RANGKUMAN TEKNOLOGI SEDIAAN PADATTABLET, SUPPOSITORIA, KAPSUL1. PendahuluanStudi preformulasi ( Pharmaceutical Dosage Form: Tablet)Di dalam ebook ini dibahas mengenai uji preformulasi mengenai:1. Introduction (Pengenalan)2. Organoleptic Properties (Karaketristik organoleptik)3. Purity (kemurnian)4. Particle Size, Shape, and Surface Area (Ukuran partikel, bentuk, dan luas permukaan)5. Solubility (kelarutan)6. Dissolution (Disolusi)7. Parameters Affecting Absorption (Parameter yang mempengaruhi absorpsi)8. Crystal Properties and Polymorphism (Sifat Kristal dan polimorfisme)9. Stability (Stabilitas)10. Miscellaneous Properties (Sifat yang beragam)11. Examples of Preformulation Studies ( Contoh studi preformulasi)Yang pertama sebagai pengenalan, uji preformulasi merupakan langkah awal dalam pengembangan rasional bentuk sediaan dari substansi obat. Hal ini dapat pula didefinisikan sebagai pemeriksaan sifat fisika dan kimia dari bahan obat sendiri dan ketika dikombinasikan dengan eksipien. Data-data seperti ukuran partikel, titik leleh, analisis inframerah, kemurnian kromatografi dan sifat lain yang telah diteliti oleh para ahli akan sangat berpengaruh terhadap sifat biologis obat tersebut. Sebelum memulai rancangan formal, ilmuwan preformulasi harus menyadari beberapa hal di bawah:1. Ketersediaan data fiskokimia (termasuk struktur kimia, bentuk garam lain yang tersedia)2. Dosis yang dapat diantisipasi3. Kondisi suplai dan bagan pengembangan (misalnya, waktu tersedia)4. Ketersediaan pengujian stabilitas-indikasi5. Informasi lain yang dibutuhkan formulator perlu atau harus diketahuiMasalah kedua adalah sifat atau karakteristik organoleptik. Rancangan preformulasi tipikal harus dimulai dengan gambaran bahan obat. Warna, bau, dan rasa dari obat baru perlu diriwayatkan menggunakan terminology deskriptif. Penting untuk menggunakan terminology standar untuk menggambarkan sifat-sifat ini agar terhindar dari kebingungan di antara ilmuwan yang menggunakan istilah berbeda untuk menggambarkan sifat yang sama.

Bahan obat secara umum memiliki karakteristik rasa dan bau berbeda. Untuk merasakan obat disesuaikan dengan perhatian yang diberikan. Jika rasa yang diberikan ternyata tidak enak, pertimbangan perlu diberikan pada obat-obat dalam bentuk kimia yang kurang larut, jika salah satu ada-tersedia, maka, bioavailabilitasnya diterima secara baik. Bau dan rasa yang kurang baik dapat ditutpi dengan penambahan perasa dan eksipien lain yang sesuai atau penyalutan pada produk akhir. Perasa,pewarna, dan eksipien lain dipilih untuk menyelesaikan atau mengurangi masalah untuk warna yang tidak seragam dan bau yang tidak enak dan rasa perlu ditutupi untuk pengaruhnya terhadap stabilitas dan bioavailabilitas dari zat aktif. Banyak zat obat mengiritasi kulit atau daerah dada. Yang ketiga adalah pengotor, ini tidak berarti bahwa senyawa tidak homogen atau bahan-bahan yang menunjukkan adanya pengotor tidak dimasukkan dalam studi preformulasi. Ini berarti bahwa sifat seperti ini harus disadari dan diterima. Ini juga merupakan parameter kontrol yang dapat dibandingkan dengan batch setara. Ada pula beberapa perhatian, biasanya pengotor mempengaruhi stabilitas. Penampilan merupakan area dimana sedikit pengotor dapat memiliki dampak yang besar.Selanjutnya adalah ukuran partikel, Berbagai sifat kimia dan fisik zat obat dipengaruhi oleh distribusi ukuran partikel dan bentuk. Efeknya tidak hanya pada sifat fisik obat padat tetapi juga, dalam beberapa kasus, pada perilaku biopharmaceutical mereka. Misalnya, bioavailabilitas griseofulvin dan phenacetin secara langsung berkaitan dengan distribusi ukuran partikel obat iniUkuran juga berperan dalam homogenitas tablet akhir. Ketika perbedaan besar dalam ukuran ada antara komponen aktif dan eksipien, efek pengayak timbal balik (demixing) dapat membuat pencampuran menjadi sulit atau, jika tercapai, sulit untuk mempertahankan selama langkah-langkah pengolahan selanjutnya. Efek ini sangat besar bila pengencer dan bahan baku aktif dengan ukuran yang berbeda secara signifikan. Hal lain dianggap sama, bahan yang agak halus terdispersi lebih mudah dan secara acak. Namun, jika bahan menjadi terlalu halus, maka sifat yang tidak diinginkan seperti efek elektrostatik dan sifat permukaan aktif lain yang menyebabkan lengket atau rauh yang tidak semestinya dan kurangnya aliran. Bukan hanya ukuran tetapi juga bentuk mempengaruhi aliran dan efisiensi pencampuran bubuk dan butiran. Ukuran juga bisa menjadi faktor dalam stabilitas, bahan relatif halus lebih beresiko terhadap serangan dari oksigen atmosfer, panas, cahaya, kelembaban, dan berinteraksi exipients dari bahan kasar.Selanjutnya adalah kelarutan, Obat padat oral untuk target sistemik harus larut dalam cairan pencernaan sebelum penyerapan mereka. Dengan demikian, laju disolusi obat dalam cairan pencernaan dapat mempengaruhi tingkat penyerapan mereka. Laju disolusi bahan solid memiliki fungsi kelarutannya dalam medium disolusi, yang terakhir dapat mempengaruhi penyerapan obat yang relatif tidak larut. Sebagai aturan praktis, senyawa dengan kelarutan air yang lebih besar dari 1% w/v tidak diharapkan untuk menyajikan masalah dispersi terkait. Dalam penerapan aturan ini. kita harus mempertimbangkan dosis obat yang dapat diantisipasi dan stabilitas dalam cairan pencernaan. Sebuah obat yang sangat larut diberikan dalam dosis kecil mungkin menunjukkan penyerapan yang baik. Untuk obat yang tidak stabil dalam lingkungan yang sangat asam di lambung, kelarutan tinggi dan pelarutan akibatnya bisa mengakibatkan bioavailabilitas menurun. Untuk alasan ini. kelarutan air adalah parameter biofarmasi yang berguna. Kelarutan tiap obat baru harus disesuaikan dengan pH fisiologis. Jika kelarutan terlalu tinggi atau rendah maka mengubahnya plu dilakukan:

Dimana Kd dan ka adalah konstanta laju untuk disolusi dan absorpsi. Jika disolusi lebih rendah dari absorpsi maka digambarkan sebagai dissolution rate-limited.

Absorpsi obat yang dikonsumsi secara oral berupa bahan padat terdapat 2 proses yang terjadi: proses disolusi diikuti oleh transport dari bahan terdisolusi melalui membrane gastrointestinal ke sirkulasi sistemik. Sifat fisikokimia lainnya yang terkait dengan proses penyerapan adalah koefisien partisi, yang mencerminkan berair relatif dan kelarutan lipid dari bahan, dan perilaku ionisasi. Selain itu, pengukuran in vitro menggunakan transportasi membran biologis sangat berguna. Bersama-sama atau sendiri-sendiri, ketiga parameter membantu mencirikan perilaku permeasi obat.1. Koefisien partisiSeperti membran biologis pada umumnya, membran gastrointestinal sebagian besar bersifat lipoidal. Oleh karena itu, kelarutan lipid obat merupakan faktor penting dalam penilaian potensi penyerapan. Titik ini juga digambarkan oleh data yang dilaporkan oleh Kausch [35] untuk alkaloid opium yang membandingkan penyerapan dari jejunum tikus, morfin strukturnya sama dengan kodein, dan tebain, yang terdiri dua, ada dan tidak adanya gugus hidroksil, masing-masing, ia menemukan bahwa laju dan tingkat penyerapan menurun dengan meningkatnya polaritas molekul.Lipid terdapat di membran yang kompleks dan sulit untuk didapatkan dalam bentuk murni. Sebuah indikasi dari kelarutan lemak relatif, bagaimanapun, dapat diperoleh dengan menentukan bagaimana zat obat mendistribusikan sendiri antara air dan pelarut organik bercampur. Ketika suatu zat terlarut ditambahkan ke dua cairan bercampur yang terjadi kontak satu sama lain, akan mendistribusikan diri sendiri antara dua fase dalam rasio tetap. Rasio ini dikenal sebagai koefisien partisi atau koefisien distribusi, dan pada dasarnya adalah konsentrasi independen larutan encer dari spesies zat terlarut diberikan.2. Konstanta IonisasiBanyak obat yang baik asam lemah atau basa dan, dalam larutan, tergantung pada nilai pH, ada sebagai bagian terionisasi atau tak-terionisasi. Bagian tak-terionisasi lebih larut dalam lemak dan karenanya lebih mudah diserap. Penyerapan pencernaan obat asam lemah atau basa dengan demikian berkaitan dengan fraksi obat dalam larutan yang tak-terionisasi. Kondisi yang menekan penyerapan mendukung ionisasi. Faktor-faktor yang penting dalam penyerapan senyawa asam lemah dan dasar adalah pH di lokasi penyerapan, ionisasi konstan, dan kelarutan lemak dari spesies tak-terionisasi. 3. Permeasi melalui Membran BiologisDalam penilaian potensi penyerapan obat, selain penentuan parameter fisik yang dibahas di atas, percobaan in vitro menggunakan membran biologis yang mendapatkan peningkatan penerimaan antara ilmuwan preformulasi. Teknik ini mengukur laju permeasi obat dalam larutan di usus mencit atau tikus dan memberikan informasi yang sangat berguna berkaitan dengan karakteristik penyerapan obat. Banyak dari teknik ini ditinjau secara memadai oleh Bates dan Gibaldi {491}. Metode pertama dijelaskan oleh Crane dan Wilson [50] dan dimodifikasi secara sangat sederhana oleh Kaplan dan Cotler [51] dan direproduksi. Aparat Crane dan Wilson menunjukkan teknik ini menggunakan sebuah segmen terisolasi dari usus hewan laboratorium seperti tikus atau mencit.Hewan tersebut berpuasa semalam tetapi diperbolehkan minum. Hewan ini kemudian dibius menggunakan eter atau kloroform, dan usus halus dikeluarkan melalui insisi garis tengah perut. Usus dibilas dalam normal saline dingin. Setelah membuang sekitar bagian 10 sampai 15-cm dari ujung pilorus, seluruh usus yang dibedah, menggunakan baja bluntheaded atau batang kaca, dan sebagainya.

2. Tablet(Pharmaceutical Dosage Form ebook: 79)Pendekatan Modern Dan Sistematis Untuk Desain Produk TabletDesain produk tablet memerlukan 2 aktivitas utama, pertama, aktivitas formulasi yang dimulai dengan mengidentifikasi eksipien yang paling cocok untuk prototype formulasi obat. Kedua, tingkat eksipien pada prototype formula harus diseleksi secara optimal untuk memberi kepuasan pada seluruh kualitas produk.Faktor yang mempengaruhi tipe Eksipien yang digunakan pada Formula TabletTipe eksipien yang digunakan dapat bervariasi tergantung pada jumlah preformulasi pengobatan, pemasaran, ekonomis, dan faktor kualitas produk/proses yang dibahas di bawah:a. preformulasihanya eksipien yang diketahui secara fisika dan kimia kompatibel dengan obat yang boleh dimasukkan dalam formula tablet. Studi Preformulasi juga harus menyediakan informasi mengenai sifat aliran dan ikatan dari bulk obat. Eksipien yang cenderung memperbaiki aliran (glidan) dan ikatan (binders) harus dinilai untuk penggunaan senyawa rendah aliran dan ikatan. Sebagai kesimpulan, studi preformulasi perlu pula diketahui teknologi pengempaan tablet (kompresi langsung atau granulasi [basah/kering]). Jika tidak diketahui proses pembuatan tabletnya yang lebih tepat setelah preformulasi, usaha inisiasi formulasi perlu dikonsentrasikan pada kompresi langsung karena itu yang paling menguntungkan. Kompresi langsung adalah manufaktur yang lebih dipilih dan disukai karena 4 alasan utama: (1) pendekatan yang paling murah karena hanya terdiri dari 2 langkah proses (jika komponen merupakan partikel sesuai), hanya melibatkan kompresi dan pencampuran dan mencegah proses yang paling mahal dari unit operasi, (b) lebih cepat, metode langsung dari produksi tablet, (c) hanya terdiri dari beberapa langkah dalam manufaktur dan sedikit variable formulasi, (d) mempunyai potensi yang mengarahkannya pada produk yang lebih bioavailable.b. medicalProfil yang diinginkan untuk pelepasan pada tablet harus diketahui lebih awal pada pengembangan tablet. Segera, terkontrol, atau kombinasi dari segera dan terkontrol dari profil pelepasan membutuhkan pendekatan berbeda secara total pada formulasi. Tablet lepas segera biasanya membutuhkan jumlah yang banyakdari disintegran, atau penggunaan superdisintegran. Controlled-release biasanya menggunakan formulasi dengan polimer atau matriks wax. Dalam banyak penyederhanaan, faktor rate-limiting untuk absorpsi obat adalah disolusi. c. pemasaranpenampilan sediaan tablet biasanya tidak begitu terpikir memiliki pengaruh besar pada komersial yang sukses jika produk biasa, bagaimanapun, tablet harus memiliki sedikitnya kriteria elegan. Penampilannya dapat dilihat dari warna, tekstur, bentuk, ukuran, dan salut (jika ada), dan beberapa informasi penataan.d. ekonomiksatu faktor yang sering diperhatikan dengan baik dalam formula tablet adalah harga dari bahan dan proses manufaktur. Kompresi langsung biasanya metode yang paling ekonomis dari produksi tablet.e. Kualitas proses/produkEksipien harus diseleksi untuk dapat memenuhi standar yang ditetapkan untuk spesifikasi tablet. Tes tipikal ditunjukkan tablet adalah beberapa hal berikutVariasi bobotKekerasanKerapuhanWaktu disintegrasiKadar airPotenKeseragaman isi

Komponen tablet dan Bahan tambahanA. Bahan AktifSecara umum, terdapat 2 jenis bahan obat yang pemeriannya secara oral. Yang termasuk di antaranya yaitu, (1) obat tidak larut yang lebih cenderung memberi efek local pada saluran pencernaan,dan (2) obat larut yang berindikasi memberi efek sistemik mengikuti disolusinya ada usus dan absorpsi subsekuen. Ini sangat penting mengerti sifat fisik bahan aktif untuk finalisasi formula. Sebelum obat dapat secara efektif melaui dinding gastrointestinal harus dibuat dalam bentuk larutan. B. Bahan Tidak AktifSeleksi dan uji bahan non aktif atau eksipien dalam formula tablet ada untuk formulator membandingkan masa depan yang dapat diprediksi. 2 klasifikasi utama dari fungsi bahan tambahan termasuk yang mempengaruhi karakter kompresi tablet yaitu:DiluentsBinders and adhesivesLubricants, anttadherents , and glidants

Dan bahan yang mempengaruhi stabilitas biofarmasetika, kimia dan fisika dan pertimbangan marketing:DisintegrantsColorsFlavors and sweetenersKomponen lainnya (e. g., buffers and adsorbents)DiluentWalaupun diluen biasanya dipikirkan sebagai komposisi atau bahan inert, mereka dapat secara signifikan mempengaruhi sifat biofarmasetika, kimia, dan fisika pada tablet akhir. Contoh klasik garam kalsium mempengaruhi absorpsi tetrasiklin dari saluran GI ditunjukkan oleh Bolger dan Galvin. Ketika kelembaban adalah masalah stabilitas yang mempengaruhi obat. Sifat alami bahan tambahan yang higroskopis adalah pertimbangan studi formulasi untuk beberapa alas an di bawah:1. Penyerapan air atau penyerapan kembali oleh obat dan eksipien tidak selalu reversible. Kelembaban yang terabsorpsi akan tidak mudah dihilangkan selama proses drying.2. Kelembaban dapat mempengaruhi proses dalam sistem yang menerima larutan tergranulasi aqua.3. Moisture Content (MC) dan laju serapan uap/gas adalah fungsi temperature dan kelembaban.4. MC dalam granulasi mempengaruhi karakter pembuatan tablet dalam granulasi.5. Data higroskopis dapat berguna dalam daerah tablet-manufacturing6. Obat sensitive uap air tidak boleh dikombinasikan dengan eksipien higroskopis7. Bahan pengemas perlu dipilh untuk produkBinder dan adhesivesBinder atau adhesives yang ditambahkan ke formulasi tablet untuk menambah kekompakan menjadi bubuk, sehingga memberikan ikatan yang diperlukan untuk membentuk butiran, yang di bawah bentuk pemadatan massa kohesif atau compact disebut sebagai tablet. Lokasi pengikat dalam granul dapat mempengaruhi kualitas granulasi dihasilkan [64]. Kekuatan Granule dimaksimalkan ketika granulasi disusun oleh rol pemadatan diikuti oleh massa basah dan pengeringan semprot [65]. Pembentukan butiran membantu dalam konversi bubuk secara luas berbagai ukuran partikel untuk butiran, yang mungkin lebih seragam mengalir dari hopper ke sistem pakan. dan seragam mengisi rongga mati.

Lubricant, antiadherent, dan glidanFungsi utama lubrikan tablet untuk mengurangi friksi yang muncul pada kontak tablet dengan dinding die selama kompresi dan ejeksi. Lubrikan dapat pula berperan sebagi antiadheren dan glidan yang oleh Strickland didefinisikan:Lubrikan: mengurangi friksi antar granul dan dinding die selama kompresi dan ejeksiAntiadheren: mencegah sticking pada punch dan untuk lingkup sempit, pada dinding dieGlidan: memperbaiki karakter aliran dari granulasiSticking diindikasikan oleh permukaan tablet yang rusak. Pada tahap awal, sticking sering disamakan dengan pembentukan film pada permukaan punch dan mungkin hasil dari punch yang tidak begitu bersih atau dilap atau ketika tablet dikompres dengan kelembaban tinggi tahapan selanjutnya dari sticking adalah picking, yang terjadi ketika sebagian permukaan tablet tertinggal atau terejeksi dan melengket pada permukaan punch.8. Suppositoria

9. KapsulKapsul adalah sediaan padat yang terdiri dari obat dalam cangkang keras atau lunak yang dapat larut. Cangkang umumnya terbuat dari gelatin; tetapi dapat juga terbuat dari pati atau bahan lain yang sesuai (Depkes RI, 1995). Kapsul dapat didefinisikan sebagai bentuk sediaan padat, dimana satu macam obat atau lebih dan/atau bahan inert lainnya yang dimasukkan ke dalam cangkang atau wadah kecil yang dapat larut dalam air. Pada umumnya cangkang kapsul terbuat dari gelatin. Tergantung pada formulasinya kapsul dapat berupa kapsul gelatin lunak atau keras. Bagaimana pun, gelatin mempunyai beberapa kekurangan, seperti mudah mengalami peruraian oleh mikroba bila menjadi lembab atau bila disimpan dalam larutan berair (Ansel, 2005).Ukuran cangkang kapsul keras bervariasi dari nomor paling kecil (5) sampai nomor paling besar (000), kecuali ukuran cangkang untuk hewan. Umumnya ukuran (00) adalah ukuran terbesar yang dapat diberikan kepada pasien ( Ditjen POM, 1995).

Macam-macam kapsul: a. Hard capsule (cangkang kapsul keras) Kapsul cangkang keras terdiri atas wadah dan tutup yang dibuat dari campuran gelatin, gula dan air, jernih tidak berwarna dan pada dasarnya tidak mempunyai rasa. Biasanya cangkang ini diisi dengan bahan padat atau serbuk, butiran atau granul. Ukuran kapsul mulai dari yang besar sampai yang kecil yaitu 000, 00, 1, 2, 3, 4, 5.

b. Soft capsule (cangkang kapsul lunak) Kapsul gelatin lunak dibuat dari gelatin dimana gliserin atau alkohol polivalen dan sorbitol ditambahkan supaya gelatin bersifat elastis seperti plastik. Kapsul-kapsul ini mungkin bentuknya membujur seperti elips atau seperti bola dapat digunakan untuk diisi cairan, suspensi, bahan berbentuk pasta atau serbuk kering (Ansel, 1989).Pengaturan yang teliti pada kondisi pengeringan adalah penting untuk mendapatkan kualitas maksimum yang dihasilkan. Kekentalan larutan, kecepatan dan waktu pencelupan akan menentukan ketebalan kapsul yang dihasilkan (Lachman, dkk., 1994).Kapsul biasanya dikehendaki secepat mungkin larut didalam lambung dan melepaskan isinya, tetapi untuk tujuan tertentu kapsul dirancang untuk melewati lambung masuk kedalam usus sebelum larut. Produk seperti itu dikenal dalam berbagai istilah, termasuk gastric-resistant, entero-soluble dan enteric. Pertama kali diusulkan diproduksi pada tahun 1840-an sebagai metode pemberian terhadap obat-obatan yang mengiritasi mukosa lambung (Podczeck,et al., 2004) Sebelumnya telah digunakan lemak dan lilin untuk melapisi sediaan obat ataupun dengan menggunakan bahan-bahan yang kurang dicerna untuk mencoba mencegah hancurnya sediaan obat didalam lambung. Penggunaan lapisan keratin pada pil yang tidak larut dalam cairan asam lambung tetapi larut dalam cairan alkali di usus juga pernah diuji (Podczeck,et al., 2004).

Gel Gel adalah sistem padat atau setengah padat paling sedikit dari dua konstituen yang terdiri dari massa seperti pagar yang rapat dan diselusupi oleh cairan. Jika matriks yang saling melekat kaya akan cairan, maka produk ini sering disebut jelly. Jika cairannya hilang dan hanya tinggal kerangkanya saja, gel ini dikenal xerogel. Gel bisa digolongkan baik dalam sistem dua fase atau dalam sistem satu fase. Massa gel dapat terdiri dari gumpalan (flokulat) partikel-partikel kecil dan bukan molekul-molekul besar. Struktur gel dalam sistem dua fase ini tidak selalu stabil. Gel-gel tersebut mungkin tiksotropik yang membentuk massa setengah padat pada pendiaman dan menjadi cairan jika dikocok. Sebaliknya, suatu gel mungkin terdiri dari makromolekul-makromolekul yang berupa jalinan/ anyaman benag-benang. Unit-unit tersebut seringkali terikat bersama-sama dengan gaya van der walls yang lebih kuat sehingga membentuk daerah kristal dan daerah amorf diseluruh sistem tersebut. Gel seperti ini dianggap sebagai sistem satu fase, karena tidak ada batas-batas yang jelas antara makromolekul terdispers dan cairan. Gel dapat dibagi menjadi dua golongan, yakni : gel anorganik dan gel organik. Gel anorganik umumnya merupakan sistem dua fase, sedangkan gel organik merupakan sistem satu fase, karena matriks padat dilarutkan dalam cairan membentuk suatu campuran gelatin yang homogen. Gel dapat mengandung air dan disebut hidrogel. Basis dari golongan ini termasuk bahan-bahan yang dapat didispersikan secara koloidal atau larut dalam air. Golongan tersebut terdiri dari koloida hidrofilik seperti silika, bentonit, pektin, natrium alginat, metil sellulosa dan hidrogel alumina yang pada konsentrasi tinggi membentuk gel-gel semisolid. Natrium alginat telah digunakan untuk memproduksi gel-gel yang dapat digunakan sebagai dasar salep (Martin, et al., 1993).