PPI Baru Ilaprazole Dibandingkan dengan Omeprazole dalam Terapi Ulkus DuodenumSebuah Uji Coba Acak Tersamar-Ganda di Beberapa Pusat Perawatan

Tujuan: Untuk meneliti mengenai efikasi dari inhibitor pompa proton terbaru, ilaprazole (IY-811490 dalam terapi ulkus duodenum, serta untuk mengungkapkan beberapa karakteristik dari hubungan dosis-respon untuk penelitian selanjutnya.

Latar Belakang: PPI telah digunakan secara terapeutik selama beberapa tahun, dan obat ini menunjukkan efikasi yang sangat baik dalam mempercepat penyembuhan ulkus. Dewasa ini, beberapa penelitian difokuskan terhadap PPI yang lebih poten. Beberapa penelitian preklinis menunjukkan bahwa ilaprazole mungkin dapat menjadi substitusi terbaru yang lebih poten.

Penelitian: 235 pasien dengan setidaknya satu ulkus duodenum aktif yang didiagnosis dengan endoskopi didaftarkan ke dalam uji coba acak ini. Pasien diacak ke dalam empat kelompok (5, 10 dan 20 mg/hari ilaprazle, dengan 20 mg/hari omeprazole sebagai kontrol positif) dan diterapi sampai 4 minggu. Empat puluh pasien menjalani pemeriksaan pH kontinyu selama 24 jam setelah dosis kelima. Titik akhir primer dari penelitian ini adalah tingkat penyembuhan ulkus pada minggu 4.

Hasil: Analisis efikasi didasarkan pada 235 pasien. Pada minggu 4, 86,4% pasien yang diberikan ilaprazole 5 mg/hari, 93,1% pasien yang diberikan ilaprazole 10 mg/hari, 86,4% pasien yang diberikan ilaprazole 20 mg/hari serta 89,8% pasien yang diberikan omeprazole 20 mg/hari mengalami penyembuhan ulkus (p=0,59). Mayoritas pasien (>70%) menjadi asimtomatik setelah terapi selama 4 minggu. Kedua obat in dengan dosis yang telah ditetapkan menunjukkan efikasi dan profil keamanan yang sama. Supresi asam lambung meningkat dengan ditambahkannya dosis ilaprazole pada pemeriksaan pH.Kesimpulan: Ilaprazole dan omeprazole sama-sama bersifat aman dan dapat ditoleransi, serta memiliki efikasi yang sama dalam terapi ulkus duodenum, terutama pada dosis yang lebih rendah (10 mg/hari ilaprazole vs 20 mg/hari omeprazole).

Kata Kunci: ilaprazole, PPI, ulkus duodenum, supresi asam, uji coba acak Meskipun terdapat banyak perbadaan mengenai ulkus duodenum (DU) di Barat dan di Timur, DU sangat sering ditemukan dan memiliki insidens yang tinggi di seluruh dunia. Penelitian patofisiologis dan terapi DU berkembang dengan cepat dalam beberapa decade terakhir ini. Sebagai prototipe inhibitor pompa proton (PPI), omeprazole telah digunakan secara terapeutik selama beberapa tahun, dan obat ini menunjukkan efikasi yang sangat baik dalam mempercepat penyembuhan ulkus. Dewasa ini, penelitian yang dilakukan difokuskan terhadap PPI dengan efikasi yang lebih baik. Sebagai PPI yang baru, ilaprazole [merk senyawa IY-81149 1{[4-metoksi-3-metil-2-pirimidil]-metilsulfinil}-5-(1H-pirol-1-lil) 1H-benzimidazole] merupakan bagian dari kelas molekul benzimidazol tersubstitusi, yang secara kimiawi berhubngan dengan omeprazole dan lansoprazole. Mekanisme aksi dalam memsupresi sekresi asam lambung kurang lebih sama antara ilaprazole dan omeprazole, dimana proton benzimidazol tersubstitusi menekan sekresi asam lambung melalui inhibisi H+/K+-ATPase pada permukaan sekretorik sel parietal lambung. Ilaprazole disintesis oleh Il-Yang (Korea Selatan) dan sekarang ini dikembangkan oleh Livzon Pharmacautical Group Inc.(China), yang memiliki hak paten dari ilaprazole di China (nomor izin: CN 1121714 A).

Beberapa penelitian preklinis dan penelitian klinis menunjukkan bahwa ilaprazole memberikan penekanan yang lebih besar terhadap sekresi asam lambung dalam cara yang tergantung pada dosis, waktu paruh yang lebih panjang, bakteriostasis yang lebih tinggi, serta keamanan yang kurang lebih sama dengan omeprazole. Paad uji coba klinis fase II, yang dilakukan dengan metode acak, tersamar-ganda dan terkontrol yang dilakukan pada beberapa pusat perawatan ini, dibandingkan dengan omeprazole dosis standar (20 mg/hari), kami menilai untuk pertama kalinya efikasi, dan keamanan ilaprazole dalam 3 dosis yang berbeda (5, 10 dan 20 mg/hari) dalam terapi pasien dengan DU, serta kami juga menyajikan beberapa karakteristik dari hubungan dosis-respon.

Metode Penelitian

Rancangan dan Etika Penelitian

Kami melakukan uji coba acak tersamar ganda terhadap 235 pasien yang mendaftar sejak bulan November 2004 sampai Januari 2005. Penelitian yang dilakukan di beberapa pusat perawatan ini melibatkan 10 pusat perawatan dari 7 provinsi di China. Penelitian ini ditinjau dan disetujui oleh Administrasi Obat dan Makanan Negara China (ID uji klinis SFDA 2004L00137), serta oleh Komite Etik dan Dewan Peninjau Institusional yang membawahi masing-masing pusat perawatan yang berpartisipasi. Pasien ditentukan untuk diberikan terapi hanya setelah mereka menyetujui informed consent. Keseluruhan penelitian dan analisis dilakukan sesuai dengan prinsip etika dari Deklarasi Helsinki serta standar praktek klinik yang baik dari Konferensi Internasional mengenai Harmonisasi/WHO (ICH-GCP).Seleksi Pasien dan Terapi MedikamentosaPasien yang setuju untuk berpartisipasi memenuhi syarat untuk menjadi sampel penelitian bila pasien tersebut berusia 18-65 tahun, terdiagnosis secara endoskopis dengan DU dalam waktu 72 jam sebelum menjadi sampel penelitian, dan memiliki sedikitnya 1 ulkus, namun tidak lebih dari 2 dengan diameter 0,3 sampai 2,0 cm.

Pasien dieksklusikan bila: pasien tersebut mengalami lesi kanker atau ulkus yang kompleks, sindroma Zollinger-Ellison, erosi atau ulkus esophagus, varises esophagus, atau fundus gaster, atau stenosis pilorus, memiliki riwayat operasi supresi asam lambung, operasi pada esophagus, atau operasi peptik lain selain penutupan perforasi sederhana, mengalami komplikasi yang berat (misalnya, obstruksi pilorus, perdarahan aktif pada pemeriksaan endoskopi), penyakit berat lainnya pada saluran pencernaan seperti penyakit Crohn dan colitis ulserativa, serta penyakit sistemik berat lainnya, merupakan pasien wanita yang sedang menyusui, hamil, atau merencanakan untuk hamil pada periode penelitian, pasien sudah mengkonsumsi inhibitor pompa proton dalam 5 hari atau selama lebih dari 3 hari berturut-turut dalam 2 minggu sebelum dimulainya penelitian, pasien berpartisipasi dalam uji klinis lain yang meneliti obat atau alat lain dalam waktu 3 bulan terakhir, pasien hipersensitif atau pernah mengalami reaksi idiosinkrasi terhadap omeprazole atau benzimidazole lainnya, atau pasien alkoholik berat, pecandu narkoba atau perilaku tidak pantas lainnya. Selain itu, pasien yang juga didiskualifikasi dari sampel penelitian adalah pasien yang sedang mengkonsumsi atau membutuhkan obat-obatan dibawah ini: PPI lain selain yang digunakan dalam penelitian, obat anti inflamasi non-steroid (NSAID), H2RA, obat protektif gastromukosa, penetral asam lambung selain hidrotalsit, antiplatelet, antikoagulan, antidepresan, regulator gastrointestinal, antibiotik, serta obat untuk mengurangi spasme dan nyeri.

Pengacakan blok terstratifikasi diterapkan ada piranti lunak SAS 8.2. Pasien yang memenuhi syarat untuk menjadi sampel penlitian secara acak dan setara ditentukan untuk diberikan 1 dari 4 pilihan terapi berikut: kelompok 5 mg ilaprazole: 1 tablet ilaprazole 5 mg (Livzon Pharm Group Inc., China) dengan 3 tablet palsebo dan 1 kapsul placebo; kelompok 10 mg ilaprazole: 2 tablet ilaprazole 5 mg dengan 2 tablet placebo dan 1 kapsul placebo; kelompok 20 mg ilaprazole: 4 tablet ilaprazole 5 mg dengan 1 kapsul placebo; kelompok 20 mg omeprazole: 1 kapsul omeprazole 20 mg (AstraZeneca, Losec) dengan 4 tablet pasebo. Untuk memastikan penyamaran, placebo dibuat mirip dengan 2 obat yang diteliti, baik dalam penampilan, warna dan rasa. Semua obat terapeutik dan plasebo disediakan dalam bentuk dan kemasan yang sama.Satu paket obat yang diteliti (4 tablet dan 1 kapsul) diminum secara oral pada pagi hari sebelum sarapan selama 4 minggu. Tablet hidrotalsit Bayer diminum bila diperlukan untuk menanggulangi nyeri hebat pada hari pertama, yang harus diberikan 1 gram pada setiap pemberian dan tidak boleh melebihi 3 gram untuk pemberian 1 hari. Ketaatan dimonitor dengan menghitung pil yang dikembalikan pada setiap kunjungam, dan pasien akan ditarik dari sampel penelitian bila ketaatan kurang dari 80% atau lebih dari 120%. Selain itu, 40 pasien dipilih pada blok acak kontinyu di 5 pusat perawatan (lihat Apendiks) untuk dilakukan pemeriksaan pH 24 jam kontinyu setelah dosis kelima (Hari 5).Penilaian Efikasi

Pemeriksaan awal pasien meliputi data demografis dan pemeriksaan endoskopi. Efikasi dinilai pada minggu 1, 2 dan 4.

Titik akhir utama adalah tingkat kesembuhan ulkus pada minggu 4, yang didasarkan pada perubahan endoskopik pascaterapi pada stadium ulkus yang relative berada pada tingkat yang sama dengan pada pemeriksaan pertama. Stadium ulkus dinilai secara endoskopik berdasarkan derajat ulserasi, epitelialisasi regenerasi, serta pembentukan jaringan parut, yang didefinisikan oleh Sakita dan Miwa sebagai berikut: stadium A (aktif, A1 & A2) dimana stadium A1 lebih berat dari stadium A2, stadium H (penyembuhan, H1 & H2) dimana H2 lebih baik dari H1, dan stadium S (jaringan parut, S1 (parut merah) & S2 (parut putih), dimana stadium S2 lebih baik daripada S1. Penyembuhan ukus dianggap berhasil bila ulkus stadium A (baik A1 atau A2) berkurang menjadi stadium S (baik S1 maupun S2). Pemeriksaan endoskopi menunjukkan bahwa ulkus mengalami penyembuhan selama periode terapi, obat yang diteliti dihentikan. Pasien diminta untuk kembali 2 minggu atau 4 minggu) kemudian bila masih belum sembuh. Adanya Helicobater pylori ditentukan secara endosmotik dengan uji urea cepat (RUT) pada pemeriksaan pertama. Berhubung tingkat infeksi Hp di Asia lebih tinggi dari di Negara Barat yang bekembang, pasien yang hasil ujinya menunjukkan Hp positif tidak akan dieksklusikan,, dan akan mendapatkan terapi eradikasi Hp gratis setelah penelitian ini. Analisis tingkat kesembuhan ulkus akan distratifikasi berdasarkan status Hp. Titik akhir sekunder meliputi resolusi pasccaterapi dari gejal gastrointestinal yang berhubungan seperti nyeri perut bagian atas, nyeri ulu hati, regurgitasi asam, mual dan muntah, sendawa, atau distensi abdomen. Gejala-gejala ini dicatat dengan skala yang berkisar antara 0 sampai 3 (0=tidak ada, 1=ringan, 2=sedang, 3=berat). Penanggulangan gejala komplit didefinisikan sebagai tidka adanya gejala tanpa rekurensi.

Penekanan asam lambung dievaluasi berdasarkan pemantauan pH 24 jam terhadap parameter farmakodinamika berikut ini: AUC (0 sampai 24), median pH dalam interval waktu 24 jam (pHmedian) serta persen waktu dalam interval 24 jam dimana pH lambung lebih tinggi dari 4 (tpH >4) dan 5 (tpH >5).Penilaian Keamanan

Penilaian keamanan didasarkan pada kejadian, frekuensi serta tingkat keparahan dari efek samping yang dipantau sepanjang penelitian, serta berdasarkan indeks komprehensif yang meliputi pemeriksaan fisik, elektrokardiografi, serta pemeriksaan laboratorium rutin yang dilakukan pada kunjungan pertama dan pada akhir periode terapi.

Analisis StatistikUkuran sampe sebesa 240 opsien dipilih dalam uji coba ini dan diperhitungkan dengan mengangkap terjadi kesalahan tipe I 2 sis sebesar 0,05 dan kekukatan setidak nya 80% untuk mendeteksi perbedaan dalam tingkat penyembuhan ulkus antara terapi dengan ilaprazole dan omeprazole, serta untuk memperoleh beberapa karakteristik dari hubungan dosis-respon unuk digunakan pada penelitian selanjutnya. Rasio alokasi sampel setara, dengan 60 pasien untuk masing-masing jenis terapi.Kami melakukan analisis set penuh (FAS) dan analisis set per protokol (PPS). Analisis FAS meliput semua pasien yang diacak untuk terapi tertntu dengan pemeriksaan awal dan setidaknya satu kali pemeriksaan setelah pemeriksaan awal. Kecuali dinyatakan sebaliknya, semua hasil efikasi yang dilaporkan di sini didasarkan pada FAS dimana untuk pasien yang gagal difolow up kami menggunakan data dari observasi terakhir. Analisis pelengkap per protokol terhadap variabel efikasi akan dilaporkan sesuai kebutuhan, seperti pada saat dimana penghentian obat terjadi akibat pelanggaran protokol, yang akan menyebabkan hasil yang didapatkan berbeda dengan analisis penuh serta untuk alasan-alasan lainnya yang masuk akal.

Data demografis mengenai karakteristik pasien serta karakteristik lainnya pada pemeriksaan awal ditunjukkan dengan statistic deskriptif dan dibandingkan dengan menggunakan ANOVA, uji (2, serta uji nonparametrik untuk menentukan keseimbangan awal antar kelompok. Tingkat kesembuhan dinilai dengan menggunakan uji Cochran-Mantel-Haenszel dengan penyesuian untuk efek usat (statistik: CMHac-(2). Metode analisis survival juga digunakan. Analisis untuk tingkat kesembuhan ulkus juga distratifikasi berdasarkan status Hp. Evaluasi untuk gejala klinis dianalisis menggunakan uji CMH(2, dan pemulihan gejala komplit didasrkan pada pasien yang memiliki gejala spesifik pada pemeriksaan awal. Parameter pH lambung dibandingkan dengan ANOVA dan uji nonparametrik, dan bila ditemukan perbedaan yang bermakna, perbandingan antar kedua kelompok akan dilakukan setelahnya.

Analisis keamanan didasarkan pada set keamanan (SS) yang didefinisikan sebagai semua pasien yang diberikan setidaknya satu dosis obat yang diteliti telah difollow-up setidaknya 1 kali dalam hal keamanan obat. Efek samping, pemeriksaan fisik, elektrokardiografi, serta pemeriksaan laboratorium rutin dianalisis terutama berdasarkan statistic deskriptif.

Semua uji dilakukan 2 kali dengan tingkat kebermaknaan ( = 0,05. Semua analisis statistik dilakukan dengan bantuan paket piranti lunak (software) SAS 8.2. Hasil Penelitian

Karakteristik pada Pemeriksaan AwalDua ratus tiga puluh lima pasien yang memenuhi kriteria inklusi penelitian secara acak ditentukan untuk menerima 4 terapi yang berbeda. Dari total pasien, 59 pasien diberikan 5 mg ilaprazole, 58 pasien diberikan 10 mg ilaprazole, 59 pasien diberikan 20 mg ilaprazole dan 59 pasien diberikan 20 mg omeprazole, sehingga semua pasien dimasukkan ke dalam SS dan FAS. Dari 235 pasie, 9 pasien (3,8%) mundur dari penelitian, 2 pasien dieksklusi berdasarkan protokol. Tingkat mundurnya pasien adalah 5,1% untuk kelompok ilaprazole 5 mg, 6,8% untuk kelompok ilaprazole 20 mg dan 3,4% untuk kelompok omeprazole 20 mg, dan tidak ada pasien yang munduk dari kelompok ilaprazole 10 mg. Dengan demikian, terdapat 224 pasien yang berpartisipasi dalam peneltiian ini, 56 pasien dalam kelompok ilaprazole 5 mg, 56 pasien dalam kelompok ilaprazole 10 mg, 55 pasien dalam kelompok ilaprazole 20 mg dan 57 pasien dalam kelompok omeprazole 20 mg (Gambar 1). Dari 235 pasien pada pemeriksaan awal, usia rata-rata (SD) adalah 39,4 (11,4) tahun, 164 164 pasien (69,8%) diantaranya berjenis kelamin laki-laki, 197 pasien (83,8%) diantaranya hanya mengalami 1 buah ulkus, 165 pasien (70,2%) memiliki setidaknya 1 ulkus pada stadium A1, diameter ulkus rata-rata (SD) (bila terdapat 2 ulkus, diambil ulkus dengan ukuran terbesar) adalah 7,4 (3,6) mm, 187 (79,6%) pasien ditemukan positif untuk Hp. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam karakteristik pada pemeriksaan awal antara semua kelompok acak ini (Tabel 1). Ketaatan diukur dengan menghitung pil yang dikembalikan (kapsul dan tablet) dan semuanya sama antar kelompok perlakuan.

Penilaian Efikasi

Penyembuhan UlkusSetelah terapi selama 2 atau 4 minggu, ulkus dari mayoritas pasien berhasil teratasi dari stadium A menjadi stadium S, tanpa memandang terapi yang diberikan. Untuk titik akhir utama, tidak ada perbedaan yang bermakna dalam tingkat kesembuhan antara keempat kelompok ini, baik pada minggu 2 (CMHac-(2=3,80; p=0,28) maupun minggu 4 (CMHac-(2=1,91; p=0,59) (Gambar 2). Pada minggu 2, 43/59 pasien dari kelompok ilaprazole 5 dinyatakan sembuh (72,9%, 95%CI: 67,2%-78,6%), 50/58 pasien dari kelompok ilaprazole 10 mg dinyatakan sembuh (86,2%, 95%CI: 81,8%-90,6%), 45/59 pasien dari kelompok ilaprazole 20 mg dinyatakan sembuh (76,3%, 95%CI: 70,8%-81,7%) dan 43/59 pasien dari kelompok omeprazole 20 mg dinyatakan sembuh (72,9%, 95%CI: 67,2%-78,6%). Perbedaan terbesar adalah sebesar lebih dari 13% (ilaprazole 10 mg vs omeprazole 20 mg). Pada minggu 4, persentase pasien yang dinyatakan sembuh dari keempat kelompok tersebut adalah sebagai berikut: 51/59 pasien dari kelompok ilaprazole 5 mg (86,4%, 95%CI: 82,1%-90,8%), 54/58 pasien dari kelompok ilaprazole 10 mg (93,1%, 95%CI: 89,9%-96,4%), 51/59 pasien dari kelompok ilaprazole 20 mg (86,4%, 95%CI: 82,1%-90,8%), dan 53/59 pasien dari kelompok omeprazole 20 mg (89,8%, 95%CI: 86,0-93,7%). Perbedaan yang terbesar masih 3,3% (ilaprazole 10 mg vs omeprazole 20 mg). Analisis kelangsungan hidup dari tingkat kesembuhan ini juga tidak menunjukkan perbedaan yang bermakna antara keempat kelompok (p=0,90). Waktu median sampai terjadinya kesembuhan adalah 14,5 hari untuk ilaprazole 5 mg, dan 15,0 hari untuk ketiga kelompok lainnya. Efek penyembuhan ulkus dari keempat kelompok dievaluasi lebih jauh lagi berdasarkan status Hp pada pemeriksaan awal. Pada pasien positif Hp, ulkus dinyatakna sembuh pada 40/47 pasien pada kelompok ilaprazole 5 mg (85,1%), 40/43 pasien pada kelompok ilaprazole 10 mg (93,0%), 45/51 pada kelompok ilaprazole 20 mg (88,2%) serta 41/46 pasien pada kelompok omeprazole 20 mg (89,1%). Pada pasien negatif Hp, ulkus dinyatakan sembuh pada 11/12 pasien (91,7%) pada kelompok ilaprazole 5 mg, 13/15 pasien dari kelompok ilaprazole 10 mg (86,7%), 6/8 pasien dari kelompok ilaprazole 20 mg (75,0%) dan 12/13 pasien dari kelompok omeprazole 20 mg. Tidak ada perbedaan yang bermakna dalam hal perubahan stadium ulkus antar kelompok perlakuan, di dalam masing-masing kelompok status Hp (Hp positif, p=0,63; Hp negative p=0,88).

Pemulihan GejalaNyeri

Gejala yang paling sering dialami oleh pasien DU adalah nyeri perut bagian atas. Pada pemeriksaan awal, mayoritas pasien, 217/235 pasien (92,3%) mengalami nyeri perut bagian atas dan distribusi nyeri pada keempat kelompok sama (Gambar 3). Dari 217 pasien, 65 diantaranya (30,0%) mengalami nyeri ringan, 110 diantaranya (50,7%) mengalami nyeri sedang dan 42 pasien (19,3%) mengalami rasa tidak enak yang hebat. Pada minggu 4, ulkus dari 197/217 pasien (90,8%) dinyatakan sembuh total, dengan perincian sebagai berikut: 53/57 (93,0%) pasien dari kelompok ilaprazole 5 mg, 48/51 (94,1%) pasien dari kelompok ilaprazole 10 mg, 48/54 (88,9%) pasien dari kelompok ilaprazole 20 mg dan 48/55 (87,3%) pasien dari kelompok omeprazole 20 mg. Tidak ada perbedaan yang bermakna dalam hal kesembuhan total dari nyeri perut bagian atas antar kelompok perlakuan (p=0,57). Analisis kelangsungan hidup (survival) antara keempat kelompok juga tidak menunjukkan perbedaa yang bermakna antara keempat kelompok perlakuan (p=0,93). Waktu median sampai hilangnya nyeri perut bagian atas secara total untuk masing-masing kelompok perlakuan adalah 4 hari untuk kelompok ilaprazole 5 mg, 3 hari untuk kelompok ilaprazole 10 mg, 4 hari untuk kelompok ilaprazole 20 mg dan 3,5 hari untuk kelompok omeprazole 20 hari. Gejala LainTerapi yang diberikan juga menyebabkan terjadinya perbaikan pada semua gejala lain yang dinilai pada minggu 4: untuk nyeri ulu hati (38,7% pasien mengalami gejala ini pada pemeriksaan awal) 20/21 (95,2%) pasien dari kelompok ilaprazole 5 mg, 18/20 (90,0%) dari kelompok ilaprazole 10 mg, 24/24 (100%) pasien dari kelompok ilaprazole 20 mg dan 24/26 (92,3%) pasien dari kelompok omeprazole 20 mg mengalami kesembuhan total. Untuk mual dan muntah (33,6% pasien mengalami gejala ini pada pemeriksaan awal), tingkat kesembuhan total adalah 19/19 (100%) untuk kelompok ilaprazole 5 mg, 22/22 (100%) untuk kelompok ilaprazole 10 mg, 15/17 (88,2%) untuk kelompok ilaprazole 20 mg dan 19/21 (90,5%) untuk kelompok omeprazole 20 mg. Untuk gejala sendawa (56,2% mengalami gejala ini pada pemeriksaan awal) tingkat kesembuhan total adalah 30/34 (88,2%) untuk kelompok ilaprazole 5 mg, 22/29 (75,9%) untuk kelompok ilaprazole 10 mg, 27/31 (87,1%) untuk kelompok ilaprazole 20 mg dan 26/38 (68,4%) untuk kelompok omeprazole 20 mg. Untuk distensi abdomen (62,1% pasien mengalami gejala ini pada pemeriksaan awal), tingkat kesembuhan total adalah 27/34 (79,4%) untuk kelompok ilaprazole 5 mg, 31/35 (88,6%) untuk kelompok ilaprazole 10 mg, 31.35 (88,6%) untuk kelompok ilaprazole 20 mg dan 33/42 (78,6%) untuk kelompok omeprazole 20 mg. Untuk regurgitasi asam, (46,8% pasien mengalami gejala ini pada pemeriksaan awal), semua pasien mengalami kesembuhan total kcuali 3/26 (11,5%) pasien pada kelompok omeprazole 20 mg. Tidak ada perbedaan yang bermakna dalam resolusi gejala-gejala ini antar kelompok perlakuan.Pemantauan pH Dua Puluh Empat JamSupresi asam lambung meningkat seiring dngan meningkatnya dosis ilaprazole (Tabel 2). Ilaprazole 10 mg dan ilaprazole 20 mg menyebabkan terjadinya supresi pH lambung yang relatif bermakna dibandingkan dengan ilaprazole 5 mg berdasarkan tpH > 5, namun tidak ada perbedaan yang signifikan didapatkan antara ilaprazole 10 mg dan 20 mg. Representasi grafis dari nilai pH rata-rata versus kurva waktu ilaprazole dan omeprazole disajikan di bawah ini (Gambar 4). Kelompok ilaprazole 5 mg dan kelompok omeprazole 20 mg bersifat sama. Antara kelompok dari ilaprazole 10 mg dan omeprazole 20 mg, profil yang sama juga Nampak pada awal pemantauan setelah dosis obat diberikan dan pada 2 jam terakhir pemantauan namun nilai pH rata-rata yang secara numeris lebih tinggi ditemukan pada kelompok ilaprazole pada jam ketujuh dan kedua puluh dua. Nilai pH rata-rata secara numerik lebih tinggi untuk kelompok ilaprazole 20 mg dibandingkan kelompok omeprazole dalam kurun waktu hampir 24 jam. Keamanan dan ToleransiObservasi dan penilaian klinis yang dilakukan dalam periode penelitian menunjukkan bahwa baik omeprazole maupun ilaprazole dapat ditoleransi dengan baik dalam dosis yang diberikan. Selama 4 minggu terapi, kebanyakan pasien (88,1%) tidak mengalami efek samping akibat terapi. Terdapat 28 pasien yang mengalami 42 jenis efek sampingan. 8/59 (13,6%) pasien dari kelompok ilaprazole 5 mg, 4/58 (6,9%) pasien dari kelompok ilaprazole 10 mg, 8/59 (13,6%) pasien dari kelompok ilaprazole 20 mg, dan 8/59 (13,6%) pasien dari kelompok omeprazole 20 mg mengalami setidaknya 1 jenis efek samping. Tidak ada efek samping yang bersifat serius. Insidens terjadinya efek samping sama pada semua kelompok perlakuan (Fisher-P=0,60). 36/42 (85,7%) pasien mengalami efek samping ringan, 6/42 (14,3%) pasien mengalami efek samping sedang, dan tidak ada pasien yang mengalami efek samping berat. Terdapat 18 pasien yang mengalami 25 jenis kejadian sampingan yang berhubungan dengan obat (Jelas, mungkin, atau barangkali), yang dialami oleh 7/59 (11,9%) pasien dari kelompok ilaprazole 5 mg, 3/58 (5,2%) pasien dari kelompok ilaprazole 10 mg, 4/59 (6,8%) pasien dari kelompok ilaprazole 20 mg dan 4/59 (6,8%) pasien dari kelompok omeprazole 20 mg. Tak satupun dari kejadian sampingan ini yang jelas berhubungan dengan obat, hanya satu kasus yang mungkin berhubungan dengan obat, dimana obat dihentikan karena adanya kejadian sampingan berupa alergi obat pada kelompok ilaprazole 5 mg, dan sisa kejadian sampingan bersifat barangkali berhubungan dengan obat yang diberikan. Kejadian sampingan akibat obat yang paling sering dilaporkan (berdasarkan jumlah peserta yang mengalami kejadian sampingan tersebut) adalah diare [3/176 (1,7%)] dan albuminuria [3/176 (1,7%)] pada kelompok ilaprazole, dan nyeri kepala (2/59 (3,4%)] pada kelompok omeprazole. PembahasanUji klinis fase II ini menunjukkan bahwa ilaprazole, dalam dosis 5, 10 dan 20 mg/hari memiliki efikasi yang sama dengan prototipe PPI yang sering digunakan yakni omeprazole dalam dosis standar 20 mg/hari. Meskipun tidak terdapat perbedaan yang bermakna antar keempat kelompok perlakuan, tingkat kesembuhan dari kelompok ilaprazole 10 mg secara numerik lebih merupakan yang paling tinggi baik pada minggu 2 maupun minggu 4. Hasil ini berbeda dengan hasil yang didapatkan oleh Ho et al dimana ilaprazole 5 mg tampaknya memberikan hasil yang lebih baik dibandingkan ilaprazole 10 mg. Pemeriksaan pH 24 jam dalam uji coba ini menunjukkan bahwa supresi asam lambug dari ilaprazol bersifat tergantung-dosis seperti yang ditunjukkan dalam penelitian farmakodinamika yang dilakukan oleh Periclou et al. Bedanya, dibandingkan dengan ilaprazole 10 mg, ilaprazole 20 mg tidak memberikan manfaat sebesar yang ditemukan oleh Periclou et al. Perbedaan parameter pH rata-rata antara kelompok ilaprazole 10 mg dengan kelompok ilaprazole 20 mg jauh lebih sedikit dibandingkan dengan perbedaan parameter pH rata-rata antara kelompok ilaprazole 5 mg dengan kelompok ilaprazole 10 mg (Tabel 2). Mungkin terdapat beberapa alasan dibalik ini. Pertama, hal ini mungkin disebabkan oleh efek langit-langit (ceiling effect) yang biasanya ditemukan bersamaan dengan efek yang sangat baik. Kedua, ukuran sampel yang diremehkan dapat juga menurunkan kekuatan statistik dalam menentukan perbedaan antar kelompok serta menyebabkan diperolehnya keluaran yang tidak diinginkan. Apalagi, kami tidak mengetahui dengan baik fenotip metabolisasi dari PPI baru ilaprazole ini sampai sekarang. Mungkin hal ini merupakan penjelasan lain. Karena tidak ada perbedaan yang signifikan dalam tingkat kesembuhan ulkus baik dalam uji coba ini maupun penelitian yang dilakukan oleh Ho et al, pemilihan dosis untuk penelitian selanjutnya dapat dipengaruhi oleh hasil pemeriksaan pH. Masuk akal bahwa berdasarkan pemeriksaan pH dan evaluasi kesembuhan ulkus, ilaprazole dalam dosis 10 mg/hari memiliki efikasi yang lebih tinggi dibandingkan dengan dosis 5 mg/hari, serta memiliki efikasi yang sama dengan dosis 20 mg/hari. Tingkat kesembuhan yang diamati pada minggu 2 dan 4 dalam uji coba ini lebih tinggi dibandingkan dengan yang diperoleh dari obat dan dosis yang sama dalam ujicoba terdahulu. Alasan mengapa perbedaan ini terjadi masih belum jelas, namun didukung oleh adanya nilai parameter farmakodinamika yang lebih tinggi dalam pemeriksaan pH pada uji coba ini dibandingkan dengan pada penelitian yang dilakukan oleh Periclou et al. Mungkin hal ini terjadi karena adanya perbedaan ras, perbedaan pola makan, pasien yang berusia lebih muda (usia rata-rata 39,4 tahun), kondisi penyakit yang lebih ringan (jumlah ulkus yang digunakan dalam ujicoba ini: tidak lebih dari 2; ukuran ulkus rata-rata 7,4 mm) serta perbedaan dalam definisi kesembuhan ulkus bila dibandingkan dengan penelitian terdahulu yang meneliti mengenai hal yang sama.

Di China, infeksi Hp rata-rata adalah sebesar kurang lebih 65% menurut Lamet al, yang jauh lebih tinggi dibandingkan dengan di negara maju di barat. Dengan mengeksklusikan pasien dengan Hp positif atau memasukkan pasien-pasien ini hanya setelah dilakukan eradikasi tampaknya tidak cukup untuk dapat merekrut jumlah pasien yang memenuhi syarat untuk uji coba ini. Analisis terstratifikasi digunakan untuk menghilangkan kemungkinan faktor bias. Meskipun terdapat laporan yang menunjukkan bahwa kolonisasi Hp berhubungan dengan potensiasi penyembuhan ulkus pada terapi PI, penelitian yang kami lakukan tidak menunjukkan adanya perbedaan yang bermakna dalam hal penyembuhan ulkus pada pasien Hp negatif dan pasien Hp positif, yang sejalan yang temuan yang didapatkan oleh Ho et al.

Pada resimen 3 dosis di atas, ilaprazol memberikan efek yang kurang lebih sama dengan omeprazole 20 mg dalam mengurangi gejala nyeri perut bagian atas, nyeri ulu hati, regurgitasi asam, mual dan muntah, sendawa serta distensi abdomen. Dalam ujicoba ini, semua gejala yang dinilai menunjukkan reduksi yang bermakna setelah 4 minggu pemberian terapi. Kebanyakan pasien (>70%) yang mengalami gejala tersebut pada pemeriksaan awal, menjadi asimtomatik, tanpa memandang terapi yang diberikan. Untuk nyeri perut bagian atas gejala yang paling sering ditemukan pada pemeriksaan awal lebih dari 90% pasien melaporkan tidak nyeri pada akhir 4 minggu terapi. Semua gejala lain yang dipantau nyeri ulu hati, regurgitasi asam, mual dan muntah, sendawa, serta distensi abdomen juga berkurang. Sebagian kecil pasien yang gejalanya tidak sembuh total pada minggu 4 pada umumnya masih mengalami rasa tidak nyaman yang ringan atau sedang. Dalam praktek klinis, seringkali kita menemukan pasien yang masih terus mengalami gejala abdominal bahkan setelah terapi antiulkus, dan lebih jauh lagi, terdapat juga pasien yang tidak mengalami gejala pada pemeriksaan awal kemudian mengalami gejala ringan setelah periode terapi 4 minggu meskipun ulkusnya telah sembuh sempurna, seperti pada satu pasien dari kelompok ilaprazole 20 mg yang mengalami nyeri dan satu pasien lain dari kelompok ilaprazole 5 mg yang mengalami regurgitasi asam. Terkadang, hal ini dapat terjadi akibat penyebab yang tidak berhubungan dengan ulkus misalnya dyspepsia fungsional. Dalam hal profil keamanan dan tolerabilitas, ilaprazole dalam dosis 5, 10, dan mg/hari memiliki profil yang sama dengan omeprazole. Tidak ada perubahan yang relevan secara klinis dalam hasil pemeriksaan hematologis dan biokimia. Kejadian sampingan hanya terjadi pada sejumlah kecil pasien dan kejadian sampingan tersebut yang berhubungan dengan obat yang diteliti hanya bersifat ringan, kecuali satu kejadian sampingan bersifat sedang dari kelompok ilaprazole 5 mg yang mengalami alergi obat, yang juga dikaitkan dengan penghentian obat. Tidak ada kejadian sampingan yang serius dan kebanyakan efek dan kejadian sampingan ini segera teratasi.

Sebagai kesimpulan, ujicoba ini memberikan bukti yang jelas bahwa PPI baru ilaprazole dalam dosis 5, 10 dan 20 mg/hari memiliki efikasi, profil keamanan dan tolerabilitas yang sama dengan omeprazole dosis standar (20 mg/hari) dalam terapi ulkus duodenum. Sebagai obat antiulkus, obat ini lebih poten dari omeprazole (10 mg ilaprazole vs 20 mg omeprazole). Mengingat bahwa 10 mg ilaprazole memiliki efek supresi asam lambung dan efek penyembuhan ulkus yang sa,a dengan omeprazole 20 mg serta ilaprazole 20 mg, efek supresi asam lambung dan efek penyembuhan ulkus yang lebih baik dibaindingkan ilaprazole 5 mg, maka dosis yang lebih rendah ini (10 mg/hari) akan lebih banyak dipilih dibaindingkan dengan omeprazole 20 mg sebagai terapi ulkus duodenum pada ujicoba fase III yang lebih besar. Selain itu, beberapa ujicoba klinis lain akan dilakukan untuk mengevaluasi keamanan dan efikasi dari ilaprazole dalam terapi gangguan akibat asam lainnya seperti penyakit refluks gastroesofageal, serta untuk mengungkapkan perbedaan efek tersamar yang mungkin dapat membedakan ilaprazole dari PPI lain yang sudah digunakan secara klinis, dan juga untuk menentukan bagaimana temuan ini dapat diterapkan untuk mencapai manfaat terapeutik optimal. 1