Aktivasi prefrontal Defisit Selama EpisodicMemori Skizofrenia

Tujuan: gangguan memori episodik merupakan inti defisit dalam skizofrenia yang sangat membatasi fungsi pasien secara menyeluruh. Metaanalisis kuantitatif pada studi pencitraan fungsional episodik encoding dan uji untuk mendapatkan kembali prediksi bahwa defisit yang paling konsisten terkait dengan disfungsi di korteks prefrontal. Metode: Kemungkinan perkiraan aktivitas (ALE) digunakan untuk melakukan studi meta-analisis kuntitatif pencitraan fungsional yang diberi kontras pada pasien dengan skizofrenia dan sukarelawan sehat selama encoding episodik dan pengambilan. Dari kolam dari 36 studi potensi, 18 seluruh-otak studi dalam ruang standar yang mencakup perbandingan contoh sehat dan rendah tingkat kontras awal yang dipilih. Hasil: Seperti yang diperkirakan, pasien menunjukkan aktivasi prefrontal yang berkurang dibandingkan dengansubyek di kutub frontal, dorsolateral dan ventrolateral korteks prefrontal selama encoding, dan dorsolateral prefrontal dan prefrontal korteks ventrolateral korteks selama pengambilan. Pada ventrolateral didapatkan defisit encoding tidak didapatkan dalam studi yang disediakan pasien dengan strategi encoding, tetapi defisit dorsolateral prefrontal tetap ada dan tidak merupakan perbedaan tampilan sekunder pada grup. Satu-satunya penemuan lobus temporal medial yang relatif lebih besar dibandingkan dengan subyek pada aktifasi di gyrus parahippocampal selama encoding dan pengambilan. Kesimpulan: Temuan menonjol disfungsi prefrontal menunjukkan bahwa defisit pengendalian kognitif sangat berkontribusi untuk penurunan memori episodik pada skizofrenia. Pendekatan rehabilitasi Memori dikembangkan untuk pasien dengan lesi lobus frontal dan pendekatan farmakoterapi yang dirancang untuk meningkatkan fungsi prefrontal korteks oleh karena itu dapat terus menjanjikan untuk remediating defisit memori pada pasien dengan skizofrenia.

Individu dengan skizofrenia memiliki gangguan memori episodik yang diucapkan (1) yang tidak dijelaskan oleh variabel demografi seperti pendidikan atau seks (2) atau dengan variabel klinis, termasuk obat-obatan, durasi, atau keparahan penyakit (3). Defisit dalam terpengaruh pertama dan kedua derajat kerabat (4, 5) menunjukkan bahwa gangguan secara genetik dimediasi. Sejak adanya definisi hasil fungsional dan juga tidak adanya respon yang baik terhadap terapi yang tersedia sehingga terjadi peningkatan minat dalam mengidentifikasi neural mekanisme yang dapat menjadi target untuk perawatan baru dalam pengembangan. Dua kandidat utama daerah otak adalah hipokampus dan korteks prefrontal. Penelitian Dasar telah menyoroti pentingnya hipokampus dan daerah di sekitarnya lobus medial temporal untuk episodic memori. perhatian padai lobus temporal medial adalah dipicu oleh pengamatan amnesia anterograde ditandai dengan reseksi bilateral struktur ini (8), dan dihasilkan berikutnya studi tentang manusia dan hewan pada lesi lobus medial temporal (9) didokumentasikan pentingnya ikatan yang relasional, memori konsolidasi, dan uji pengambilan. Dengan demikian, banyak penelitian telah menguji hipotesis defisit memori yang dalam skizofrenia mungkin karena sebagian untuk disfungsi lobus medial temporal. Konsisten dengan hipotesis, struktural dan kelainan molekul hippocampal telah didokumentasikan dalam skizofrenia (10, 11). Namun, pasien ini tidak menunjukkan klasik amnesic khas disfungsi lobus medial temporal (12 sindrom, 13), menunjukkan bahwa daerah-daerah di luar lobus ini dapat memberikan kontribusi ke memori defisit pada pasien tersebut pemeriksaan tertutup dari kekuatan dan kelemahan memori relatif pada pasien dengan skizofrenia menyatakan bahwa keadaan sama dengan pasien pada kerusakan prefrontal. Seperti pasien dengan lesi korteks prefrontal (14), individu dengan skizofrenia tidak spontan menggunakan semantik informasi untuk mengkategorikan daftar kata istimewa selama encoding (13, 15) tetapi manfaat ketika strategi yang disediakan (16, 17). Kedua kelompok juga menjadi lebih terganggu seperti pada uji pengambilan menjadi tuntutan sedikit terkontrol terstruktur dan kenaikan kognitif (1, 13). Paralel ini, serta bukti kelainan struktural dan molekul (18-20) di korteks prefrontal pasien dengan skizofrenia, berperan pada idea yang menyebabkan pada penurunan prefrontal ialah dimediasi mekanisme kontrol kognitif yang dapat menyebabkan gangguan memori episodik pada skizofren

tabel 1

pencitraan Fungsional memori episodik dalam skizofrenia telah diketahui pada disfungsi lobus temporal medial dan prefrontal korteks disfungsi (22), dengan beberapa penulis mengusulkan gangguan dalam konektivitas frontotemporal (23). Namun, dalam meta-analitis (22) dan (23) review kualitatif, mayoritas studi mengungkapkan bahwa perbedaan kelompok lebih pada korteks prefrontal dari pada lobus temporal medial (23). Selain itu, banyak studi menemukan bahwa perbedaan medial lobus temporal mengandalkan metode analisis terbatas pada reegio yang spesifik. Dengan demikian, pembatasan aktivasi sebelumnya kemungkinan estimasi (ALE) meta-analisis (22) adalah kombinasi dari keseluruhan-otak dan regio yang menjadi minat studi, yang mungkin membuat hasilnya menjadi bias karena mengarah kehasil yang menjadi minat penelitian. ALE adalah metode voxel-based untuk mencari index di studi neuroimaging yang tidak mengandalkan pada label anatomi penulis (24, 25). Tujuan kami dalam studi ALE adalah untuk membatasi analisa untuk seluruh percobaan-otak selama pengujian prediksi yang mengurangi aktivasi pada pasien dengan skizofrenia selama encoding episodik dan pengambilan yang paling menonjol dalam korteks prefrontal.

Metode Sebuah pencarian PubMed dilakukan untuk mengidentifikasi MRI fungsional (FMRI) dan tomografi emisi positron (PET) studi menyelidiki memori episodik pada pasien dengan skizofrenia. Identifikasi pencarian 36 artikel yang dipublikasikan hingga Februari 2008 yang lokal pada aktivitas otak selama pengkodean atau pengambilan rangsangan tunggal (Kata-kata, gambar, atau nada), gambar dipasangkan, atau daftar kata (Tabel 1). Sebagai metode meta-analitis, ALE mengidentifikasi konvergensi pada studi. Namun, konvergensi ini tergantung pada studi inklusi yang membahas pertanyaan serupa dan menerapkan desain setara. Tujuan dari pengecualian diuraikan di bawah ini adalah untuk menjaga dalam jumlah yang memadai fokus aktivasi (Tabel 2) dan meminimalkan perbedaan prosedural. Dengan demikian, analisis dibatasi pada penelitian yang digunakan pengkodean tugas insidental atau disengaja; diperiksa pengakuan pengambilan menggunakan, mengingat cued, atau mengingat gratis tugas, dan kontras kondisi memori dengan istirahat, fiksasi visual, atau tugas baseline tingkat rendah (misalnya, membaca kata). ALE menghasilkan peta konvergensi aktivasi otak dengan memeriksa probabilitas bahwa spasial merapikan fokus aktivasi dari individu studi terjadi di berbagai penelitian. Pendekatan ini menguji hipotesis nol bahwa lokasi fokus diaktifkan adalah sama di setiap voxel melawan hipotesis alternatif yang fokus diaktifkan adalahspasial didistribusikan. Tabel 2

Null asumsi ini dilanggar oleh regionof- minat karena mereka tidak memberikan hasil untuk semua voxel di otak. Kebutuhan untuk studi untuk menguji seluruh otak dieliminasi lima studi (32, 43, 45, 50, 51). ALE juga mensyaratkan pelaporan hasil dalam Talairach atau Montreal Neurological Institute (MNI) koordinat, persyaratan yang dieliminasi tiga tambahan studi (28, 31, 36). Empat melaporkan hasil penelitian hanya untuk level dengan kontras yang lebih tinggi (misalnya, encoding asosiatif versus item), dan penulis dihubungi dan bertanya apakah mereka bisa memberikan hasil dasar lowerlevel. Para penulis dari dua studi (27, 61) diberikan tambahan hasil, yang termasuk dalam analisis kami; sisanya dua studi (38, 58) dikeluarkan. Empat encoding studi (34, 35, 40, 54) dihilangkan karena memori sudah bingung dengan baik tugas semantic memori atau bekerja di kontras yang sama, dan dua studi pengambilan dihilangkan karena mereka menggunakan ukuran baik belajar penguatan (47) atau deteksi kebaruan (52). Sebuah studi pengambilan tambahan dihilangkan karena tidak adanya tuntutan pengambilan, sebagai subyek telah dilatih untuk tugas sempurna kinerja (53). Akhirnya, sebuah studi tidak termasuk karena itu tidak memiliki sebuah kelompok pembanding independen (55). Dengan kriteria seleksi, sampel dari 18 artikel didirikan (Tabel 1). Dalam dua studi (33, 37) pasien tanpa pengobatan pada saat pengujian. Koordinat (x, y, z) hasil dari studi masing-masing dibagi ke dalam kelompok berdasarkan tahap pengolahan memori: pengkodean (delapan studi) dan pengambilan (14 studi). Encoding instruksi entah disengaja (misalnya, "ingat item ini") atau insidental (encoding dalam versus dangkal). Instruksi insidental adalah untuk membuat diskriminasi semantik, seperti "abstrak / konkret "selama encoding yang mendalam, dan diskriminasi persepsi, seperti "/ huruf besar huruf kecil" selama pengkodean dangkal. Retrieval diuji dengan baik "lama" / "baru", cued ingat (Kata selesai batang), atau bebas ingat. Tidak seperti di ALE sebelumnya meta-analisis (22), pengambilan tidak dibagi lagi menjadi tinggi versus rendahnya kinerja karena jumlah mencukupi foci sekali regio yang menjadi perhatian studi tidak dilibatkan. Jumlah foci adalah cukup untuk melakukan analisis ALE terpisah dari tugas-tugas insidentil strategi encoding yang diberikan. Kami juga mengulangi antara- analisis kelompok ALE setelah tidak termasuk studi yang tidak kontrol perbedaan kinerja kelompok (Tabel 1). Encoding dan pengambilan kontras diperiksa secara terpisah untuk dalam kelompok aktivasi pada pasien skizofrenia dan sehat perbandingan subyek, dan untuk perbandingan antara kelompok (perbandingan subyek> pasien skizofrenia dan pasien skizofrenia > Subjek perbandingan). Koordinat menggunakan template MNI adalah spasial renormalized untuk Talairach ruang dengan Lancaster transformasi (62). MNI koordinat dalam satu studi (44) telah telah dikonversi menjadi Talairach ruang dengan Brett (mni2tal) mengubah (63), kami sehingga tidak dikoreksi dan dikonversi dengan menggunakan Lancaster transformasi, yang lebih baik mengurangi kesenjangan antara Talairach dan MNI koordinat (62). ALE meta-analisis yang dilakukan pada kontras tertentu pada Tabel 2 dengan menggunakan lebar penuh pada setengah maksimum 12 mm (24) di GingerALE 1.2, didistribusikan oleh proyek BrainMap (64, 65). Statistik signifikansi ditentukan dalam GingerALE 1.2 menggunakan uji permutasi permutasi 5.000. gambar ALE adalah pengambangan pada tingkat signifikansi 0,05, palsu-penemuan-rate-koreksi untuk beberapa perbandingan (66), dengan ambang batas cluster 300 mm. Hasil Episodik Encoding Subjek sehat sebagai pembanding. Enam studi yang dilaporkan aktivasi untuk mata pelajaran perbandingan, sehingga di 145 fokus. Sehat peserta 11 daerah otak diaktifkan (lihat Tabel S1 di suplemen data yang menyertai online edisi artikel ini), termasuk tengah kiri (Brodmann's daerah [BA] 46) dan superior frontal gyri (BA 6), inferior frontal gyrus bilateral (BA 9, 44), anterior cingulate gyrus (BA 24), kiri parietal gyrus unggul (BA 7, 40), yang lebih rendah dan kanan kiri gyrus oksipital tengah (BA 18), insula kanan (BA 13), dan otak kecil bilateral. Skizofrenia pasien. Enam studi yang dilaporkan encoding hasil untuk pasien, menghasilkan 100 fokus. Seperti dalam perbandingan subyek, pasien skizofrenia diaktifkan kiri unggul (BA 6) dan di sebelah kiri dan kanan inferior frontal gyri (BA 9, 44), gyrus kiri parietal unggul (BA 7), di sebelah kiri inferior (BA 18) dan hak gyrus oksipital tengah (BA 19), insula kanan (BA 13), dan serebelum bilateral (lihat Tabel S1). Tambahan fokus diamati pada gyrus precentral bilateral (BA 4, 6), di sebelah kiri gyrus temporal superior (BA 22), yang gyrus postcentral kiri (BA 2, 4, 40), hak cingulate gyrus (BA 31), insula kiri (BA 13), dan thalamus bilateral. Perbandingan subyek> pasien skizofrenia. Tujuh studi diuji untuk aktivasi yang lebih besar dalam mata pelajaran perbandingan versus pasien skizofrenia, menghasilkan 40 fokus (Tabel 3). Seperti yang terlihat pada Gambar 1, mata pelajaran perbandingan menunjukkan aktivasi yang lebih besar dibandingkan pasien di lima wilayah otak. Perbedaan terbesar dicatat di kanan gyrus frontalis superior (BA 8, 10, 32) dan di sebelah kiri dan kanan inferior frontal gyri (BA 45, 46), diikuti oleh perbedaan belahan kanan di inferior parietal gyrus (BA 40), gyrus lingual (BA 17), dan posterior cingulate gyrus (BA 31). Empat penelitian (lima percobaan dan 30 fokus) adalah dari insidental tugas memberikan strategi pengkodean dalam versus dangkal. Ini diperiksa secara terpisah, sebelum bukti diberikan (27, 61) bahwa korteks prefrontal ventrolateral (BA 44, 45, 47) kegiatan dapat dipulihkan ketika pasien disediakan dengan strategi encoding. Mengingat sifat eksplorasi analisis ini, ALE terbatas pada subjek perbandingan kelompok pasien minus kontras (lihat Tabel S2 di online suplemen). Seperti dalam ALE penuh, pasien telah mengurangi Aktivitas di kanan gyrus frontal unggul (BA 8, 10, 32), korteks prefrontal kanan dorsolateral (BA 46), yang kanan inferior parietal gyrus (BA 40), gyrus lingual kanan

tabel 3

(BA 17), dan hak cingulate gyrus (BA 31). Namun, tidak ada lagi perbedaan kelompok kiri ventrolateral korteks prefrontal (Gambar 2). Terakhir, analisis ALE yang penuh juga diulang setelah tidak termasuk satu penelitian (57) karena tidak menguasai untuk perbedaan kinerja grup. Ketika perbandingan minus Sebaliknya skizofrenia diulangi dengan sisanya enam studi (34 fokus), hasilnya tidak berubah dari mereka sampel penuh (lihat Tabel S3 di suplemen online). pasien Skizofrenia> subjek perbandingan. Empat Studi yang dilakukan ini kontras reverse untuk mengidentifikasi secara signifikan pasien yang lebih besar dari aktivasi perbandingan subjek, menghasilkan 20 fokus (Tabel 3). Ini menghasilkan lima yang berbeda bidang aktivasi pasien yang lebih besar (Gambar 1), termasuk kiri precentral gyrus (BA 6), gyrus temporal kiri tengah (BA 37), gyrus postcentral kiri (BA 2, 43), kiri cingulate gyrus (BA 24), dan gyrus parahippocampal kiri (BA 19). Semua penelitian yang termasuk dalam kontras ini dipertanggungjawabkan perbedaan kinerja kelompok. Episodik Retrieval Subjek sehat sebagai pembanding. Sembilan studi yang dilaporkan hasil pencarian untuk subyek sehat, menghasilkan 108 fokus. Tabel S4 di suplemen online daftar 11 berbeda daerah otak diaktifkan. Ini termasuk kiri dan kanan frontal gyri (BA 6, 9, 46), tengah kanan (BA 46) dan medial frontal gyri (BA 6), superior frontal gyrus kiri (BA 6), kiri gyrus temporal inferior (BA 20), kiri dan superior parietal kanan gyri (BA 7), precuneus kiri (BA 7, 31), gyrus supramarginal kiri (BA 40), kiri dan kanan oksipital tengah gyri (BA 18), insula kanan (BA 13), dan thalamus bilateral. Pasien Skizofrenia. Hasil Retrieval dilaporkan untuk pasien dalam 11 studi, dengan total 111 fokus (lihat Tabel S4 di suplemen online). Mirip dengan perbandingan sehat subyek, pasien mengaktifkan kiri inferior (BA 6, 9), kanan medial (BA 6, 11), dan hak menengah (BA 9, 10) frontal gyri, parietalis kanan gyrus unggul (BA 7), kiri dan gyri oksipital kanan tengah (BA 18), dan talamus kanan. Pasien menunjukkan area tambahan aktivasi di bagian kiri tengah frontal gyrus (BA 6, 46), tengah kiri temporal gyrus (BA 21), fusiform gyrus kiri (BA 37), kiri inferior parietal gyrus (BA 40), gyrus kiri oksipital superior (BA 19), dan otak kecil bilateral. Perbandingan subyek> pasien skizofrenia. Sepuluh studi kontras kelompok aktivitas selama pengambilan, sehingga di 76 fokus (Tabel 4). Seperti yang terlihat pada Gambar 3, yang paling luas perbedaan berada di kiri gyrus frontal inferior (BA 45, 46), diikuti oleh perbedaan dalam precentral kiri (BA 6) dan menengah frontal gyri (BA 8), anterior kanan cingulate gyrus (BA 24), gyrus temporal kiri tengah (BA 21), kanan cuneus (BA 17), thalamus bilateral, hak posterior cingulate gyrus (BA 31), dan otak kecil bilateral. Hanya tujuh studi (63 fokus) yang dikendalikan untuk kinerja kelompok perbedaan. Ketika ALE terbatas ini studi, pasien skizofrenia terus telah mengurangi Aktivitas di kiri inferior (BA 13, 46) dan tengah frontal gyri (BA 8), anterior kanan gyrus cingulate (BA 24), yang thalamus bilateral, yang cuneus kanan, dan otak kecil bilateral (lihat Tabel S5 di suplemen online). Namun, diamati sebelumnya perbedaan kelompok di kiri precentral gyrus (BA 6), gyrus temporal kiri tengah (BA 21), dan posterior kanan gyrus cingulate (BA 31) ada lagi sekarang. Pasien Skizofrenia> subjek perbandingan. Ini Sebaliknya invers diperiksa dalam enam studi, sehingga 26 fokus lebih besar dari pasien menunjukkan perbandingan subjek aktivasi selama pengambilan episodik (Tabel 4). Seperti digambarkan pada Gambar 3, aktivasi yang lebih besar pada pada pasien dalam kiri precentral gyrus (BA 4), diikuti oleh perbedaan dalam hemisfer pada gyrus frontal medial (BA 10), gyrus frontal medial (BA 11), gyrus temporal tengah (BA 21), hak thalamus, dan gyrus parahippocampal kanan (BA 30). Ketika ALE terbatas pada empat penelitian (21 foci) yang dikendalikan untuk perbedaan kinerja (lihat Tabel S5 di suplemen online), pasien terus menunjukkan aktivitas lebih besar dari subjek perbandingan di bagian kiri precentral gyrus (BA 4), kanan gyrus frontal medial (BA 11),

gambar 1

thalamus kanan, dan gyrus parahippocampal kanantepat. Tidak ada perbedaan kelompok lagi di right medial frontal (BA 10) dan temporal medial (BA 21) gyrus. Diskusi Ini meta-analisis kuantitatif dari episodic memori pencitraan fungsional studi, dengan sampel gabungan dari 123 pasien dengan skizofrenia dan 137 perbandingan subjek sehat, ditemukan defisit menonjol dalam korteks prefrontal pada pasien. Selama encoding, defisit ini berada di sebelah kiri frontopolar (BA 10, 32), ventrolateral (BA 45), dan dorsolateral (BA 46) prefrontal cortex. Selama pengambilan, yang terbesar efek juga di kiri ventrolateral dan dorsolateral korteks prefrontal. Ketika pasien disediakan strategi encoding semantik, korteks dorsolateral prefrontal kortek tetap, tetapi aktivasi ventrolateral prefrontal korteks tidak lagi dikurangi. Ini ventrolateral korteks prefrontal konsisten dengan sebelumnya univariat (27, 61, 67-70) dan studi meta-analitis (71), yang menunjukkan bahwa ventrolateral prefrontal korteks dapat mengkompensasi selama memori kerja dan pengkodean episodik. Sebaliknya, tidak ada bukti berkurangnya aktivitasi hippocampal atau sekitar subjek aktivasi lobus medial temporal pada pasien versus mata pelajaran perbandingan selama encoding atau pengambilan. Satu-satunya perbedaan kelompok dalam medial lobus temporal peningkatan yang relatif dalam aktivasi pada pasien di gyrus parahippocampal selama encoding dan pengambilan. Ini disfungsi prefrontal yang menonjol adalah tidak sekunder untuk kinerja yang tidak setara, sebagai korteks prefrontal defisit tetap ketika studi yang tidak kontrol perbedaan kinerja kelompok dihilangkan. Pasien disfungsi selama encoding relatif terbatas, termasuk bagian dari korteks prefrontal dan mode default jaringan (74) sebelumnya yang terkait dengan tugas-terkait penonaktifan meningkat pada skizofrenia

gambar 2

di beragam paradigma perilaku (75, 76). Frontal disfungsi lobus itu terlokalisasi untuk frontopolar itu, ventrolateral, dan korteks prefrontal dorsolateral. Ketiga daerah yang berhubungan dengan memori kerja diskrit dan episodik fungsi encoding. The frontopolar prefrontal korteks menyediakan untuk seleksi dan pengolahan subgoals dalam memori kerja (, 77 78); yang ventrolateral prefrontal korteks yang terlibat dengan pengolahan semantik dan memori kerja pemeliharaan (79) dan mengikat item dengan konteks mereka selama memori kerja dan episodik pengkodean (80), dan korteks prefrontal dorsolateral terlibat dengan pemeliharaan memori aktif kerja dan manipulasi (67, 81) dan dengan hubungan pengolahan antara item selama pengkodean (82, 83). Fungsional ini defisit menunjukkan bahwa pasien mengalami kesulitan memilih dan mempertahankan aturan untuk proses item dalam konteks dan dalam hubungan satu sama lain untuk memfasilitasi pengkodean. Jika aturan disediakan, pasien skizofrenia muncul mampu ventrolateral prefrontal item-spesifik pengolahan korteks-mediated tapi tetap tidak dapat merekrut dorsolateral prefrontal korteks untuk membangun lebih interaktif relasional representasi memori, yang mengarah ke defisit parah dalam relasional memori (21). Pasien defisit lebih dibagikan pada saat pengambilan, bahkan setelah kelompok perbedaan kinerja dihilangkan. Gangguan dicatat dalam frontocortical-cerebellarthalamic jaringan yang sebelumnya dijelaskan oleh Andreasen dan kolega (33, 37) sebagai menciptakan kondisi "kognitif dysmetria "di mana pasien mengalami kesulitan koordinasi sensorimotor dan proses mental. Namun, kognitif dysmetria dirumuskan untuk memperpanjang luar pengambilan episodik, dan menemukan kita bahwa wilayah tersebut yang disalurkan tidak terganggu selama encoding menunjukkan bahwa dysmetria kognitif tidak dapat secara unik menjelaskan pola temuan kami.

Di sisi lain, bukti bahwa banyak mengumpulkan komponen jaringan ini didistribusikan menengahi spesifik fungsi kognitif yang penting bagi keberhasilan episodik pengambilan. Korteks prefrontal dorsolateral dikaitkan dengan pemantauan postretrieval (84, 85), anterior cingulate gyrus dengan deteksi kesalahan atau konflik (86), yang thalamus dengan perhatian dan memori kerja (87), dan otak kecil dengan memori kerja dan fleksibilitas mental (88). Fungsional defisit ini dikombinasikan menyarankan skenario di mana pasien skizofrenia memiliki kesulitan pemantauan mereka respon output dan kesalahan mendeteksi dalam rangka untuk fleksibel menyesuaikan sinyal-batas deteksi untuk mengoptimalkan kepekaan terhadap target sambil menghindari nontargets. Daerah tersebut melayani fungsi luar episodic memori dan gangguan dalam skizofrenia selama lainnya kognitif dan emosional paradigma. The dorsolateral korteks prefrontal secara luas terlibat dalam kognitif kontrol mekanisme yang memungkinkan informasi pengolahan dan perilaku bervariasi adaptif dari saat ke waktu, tergantung pada tujuan saat ini (89). Kami Temuan ALE mungkin mencerminkan defisit yang lebih umum di kontrol mekanisme seperti pemeliharaan konteks (90). Demikian juga, thalamus adalah stasiun relay pusat yang gerbang dan filter sensorik input ke korteks (91), dan disfungsi thalamic mungkin mencerminkan defisit mendasar dalam integrasi sensorik. Karena ALE menggabungkan studi yang berbeda, kami analisis tidak cukup dibatasi untuk mendirikan fungsional spesifisitas dari defisit memori. Menetapkan ini tingkat kekhususan akan memerlukan usaha yang terfokus, seperti Cognitive Neuroscience Pengobatan Penelitian untuk Meningkatkan Kognisi pada Skizofrenia (CNTRICS) inisiatif (92), untuk menerjemahkan tugas ilmu saraf kognitif yang dirancang untuk mengurai ini kompleks dan tumpang tindih berfungsi untuk penelitian skizofrenia. Satu-satunya perbedaan kelompok dalam lobus temporal medial meningkat aktivasi di gyrus parahippocampal di pasien selama encoding dan pengambilan. Overactivation di ini dan daerah lain (sensorimotor, gyrus cingulate menengah, gyrus temporal dan menengah) pada pasien mungkin mencerminkan tidak efisien, otak kompensasi aktivitas sebagai taskrelated asing aktivasi juga dapat dilihat pada tahap awal pembelajaran sebelum strategi kognitif yang optimal telah tercapai (93), dan selama reorganisasi setelah trauma otak akut (94). Gyrus parahippocampal juga dikaitkan dengan pengambilan episodik keakraban berbasis (9), dan kelebihan kegiatan di wilayah ini mungkin mencerminkan overreliance pasien 'di keakraban berbasis Pengambilan karena ingatan tertentu defisit (95). Berbeda dengan studi ALE sebelumnya (22), yang kami lakukan tidak menemukan mengurangi aktivasi hippocampal dalam skizofrenia, yang mungkin dihasilkan dari pengecualian kami daerah- of-bunga studi untuk menjaga validitas ALE metode. Tidak adanya temuan hippocampal pada seluruh-otak mungkin telah mencerminkan tingkat kerentanan meningkat daerah kecil untuk artefak smoothing, meskipun masih ada perbedaan ketika kernel smoothing dikurangi menjadi 6 mm dan ALES diulang (data yang tersedia berdasarkan permintaan). Tidak adanya temuan hippocampal juga mungkin mencerminkan tuntutan minimal mengikat relasional (96, 97), sebagai studi termasuk paling digunakan kata overlearned rangsangan. Seperti yang dilakukan lebih banyak studi yang kontras relasional versus encoding item-spesifik dan pengambilan, itu akan menjadi menarik untuk melihat apakah perbedaan medial lobus temporal dapat dideteksi pada tingkat meta-analitik. Beberapa peringatan harus dipertimbangkan ketika menafsirkan hasil analisis-meta. Pertama, dalam terang terbatas sejumlah artikel yang memenuhi kriteria penelitian, itu diperlukan untuk mengkombinasikan belajar dengan pengkodean yang berbeda dan pengambilan kondisi dan karakteristik stimulus yang bervariasi. Hal ini memiliki keuntungan dari mengungkapkan yang paling kuat dan ditiru tugas efek dan perbedaan kelompok di memori paradigma, namun kelemahan dari membatasi kami kemampuan untuk menganggap daerah otak tertentu ke memori diskrit

Gambar 3

proses. Dengan kelompok yang lebih besar studi untuk dipilih, akan informatif untuk memisahkan berdasarkan analisis ALE pengkodean kondisi (misalnya, item-spesifik versus relasional), modalitas stimulus (misalnya, verbal, nonverbal), dan pengambilan tugas (misalnya, ingat versus pengakuan, cued versus uncued, item-spesifik versus relasional). Kedua, metode ALE tidak memperhitungkan perbedaan dalam ukuran sampel di seluruh termasuk studi. Hal ini dapat menjadi kekuatan dalam yang mengungkapkan kecenderungan pusat data, tetapi keterbatasan jika penelitian dengan sampel kecil dan efek besar yang mungkin tidak meniru disertakan dan terlalu mempengaruhi hasil keseluruhan. Untungnya, sebagian besar studi telah sampel relatif sama ukuran. Akhirnya, semua kecuali dua studi meneliti pasien saat mereka menerima obat antipsikotik, yang menimbulkan pertanyaan efek obat. Namun, kualitatif pemeriksaan dua studi pasien tanpa pengobatan, Studi pengambilan kedua (33, 37), mengungkapkan hal yang sama pola aktivasi pasien berkurang prefrontal, cingulate, thalamic, dan cerebellar daerah yang terlihat di studi pasien obat. Kurangnya jelas obat efek ini konsisten dengan beberapa penelitian tanpa pengobatan pasien (54, 69) yang mendokumentasikan berkurang prefrontal aktivasi pada pasien yang tidak dikembalikan oleh antipsikotik perlakuan (98). Singkatnya, hasil penelitian ini memberikan dukungan yang kuat untuk kesimpulan bahwa gangguan memori episodik di skizofrenia selama encoding dan temu terkait dengan pengurangan mekanisme kontrol memori dilaksanakan oleh anterior, ventrolateral, dan dorsolateral prefrontal korteks. Hasil ini menunjukkan bahwa perilaku intervensi dikembangkan untuk remediating defisit memori pada pasien dengan kerusakan lobus frontalis (99) mungkin juga berlaku untuk skizofrenia. Penggunaan pharmaco-fMRI (100, 101) untuk mengidentifikasi senyawa yang memperbaiki fungsi prefrontal (102) juga dapat menyebabkan obat-obat baru yang meningkatkan daya ingat dan sehari-hari berfungsi pada individu dengan skizofrenia.