Prevalensi Penyakit Huntington’s Dengan Alel Penetrant Yang Tidak Lengkap Antara

Individu Dengan Mayor Depressive Disorders

Tujuan: presymptomatic individu dengan ekspansi (HTT) Huntingtin CAG mutasi yang

menyebabkan penyakit Huntington mungkin memiliki tingkat depresi yang lebih tinggi gejala

dari populasi perbandingan sehat. Namun, prevalensi HTT CAG ekspansi ulangi antara individu-

individu didiagnosis dengan penyakit depresi belum ditetapkan.

Metode: Ini adalah kasus kontrol genetic studi asosiasi ukuran alel CAG HTT di

Penemuan dua kohort individu dengan gangguan depresi mayor dan perbandingan

subyek tanpa depresi berat sebagai serta kelompok replikasi individu dengan depresi berat dan

perbandingan subyek tanpa depresi berat.

Hasil: panjang ulangi CAG dari 36 atau lebih besar diamati di enam dari 3.054 kromosom dari

individu dengan besar depresi, dibandingkan dengan tidak ada 4.155 kromosom dari

perbandingan mata pelajaran. Dalam kelompok ketiga, satu diperluas alel yang diamati antara

1.202 kromosom pada kelompok depresi berat, dibandin pola klinis dibagi gkan dengan tidak ada

2.678 kromosom dalam mata pelajaran perbandingan. tidak jelas pola klinis dibagi antara

individu dengan mengulangi diperluas.

Kesimpulan: Pada populasi klinis orang yang didiagnosis dengan depresi berat, sekitar 3 di 1.000

diusung diperluas HTT CAG alel.

Penyakit Huntington adalah progresif, dominan mewarisi neurodegenerative gangguan yang

ditandai oleh motor dan gejala kognitif. Hal ini disebabkan oleh mutasi dalam satu salinan gen

(HTT) Huntingtin, yang terdiri dari suatu diperluas versi dari trinucleotide CAG polimorfik

ulangi (1, 2). Kromosom yang normal memiliki alel CAG mulai dari enam sampai 34 unit.

Ulangi ekspansi dari 40 unit atau lebih sepenuhnya penetran dan menyebabkan timbulnya klinis

yang jelas gejala, dengan usia saat onset berkorelasi terbalik dengan panjang ulangi, sedangkan

mengulangi dari 36-39 unit mungkin menunjukkan mengurangi penetrasi (3). Laporan terakhir

menggarisbawahi prevalensi gejala kejiwaan di Huntington penyakit juga, terutama depresi,

iritabilitas, dan impuls gangguan kontrol, yang mungkin ada di awal perjalanan penyakit (4) atau

bahkan mendahului karakteristik chorea dengan 10 tahun atau lebih (5). Dalam satu studi

presymptomatic Penyakit Huntington operator ulangi, misalnya, subyek penelitian ditampilkan

tingkat yang lebih besar lekas marah serta sebagai gejala kognitif (6).

Studi tentang patofisiologi penyakit depresi telah mengungkapkan terkait perubahan perfusi

striatal saat istirahat (7) dan selama pemrosesan pahala (8-10) dan tugas-tugas belajar (11). Baru-

baru ini, stimulasi langsung dari striatum telah menunjukkan bukti keberhasilan dalam sulit-

untuk-mengobati utama depresi (12). Secara lebih luas, tingginya tingkat depresi diamati di

seluruh penyakit basal ganglia (13, 14), termasuk berekor Stroke (15). Demikian juga, semakin

banyak bukti menunjukkan kelainan glutamatergic dalam depresi berat (16), dan obat

glutamatergic mungkin menunjukkan antidepresan efek (17). Dengan demikian, baik dalam

presentasi klinis dan dalam patofisiologi, kesamaan antara penyakit Huntington dan gangguan

depresi besar yang jelas.

Penelitian terbaru menunjukkan bahwa proporsi yang kecil tapi didefinisikan kasus nyata dari

gangguan kejiwaan seperti skizofrenia dapat dicatat dengan langka copy-nomor variasi. Salah

satu contoh adalah penghapusan 22q11 terkait dengan sindrom velocardiofacial, hadir dalam

berbagai penelitian sampel klinis pasien skizofrenia (18, 19). Sementara diketahui bahwa bahkan

"presymptomatic" pembawa alel risiko penyakit Huntington mungkin menunjukkan suasana hati

gejala, telah diasumsikan bahwa operator akan tetap sangat jarang dalam populasi klinis dengan

depresi besar. Untuk pengetahuan kita, hanya satu penelitian kecil telah memeriksa yang CAG

HTT ulangi pada pasien yang didiagnosis dengan besar depresi, dan tidak menemukan alel

diperluas antara 16 pasien (20). Jadi, dari perspektif klinis, tidak diketahui bagaimana umumnya

individu yang mengalami depresi berat membawa alel risiko penyakit Huntington.

Untuk lebih mencirikan prevalensi mengulangi HTT CAG pada populasi klinis dengan depresi

berat, pertama kita diperiksa HTT panjang ulangi CAG dalam dua kohort dari individu yang

terkena, termasuk satu yang diambil dari Alternatif Pengobatan Sequential untuk Meringankan

Depresi (STAR * D) kelompok, dan dalam perbandingan mata pelajaran. Kami hipotesis bahwa

diperluas HTT alel akan overrepresented antara individu dengan depresi berat relatif terhadap

kontrol. Untuk mencoba untuk mereplikasi temuan awal, kami kemudian diperiksa ulang

panjang dalam kohort sepertiga pasien dengan depresi berat dan sebagai kontrol.

Metode

Clinical Cohort 1

Sebagai bagian dari studi tentang pengaruh genetik pada fenotipe neuroimaging, yang Genotipe

Fenotipe Proyek (21), tiga kelompok individu direkrut melalui iklan surat kabar atau arahan dari

klinik psikiatri: orang dengan penyakit depresi, individu dengan gangguan penggunaan kokain,

dan sehat kelompok pembanding cocok untuk usia, jenis kelamin, pendidikan, dan etnis. Semua

peserta menjalani wawancara klinis yang mencakup Structured Clinical Interview untuk DSM-

IV Gangguan saya Axis (SCID; 22). Lomba ditentukan dengan identifikasi diri pada formulir

standar (23). Peserta juga menyelesaikan Inventarisasi Depressive simtomatologi-Self Report

(24, 25) dan wenangan Inventarisasi Edinburgh (26). Peserta harus 18-55 tahun dan tidak

memiliki DSM-IV saat ini atau seumur hidup sumbu I atau gangguan penyakit medis utama yang

diketahui mempengaruhi struktur otak atau fungsi, termasuk penyakit neurologis, HIV, dan

hepatitis C. Semua peserta memberikan persetujuan tertulis, dan protokol telah disetujui oleh

dewan peninjau kelembagaan Rumah Sakit Umum Massachusetts. Pada kelompok depresi besar

(N = 34), usia rata-rata adalah 38,4 tahun (SD = 11,2), semuanya berkulit putih, dan 47,1%

adalah perempuan. Pada kelompok pembanding (N = 74), usia rata-rata adalah 34,8 tahun (SD =

11,9), semuanya berkulit putih, dan 46,0% adalah perempuan.

Clinical Cohort 2

Alternatif Pengobatan sequencing untuk Meringankan Depresi (STAR * D) penelitian adalah

penelitian multicenter yang dilakukan di Amerika Serikat dengan lebih dari 4.000 individu yang

disajikan kepada klinik perawatan primer atau khusus untuk pengobatan depresi. Detail dari

STAR * D protokol dan hasil klinis yang telah disajikan sebelumnya (27, 28). DNA

dikumpulkan untuk 1.932 peserta dan dibuat tersedia bagi kita dalam bentuk yang anonim oleh

Institut Kesehatan Mental Nasional; DNA dari 1.493 peserta dilaporkan sendiri Kaukasia

digunakan dalam analisis ini. Dalam kelompok ini, 61,0% adalah perempuan, dan usia rata-rata

adalah 42,7 tahun (SD = 13,5). STAR * D klinis dan genetika protokol telah disetujui oleh

dewan review kelembagaan dari lembaga yang berpartisipasi. Karena DNA diberikan dalam

bentuk anonim, Massachusetts General Hospital papan review kelembagaan menetapkan bahwa

protokol penelitian tidak mewakili penelitian manusia mata pelajaran.

Menentukan kelompok perbandingan yang tepat untuk studi ini rumit oleh onset akhir penyakit

Huntington dan oleh fakta bahwa, menurut pengetahuan kami, ulangi CAG HTT belum diteliti

dalam kohort besar non-Huntington. Oleh karena itu, karena penyakit Huntington adalah

gangguan dominan mewarisi relatif jarang (1 dalam 10.000), kami digunakan sebagai

pembanding awal untuk frekuensi ini CAG kohort ulangi pada kromosom kedua (yaitu, yang

satu dengan ulang lebih pendek) dalam kohort besar pasien dengan Huntington penyakit (N =

4007), yang harus mencerminkan distribusi penduduk yang mendasari alel CAG HTT.

Clinical Cohort 3

Pasien dengan diagnosis klinis depresi berat direkrut dari penerimaan berturut-turut ke unit rawat

inap dari Departemen Psikiatri dan Psikoterapi dari Universitas Bonn, Jerman. DSM-IV diagnosa

dibuat oleh psikiater atau psikolog menerapkan konsensus terbaik-prosedur perkiraan

berdasarkan semua informasi yang tersedia, termasuk wawancara terstruktur (SCID), catatan

medis, dan informan keluarga bila tersedia. Semua pasien (N = 601) termasuk dalam penelitian

ini adalah keturunan Kaukasia, berdasarkan informasi yang dilaporkan sendiri tentang kakek-

nenek Usia rata-rata pada saat wawancara adalah 47,4 tahun (SD = 13,8), dan usia rata-rata saat

onset depresi berat, yang didefinisikan sebagai ketika DSM-IV kriteria terpenuhi untuk pertama

kalinya, adalah 36,4 tahun (SD = 13,2). Kelompok itu wanita 63,7%.

Sampel perbandingan (N = 1.339) direkrut dalam rangka Proyek Penelitian Nasional Jerman di

wilayah Bonn untuk melayani sebagai sampel untuk studi perbandingan genetik fenotip beberapa

neuropsikiatri. Perekrutan berdasarkan populasi dilakukan bekerjasama dengan biro sensus lokal.

Peserta dievaluasi oleh psikiater yang berpengalaman dan disaring untuk gangguan saraf dan

kejiwaan dengan kuesioner terstruktur. Usia rata-rata pada saat wawancara adalah 47,8 tahun

(SD = 15,3), dan kelompok itu wanita 52,2%.

Semua peserta diberikan informed consent tertulis. Semua peserta juga menyetujui untuk

mentransfer DNA dan data fenotipik dalam mode anonim untuk kelompok penelitian lain.

Protokol dan prosedur telah disetujui oleh komite etika lokal.

Molecular Methods

Ukuran HTT ulangi CAG alel ditentukan dengan polymerase chain reaction (PCR)

menggunakan assay yang tidak termasuk prolin berdekatan (CCG) ulangi dan itu adalah

modifikasi dari metode dilaporkan oleh Warner dan rekan (29). HTT CAG ukuran ulangi

ditentukan dengan menggunakan sepasang primer fluorescently berlabel / ekor, CAG1-6FAM-

ATGAAGGCCTTCGAGTCCCTCAAGTCCTT

CdanCAG2GGCGGTGGCGGCTGTTGCTGCT-GCTGCTGC. Kondisi PCR adalah sebagai

berikut: 80 ng DNA genomik, 1,25 mmol MgCl2, 1X Buffer II (Terapan Biosystems), 0,5 U

AmpliTaq Gold (Terapan Biosystems), 0,125 μmol primer masing-masing, 0,25 mmol trifosfat

deoxyribonucleotide, dan dimetil sulfoksida 12% pada reaksi 10 uL. Kondisi bersepeda untuk

reaksi adalah sebagai berikut: denaturasi awal pada 94 ° C selama 4 menit, diikuti dengan 35

siklus denaturasi pada 94 ° C selama 30 detik, annealing pada 65 ° C selama 30 detik, ekstensi

pada 72 ° C selama 45 detik, dan ekstensi akhir dari 10 menit pada 72 ° C. Produk PCR berjalan

pada Analyzer Biosystems DNA Terapan 3730XL dengan GeneScan500 Liz (Terapan

Biosystems) sebagai standar ukuran internal. Data dianalisis dengan GeneMapper v3.7 (Terapan

Biosystems), dan ukuran diubah menjadi nomor ulangi CAG berdasarkan perbandingan dengan

standar jumlah ulangi CAG diketahui.

Analysis

Kami mendefinisikan alel risiko HTT (benar atau tidak lengkap penetran) apriori dengan yang

dengan panjang, 36 ≥ ambang di mana risiko penyakit Huntington muncul untuk muncul (3). Uji

eksak Fisher digunakan untuk membandingkan frekuensi alel risiko HTT antara kasus dan

kontrol.

Power untuk tingkat alpha 0,05 diperkirakan dengan simulasi menggunakan perangkat lunak

Plink tool set (30), dengan asumsi risiko relatif dari genotipe 6 dan frekuensi alel kecil dari

0,001, dengan uji eksak Fisher. Kekuatan untuk mendeteksi asosiasi di bawah kondisi ini adalah

201023,5%. Stata 10,0 (Stata Corp, College Station, Texas) digunakan untuk semua analisis.

Hasil

Dalam kelompok 1, dua dari 68 kromosom dari pasien dengan depresi berat memiliki ukuran

HTT ulangi alel CAG ≥ 36 (panjang 36 dan 37), dibandingkan dengan tidak ada dari 148

kromosom dari peserta dalam kelompok pembanding (uji eksak Fisher, p = 0,098) . Dalam

kohort 2, total empat alel dari 36 mengulangi atau lebih yang diamati (panjang 36, 37, 38, dan

42) di antara 2.986 kromosom dari subyek depresi, dibandingkan dengan tidak ada 4.007

kromosom kontrol (uji eksak Fisher p = 0,006) . Gambar 1 menunjukkan distribusi dari panjang

alel HTT antara pasien dengan depresi berat dan mata pelajaran perbandingan sehat dalam

kelompok kedua.

Pada kelompok replikasi (kelompok 3), satu alel diperluas (N = 38) diidentifikasi antara

kromosom dari 1.202 pasien dengan depresi berat, dan tidak ada 2.678 kromosom dari subjek

perbandingan (uji eksak Fisher, p = 0,31). Untuk tiga kohort digabungkan, kami mengamati 7/4,

256 alel diperluas dibandingkan dengan 0/6, 833 di antara kromosom perbandingan (uji exact

Fisher, p = 0,001).

Tabel 1 membandingkan fitur demografi dan klinis untuk empat peserta dengan panjang alel ≥

36 dengan sisa kohort 2. Tidak ada pola fitur sosiodemografi atau klinis terlihat jelas. Dari

catatan, peserta satu dengan panjang alel dari 42 (yaitu, dalam kisaran Huntington sepenuhnya

penetran penyakit) menunjukkan perbaikan klinis dengan pengobatan citalopram. Neuroimaging

struktural dalam 84 peserta dari kohort 1 (34 dengan depresi berat 50 subjek perbandingan)

menunjukkan bahwa volume berekor dua individu dengan depresi berat dengan alel diperluas

dan untuk kohort depresi besar secara keseluruhan tidak signifikan lebih kecil dalam volume

relatif terhadap orang-orang dari perbandingan mata pelajaran. (Volume berekor dinormalisasi

adalah 0,60 [SD = 0,01] untuk setiap kelompok;. Melihat suplemen data yang menyertai edisi

online artikel ini)

Diskusi

Kami mengidentifikasi tujuh mengulangi CAG diperluas antara pasien dengan depresi berat dan

tidak ada perbandingan antara subyek sehat setelah memeriksa sebanyak 11.089 kromosom.

Sementara distribusi panjang alel HTT CAG pada populasi tidak dipilih belum mapan, hasil

kami menunjukkan bahwa penyakit terkait low-end Huntington alel yang overrepresented di

antara orang yang didiagnosis dengan depresi besar. Secara khusus, hasil kami akan

memperkirakan bahwa ~ 7/2, 128, atau 3,3 di 1.000, orang yang didiagnosis dengan depresi berat

membawa CAG alel HTT diperluas (95% interval kepercayaan = 0,9-5,7).

Penafsiran yang paling langsung dari hasil kami akan menunjukkan bahwa semua orang akhirnya

akan mengembangkan penyakit Huntington dengan waktu dan bahwa gejala depresi hanya

mewakili presentasi prodromal, sebagai studi lain telah menyarankan (5, 6). Memang, semua

pasien dengan depresi berat dilaporkan di sini adalah di bawah usia diperkirakan saat onset

penyakit Huntington berdasarkan jumlah ulangi (31, 32). Penafsiran ini akan menyarankan

paralel dengan penghapusan 22q11 terkait dengan sindrom velocardiofacial tetapi juga terlihat

pada sampel klinis dari pasien yang sebelumnya didiagnosis dengan skizofrenia jelas (18, 19).

Sementara satu bisa berhipotesis beberapa pengayaan alel penyakit diperluas Huntington antara

individu dengan depresi atau gejala-gejala mudah tersinggung, hasil kami menunjukkan

prevalensi yang lebih besar dari perkiraan di antara orang yang didiagnosis dengan depresi besar.

Mereka akan menekankan pentingnya bertanya tentang riwayat keluarga gangguan gerakan dan,

jika diindikasikan, melakukan pemeriksaan neurologis-hati pada individu dengan gejala depresi.

Atau, hasil kami dapat menjelaskan fenotipe sesuai dengan alel tidak lengkap penetran. Studi

molekuler menunjukkan bahwa panjang ulangi CAG mempengaruhi fosforilasi mitokondria

ADP (33), bahkan untuk CAG panjang berulang dalam rentang menengah. Namun, tidak ada

fenotip klinis sebelumnya telah dijelaskan untuk ini low-end alel HTT, kecuali jika mereka

menyebabkan gejala klinis yang jelas dari penyakit Huntington. Hasil kami juga akan konsisten

dengan model di mana alel tidak lengkap penetran berhubungan dengan risiko untuk menyajikan

dengan gejala depresi bahkan jika mereka tidak pernah mengarah pada karakteristik gangguan

gerakan penyakit Huntington. Hipotesis ini mungkin merit penyelidikan dalam kohort penyakit

Huntington presymptomatic itu. Usia rata-rata individu dengan mengulangi CAG diperluas sini

lebih dari dua dekade sebelum usia onset gejala motor diprediksi berdasarkan panjang alel, dan

dengan demikian lebih awal dari gejala kejiwaan biasanya dilaporkan (31, 32). Khususnya, data

dari model mouse penyakit Huntington menunjukkan bahwa fluoxetine antidepresan

meningkatkan depresi seperti perilaku yang terkait dengan Huntington karakteristik yang

patologi penyakit (34), yang mungkin menjelaskan manfaat diamati pengobatan antidepresan

pada beberapa kasus diidentifikasi dalam penelitian kami

Keterbatasan studi ini mencakup tidak adanya pemeriksaan neurologis dari ruang lingkup yang

cukup untuk menyingkirkan penyakit Huntington gejala motor dalam kelompok 2 dan tidak

adanya koleksi sistematis riwayat keluarga penyakit neurologis pada salah satu dari tiga kohort.

Oleh karena itu, kita tidak bisa mengesampingkan kemungkinan penyakit Huntington yang

belum diakui, terutama dalam kelompok 2, meskipun penting untuk menggarisbawahi bahwa

untuk semua peserta dalam kelompok depresi diagnosis primer adalah penyakit depresi, dan

dengan demikian individu dengan penyakit Huntington diketahui atau diduga akan tidak telah

terdaftar. Sebagai DNA yang diberikan kepada kami dalam mode anonim dan recontact dengan

peserta dilarang oleh badan review institusional, adalah mustahil untuk mendapatkan

pemeriksaan lebih lanjut neurologis atau data longitudinal tindak lanjut untuk menentukan

individu-individu ini akan mengembangkan penyakit Huntington gejala motor. Dengan

keterbatasan ini dalam pikiran, karakterisasi klinis yang lebih rinci dan pengamatan longitudinal

individu dengan alel CAG HTT dalam kisaran tidak lengkap penetran akan menjadi nilai besar.

Kami juga mengingatkan bahwa kekuatan untuk mendeteksi asosiasi terbatas (~23,5%) bahkan

dengan kohort besar ganda, karena varian risiko jarang terjadi. Untuk penelitian genome, risiko

hubungan palsu (yaitu, probabilitas posterior rendah) akan menjadi besar di bawah kondisi ini,

karena kedua probabilitas sebelumnya untuk setiap lokus yang diberikan dan daya rendah.

Sebaliknya, pada penelitian ini, di mana hanya satu lokus diuji berdasarkan probabilitas apriori

tinggi dari asosiasi, probabilitas posterior akan jauh lebih besar meskipun daya sederhana.

Namun, analisis kohort tambahan pasien dengan depresi berat dan mata pelajaran perbandingan

akan menjadi penting untuk memperkirakan frekuensi alel risiko dengan lebih presisi.

Hasil ini menambah pertumbuhan badan literatur menunjukkan bahwa depresi berat adalah

penyakit yang heterogen presentasi tumpang tindih dengan gangguan neurodegenerative.

Artinya, beberapa individu yang mengalami episode depresi utama mungkin prodromal untuk

penyakit neurodegenerative. Selama tiga penyakit paradigmatik gangguan neurodegenerative-

Alzheimer, penyakit Parkinson, dan penyakit Huntington gejala depresi dapat mendahului gejala

lain penyakit khas, dalam beberapa kasus oleh satu dekade atau lebih (5, 6, 35, 36). Pada

penyakit Parkinson, ada bukti kewajiban penyakit bersama dengan depresi: saudara-saudara

tingkat individu dengan penyakit Parkinson beresiko tinggi untuk gangguan depresi dan

kecemasan (37). Pembawa gen risiko gangguan neurologis lainnya diyakini mempengaruhi

ganglia basal, seperti DYT1 di idiopatik torsi distonia, juga memiliki peningkatan risiko untuk

depresi besar berulang (38). Penelitian lebih lanjut meneliti gen penyakit risiko gangguan

neurodegenerative, terutama yang mempengaruhi ganglia basal, antara kohort dengan depresi

berat dapat membantu untuk menjelaskan patofisiologi yang mendasari gejala depresi pada

umumnya. Studi-studi ini juga dapat membantu untuk memperjelas kegunaan pemeriksaan lebih

lanjut untuk gangguan neurologis pada pasien dengan episode depresi utama.