PROPOSAL PENELITIAN

KADAR CA 15 -3 DALAM DARAH SEBAGAI FAKTOR PREDIKTOR KEJADIAN METASTASE TULANG PADA KANKER PAYUDARA

Oleh : dr. Saut Sutan Martua Raja Lumban Toruan Pembimbing : Dr. Heru Purwanto SpB (k) Onk

Program Pendidikan Dokter Spesialis I - Program Studi Ilmu Bedah FK. UNAIR / RSU Dr. Soetomo - Surabaya 2009

1

BAB I PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang Masalah

Kanker payudara merupakan penyakit yang telah banyak diketahui, penyakit ini pertama kali dilaporkan pada 3000 tahun sebelum masehi di Mesir. Dalam perjalanannya lebih dari 5000 tahun penyakit ini tetap memiliki angka kematian yang tinggi. Apabila kanker payudara dapat terdeteksi secara dini, maka tindakan pembedahan dapat dilakukan secara baik dan tumor dapat diangkat secara keseluruhan sehingga pasien dapat sembuh dengan sempurna. 2 Pada kenyataannya pasien datang berobat setelah penyakit dalam keadaan lanjut dan bahkan telah menyebar keseluruh tubuh. Berbagai usaha telah dilakukan untuk dapat mendeteksi panyakit ini secara dini, dan berbagai usaha lainnya dikembangkan untuk dapat mendeteksi perjalanan penyakit ini. Kanker payudara dapat menyebar ke seluruh tubuh, ke tulang, paru, hepar ataupun organ lain. Kanker payudara merupakan keganasan tersering pada wanita dan sering berhubungan dengan kejadian metastase pada tulang yaitu berupa proses

2

osteolitik yang menyebabkan mortalitas dan morbiditas. Kurang lebih 6 % dari wanita yang terdiagnosa kanker payudara saat pertama kali, telah mengalami metastase tulang, namun lebih dari 85 % wanita yang mengidap kanker payudara didapatkan telah mengalami metastase tulang saat wanita tersebut meninggal. Perjalanan penyakit kanker payudara dengan metastase tulang tidak dapat diduga secara pasti, proses itu dapat berjalan sangat lama, tanpa keluhan sampai dengan keluhan yang sangat serius bahkan suatu mortalitas. Penderita yang telah mengalami metastase tulang biasanya perjalanan klinisnya tidak dapat diduga, namun menurut penelitian angka rata-rata harapan hidup sekirar 24 bulan. 4 Penggunaan foto radiologis untuk mendiagnosa kejadian metastase pada tulang, merupakan hal yang sudah lama digunakan, bahkan beberapa tahun terakir ini telah digunakan pemeriksaa yang sangat canggih yaitu bone scan dengan isotop, cara ini adalah yang paling sensitif, namun penggunaan bone scan atau

bone scintigraphy secara luas masih dirasa sangat mahal, tidak efektif, tidak mudah dilaksanakan dan biasanya baru tampak secara radiologis apabila proses metastase tulang tersebut sudah cukup lanjut, oleh karena itu dicoba untuk menggunakan cara lain, yaitu menggunakan tumor marker untuk dapat mendeteksi adanya metastase tersebut secara murah, mudah, cepat dan dini. Beberapa cara dikembangkan untuk mendeteksi tumor ini dengan

menggunakan tumor marker, dimana marker ini harus cukup sensitif untuk medeteksi kanker tersebut. Salah satu tumor marker yang telah banyak diketahui adalah mucin like glycoprotein CA 15 -3, yang merupakan tumor marker yang

3

spesifik pada kanker payudara. Marker ini dapat berikatan dengan DF3 antigen yang terdapat pada permukaan sel kanker payudara, dan dia dapat berikatan dengan antigen 115D8 yang terdapat pada human milk fat globule membrane.4 . Dengan diketahuinya adanya suatu proses metastase pada tulang maka hal itu dapat mencerminkan prognosis dari pasien tersebut, para klinisi dapat secara dini waspada dalam menangani metastase ini, untuk menghindari kerusakan pada tulang yang lebih parah, sehingga dapat menurunkan angka morbiditas dan mortalitas.2,5

1.2. Rumusan Masalah Apakah terdapat korelasi antara kenaikan kadar CA 15 3 dengan kejadian metastase tulang pada kanker payudara?

4

BAB 2 TUJUAN DAN MANFAAT PENELITIAN

2.1 Tujuan Penelitian 2.1.1 Tujuan Umum

Mengetahui korelasi antara kadar CA 15 3 dengan kejadian kanker payudara 2.1.2 Tujuan Khusus Mengetahui korelasi antara peningkatan kadar CA 15 3 dengan kejadian metastase tulang pada kanker payudara. 2.2 Manfaat Penelitian 2.2.1. Manfaat teoritis Penentuan kadar CA 15 3 dapat dipakai sebagai parameter kejadian metastase tulang pada kasus kanker payudara sekaligus faktor prognostik 2.2.2. Manfaat klinis2.2.2.1.1 Dengan megetahui kadar CA 15 - 3 dalam darah diharapkan

dapat menggantikan peran foto radiologis, yang lebih mahal dan tidak efeisen dalam mendeteksi metastasis tulang pada kasus kanker payudara

5

2.2.2.1.2

Dengan dapat digunakan CA 15 3 untuk mendeteksi proses metastase tulang pada kanker payudara, diharapkan klinisi dapat mengenal secara dini adanya proses metastase tulang, dan dapat melakukan terapi secara dini untuk mengurangi angka morbiditas dan mortalitas

6

BAB III TINJAUAN PUSTAKA

3. 1. KARSINOMA PAYUDARA 3.1.1. EPIDEMIOLOGI Kanker payudara merupakan keganasan terbanyak ke dua setelah tumor ganas paru, kurang lebih 10, 4 % dari seluruh kejadian kanker, dan merupakan penyebab kematian terbanyak ke lima pada kasus tumor ganas. Pada tahun 2004 kanker payudara menyebabkan 519.000 kematian di seluruh dunia. Kanker payudara lebih sering pada wanita 100 kali lipat dibandingkan pria, namun angka harapa hidup keduanya sama.3

3.1.2. FAKTOR RESIKO Menurut Moningkey dan Kodim, penyebab spesifik kanker payudara masih belum diketahui, tetapi terdapat banyak faktor yang diperkirakan mempunyai pengaruh terhadap terjadinya kanker payudara diantaranya:1. Faktor reproduksi: Karakteristik reproduktif yang berhubungan dengan risiko

terjadinya kanker payudara adalah nuliparitas, menarche pada umur muda,

7

menopause pada umur lebih tua, dan kehamilan pertama pada umur tua. Risiko utama kanker payudara adalah bertambahnya umur. Diperkirakan, periode antara terjadinya haid pertama dengan umur saat kehamilan pertama merupakan window of initiation perkembangan kanker payudara. Secara anatomi dan fungsional, payudara akan mengalami atrofi dengan

bertambahnya umur. Kurang dari 25% kanker payudara terjadi pada masa sebelum menopause sehingga diperkirakan awal terjadinya tumor terjadi jauh sebelum terjadinya perubahan klinis.2. Penggunaan hormon: Hormon eksogen berhubungan dengan terjadinya

kanker

payudara.

Berbagai

penelitian

menyatakan

bahwa

terdapat

peningkatan kanker payudara yang bermakna pada para pengguna terapi estrogen replacement. Suatu metaanalisis menyatakan bahwa walaupun tidak terdapat risiko kanker payudara pada pengguna kontrasepsi oral, wanita yang menggunakan obat ini untuk waktu yang lama mempunyai risiko tinggi untuk mengalami kanker ini sebelum menopause. 3. Penyakit fibrokistik: Pada wanita dengan adenosis, fibroadenoma, dan fibrosis, tidak ada peningkatan risiko terjadinya kanker payudara. Pada hiperplasis dan papiloma, risiko sedikit meningkat 1,5 sampai 2 kali. Sedangkan pada hiperplasia atipik, risiko meningkat hingga 5 kali.4. Obesitas: Terdapat hubungan yang positif antara berat badan dan bentuk

tubuh dengan kanker payudara pada wanita pasca menopause. Variasi terhadap kekerapan kanker ini di negara-negara barat dan bukan barat serta

8

perubahan kekerapan sesudah migrasi menunjukkan bahwa terdapat pengaruh diet terhadap terjadinya keganasan ini.5. Konsumsi lemak: Konsumsi lemak diperkirakan sebagai suatu faktor risiko

terjadinya kanker payudara. Willet dkk. melakukan studi prospektif selama 8 tahun tentang konsumsi lemak dan serat dalam hubungannya dengan risiko kanker payudara pada wanita umur 34 sampai 59 tahun.6. Radiasi: Paparan dengan radiasi ionisasi selama atau sesudah pubertas

meningkatkan terjadinya risiko kanker payudara. Dari beberapa penelitian yang dilakukan disimpulkan bahwa risiko kanker radiasi berhubungan secara linier dengan dosis dan umur saat terjadinya paparan.7. Riwayat keluarga dan faktor genetik: Riwayat keluarga merupakan komponen

yang penting dalam riwayat penderita yang akan dilaksanakan skrining untuk kanker payudara. Terdapat peningkatan risiko keganasan ini pada wanita yang keluarganya menderita kanker payudara. Pada studi genetik ditemukan bahwa kanker payudara berhubungan dengan gen tertentu. Apabila terdapat BRCA 1, yaitu suatu gen kerentanan terhadap kanker payudara, probabilitas untuk terjadi kanker payudara sebesar 60% pada umur 50 tahun dan sebesar 85% pada umur 70 tahun.7

9

3.1.3. PATOFIOLOGI Kanker payudara, sama seperti keganasan lainnya penyebab dari keganasan ini merupakan multifaktorial baik lingkungan maupun faktor herediter, diantaranya : 1. Adanya lesi pada DNA menyebabkan mutasi genetik, mutasi gen ini dapat menyebabkan kanker payudara, 2. Kegagalan sistem kekebalan tubuh, 3. Pertumbuhan abnormal dari growth factor menyebabkan rangsangan abnormal antara sel stromal dengan sel epitel, 4. Adanya defek pada DNA repair genes seperti BRCA1, BRCA 2 dan TP 53. Di Amerika Serikat 10 20 % pasien dengan kanker payudara memiliki hubungan kekerabatan ( first degree atau second degree ) dengan penderita dengan penyakit yang sama. Mutasi pada susceptibility gene ( BRCA 1 dan BRCA 2 ) menyebabkan kejadian kanker payudara antara 60 % - 80 %.9 3.1.4. MORFOLOGI Berdasarkan WHO Histological Classification of breast tumor, kanker payudara diklasifikasikan sebagai berikut : 1. Non-invasif karsinomao o

Non-invasif duktal karsinoma Lobular karsinoma in situ

2. Invasif Karsinomao o

Invasif duktal karsinoma Papilobular karsinoma

10

o o o o o o o o o o o o o o

Solid-tubular karsinoma Scirrhous karsinoma Special types Mucinous karsinoma Medulare karsinoma Invasif lobular karsinoma Adenoid cystic karsinoma karsinoma sel squamos karsinoma sel spindel Apocrin karsinoma Karsinoma dengan metaplasia kartilago atau osseus metaplasia Tubular karsinoma Sekretori karsinoma Lainnya

3. Paget's Disease.1

3.1.5. GAMBARAN KLINIS Gejala klinis paling dini yaitu benjolan di payudara, menurut penelitian 80% kanker payudara awalnya diketahui hanya berupa benjolan biasa, ataupun juga benjolan di ketiak, gejala lain yaitu berubahnya ukuran payudara, bentuk payudara, skin dimpling, puting susu yang tertarik kedalam, keluarnya cairan abnormal secara

11

spontan dari payudara, selain itu nyeri payudara, ketika sel kanker menginvasi sistem limfatik dermal dal ini menyebabkan kulit mengalami inflamasi, sehingga timbul nyeri pada payudara, bengkak, teraba hangat, dan berwarna kemerahan, kesemuanya ini menyebabkan perubahan teksture dari kulit payudara menyerupai kulit jeruk ( peau de orange ). Gejala lain berupa eksema kulit pada areola komplek, gejala ini terdapat pagets disease.8 Kanker payudara yang telah mengalami metastase, yaitu kanker telah menyebar diluar tempat asalnya, hal ini menyebabkan timbulnya gejala gejala sesuai lokasi munculnya metastase tersebut. Lokasi tersering dari metastase kanker payudara adalah tulang, hati, paru dan otak. 13 3.1.6. STADIUM KLINIS Stadium penyakit kanker adalah suatu keadaan dari hasil penilaian dokter saat mendiagnosis suatu penyakit kanker yang diderita pasiennya, sudah sejauh manakah tingkat penyebaran kanker tersebut baik ke organ atau jaringan sekitar maupun penyebaran ketempat jauh. Stadium hanya dikenal pada tumor ganas atau kanker dan tidak ada pada tumor jinak. Untuk menentukan suatu stadium, harus dilakukan pemeriksaan klinis dan ditunjang dengan pemeriksaan penunjang lainnya yaitu histopatologi atau Patologi Anatomi, radiologi , USG, dan bila memungkinkan dengan CT Scan, scintigrafi dan sebagainya. Banyak sekali cara untuk menentukan stadium, namun yang paling banyak dianut saat ini adalah stadium kanker

12

berdasarkan

klasifikasi

sistim

TNM

yang

direkomendasikan

oleh

UICC

(International Union Against Cancer dari WHO atau World Health Organization) / AJCC(American Joint Committee On cancer) yang disponsori oleh ( American

Cancer Society dan American College of Surgeons). TNM merupakan singkatan dari "T" yaitu Tumor size atau ukuran tumor , "N" yaitu Node atau kelenjar getah bening regional dan "M" yaitu metastasis atau penyebaran jauh. Ketiga faktor T,N,M dinilai baik secara klinis sebelum dilakukan operasi , juga sesudah operasi dan dilakukan pemeriksaan histopatologi (PA) . Pada kanker payudara, penilaian TNM sebagai berikut1 : T = ukuran tumor primerUkuran T secara klinis , radiologis dan mikroskopis adalah sama. Nilai T dalam cm, nilai paling kecil dibulatkan ke angka 0,1 cm.

Tx T0 Tis Tis(DCIS) Tis (LCIS) Tis (Paget)

: Tumor primer tidak dapat dinilai. : Tidak terdapat tumor primer. : Karsinoma in situ. : Ductal carcinoma in situ. : Lobular carcinoma in situ. : Penyakit Paget pada puting tanpa adanya tumor.

13

T1

: Tumor dengan ukuran diameter terbesarnya 2 cm atau kurang.

T1mic T1a T1b T1c T2

: Adanya mikroinvasi ukuran 0,1 cm atau kurang. : Tumor dengan ukuran lebih dari 0,1 cm sampai 0,5 cm. : Tumor dengan ukuran lebih dari 0,5 cm sampai 1 cm. : Tumor dengan ukuran lebih dari 1 cm sampai 2 cm. : Tumor dengan ukuran diameter terbesarnya lebih dari 2 cm sampai 5 cm.

T3

: Tumor dengan ukuran diameter terbesar lebih dari 5 cm.

T4

: Ukuran tumor berapapun dengan ekstensi langsung ke dinding dada atau kulit.

Yang termasuk Dinding dada adalah iga, otot interkostalis, dan serratus anterior tapi tidak termasuk otot pektoralis.

T4a T4b

: Ekstensi ke dinding dada (tidak termasuk otot pektoralis). : Edema ( termasuk peau d'orange ), ulserasi, nodul satelit pada kulit yang terbatas pada 1 payudara.

T4c T4d

: Mencakup kedua hal diatas. : Mastitis karsinomatosa.

14

N = Kelenjar getah bening regionalKlinis : Nx N0 N1 N2 : Kgb regional tidak bisa dinilai ( telah diangkat sebelumnya ). : Tidak terdapat metastasis kgb. : Metastasis ke kgb aksila ipsilateral yang mobil. : Metastasis ke kgb aksila ipsilateral terfiksir, berkonglomerasi, atau adanya pembesaran kgb mamaria interna ipsilateral tanpa adanya metastasis ke kgb aksila. N2a : Metastasis pada kgb aksila terfiksir atau berkonglomerasi atau melekat ke struktur lain. N2b : Metastasis hanya pada kgb mamaria interna ipsilateral secara klinis * dan tidak terdapat metastasis pada kgb aksila. N3 : Metastasis pada kgb infraklavikular ipsilateral dengan atau tanpa metastasis kgb aksila atau klinis terdapat metastasis pada kgb mamaria interna ipsilateral klinis dan metastasis pada kgb aksila ; atau metastasis pada kgb supraklavikula ipsilateral dengan atau tanpa metastasis pada kgb aksila / mamaria interna. N3a : Metastasis ke kgb infraklavikular ipsilateral. N3b : Metastasis ke kgb mamaria interna dan kgb aksila. N3c : Metastasis ke kgb supraklavikula.

M : metastasis jauh.

15

Mx M0 M1

: Metastasis jauh belum dapat dinilai. : Tidak terdapat metastasis jauh. : Terdapat metastasis jauh.

Setelah masing-masing faktot T,N,M didapatkan, ketiga faktor tersebut kemudian digabung dan didapatkan stadium kanker sebagai berikut1:Grup stadium :

Stadium

0

:

Tis

N0

M0

Stadium

1

:

T1*

N0

M0

Stadium

IIA

:

T0 T1* T2

N1 N1 N0

M0 M0 M0

Stadium

IIB

:

T2 T3

N1 N0

M0 M0

Stadium

IIIA

:

T0 T1 T2 T3 T3

N2 N2 N2 N1 N2

M0 M0 M0 M0 M0

16

Stadium

IIIB

:

T4 T4 T4

N0 N1 N2

M0 M0 M0

Stadium

IIIc

:

TiapT

N3

M0

tadium IV

:

TiapT

Tiap N

M1

3.1.8. TERAPI Ada beberapa pengobatan kanker payudara yang penerapannya banyak tergantung pada stadium klinik penyakit yaitu:

MastektomiMastektomi adalah operasi pengangkatan payudara. Ada 3 jenis mastektomi (Hirshaut & Pressman) :

Modified Radical Mastectomy, yaitu operasi pengangkatan jaringan tumor beserta seluruh jaringan payudara dan kelenjar di aksila dengan

mempertahankan otot pektoralis.

Simple Mastectomy, yaitu operasi pengangkatan seluruh

jaringan tumor

beserta seluruh jaringan payudara tanpa pengangkatan kelenjar di aksila.

17

Radikal Mastectomy, yaitu operasi pengangkatan jaringan tumor beserta seluruh jaringan payudara dan kelenjar di aksila sekaligus otot pektoralis..

Radiasi Penyinaran/radiasi adalah proses penyinaran pada daerah yang terkena kanker dengan menggunakan sinar X dan sinar gamma yang bertujuan membunuh sel kanker yang masih tersisa di payudara setelah operasi. Efek pengobatan ini tubuh menjadi lemah, nafsu makan berkurang, warna kulit di sekitar payudara menjadi menghitam dan kering.

KemoterapiKemoterapi adalah proses pemberian obat-obatan anti kanker dalam bentuk kapsul atau melalui infus yang bertujuan membunuh sel kanker. Tidak hanya sel kanker pada payudara, tapi juga di seluruh tubuh. Efek dari kemoterapi adalah pasien mengalami mual dan muntah serta rambut rontok karena pengaruh obat-obatan yang diberikan pada saat kemoterapi.6

3.2. Tumor marker Kanker payudara diperkirakan menyerang 180.000 wanita setiap tahunnya, kurang lebih separuhnya tidak didapatkan pembesaran kelenjar getah bening, dan 30 % darinya berubah menjadi sangat agresif dan bermetastase. Banyak peneltian

18

dilakukan untuk dapat mengetahui perjalanan kanker payudara apakah berjalan menjadi agresif dan mulai bermetastase yaitu dengan menggunakan tumor marker. Beberapa tumor marker yang dapat mendeteksi keberadaan kanker payudara, yaitu estrogen, progesteron reseptor, DNA ploidi, epidermal growth factor, HER -2/ neu onkogen, p53 tumor suppresor gen, cathepsin D, Proliferation marker, CEA dan Carbohydrate Antigen - CA 15 -3.2,5 CA 15 3 merupakan carbohydrate-containing protein antigens yang disebut sebagai mucins, mucins merupakan suatu glikoprotein transmembran, yang terdiri dari bebagai jenis mulai MUC1 sampai MUC 7, sedangkan CA 15 3 merupakan jenis MUC1.3 MUC1 dapat dijumpai pada berbagai macam organ, namun yang membuat berbeda adalah kadar glycosylation, yaitu kandungan karbohidrat dalam jaringan tersebut,pada payudara kandungan karbohidrat cukup tinggi dibandingkan organ lain, yaitu mencapai 50 %. Fungsi MUC1 secara pasti belum seluruhnya diketahui, namun beberapa hal yang telah jelas adalah menghambat interaksi antara sel dengan sel dan menghambat sitolisis dari sel tumor.3 Penamaan CA 15 3 berasal dari kombinasi struktur molekuk yang terdeteksi, istilah CA aslinya berasal dari Carbohydrate Antigen, namun dalam perjalanannya ia lebih banyak disebut sebagai Cancer Antigen. Sedangkan angka 15 3 diambil dari macam antibodi yang digunakan pada imunoassay untuk dapat mengikat antigen tersebut, dalam hal ini monoklonal antibodi 115D8 dan monoklonal antibodi DF3

19

CA 15 -3 merupakan tumor marker yang sangat bermanfaat dalam memonitor pasien-pasien yang telah mengalami operasi untuk meniliai angka kekambuhan dan kemungkinan terjadinya metastase. Sembilan puluh enam persen pasien dengan kekambuhan lokal ataupun sistemik mengalami peningkatan kadar CA 15 3, yang mana kenaikan kadar CA 15 -3 ini dapat digunakan untuk memprediksi

kemungkinan kejadian kekambuhan ataupun metastase secara dini, sebelum gejala klinis ataupun gambaran radiologis muncul. Dua puluh lima persen kenaikan CA 15 -3 berrhubungan dengan kanker payudara yang tumbuh secara progresif. Sedangkan 50 % penurunan kadar CA 15-3 menunjkan respon dari pengobatan, penuran ataupun kenaikan kadar CA 15 3 kurang dari 25 % menunjukkan perjalanan penyakit yang stabil. Kadar CA 15 3 biasanya menigkat pada minggu-minggu pertama pasca pengobatan (operasi, radiokemoterapi), namun hal ini bukan berarti terjadi kegagalan dalam pengobatan. Biasanya kita dapat mengevaluasi kadar CA 15 3 setelah 31 sampai 101 hari setelah tindakan pengobatan3, CA 15 3 memiliki sifat lebih sensitif dibandingkan CEA dalam mendeteksi suatu kekambuhan, sehingga akhir-akhir ini penggunaan CEA mulai ditnggalkan dan digantikan dengan CA 15 3. CA 15 3 juga mengalami peningkatan pada kasus keganasan pada kolon, paru dan hati, sehingga sensitifitas CA 15 3 tidak terlalu tinggi, namun sebaliknya spesifisitasnya sangat tinggi 92,3% 2 , bahkan penelitian lain mennjukkan spesifisitas hingga 100 % ( Molina et al, 1999). Kadar CA 15 3 dapat diukur dengan dua cara, cara pertama dengan mengguakan

20

radioimunoassay, cara kedua dengan menggunkan ELISA, yang saat ini lebih banyak digunakan. Kadar CA 15 3 pada wanita normal dibawah 30 U/ml, kadar minimal CA 15 3 minimal dalam darah yang dapat terdeteksi adalah 5 U/ml. Proses penyimpanan bahan dapat dilakukan dengan memisahkan darah dari serum dengan sentrifuse, kemudian dilakukan penyimpanan pada suhu 4 o C selama 24 jam, untuk penimpanan yang lebih lama digunakan suhu - 20 C hingga - 70 C.3 CA 15 3 secara normal dapat terekspresi oleh sel epitel glandular, namun terutama meningkat pada payudara yang sedang dalam fase laktasi dan pada

keganasan payudara. CA 15 3 pada umumnya tidak meningkat pada stadium dini kanker payudara, peningkatan CA 15 3 juga meningkat pada kasus non keganasan seperti tumor jinak payudara, tumor ovarium, endometriosis, pelvic inflamatory disease , hepatitis dan kehamilan. Pemeriksaan kadar CA 15 3 dalam darah sebelum operasi telah banyak dilakukan dan berbagai penelitian menyimpulkan kadara CA 15 3 yang tinggi dalam darah sebelum operasi mempunyai arti besarnya beban tumor yang ada dan berhubungan dengan tingginya kejadian metastase sekaligus buruknya prognosis pasien tersebut. Pemeriksaan dengan menggunakan CA 15 3 mempunya beberapa kelebihan yaitu harga yang lebih murah sekitar seperduapuluh harga bone scan dengan isotop, pelaksanaannya mudah, bahkan dokter umum dapat memintakan pemeriksaan ini

21

3.3.Metastase tulang

Keganasan pada payudara dan prostat juga keganasan pada kelenjar tiroid, ginjal dan paru namun dalam jumlah yang lebih sedikit, mempunyai sifat sangat sering bermetastase ke tulang. Secara radiologis gambaran yang tampak berupa proses litik dan sklerotik ataupun campuran keduanya. 15,19 Bagaimana proses penyebaran tumor primer kadalam tulang dapat melalui beberapa mekanisme, sel kanker biasanya bekerja dengan merangsang sel otoklast. Dalam kondisi normal sel osteoklast yang berfungsi mengasorbsi tulang, diatur melalui reseptor nuclear factor B ligand ( RANKL ) dan osteoprotegerin ( OPG ). RANKL dan OPG diproduksi oleh sel osteoblastik. RANKL bekerja langsung pada sel osteoklast yang masih dalam bentuk prekusor ataupun pada yang sudah matur melalui reseptor RANKL, sehingga sel tersebut mengalami diferensiasi dan aktifasi. RANKL dan OPG juga dipengaruhi oleh bermacam macam hormon seperti PTH ( parathormon ), vitamin D3 1,25 (OH)2, mediator-mediator inflamasi dan faktor produk kanker seperti PTHrP. Ekspresi RANKL menigkat disekitar sel kanker. Sel kanker dapat merangsang ekspresi RANKL melalui beberapa cara, yaitu : 1). tumor itu sendiri mengekspresi RANKL, 2) melalui produk tumor PTHrP, 3).mediator inflamasi, 4) Macrophage inflamatory protein 1 ( MIP1alfa ).

22

Proses kanker primer dapat menyebar ke tulang melalui berbagai cara, tumor primer harus memiliki hubungan dengan sistem pembuluh darah, dan tumor harus memiliki kemampuan untuk menginvasi pembuluh darah tersebut, hal ini tergantung pada kemampuan tumor dalam motilitas, khemotaksis. Ketika tumor dapat menginvasi pembuluh darah, maka tumor dapat berjalan secara bebas ke seluruh tubuh. Kemudian sel tumor tersebut juga harus mempunyai kemampuan untuk keluar dari pembuluh darah ( ekstravasasi ) dan dapat bertahan hidup ditempat lingkungan yang baru dengan cara mencari suplai darah untuk pertumbuhan selanjutnya.9,13 Organ yang paling sering menjadi tempat bersarangnya suatu metastasis yaitu, organ yang paling banyak mendapatkan suplai darah, seperti paru dan hepar, sedangkan susmsum tulang juga menjadi tempat predileksi terjadinya metastase oleh karena aliran darah pada daerah tersebut melambat, sehingga memudahkan migrasi sel tumor. Bagian tulang tersering mengalami metastase yaitu tulang belakang, pelvis, pangkal tulang femur, tulang rusuk, tulang kepala dan tulang-tulang panjang pada kaki.6 Faktor prognostik pada pasien dengan metastasis kanker payudara sangat sedikit diteliti dibandingkan dengan prognosa dari penyakit primernya sendiri. Kanker payudara dapat menyebar ke tulang, paru, hati dan otak. Salah satu faktor yang dapat mengidikasikan bahwa kanker payudara tersebut memiliki sifat agresif yaitu munculnya proses metastasis tulang. Kurang lebih 6 % dari wanita yang terdiagnosa kanker payudara saat pertama kali, telah mengalami metastase tulang, namun lebih dari 85 % wanita yang mengidap kanker payudara didapatkan telah

23

mengalami metastase tulang saat wanita tersebut meninggal. Gambaran metastase kanker payudara pada tulang dapat dalam bentuk osteolitik, yang merupakan bentuk tersering, proses patologis yang terjadi adalah sel kanker merangsang sel osteoclast untuk bekerja lebih keras, sehingga terjadi peningkatan absorbsi tulang. Bentuk patologis yang lain yaitu osteosclerotik, bentuk patologis yang lebih jarang, gambaran patologis yang terjadi adalah sel kanker merangsang sel osteoblast untuk bekerja lebih keras sehingga terjadi pertumbuhan abnormal dari tulang. Keduanya ini menyebabkan tulang menjadi rapuh dan mudah mengalami patah tulang ( pathologic fracture ). Pada beberapa pasien terjadi proses gabungan keduanya yaitu osteolitik dan osteosklerotik secara bersamaan. Pada saat kanker payudara telah menyebar ke tulang, gejala klinis yang muncul dapat sangat bermacam-macam, mulai dari yang tanpa gejala, sehingga proses metastase pada tulang baru diketahui saat dilakukan otopsi, ataupun hingga yang menunjukkan gejala yang sangat serius yang bila tidak ditangani dapat menyebabkan kematian. Gambaran klinis yang muncul dapa berupa nyeri pada tulang, pathologic fracture, spinal cord compresion hingga hipercalsemia. Gejala paling sering adalah nyeri pada tulang seperti di tusuk-tusuk terutama saat malam hari atau saat istirahat. Terkadang nyeri bersifat konstan dan semakin meningkat saat beraktifitas. Keluhan nyeri tulang juga dapat menunjukkan adanya proses fraktur patologis, namun pada beberapa pasien dapat juga tanpa disertai nyeri sama sekali. Tempat yang paling sering mengalami fraktur yaitu humerus, femur dan vertebra. Fraktur yang terjadi pada tulang vertebra dapat menyebabkan fragmen

24

fraktur melukai atau menekan spinal cord sehingga memberikan gambaran defisit neurologis, mulai dari tebal, kelemahan otot hingga inkontinensia. Gambaran lain dari metastase tulang yaitu hipercalsemia, hal ini disebabkan dari peningkatan proses absorbsi tulang oleh sel osteoclast. Gejala yang muncul oleh karena hipercalsemia yaitu dehidrasi, mual, muntah, kebingungan, kejang, ileus dan perubahan gambaran EKG.10

Bone scintigrapy biasa digunakan untuk memantau perjalanan penyakit kanker payudara, Bone scintigrapy sangat sensitif dalam mendeteksi kelainan pada tulang baik jinak maupun ganas. Namun spesifisitas nya rendah dalam menilai proses metastase tulang. Selain itu scintigraphy harganya mahal, menghabiskan banyak waktu dan bahaya radiasi yang besar. Pada kasus metastase tulang, bone scintigraphy baru dapat mendeteksi kelainan bila diameter dari lesi minimal 1-2 cm dan 30 % bone mineral hilang atau meningkat. Penggunaan tumor marker CEA dan CA 15 3 dapat juga digunakan untuk mendeteksi proses metastase. Cara lain yaitu dengan menilai BMD (Bone mineral density) dibandingkan usia. 10 Pada saat ini dikembangkan parameter lain untuk menilai proses metastase tulang yaitu dengan : Bone specific alkaline (BALP), Osteocalcin (OC) dan carboxy terminal propeptide type 1 (PICP) dan lain - lain.11

25

BAB 4 KERANGKA KONSEPTUAL DAN HIPOTESIS PENELITIAN

4.1

Kerangka KonseptualPasien Kanker Payudara dengan kecurigaan metastase tulang

Pemeriksaan kadar CA 15 - 3

Dilakukan pemeriksaan Radiologis

Hasil CA 15 - 3

Metastase +

Metastase -

Pasien dengan kanker payudara secara klinis didapatkan kecurigaan adanya metastase tulang, dilakukan pemeriksaan kadar CA 15 3, yang merupakan tumor marker yang sensitif pada kanker payudara, keluhan tersebut dipastikan dengan dilakukan pemeriksaan radiologis untuk melihat secara pasti adanya proses metastase. 4.2 Hipotesis

26

Terdapat korelasi positif antara peningkatan kadar CA 15 3 dengan kejadian metastase tulang. BAB 5 METODE PENELITIAN

5.1

Rancangan penelitian Penelitian ini untuk mengetahui peningkatan kadar CA 15 3 dengan kejadian metastase tulang pada kanker payudara Pengamatan dilakukan dengan sesaat pada variabel-variabel yang peristiwanya telah terjadi. Rancangan penelitian yang digunakan adalah observasional analitik dengan pendekatan cross sectional.

5.2

Populasi, sampel, besar sampel, teknik pengambilan sampel, kriteria inklusi dan eksklusi 5.2.1 Populasi

Populasi penelitian adalah semua pasien kanker payudara ( terbukti dengan pemeriksaan histopatologis ) dengan metastase tulang.

5.2.2

Sampel

Sampel penelitian adalah semua pasien dengan kanker payudara yang dengan kecurigaan metastase tulang, yang mana belum dalam pengobatan yang berobat ke bagian Bedah RSU Dr Sutomo Surabaya. 5.2.3 Besar sampel

27

Besarnya sampel ditentukan menurut perhitungan berdasarkan proporsi karena populasi tidak diketahui, dengan rumus sebagai berikut: Jumlah dan Besar Sampel. Rumus besar sampel yang digunakan adalah :

Z2PQ n= D2 Z 0,05 = 1,96

D : Tingkat penyimpangan yang dapat diterima 10% P : Sensitivitas ca 15-3 pada ca mama metastase tulang, [ 90%, 0,90] Rumus korelasi : n = (1,962 x 0,90 x 0,1) / 0,1 2

n =

34

jadi jumlah sampel yang dibutuhkan pada penelitian ini adalah 34 pasien.

5.2.4

Pengambilan sampel

28

Sampel diambil secara simple random sampling berdasarkan kriteria inklusi dan eksklusi. Kemudian diperiksa kadar CA 15 3 dalam darah dan dilakukan pemeriksaan radiologis

5.2.5

Kriteria inklusi menunjukkan gambaran metastase tulang.

5.2.5.1. Pasien kanker payudara dengan hasil pemeriksaan radiologis

5.2.6

Kriteria eksklusi

5.2.6.1. Didapatkan keganasan pada organ lain. kehamilan 5.2.6.2 Penderita yang telah mendapat terapi radiasi atau kemoterapi sebelumnya.

5.3

Variabel penelitian Pada penelitian ini variabel yang diteliti adalah: 5.3.1 Variabel independent 5.3.2 Variabel dependent : Kadar CA 15 - 3 : Metastase tulang

5.4 Definisi operasional 5.4.1 CA 15 - 3 CA 15 3 merupakan tumor marker yang sensitif pada kanker payudara nilai normal CA 15 3 adalah dibawah 30 U/ml, nilait terendah CA 15- 3 adalah 5 U/ml. Pemeriksaan kadar CA 15 3 diperoleh dari darah vena. Sampel darah yang dibutuhkan 2 cc, kemudian dilakukan pemisahan sel darah dari plasma, kemudian plasma

29

Inflamasi

dicampur dengan EDTA atau heparin, kemudian dianalisa kadar CA 153. Pemeriksaan ini dilakukan di Departemen Patologi Kliniki Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga/ RSU Dr Soetomo Surabaya. 5.4.2 Metastase tulang Adanya metastase tulang pada kanker payudara didapatkan dari anamnesa yang berupa nyeri pada tulang, kelemahan hingga kelumpuhan anggota gerak, dan hal tersebut dibuktikan dengan pemeriksaan radiologis yang dapat menilai adanya proses metastase tulang, yaitu berupa gambaran osteolitik atau osteosklerotik ataupun gabungan keduanya, sampai gambaran yang jelas menunjukkan adanya fraktur.

5.5 Kerangka operasional Kadar CA 15 3 PopulasiSampel Analisis korelasi

Kriteria inklusi

Kriteria eksklus i

Gambaran radiologis metastase tulang

5.6 Lokasi dan waktu penelitian

30

5.6.1

Lokasi

Bagian/SMF Ilmu Bedah dan Bagian/SMF Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga/RSU Dr Soetomo Surabaya. 5.6.2 Waktu penelitian

Selama 3 bulan sejak penentuan sampel 5.7. Tahap Penelitian Tahap IPenentuan sampel dilakukan dari pasien yang datang ke bagian Bedah Onkologi di RSU Dr. Soetomo

Tahap II

Seleksi sampel sesuai kriteria inklusi dan eksklusi

Tahap III

Penegakkan diagnosa metastase tulang, dilakukan dengan foto radiologis

Tahap IV

Pemeriksaan kadar CA 15 3 dalam darah

Tahap V

Pengumpulan data

Tahap VI

Analisa Data

31

5.8. Analisis data Untuk menganalisa korelasi antara kadar CA 15 3 dalam darah dengan kejadian metastase tulang, digunakan uji analisa Chi Square dengan program SPSS.

32

KEPUSTAKAAN

1. Muchlis Ramli et al. Protokol penanganan kanker payudara. Peraboi 2003 2. Mahindocht K., Soheila N.Serum CA 15 -3 measurement in breast cancer

patients before and after mastectomy . Arch Iranian med. 2005 : 8 (4): 263 . 2663. Educational commentary. American Proficiency Institute 2004 1st Test

Event 4. Breien O, Horgan P et all. CA15-3: a reliable indicator of metastatic bone disease in breast cancer patients. Annals of the Royal College of Surgeons of England (1992) vol. 74, 9-125. Gonca K. Comparison of bone scintigraphy with serum tumor markers of CA

15-3 and carcinoembryonic antigen in patients with breast carcinoma. Saudi medical journal. 2006, vol. 27, no3, pp. 317-322 Park, J.-W. Oh, J.-H. Kim. Preoperative CA 15-3 and CEA serum levels as predictor for breast cancer outcomes. Annals of Oncology 2008 19(4):675-681 Berthold F, Colin R. Markers of Bone Remodeling in Metastatic Bone Disease. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism Vol. 88, No. 11 5059-5075 Beling1, P Stieber, M Untch. Serum CEA and CA 15-3 as prognostic factors in primary breast cancer. British Journal of Cancer (2006) 86, 12171222 Yildiz M, Oral B, Bozkurt M, Cobaner A. Relationship between bone scintigraphy and tumor markers in patients with breast cancer : Ann Nucl Med. 2004 Sep;18(6):501-5

33

Michael J. Duffy, Catherine Duggan. High Preoperative CA 15-3 Concentrations Predict Adverse Outcome in Node-Negative and Node-Positive Breast Cancer: Study of 600 Patients with Histologically Confirmed Breast Cancer. (Clinical Chemistry. 2004;50:559-563.)

6. Kojiro Shimozuma1, Hiroshi Sonoo. Biochemical Markers of Bone Turnover

in Breast Cancer Patients with Bone Metastases: A Preliminary Report. Japanese Journal of Clinical Oncology. 2008: Vol 29:1 Pierre P Major. Natural history of malignant bone disease in breast cancer and the use of cumulative mean functions to measure skeletal morbidity. BMC Cancer 2009 K. Kandylis, M. Vassilomanolakis, N. Baziotis. Diagnostic significance of the tumour markers CEA, CA 153 and CA 125 in malignant effusions in breast cancer. Annals of Oncology 1:435-438, 1990 Mariana Chavez-MacGregor. Angiogenesis in the BoneMarrowof Patientswith Breast Cancer. Clin Cancer Res 2005;11(15) August1, 2005 Zissimopoulos A, et al. Type I collagen biomarkers in the diagnosis of bone metastases in breast cancer, lung cancer, urinary bladder cancer and prostate cancer. Comparison to CEA, CA 15-3, PSA and bone scintigraphyJ BUON. 2009 Jul-Sep;14(3):463-72.7. B. Petrut, MD, M. Trinkaus. A primer of bone metastases management in

breast cancer patients. Curr Oncol. 2008 January; 15(Supplement 1): S50 S57.8. Mustafa YILDIZ,* Baha ORAL,** Relationship between bone scintigraphy

and tumor markers in patients with breast cancer. Annals of Nuclear Medicine Vol. 18, No. 6, 501505, 20049. Sujatha Muthuswamy. Clinical significance of cancer antigen, CA 15.3 in

breast cancer. Indian J Med Sci [serial online] 2000 [cited 2009 Nov 7];54:442-7.

34

10. Shigesawa, Toshirou MD. Bone Metastasis Detected by FDG PET in a Patient

With Breast Cancer and Fibrous Dysplasia. August 2005 - Volume 30 - Issue 8 - pp 571-573 Fagan, amy. Bone Metastases in Breast Cancer. Rehabilitation Oncology, 2004 Begi A, et al. Role of bone scintigraphy and tumor marker-Ca 15-3 in detection of bone metastases in patients with breast cancer. Bosnian journal of basic medical sciences / Udruenje basinih mediciniskih znanosti = Association of Basic Medical Sciences. Bosn J Basic Med Sci 2005 Feb; 5(1):23-6.11. Amber A. Guth1. Decade of Change: An Institutional Experience with Breast

Surgery in 1995 and 2005. Breast Cancer: Basic and Clinical Research 2008:1 515512. Magdy M, Saber. Clodronate Therapy in Patients with Breast Cancer and

Bone Metastases. Journal of the Egyptian Nat. Cancer Inst., Vol. 15, No. 3, September: 209-215, 2003 Hortobagy. New agents for bone metastasis Breast Cancer Research 2005, 7(Suppl 1)13. Vildan Yasasever, Maktav. Utility of CA 15-3 and CEA in monitoring breast

cancer patients with bone metastases: Special emphasis on spikin phenomen. Clinical BiochemistryVolume 30, Issue 1, February 2007, Pages 53-514. M.T. Agyei Frempong, E. Darko. The Use of Carbohydrate Antigen (CA) 15-

3 as a Tumor Marker in Detecting Breast Cancer. Pakistan Journal of Biological Sciences Year: 2008 | Volume: 11 | Issue: 15 | Page No.: 1945-194815. Mustafa Y,* et al. Relationship between bone scintigraphy and tumor markers

in patients with breast cancer. Annals of Nuclear Medicine Vol. 18, No. 6, 501505, 200416. B. Petrut, MD, M. Trinkaus. A primer of bone metastases management in

breast cancer patients. Curr Oncol. 2008 January; 15(Supplement 1): S50 S57.17. Brian M Nolen1, Serum biomarker profiles and response to neoadjuvant.

Breast Cancer Research 2008, 10:R45

35

18. Manfred Schmitt1. Circulating tumor cells in blood of primary breast cancer

patients assessed by a novel RT-PCR test kit and comparison with statusof bone marrow-disseminated tumor cells. Breast Cancer Research 2009, 11:109

36