PENGARUH PEMBERIAN KEMOTERAPI KOMBINASI

CISPLATIN & 5-FLUOROURACIL TERHADAP JUMLAH NETROFIL ABSOLUT

PADA PENDERITA KARSINOMA NASOFARING

Oleh :

Hendradi Surjotomo

KARYA AKHIRUNTUK MEMPEROLEH IJAZAH KEAHLIAN

ILMU KESEHATAN TELINGA HIDUNG TENGGOROKBEDAH KEPALA DAN LEHER

Tx. KNF : radioterapi (utama) +

kemoterapi.

Kombinasi kemo-radioterapi :

- survival penderita KNF

--/-> efek samping

netropenia.

PENDAHULUAN

Latar Belakang

Penanganan KNF di RSSA :

kemo cisplatin dan 5-FU Radioterapi

BELUM PERNAH dievaluasi pengaruhnya thd

jumlah

netrofil absolut/JNAa. Ma et al. (2002) : K. Neoadjuvant 224 KNF

lokoreg. lanjut, Cisp 100 mg/m2, bleomycin 10 mg/m2, 5-FU 800 mg/m2. 3 seri :

- lekopenia drjt I :14%; drjt II : 6,8% - drjt III : 3,7% ; drjt IV : (-)

Jour of Clinc Oncol,2001 19, 5

b. Rischin et al. (2002) : K. Neoadjuvant 35 KNF III & IV, Cisp 75 mg/m2 , bleomycin 10 mg/m2, 5-FU 200 mg/m2 3 seri : - Netropenia drjt I : 26% ; drjt II : 40% - drjt III :17% ; drjt IV : 14% - demam netropenia (febrile neutropenia) : (-)

Jour of Clinc Oncol,2002, 20, 7

d. Rinehart al. (2005) : K. Neoadjuvant 42 H&N Ca III & IV, Cisp 100 mg/m2, 5-FU 1000 mg/m2, 3 seri : - Netropenia drjt I : 2% ; drjt II : 17% - drjt III : 24% ; drjt IV : 26% - kematian : (-) Jour Otorhinolaryng-H&N surg, 2005,132, 1

Px Ca + netropenia infeksi. Demam netropenia Px Ca : 60-75% ok infeksi (Mattison,1993)

Finberg (2001) : Px Ca + netropenia : > 1000 sel/mm3 insiden infeksi : 14%, 500-1000 sel/mm3 : 14-48% < 100 sel/mm3 : 24-60%. Vose (2003) : Px Ca + netropenia : 500-1000 sel/mm3 : resiko infeksi yg gawat :10%, < 500 sel/mm3 : 19% < 100 sel/mm3 : 28%

Kronologi netropenia Pasca kemo :

Cisp intrastrand crosslink pd DNA replikasi

DNA

5-FU Inhibisi thymidylate synthase

SUPRESI

SEL YG CEPAT PROLIFERASI SEL Ca MATI

(Folikel Rambut, Mukosa, Sumsum TLG)

NETROPENIA

Dari uraian di atas,

PENELITI :

ingin mengetahui pengaruh kemoterapi cisplatin + 5-FU thdp JNA pada Px KNF di Bagian THT RSSA Malang.

Rumusan Masalah

Bagaimanakah pengaruh kemo kombinasi cisplatin & 5-FU seri 1,2 dan 3 thd JNA pada Px KNF ?

Tujuan Penelitian Tujuan umum Mengetahui pengaruh kemo kombinasi cisplatin & 5-FU seri 1,2 dan 3 thd JNA pada Px KNF.

Manfaat Penelitian1. Utk menyusun strategi pencegahan & penanganan netropenia pd KNF dgn kemo cisplatin dan 5-FU.2. Data dasar pd penelitian lain.

Tujuan Khusus

1. Mendapatkan JNA pra dan pasca kemoterapi2. Mendapatkan jumlah Px KNF yg netropenia pasca kemo3. Bandingkan JNA pra dan pasca kemo seri 1, 2 & 3.4. Bandingkan besarnya penurunan JNA seri 1 : 2, seri 2 : 3 & seri 1 : 3.5. Bandingkan besarnya penurunan JNA seri 1, 2 dan 3 secara simultan.

Karsinoma nasofaring

Definisi : Tumor ganas epitel mukosa atau jar. limfoepitelial NF

TINJAUAN PUSTAKA

Epidemiologi: Guang Dong : 40-50/100.000 (Chien&chen,2002) Tu GanasTHT-KL TERBANYAK di Indonesia. Indonesia : 4,7/100.000 (Soetjipto,1989) Negara Barat : 1/100.000 (Paulino,2004) THT RSDS/2000-2002 : 623 Kasus Baru THT RSSA/2005 : 38 Kasus Baru

Terapi

a. radioterapi : 6000-6600

Rad

b. kemoterapi

Kemoterapi pd KNF

khususnya pd stadium lanjut

mematikan sel cancer, meningkatkan kepekaan

thd radiasi, membrantas mikrometastasis

Sitostatika yg sering digunakan pd

KNF:

Inti : cisplatin

Kombinasi sering dgn 5-FU

a. Cisplatin (cis-diamminedichloroplatinum)

- Gol alkylating agent

- Mek. Kerja : Molekul obat (elektrofilik) alkilasi guanin

kedua strand DNA helix mjd crosslinked

GANGGUAN REPLIKASI DNA

Dosis : 60-120/m2/hari, interval 3-4 minggu Ekskresi : ginjal (90%), sisanya mll empedu

Efek samping : mielosupresi, mual-muntah, nefrotoksik, ototoksik, kardiotoksik, hepatotoksik, neurotoksik, alergi, t. lokal

MIELOSUPRESI selalu tjd pd dosis 200 mg/m2/hr

ANEMIA, NETROPENIA, TROMBOSITOPENIA

b. 5-FU

- Gol. Antagonis pyrimidine - Mek. Kerja : inhibisi thymidylate synthase dUMP mjd dTMP sintesa DNA Dosis : 1000 mg/m2/hr, 96 jam, interval 28 hr

Katabolisme : hati Ekskresi : sistem empedu (80%), sisanya mll ginjal

Efek samping :Supresi sumsum tulang, efek GIT (stomatitis, muntah & diare), alopesia, neurotoksik, kardiotoksik, hepatotoksik, hiperpigmentasi vena.

Efek samping kemoterapi

Salah satu yg ditakuti : Supresi sumsum tulang

NETROPENIA

INFEKSISEPSIS NETROPENIA

ANGKA KEMATIAN TINGGI

Sec. Umum : mulai 3-7 hr dr awal pemberian titik terendah pd 10-15 hr PASCA kemo butuh 3-4 mggu/lbh utk kembali normal (Vose, 2003) 5-FU : terberat pd 1-2 minggu pasca pemberian (Mc.Groven, 1994)

5-FU : terberat hari ke-9-14 pasca pemberian (Dorr & Von Hoff, 1994)

Netropenia akibat kemoterapi

Netropenia

Definisi: Penurunan Jumlah Netrofil Absolut < 2000 sel/mm3

dlm sirkulasi darah (UICC, 1992)

Normal: 2500-6000 sel/mm3 ; persentase dlm drh : 50-60%

Pembagian derajat netropenia (UICC,1992)

Derajat 1, JNA 1.500 hingga < 2.000 sel/mm3 darah. Derajat 2, JNA 1.000 hingga < 1.500 sel/mm3 Derajat 3, JNA 500 hingga < 1.000 sel/mm3

Derajat 4, JNA < 500 sel/mm3 darahBerhubungan dgn RESIKO INFEKSI

Resiko infeksi Px dgn netropenia dipengaruhi : derajat, kecepatan, lamanya netropenia

Bodey et al., dikutip Watts, (2004)

1. resiko rendah : solid tumor, sedang kemoterapi, netropenia 3 hari, komorbiditas(-), klinis infeksi berat (-), syok (-)

2. resiko sedang : solid tumor atau keganasan hematologi, sedang kemoterapi, netropenia 3-7 hari, ada/tidak komorbiditas, ada/tidak tanda infeksi klinis, ada/tidak tanda syok

3. resiko berat : keganasan hematologi, sedang kemoterapi, netropenia >7 hari, ada/tidak komorbiditas, ada/tidak tanda infeksi klinis, ada/tidak tanda sepsis / syok.

BAKORNAS HOMPEDIN (2002), demam netropenia Px Ca berdasarkan ancaman kematian dibagi :

Fever (temp. ≥38,3oC) Neutropenia (<1500/mm3)

Low risk

High risk

Oral IV

Ciprofloxacine

+

Amoxicillin-Clavulanate

Vancomycin not needed

Vancomycin needed

Monotherapy

Cefepime

Ceftazidime

Carbapenem

Two drug

Aminodlycocide

+

Antipseudomonal penicillin

Cefepime

Ceftazidime

Carbapenem

Vancomycin

+

Cefepime, Ceftazidime,

Or

Carbapenem + aminoglycocide

Reassess after 3-5 days

G-CSF (filgrastim, pegfilgrastim) GM-CSF (sargramostim) - Induksi diferensiasi - mencegah apoptosis jumlah netrofil - mitogen meningkat

1. Profilaksis 2. Terapi

Tranfusi granulosit popularitas Tx ini menurun : efek klinis: perlu jumlah besar, wkt hidup pendek perlu tranfusi berulang, resiko tranfusi

KERANGKA KONSEPTUAL dan

HIPOTESIS PENELITIANKerangka Konseptual

Px KNF

Sel kanker Sumsum tulang

Cisplatin : intrastrand crosslink

5-FU : inhibisi thymidylate synthase

Kematian sel kanker / pertumbuhan terhambat

Mielosupresi

Gran-monocyte progenitor Erythrocyte - MK progenitor

Anemia Trombositopenia NETROPENIA

Hipotesis Penelitian :

Pemberian kemoterapi kombinasi cisplatin 100

mg/m2 dan 5-FU 1000 mg/m2 seri 1, 2 dan 3

menyebabkan penurunan JNA pada penderita KNF

Jenis Penelitian experimental pre and post test without control group.

Tempat dan Waktu Penelitian 1.Poliklinik THT RSSA : 2.IRNA I dan II RSSA : 3.Instalasi Laboratorium Sentral RSSA Penelitian mulai Sept 2006 sampai jumlah sampel minimal terpenuhi.

METODE PENELITIAN

Populasi : Px KNF. Populasi terjangkau : Px KNF yang berobat di RSSA

Sampel : Px KNF yang memenuhi kriteria inklusi maupun eksklusi.

Kriteria inklusi :1.Penderita KNF undifferentiated stadium III dan IV

2.Memenuhi syarat untuk kemoterapi, yaitu Hb >10 gr%, lekosit ≥ 4000/mm3, JNA 2000, trombosit >100.000, serum kreatinin < 1,5 mg/dl dan ECG normal.3.Skala Karnowsky > 60%, skala ECOG < 3.4.Penderita kooperatif dan bersedia ikut penelitian.

Kriteria eksklusi1.Pernah mendapat Tx definitif KNF (radioTx / kemoTx)2.Menderita penyakit yg dpt menurunkan sistem imun (DM, gagal ginjal, infeksi berat, TBC, HIV-AIDS) Besar sampel ~ sample size for true experimental design. n = (t -1) (r - 1) ≥ 15 n : besar sampel. t : jumlah kelompok perlakuan = 2 r : jumlah replikasi = 3 Besar sampel minimal 8 orang.Teknik pengambilan sampel : consecutive sampling

Variabel Penelitian a. Variabel bebas : cisplatin dan 5-FU. b. Variabel tergantung : JNA

Definisi operasional variabel Cisplatin dan 5-FU : obat sitostatika yang diberikan mll vena untuk membunuh sel kanker. JNA : jumlah netrofil total dlm darah = perkalian dari jumlah lekosit total dgn jumlah prosentase netrofil stab dan segmen pada hitung jenis

Pelaksanaan / Kerangka operasional

Kriteria drop out :

1. Tdk mengikuti program kemo berikutnya ok KU Buruk (Skala Karnofsky<60%, Skala ECOG 3

2. Mengalami netropenia berat & tdk bs kembali normal stlh pemberian G-CSF dlm 1 minggu

3. Kx berat akibat kemoterapi (infeksi berat, Ggn Fs ginjal brt, Ggn Fs jantung berat, Ggn Fs hati berat, syok anafilaktik, muntah-muntah berat)

4.Terlambat mengikuti jadwal kemo berikutnya 4 hari.

5. Menolak melanjutkan Tx

6. Menolak melanjutkan ikut dlm penelitian

7. Meninggal dunia

Analisis Data Semua data disusun (tabel).

Menguji hipothesis penelitian : 1. Perbedaan JNA pra & pasca kemo seri 1, 2 dan 3 diuji dgn Paired t test. 2. Mengetahui pd seri keberapa terjadi penurunan paling berat dgn menguji beda penurunan JNA seri 1 : 2, seri 1 : 3 dan seri 2 : 3 dgn uji one way ANOVA.

Berdasar spesifisitas : cell cycle non specific

DOXORUBICIN5-F-UBLEOMYCINEVINCRISTINE

CISPLATINMETHOTREXATE5-FU

M

G1 G2

DOXORUBICIN5-FUVINCRISTINEVINBLASTINE

S

BLEOMYCINECISPLATINDOXORUBICIN