PERAN ENZIM DI BIDANG FARMASI

A. PENDAHULUAN

Enzim dalam bidang biomedis merupakan polimer biologis yang

mengkatalisis reaksi kimia. Keberadaan enzim yang lengkap dan seimbang

merupakan hal yang esensial untuk menguraikan nutrient menjadi energi dan bahan

dasar kimiawi, menyusun bahan dasar tersebut menjadi protein, DNA, membrane, sel,

dan jaringan, serta memanfaatkan enzim untuk melakukan motilitas sel, fungsi saraf,

dan kontraksi otot. Kata lain dengan pengecualian molekul RNA katalitik, enzim

adalah protein. Enzim mengkatalisis perubahan satu atau lebih senyawa(substrat)

menjadi suatu senyaw lain(produk) dengan penigkatan laju reaksi (1). Selain efisien,

enzim juga sangat selektif, dan juga spesifik baik bagi tipe reaksi yang dikatalisis

maupun substrat yang berhubungan erat. Spesifisitas enzim yang yang sangat tinggi

membri sel hidup kemampuan untuk secara bersamaan melaksanakan dan mengontrol

beragam proses kimiawi. Enzim diklasifikasikan berdasarkan tipe reaksi yang

dikatalisis, dan diikuti oleh akhiran –ase. Namun, berdasarkan International Union of

Biochemist (IUB) yaitu setiap enzim memiliki kode khusus yang menunjukkan tipe

reaksi yang dikatalisis dan substrat yang terlibat. Enzim tersebut diklasifikasikan

dengan enam kelas :

1. Oksidoreduktase (mengkatalisis oksidasi dan reduksi )

2. Transferase (mengkatalisis pemindahan gugus glikosil, metal, fosforil)

3. Hidrolase ( mengkatalisis pemutusan hidrofilik C-C, C-O, C-N, dan ikatan

lain)

4. Liyase (mengkatalisis pemutusan C-C, C-O, C-N dari ikatan tersebut

terbentuk ikatan rangkap)

5. Isomerase ( mengkatalisis perubahan geometrikatau strukturaldalam satu

molekul)

6. Ligase ( mengkatalisis penyatuan dua molekul dengan hidrolisis ATP)(1).

Umumnya enzim tidak dapat bekerja tanpa adanya suatu zat non protein

tambahan yang disebut kofaktor. Pada reaksi enzimatis terdapat zat yang

mempengaruhi reaksi, yakni activator dan inhibitor, activator yang mempercepat

jalannya reaksi. Contoh activator enzim : ion Mg2+, Ca2+, zat organic seperti koenzim

A. Selain itu yang menghambat jalannya reaksi yang disebut inhibitor enzim seperti :

CO, Arsen, Hg, Sianida(2). Inhibitor merupakan senyawa yang dapat menghambat

aktivitas enzim saat ditambahkan kedalam reaksi enzim-subrat. Terdapat dua jenis

inhibitor, yaitu inhibitor reversible dan irreversible. Inhibitor reversible dapat dengan

cepat membentuk kompleks ekuilibrium difusi non kovalen terkontrol dengan enzim

dan kompleks in dapat terdisosiasi dengan dialysis atau filtrasi gel. Sementara itu

inhibitor irreversibel membentuk ikatan kovalen deangan enzim yang tidak dapat

terdisosiasi.

Rekomendasi klinis baru , penggunaan warfarin ( Coumadin ) telah meningkat

dalam beberapa tahun terakhir . Hampir semua antibiotik dapat meningkatkan efek

warfarin oleh flora usus menghambat memproduksi vitamin K. Penghambatan

metabolisme hepatik warfarin adalah mekanisme lain yang mungkin untuk

meningkatkan bleeding(3). Obat yang menghambat .metronidazol, dan trimetoprim -

sulfametoksazol ( Bactrim , Septra ). Uji klinis telah mengevaluasi kombinasi anatara

warfarin dengan antibiotik yang memiliki autcome atau efek yang terjadi. Perubahan

efek dari warfarin yang dikombinasikan dengan antibiotik akan minimal ketika

diberikan kepada sukarelawan sehat . Namun , antibiotik seperti ciprofloksasin

diberikan pada pasien yang menjalani terapi dengan obat warfarin, disimpulkan oleh

beberapa peneliti bahwa antibiotic ciprofloksasin dapat mengubah klirens pada pasien

dengan infeksi(3)

Hal ini dapaat dilihat melalui nilai International Normalized Ratio ( INR )

dari prothrombin time yang dapat dipantau setiap hari. Ciprofloxacin, metronidazol

dan trimetoprim, sulfametoksazol umumnya tidak boleh diresepkan untuk pasien

yang mengambil warfarin karena dikhawatirkan akan mengalami pendarahan

disebabkan terjadinya penghambatan pada faktor pembekuan darah. Alternatif terapi

antimikroba direkomendasikan untuk pasien ini. Antibiotik golongan

fluoroquinolones seperti siprofloksasin terutama digunakan untuk mengobati infeksi

pernapasan dan saluran kencing, prostatitis , septicemia , dan kulit , jaringan lunak ,

tulang dan sendi infections. Kasus peningkatan aktivitas antikoagulan telah

dilaporkan pada pasien yang memakai warfarin bersamaan dengan

fluoroquinolones(4).

Mekanisme yang diusulkan interaksi ini adalah perpindahan dari warfarin

melalui situs pengikatan protein, pengurangan flora usus yang memproduksi vitamin

K dan faktor pembekuan darah, dan penurunan metabolisme warfarin. Kebanyakan

fluoroquinolones adalah inhibitor metabolisme CYP450 yang dimediasi dan mungkin

bertanggung jawab terhadap toksisitas obat, terutama obat dengan indeks terapeutik

yang sempit seperti warfarin. Fluoroquinolones tertentu dapat meningkatkan efek

warfarin atau turunannya efek selama pemberian bersamaan dari obat tersebut. Waktu

protrombin dan INR harus dipantau secara ketat , terutama pada pasien usia lanjut ,

dan dosis antikoagulan disesuaikan(4).

B. ISI

Pada kasus B tentang peran enzim di bidang klinik memiliki ilustrasi sebagai

berikut :

Metabolisme obat dilakukan oleh sistem enzim yaitu CYP-450 yang berperan

penting dalam mencegah terjadinya akumulasi obat dan zat beracun dalam tubuh.

Namun, kemampuan induksi CYP-450 dapat menurun seiring dengan pertambahan

usia atau terjadinya disfungsi organ (misalnya sirosis hati, atau hepatitis).

Isoenzim juga dapat dipengaruhi oleh oleh konsekuensi dari gangguan

isoenzim lainnya . Misalnya, senyawa warfarin memiliki 2 sisi yaitu sisi R - dan S –

enansiomer. Sisi S - warfarin enentiomer memiliki efek antikoagulan secara

signifikan lebih besar . Enzim CYP1A2 memetabolisme R – warfarin, dan enzim

CYP2C9 memetabolisme sisi S - warfarin .

S-warfarin obat dapat termetabolisme secara

sempurna ,sehingga menjadi metabolit inaktif dan mudah dieksresi.

R-Warfarin merupakan sisi non aktif yang dimetabolisme oleh enzim CYP-1A2,

R-warfarin tidak memiliki efek karena R-warfarin

merupakan bukan sisi aktif enzim.

Namun dalam hal ini.

S-warfarin warfarin terakumulasi dalam dosis

stabil.

karena R - warfarin menghambat enzim CYP2C9 .

Dalam contoh ini , obat seperti ciprofloxacin meningkatkan kemampuan warfarin

sendiri sebagai obat pencegah pengentalan darah.

Ciprofloxacin kemudian R-warfarin menghambat enzim

CYP2C9, dan S-warfarin tidak dapat dimetabolisme secara sempurna.

Bila ciprofloxacin menghambat CYP1A2 pada sisi R-warfarin, maka secara tidak

langsung sisi S-warfarin juga dihambat. Sehingga warfarin akan teramukulasi

didalam tubuh, dan menjadi toksik.

1.

2. Apa jenis inhibitor tersebut ?

Jawab : Pada ilustrasi kasus dapat dikatakan bahwa antibiotik siprofloksasin

merupakan inhibitor kompetitif, dapat dilihat dari tabel dibawah ini:

Dimetabolisme oleha CYP-2C9

Dimetabolisme oleh CYP-2C9

Dimetabolisme CYP-1A2

CYP1A2

(5)

Berdasarkan literatur diatas, dapat dikatakan bahwa jenis inhibitor pada kasus

tersebut adalah inhibitor kompetitif. Karena, interaksi obat yang terjadi antara

warfarin dan siprofloksxacin saling berselisih untuk berikatan dengan CYP1A2

sehingga dapat menimbulkan efek , dan ikatan siprofloksacin mengikat secara

kovalen, sehingga dapat disimpulkan menghambat secara kompetitif (1).

3. Berikan masing-masing 1 contoh obat yang menghambat enzim melalui

mekanisme reversibel dan ireversibel

a. Penghambatan secara irreversible

Gambar diatas menjelaskan contoh irreversible yaitu isioiodoacetat

yang merupakan senyawa sulfhidril yang mengikat secara kovalen pada gugus

alkil, kemudian memblok gugus sulfhidril pada sisi aktif enzim. Enzim yang

dihambaat adalah glikolitik dehidrogenase gliseraldehida-3-fosfat (GPD).

Iodoacetate juga menghambat enzim lain dengan-SH di activesite(6).

b. Penghambatan secara reversible

Methotrexate adalah  inhibitor kompetitif reduktase dihydrofolate (DHFR).

Hal ini terbukti dari pembentukan rantai samping yang mirip. Obat ini digunakan

sebagai antikanker, antimetabolit kemoterapi terutama untuk anak-anak yang

mengidap penyakit leukemia . obat ini menghambat ketersediaan tetrahydrofolate

sebagai pembawa untuk gugus satu karbon yang penting bagi jalur anabolik

terutama pada sintesis nukleotida purin untuk replikasi DNA, sehingga proses

pembelahan sel menurun(6).

C. Penutup

Peran enzim dalam bidang klinik untuk mengidentifikasi dalam tiga hal :

1. Diagnostik yaitu mengidentifikasi penyakit pada pasien yang oleh metabolisme

enzim seseorang. Manifestasi teknik untuk mendeteksi mutasi genetick dari reaksi

berantai polymerase (polymerase chain reaction/PCR) yang mengandalkan

kemampuan enzim dalam untuk berfungsi sebagai penguat katalitik.

2. Treatment yaitu

3. Melakukan Monitoring yaitu pada kasus ini, khususnya farmasis melakukan

follow up pada pasien terkait monitoring pengobatan antikoagulan (warfarin)

yang sebaiknya tidak digunakan dengan mengkonsumsi vitamin K Karen sifat

keduanya berlawanan saling mengantagonis, jika digunakan bersama akan terjadi

bleeding atau pendarahan dan memonitoring pemeriksaan hasil laboratorium yaitu

kadar INR dari prothombine time karena sebagai parameter pencegah terjadinya

pendarahan.

Efek yang terjadi bila warfarin diberikan bersamaan dengan antibiotik

ciprofloxacin yaitu akan terjadi peningkatan efek warfarin sebagai obat antikoagulan

pada fase farmakodinamik, sehingga perlu dimonitoring secara ketat untuk nilai PT

(Protrombin time) dan INR. Dimana nilai normal untuk PT adalah 11-12,5 detik

( terjadi peningkatan defisiensi pada faktor pembekuan darah V dan VII), sedangkan

nilai INR normal 0,9-1,3

DAFTAR PUSTAKA

1) Murray R.K, Daryl K. Granner, Victor W. Rodwell, 2005, Biokimia Harper

Edisi 27, Jakarta : Buku Kedokteran EGC, 53-54

2) http://bebas.vlsm.org/v12/sponsor/SponsorPendamping/Praweda/Biologi/

(diakses : 06 oktober 2013)

3) Paul W. Ament, Pharm.D., John G. Bertolino, M.D., M.S.P.H., and James L.

Liszewski, M.D., 2000, Clinically Significant Drug Interaction, Am Fam

Physician, Mar 15;61(6):1745-1754

4) http://www.medicalnewstoday.com/releases/10352.php

5) Cazzola., M., Blasi, F., Ewig., S, 2009, Antibiotics and the Lung, European

Respiratory Monograph, volume 9 (43), 242

6) Sharma, Rakesh., 2012, Enzyme Inhibition: Mechanisms and Scope, Enzyme

Inhibition and Bioapplications, Intech, India , page 10 and 13. Available at

http://www.intechopen.com/books/enzyme-inhibition-and

bioapplications/enzyme-inhibition-mechanisms-andscope (diakses : 6 Oktober

2013)

7)