19 Maret

2010 16:45]

5. Rosen Clifford J. 2007. The Rosiglitazone Story Lesson from an FDA

Advisory Committee Meeting. Available from:

http://content.nejm.org/cgi/content/full/359/11/1092 [cited on: 19 Maret 2010

16: 25]

6. Tjokroprawiro A, Hendromartono, Sutjahjo et al. Pedoman Diagnosis dan

Terapi. Airlangga University Press .2008: 85-95

7. Karam H John, Katzung GBertram. Farmakologi Dasar dan Klinik.EGC.

1998 : 663-681
http://content.nejm.org/cgi/content/full/358/24/2560http://content.nejm.org/cgi/content/full/356/24/2457http://content.nejm.org/cgi/content/full/356/24/2457http://dokter-alwi.com/main_html/dmkardio1.htmlhttp://dokter-alwi.com/main_html/dmkardio1.htmlhttp://dokter-alwi.com/main_html/dmkardio1.htmlhttp://content.nejm.org/cgi/content/full/358/24/2545?ijkey=b19325d9a06581460ecb5a84106e4e58630f682chttp://content.nejm.org/cgi/content/full/358/24/2545?ijkey=b19325d9a06581460ecb5a84106e4e58630f682chttp://content.nejm.org/cgi/content/full/359/11/1092http://content.nejm.org/cgi/content/full/358/24/2560http://content.nejm.org/cgi/content/full/356/24/2457http://dokter-alwi.com/main_html/dmkardio1.htmlhttp://dokter-alwi.com/main_html/dmkardio1.htmlhttp://content.nejm.org/cgi/content/full/358/24/2545?ijkey=b19325d9a06581460ecb5a84106e4e58630f682chttp://content.nejm.org/cgi/content/full/358/24/2545?ijkey=b19325d9a06581460ecb5a84106e4e58630f682chttp://content.nejm.org/cgi/content/full/359/11/1092


39/39

39

8. Werner Amy L. 2008. A Review of Rosiglitazone in Type 2 Diabetes Mellitus.

9. Syarif Amir. 2007. Farmakologi dan Terapi Edisi 5.

10.Home Philip D. 2007. Rosiglitazone Evaluated for Cardiovascular Outcomes

An Interim Analysis. Available from:

http://content.nejm.org/cgi/content/short/357/1/28 [cited on: 18

Maret 2010 14:20]
http://content.nejm.org/cgi/content/short/357/1/28http://content.nejm.org/cgi/content/short/357/1/28

referat 38 halaman

Documents

Transcript of referat 38 halaman