PENGARUH ANASTESI UMUM PADA PERKEMBANGAN OTAKDipetik dari jurnal yang ditulis oleh Dr S Velayudha, Department of Anesthesiology, Rajiv Gandhi Institute of Medical Science, Kapura, India

AbstrakStudi pada tikus dan primata subhuman menunjukkan bahwa kontak yang terlalu lama dengan anestesi umum dapat menyebabkan kematian sel saraf secara luas disamping timbulnya gejala sisa neurologi. Pernyataan ini adalah sesuatu yang serius bersangkutan keamanan anestesi pada pediatrik. Ada bukti yang meyakinkan melalui penelitian pra-klinis pada hewan pengerat dan primata yang bukan manusia menunjukkan bahwa metode anestesi umum dalam penggunaan klinis mendatangkan efek neurotoksik ke otak secara in vitro dan menyebabkan kelainan neurobehavioral jangka panjang secara in vivo. Sebelum publikasi data hewan dan setelah publikasi data hewan, ada penelitian kohort ke atas beberapa kasus terhadap manusia yang menunjukkan hubungan dari hasil perkembangan saraf yang buruk pada neonatus, yang menjalani operasi besar selama periode neonatal. Penelitian ini merangkumi pemahaman kita tentang beberapa komponen penting yang dalam neuroapoptosis yang diinduksi oleh anestesi dan menawarkan beberapa strategi terapi tambahan yang dapat bermanfaat dalam mencegah kematian akibat anestesi pada neonatus. Sebuah pencarian literatur secara acak dilakukan menggunakan pencarian kata apoptosis, anestesi umum, dan otak berkembang dari tahun 1979 hingga tahun 2011 untuk efek anestesi umum pada pengembangan otak di literatur yang diterbitkan secara relevan. Hasilnya, didapatkan bahwa anestesi umum dapat menghasilkan neurotoksisitas dan penurunan kognitif pada hewan muda dan tua, tapi masalahnya belum cukup diteliti pada manusia. Berdasarkan data saat ini, masih terlalu awal untuk merekomendasikan sebarang perubahan dalam praktek klinis yang sedia ada telah diterapkan.

PengantarAnestesiologi adalah cabang ilmu yang sangat cepat berkembang. Efek tertunda anestesi jarang didapatkan karena intervensi potensial tidak dapat dipelajari secara langsung pada manusia. Anestesi pada operasi obstetri dan pediatrik adalah sesuatu yang tidak dapat dihindari karena ibu hamil dan bayi baru lahir dianggap berada dalam kondisi yang mengancam jiwa dan membutuhkan pembedahan atau perlu dirawat di unit perawatan intensif dalam jangka masa waktu yang lama. Meskipun begitu, harus diketahui bahawa perkembangan otak dimulai sepanjang trimester terakhir kehidupan intrauterin, dan belum sepenuhnya berkembang pada saat lahir dan akan terus tumbuh selama beberapa tahun pertama kehidupan postnatal. Sebuah pencarian literatur dilakukan menggunakan pencarian kata apoptosis, anestesi umum, dan otak berkembang dari tahun 1979 hingga tahun 2011 untuk efek anestesi umum pada pengembangan otak.

Sejarah Anak-anak kecil yang tertedah terhadap tindakan anestesi tunggal dan singkat tidak menunjukkan bukti efek samping jangka panjang pada otak, menurut sebuah studi terbaru di Denmark. Studi pada hewan muda dan primata manusia telah menunjukkan bahwa beberapa kelas dari anestesi umum, pada konsentrasi dalam kisaran yang digunakan untuk anestesi, dapat membunuh sel-sel, dan menghasilkan neurodegeneratio pada waktu otak sedang berkembang. Penerapan data hewan ke atas manusia yang menjalani anestesi sewaktu di awal kehidupan masih belum pasti, sebagian karena kesulitan dalam membedakan paparan anestesi dan patologi pada hewan untuk efek klinis yang bermakna buat pasien, namun data tersebut tidak dapat diabaikan.

Fisiologi synaptogenesisTelah diketahui bahwa semua elemen kunci dari pembangunan saraf terjadi selama tahap awal perkembangan otak, yang pada masa yang sama adalah merupakan tahan paling rentan. Pada tahap awal ini, penghalang darah-otak (Blood-Brain Barrier) masih belum lengkap, yang menyebabkan zat yang biasanya dapat dicegah, dapat masuk ke daerah otak. Neurogenesis, gliogenesis, dan synaptogenesis dapat terjadi pada kadar yang tinggi melalui proses migrasi, pembentukan sinaps, diferensiasi, dan pematangan sel-sel saraf. Proses synaptogenesis tergantung pada sinyal saraf yang konstan, komunikasi, dan pengolahan umpan balik. Neuron dalam persentase yang sangat kecil, yang gagal membuat koneksi bermakna dan umpan balik selama synaptogenesis dianggap tidak berguna dan akan mati melalui proses alami apoptosis atau neuronal suicide, dan proses ini disebut sebagai kematian sel terprogram.Neurotrophins, yang merupakan sebuah faktor pertumbuhan, terdiri dari faktor pertumbuhan saraf (NGF), yang diturunkan dari faktor neurotropik otal (BDNF), dan faktor neurotropik (NT-3, NT-4, dan NT-5), berfungsi dalam mendukung kelangsungan hidup neuron, proses diferensiasi, dan terlibat dalam beberapa bentuk plastisitas sinaptik. Oleh karena itu, ia memainkan peran penting dalam synaptogenesis pada otak mamalia. Sistem transduksi sinyal yang memediasi fungsi biologis neurotrophins diawali melalui dua kelas yang berbeda dari reseptor membran plasma. Mereka adalah tropomyocine reseptor kinase (TRK) reseptor dan reseptor P75 neurotropik (P75ntr). Data saat ini menunjukkan bahwa fungsi fisiologis utama P75ntr tidak hanya terlibat dalam pengaturan aktivasi reseptor Trk dan aktivitas sinyal, tetapi juga berpengaruh terhadap aktivasi kaskade signal tranduksi Trk-independen. Kedua kaskade Trk-dependen dan Trk-independen akan memodulasi aktivasi fosforilasi kinase kinase-B protein (PKB) serin / treonin, yang merupakan faktor penting dalam kelangsungan hidup jalur utama neuron. Neurotrophin ini akan disintesis dan dilepaskan oleh neuron, pada waktu biosintesis dan sekresi kedua kaskade tersebut tergantung pada aktivitas neuronal. Depresi yang luas dari aktivitas neuronal dapat mengganggu kelangsungan sinyal yang diatur oleh neurotrophins yang secara klinis digunakan untuk memicu proses apoptosis.

Mekanisme NeuroapoptosisBerdasarkan Ikonomidou et al selama beberapa tahun terakhir, diterima secara luas bahwa anestesi umum yang sering dapat menyebabkan inhibasi transmini reseptor GABAA reseptor dan mengurangkan transmisi exsitasi NMDA reseptor glutamat semasa puncak proses synaptogenesis yang akan menyebabkan degenerasi neuron apoptosis luas. Selanjutnya, berdasarkan studi oleh Jevtovic-Todorovic et al, ternyata paparan anestesi umum di puncak synaptogenesis akan menyebabkan kekurangan signifikan dalam proses pembelajaran dan memori kemudian hari, dibandingkan dengan kelompok kontrol, dan jurang di masa dewasa semakin meningkat.Pada orang dewasa, aktivasi reseptor GABAA menyebabkan masuknya ion klorida (Cl-) ke dalam sel. Hal ini menyebabkan hyperpolarization dan dapat menyebabkan terjadinya hipoksia dan iskemia pada pelindung saraf. Namun, dalam keadaan dimana perkembangan otak berjalan, terutama selama synaptogenesis, konsentrasi intraseluler Cl- adalah tinggi, aktivasi GABAA menyebabkan penghabisan Cl- dan depolarisasi neuron, sehingga menyebabkan depolarisasi-dimediasi dalam konsentrasi kalsium intraseluler mencapai tingkat yang dapat berbahaya bagi sel, yang menunjukkan bahwa tindakan excitotoxic GABA A dapat menyebabkan cedera saraf. Ketidakseimbangan antara input rangsang dan penghambatan dalam sistem saraf pusat selama synaptogenesis juga dapat memicu apoptosis dan perubahan morfologi dendritik

Persiapan Umum Anestesi diinduksi Apoptosis NeuronalApoptosis terjadi melalui jalur biokimia yang berbeda, mengakibatkan aktivasi caspase efektor sebagai langkah terakhir. Jalur tersebut adalah: Jalur intrinsik atau jalur mitokondria-dependen Jalur ekstrinsik atau jalur reseptor-dependent Jalur berkaitan faktor Neurotropik Jalur bergantung sel saraf atau penghapusan sel saraf

Jalur intrinsik atau jalur mitokondria-dependenJalur intrinsik atau jalur mitokondria-dependen melibatkan regulasi bawah dari protein apoptosis BCL-2 super (ex: bcl-x 1), menghasilkan peningkatan permeabilitas membran mitokondria disertai peningkatan pelepasan sitokrom-c ke dalam sitoplasma. Hal ini akan mengaktifkan caspas-9 dan caspas-3 yang mengakibatkan kematian sel neuronal secara apoptotic. Sebuah studi pada otak tikus, 7 hari setelah usia pasca kelahiran oleh Yon et al, menemukan bahwa mitokondria-dependen cascade akan diaktifkan dalam waktu 2 jam dari paparan anestesi umum

Jalur ekstrinsik atau jalur reseptor-dependent Jalur ekstrinsik atau jalur reseptor-dependent diaktifkan melalui aktivasi reseptor kematian yang melibatkan pembentukan perangsang kematian sinyal kompleks (DISC). Hasil pembentukan DISC dengan peraturan dari tingkat protein Fas dan aktivasi caspas-8 yang mengaktifkan caspas-3, mengeksekusi kematian sel. Berdasarkan waktu, ternyata anestesi umum akan menginduksi aktivasi dari jalur intrinsik terjadi sebelum aktivasi jalur ekstrinsik.

Jalur berkaitan faktor Neurotropik Lu et al. membuktikan bahwa anestesi umum yang diberikan pada puncak perkembangan otak (7 hari dari usia postnatal) pada tikus menyebabkan kerusakan neuroapoptotic di otak melalui faktor neurotropik yang diturunkan (BDNF) apoptosis modulasi kaskade. Mekanisme rangkap terjadi pada induksi anestesi jalur neurotrophin-dimediasi apoptosis, cara satu pada Trk-dependent dan kedua pada Trk-independen atau P75ntr-dependent. Kedua jalur baik beraksi di wilayah otak tertentu. Dalam thalamus, anestesi menyebabkan penurunan tingkat protein BDNF dan mengaktifkan tingkat PKB, tanpa mendatangkan efek pada tingkat P75ntr, yang seterusnya mengakibatkan aktivasi caspase-9 dan caspase-3, yang mengarah ke neurodegeneration apoptosis. Di sisi lain dalam korteks serebral, anestesi menyebabkan peningkatan kadar BDNF, mengurangi tingkat PKB dan meningkatkan caspase-9 dan caspase-3, menunjukkan aktivasi kaskade Trk-independen dan P75ntr-dependent.

Jalur bergantung sel saraf atau penghapusan sel sarafSebuah pertanyaan penting tentang anestesi umum yang diinduksi pembuangan neuron adalah; bila neuroapoptosis dari perkembangan otak terjadi permanen? atau bilakah neuroapoptosis itu hanya terjadi sebagai suatu fenomena sementara dan reversibel. Studi terbaru tentang otak yang terdedah pada anestesi klinis yang relevan di puncak synaptogenesis (biasanya 7 hari kehidupan postnatal pada tikus dan 35-40 hari pada babi guinea) menunjukkan penurunan yang signifikan dalam kepadatan saraf di semua wilayah kortikal dan subkortikal otak.

Klinis RelevansiSebelum data hewan dipublikasikan, beberapa studi kohort manusia telah menunjukkan adanya hubungan antara operasi besar pada periode neonatal dan hasil perkembangan saraf yang buruk. Bayi prematur yang menjalani laparotomi memiliki hasil perkembangan saraf yang lebih buruk dibandingkan dengan kelompok kontrol, dan pada anak-anak lahir dengan atresia esofagus didapatkan mengalami masalah pembelajaran jangka panjang dan masalah pribadi dibanding dengan populasi umum. Menurut Wilder et al, melalui satu penilitian didapatkan bahawa anak yang menjalani pembedahan pada usia kurang dari 4 tahun berisiko mengalami kesukaran dalam proses pembelajaran. Menurut Di Maggio et al pula, dari suatu studi ke atas sekelompok anak yang mempunyai sejarah operasi hernia sebelum umur 3 tahun dibandingkan dengan kelompok kontrol, didapatkan bahawa anak yang menjalani pembedahan hernia berisiko 2 kali ganda untuk mengalami kerencatan pertumbuhan dan perilaku.

Keterbatasan dengan bukti klinis Sangat sulit untuk menginterpretasikan data klinis dari penelitian in karena sebagian dari data hewan tidak bisa dengan tepat menginformasikan usia paparan, yang merupakan suatu kriteria yang sangat penting dan durasi anestesi yang memungkinkan terjadinya cedera Pengujian keatas anak pada usia dini hanya akan mendeteksi masalah-masalah neurologis utama dan hasil dari tes psikometri pada anak-anak biasanya gagal menggambarkan hasil sebenar psikologi anak setelah dewasa. Studi prospektif memakan waktu beberapa tahun dan dapat menderita kerugian dalam menindak lanjutinya. Studi retrospektif mungkin lebih cepat, tetapi paparan tidak dapat dikendalikan dan / atau data dari pemaparan mungkin tidak lengkap, dan teknik anestesi mungkin sudah ketinggalan zaman Masalah terbesar yang lebih membingungkan, adalah anestesi biasanya terkait dengan operasi atau prosedur diagnostik. Operasi dapat mengakibatkan stres inflamasi atau humoral yang mungkin mempengaruhi hasil akhir perkembangan otak anak. Pembedahan juga dapat berhubungan dengan septik, metabolisme, hemodinamik, peristiwa pernapasan, dan sangat mungkin untuk memiliki patologi, yang juga akan mempengaruhi hasil neurobehavioral. Bayi yang memerlukan operasi mungkin prematur atau memiliki kelainan genetik atau kromosom, yang semuanya dapat dikaitkan dengan keterlambatan perkembangan

Kemajuan Praklinis dalam Pencegahan ApoptosisPenggunaan anesthesi pada akhir trimester ketiga harus dikurangi atau dihindari. Waktu operasi mungkin menjadi pertimbangan penting. Terutama pada anak-anak yang sangat muda, apa saja yang dapat ditunda sampai setelah lonjakan pertumbuhan otak harus bisa ditunda, jika menunggu tidak berarti risiko tambahan untuk pasien. Manajemen anastesi harus dibuat sederhana dan dosis harus serendah mungkin. Olney et al. telah mengusulkan bahwa efek obat anestesi g-aminobutyric acid dan N-methyl-D-aspartic acid reseptor pada janin dan bayi baru lahir dapat menyebabkan translokasi protein Bcl-2-terkait untuk membran mitokondria, yang menyebabkan kaskade apoptosis. Jika kita bisa mengganggu kaskade apoptosis pada neuron abnormal yang dihambat oleh obat anestesi, kita mungkin dapat mencegah proses apoptosis tersebut. Beberapa cara untuk melakukan ini, ditemukan pada hewan laboratorium adalah:

MelatoninMelatonin adalah sebuah hormon yang dikeluarkan oleh kelenjar pineal pada malam hari, mampu memodulasi kaskade mitokondria-dependent apoptosis in vitro, melalui penghambatan jalur mitokondria-dependent apoptosis dengan cara mengatur tingkat protein bcl-xL dan mengatur turunnya kadar protein sitokrom c, dan dengan demikian mencegah induksi anestesi degenerasi neuronal apoptosis.

Beta-estradiolBeta-estradiol adalah hormon steroid yang terbukti memainkan peran penting dalam regulasi fosforilasi tingat PKB, sehingga menurunkan kegiatan caspas-9 dan caspas-3 yang akhirnya melindungi neuron dari proses kematian sel apoptosis

l-karnitinl-karnitin merupakan turunan l-lisin dan peran utamanya terletak pada pengangkutan asam lemak rantai panjang ke dalam mitokondria untuk memasuki siklus -oksidasi dan netralisasi produksi acylCoA beracun dalam mitokondria, yang berkorelasi dengan proses patologis berbagai penyakit termasuk berbagai SSP seperti penyakit neurodegenerative. Bax adalah merupakan suatu protein proapoptotic, protein pori yang membentuk sitoplasma protein di bagian luar membran mitokoncdria, yang berfungsi mempengaruhi permeabilitas membrane tersebut dan menginduksi pelepasan sitokom-c ke sitosol yang kemudian mengarah ke kematian sel.

XenonPemberian xenon pada fase preretreatment akan mencegah nitrous oxide dan isoflurane dari menginduksi proses neuroapoptosis (in vivo dan in vitro) dan penurunan kognitif (in vivo). Pretreatment Xenon akan meningkatkan ekspresi Bcl-2 dan menurunkan pelepasan sitokrom-c dan protein 53 (P53) sehingga mencegah ekspresi degenerasi saraf.. Dexmedetomidinedexmedetomidine dapat mencegah cedera yang diinduksi isoflurine di hipocampus, talamus dan kortex.. Isofluran yang menginduksi gangguan memori dalam waktu jangka panjang.

ErythropoietinErythropoietin juga menunjukkan bukti terhadap neurotoksisitas N-methyl-D-aspartic acid antagonis reseptor pada neonatus tikus dan hipoksia-iskemik pada tikus neonatal yang terluka.

KesimpulanIsu tentang anestesi yang menyebabkan kerusakan saraf di otak belum matang, mengumpulkan banyak minat diantara para ahli anastesi. Dengan meningkatkan pemahaman kita tentang mekanisme anestesi menginduksi kerusakan saraf di otak belum matang, kita dapat merancang strategi pencegahan yang lebih efektif untuk menggunakan obat anestesi yang ada untuk keuntungan penuh pasien, tanpa risiko efek samping neurotoksik.