PENANGANAN KELOID DENGAN 5 FLUOROURACILI. PENDAHULUAN Proses penyembuhan luka normal mengikuti pola terprediksi yang dapat dibagi kedalam overlapping fase ditegaskan oleh populasi sel yang khas dan aktifitas biokimiawi : (a) hemostasis dan inflamasi, (b) proliferasi, dan (c) maturasi dan remodeling.1 Penyembuhan luka pada kulit menunjukkan pengaruh antara proses seluler yang berperan untuk pengembalian keutuhan kulit dan fungsinya setelah terjadi luka. Pada orang dewasa, proses ini akan berakhir pada pembentukan skar. Keloid terbentuk saat jaringan skar yang berlebihan terkumpul dan melebihi batas luka. 2 Keloid adalah adalah salah satu tipe dari bekas luka, yang tergantung pada kematangannya, dengan kandungan utamanya kolagen tipe III (muda) atau tipe I (perkembangan lanjut). Keloid merupakan hasil dari perkembangan yang berlebihan dari jaringan granulasi (kolagen tipe III) pada sisi luka yang mengalami penyembuhan dimana secara perlahan-lahan akan digantikan oleh kolagen tipe I.3 Keloid berbentuk padat, kenyal atau licin, nodul fibrous, dapat bervariasi dari merah muda hingga berwarna seperti daging atau merah sampai berwarna coklat tua. Skar keloid jinak, tidak menular, akan tetapi kadang-kadang disertai rasa gatal dan nyeri, serta berubah bentuk.2,3

II.

ANATOMI KULIT Kulit, organ terbesar dari tubuh, memainkan banyak peran. Kulit merupakan barier

dari dunia luar, melindungi tubuh dari temperatur ekstrem, kehilangan penguapan, trauma minor, dan serangan oleh mikro organisme.4,5

1

Kulit berasal dari dua lapisan embriologis -ektoderm dan mesoderm. Epidermis, pilosebaseus dan unit apokrin, glandula ekrin, dan kuku berasal dari ektodrm. Neuroektoderm menghasilkan melanosit, saraf, dan khususnya reseptor sensoris. Mesoderm berkembang menjadi sel Langerhans, makrofag, sal mast, sel Merkel, fibroblast, pembuluh darah, pembuluh limfe, dan sel lemak.4 Kulit terdiri dari dua lapisan dasar epidermis dan dermis. Epidermis merupakan lapisan terluar mengandung empat tipe sel mayor : keratinosit, melanosit, sel Langerhans, dan sel Mercel. Lapisan squamous, mengandung lima lapisan atau stara: squamous corneum, squamous lusidium, squamous granulosum, squamous spinosum, dan squamous basale. Dermis lebih tebal dari epidermis dan kaya akan elemen jaringan konektif nonseluler kolagen, elastin dan substansi dasar. Saraf, pembuluh darah, pembuluh limfe, serat otot, pilosebaseus, dan unit apokrin dan ekrin terdapat di dalam dermis. Papilla dermis, dinamakan demikian karena berbatasan dengan papilla epidermis, mengandung fibroblast, sel mast. Histiosit, sel Langerhans, dan limfosit. Retikular dermis lebih dalam dari pada papilla dermis, lebih tebal dari papilla dermis, dan meluas hingga lemak di dasarnya.retikular dermis mengandung serat elastin yang tersusun secara longgar selangseling dengan serat kolagen yang besar.4

Gambar 1 : Anatomi Kulit (dikutip dari kepustakaan 2)

2

III. PENYEMBUHAN LUKA Penyembuhan luka adalah menyangkut perbaikan dan pemulihan dari kerusakan organ atau jaringan, biasanya kulit.4 tiga kategori dari penyembuhan luka yaitu primer, sekunder, dan tersier. Penyembuhanupan primer primer melibatkan penutupan luka dalam beberapa jam sejak terjadinya. Penyembuhan sekunder melibatkan penutupan luka dengan tidak formal; luka menutup spontan oleh kontraksi dan reepitelisasi. Penutupan luka tersier, disebut juga dengan penutupan luka yang tertunda, melibatkan awalnya debridement dari luka untuk waktu yang panjang dan penutupan formal dengan penjahitan atau dengan mekanisme lainnya.6 Secara klasik, penyembuhan luka dibagi kedalam tiga fase yaitu: inflamasi, proliferasi dan remodeling. Fase inflamasi ditandai oleh hemostasis dan inflamasi. Terbukanya kolagen saat terbentuknya luka mengaktifkan pembentukan bekuan (kedua jalur intrinsik dan ekstrinsik), memicu fase inflamasi.5,6,7 Fase proliferase ditandai dengan fibroplasia, granulasi, kontraksi, dan epitelisasi. Selanjutnya, fase proliferasi dimana terjadi keseimbangan antara pembentukan skar dan terjadinya regenerasi jaringan. Biasanya, pembentukan skar lebih menonjol. Pada akhirnya, fase terpanjang dan yang kurang dipahami dari terjadinya penyembuhan luka, fase remodeling, biasanya digambarkan sebagai maturasi dari skar, menghasilkan kekuatan yang maksimal dan strutkur yang lengkap dari luka.4,8 Penyembuhan dapat menjadi berlebihan pada pembentukan keloid dan skar hipertrofik. Terlalu banyaknya pembentukan kolagen tipe III pada fase proliferasi menyebabkan pertumbuhan yang berlebih dari jaringan skar dari luka. Penyebabnya multidimensi. Individu dengan kulit berpigmen gelap secara genetik lebih mudah untuk terbentuk keloid. Beberapa area dari tubuh, seperti sternum dan bahu, lebih mudah terbentuk skar hipertropik.6

3

Gambar 2 : Fase penyembuhan luka (dikutip dari kepustakaan 8)

IV. KELOID Gambaran awal dari pembenrukan skar abnormal dalam bentuk keloid telah diberikan dalam lontar Smith pada kira-kira 1700 BC. Kemudia pada 1806, bentuk

cheloid telah digunakan oleh Alibert , dimana didapatkan dari bahasa yunani chele yang berarti crabs claw cakar/capit kepiting untuk menggambarkan kondisinya.9,10 Keloid adalah perkembangan abnormal dari jaringan skar yang terbentuk pada sisi dari luka di kulit (seperti pada sisi dari insisi operasi atau trauma); keloid tidak dapat mengecil dan berkembang melewati batas awal dari skar. Keloid tidak boleh dibingungkan oleh skar hipertopik yang tidak berkembang melewati batas luka awal dan dapat berkurang seiring waktu.9,11 Secara klinis, keloid merupakan nodul berbatas tegas, dimana dapat berwarna menyerupai kulit, hipopigmenasi, atau eritematous sekunder dari talangiektasis. Keloid kerap kali memberikan gejala, dengan kebanyakan pasien dilaporkan nyeri atau gatal.9,10,12 Keloid 15 kali lebih sering terjadi pada etnik berpigmen gelap, seperti Afrika, Spanyol, dan Asia lebih mudah terkena. Angka kejadian laki-laki dan perempuan sama.13

4

Keloid dapat dihasilkan dari luka operasi, inflamasi kulit, jerawat, chickenfox, zoster, folliculitis, laserasi, abrasi, tatto, vaksinasi, penyuntikan, gigitan serangga, tindik telinga, atau dapat tumbuh secara spontan. Kecenderungan keloid terjadi tiga bulan hingga tahunan setelah awal kejadian, dan bahkan luka kecil dapat menghasilkan lesi yang besar. Ukurannya bervariasi dari beberapa milimeter hingga yang besar, konsistensi massa tonjolannya dari yang lembut hingga padat kenyal atau keras. Walaupun keloid terjadi di pada kulit, ia jarang meluas hingga kedalam jaringan subkutan.13 Kelaoid kebanyakan terjadi pada dada, bahu, punggung, leher bagian belakang dan cuping telinga.9,12,13 ia jarang terjadi pada kelipak mata, kelamin, telapak tangan, telapak kaki, atau melewati persendian.13

V.

PATOFISIOLOGI Keloid dapat digambarkan sebagai variasi dari jenis penyembuhan luka. Pada luka,

proses anabolisme dan katabolisme mencapai keseimbangan kira-kira 6-8 minggu setelah luka. Pada tahap ini, kekuatan luka kira-kira 30-40% dibanding kulit yang sehat. Saat skar matang, kekuatan regangan pada skar meningkat sebagai hasil hubungan silang-menyilang dari serat kolagen yang berkembang. Pada titik ini, skar biasanya kemerahan dan dapat menebal, tetapi akan berangsur-angsur surut selama beberapa bulan hingga menjadi rata, putih, lunak, dapat direngangkan, skar yang matang telah berkembang. Saat ketidakseimbangan terjadi antara fase anabolisme dan katabolisme dari proses penyembuhan, kolagen banyak diproduksi dibandingkan yang didegradasi, dan skar berkembang kesegala arah. Skar meningkat diatas kulit dan menjadi hiperemis. Jaringan fibrous yang berlebihan diklasifikasikan sebagai keloid atau hipertropik skar. 13 Kisher dan Brody menyatakan nodul kolagen menjadi unit struktur yang mengidentifikasi dari skar hipertropik dan keloid. Nodul ini, yang tidak didapatkan pada

5

skar yang matur, mengandung densitas yang tinggi dari fibroblast dan serat kolagen unidirectional yang sangat terorganisasi dan tujuan jelas. Sebagai tambahan, keloid dan skar hipertropik dibedakan dari kulit yang sehat oleh vaskularisasi yang kaya, densitas sel mesenkim yang tinggi, dan ketebalan lapisan sel epidermis. Usaha untuk membedakan secara klinis keloid dari skar hipertropik sukar untuk dibuktikan pada awal fase dari pembentukan. 13 Formasi skar hipertropik dan keloid dalah hasil akumulasi kelebihan kolagen pada penyembuhan luka. Kolagen terbanyak tipe III, bentuknya ditemukan pada skar immatur yang normal. Penyebabnya mencakup ragangan kulit yang berlebih, infeksi luka, penyembuhan terlambat, metabolisme fibroblast yang abnormal, susunan herediter yang abnormal.14

VI. GEJALA KLINIS Keloid menunjukkan pertumbuhan ynag berlebihan dari jaringan skar, biasanya pada area yang terkena trauma. Keloid meluas melalui area trauma, meningkat diatas dari level kulit sekitarnya, tetapi jarang meluas ke dasar jaringan subkutan.13 Konsistensi keloid dari yang lembut dan lunak hingga padat kenyal dan keras. Awalnya lesi seringkali eritem. Lesi menjadi merah kecoklatan dan selanjutnya menjadi pucat seiring perkembangannya. Lesi biasanya samasekali tanpa folikel rambut dan fungsi kelenjar adneksa lainnya.13 Saat terjadi lesi, secara klinis dapat bervariasi. Kebanyakan lesi terus berkembang selama berminggu-minggu hingga berbulan-bulan dan sebagian berkembang selama tahunan. Pertumbuhan biasanya lambat, tetapi keloid adakalanya berkembang cepat, ukurannya berkembang tiga kali lipat dalam bulanan. Saat berhenti tumbuh, keloid biasanya tidak memberikan gejala dan menjadi stabil atau sedikit mengecil.13

6

Keloid pada telinga, leher dan abdomen cenderung menjadi seperti bandul. Keloid pada tengah dada dan ekstremitas biasanya berkembang rata dengan permuakaan, dan dasarnya selalu lebih lebar dari puncaknya.13

Gambar 3. Keloid pada cuping telinga. (dikutip dari kepustakaan 11) Kebanyakan keloid bulat, oval, atau membujur dengan batas reguler. Walaupun, beberapa dapat berbentuk menyerupai cakar dengan batas irreguler. Keloid yang melibatkan sendi dapat kaku dan mengbatasi gerakan sendi.13 Kebanyakan pasien didapatkan 1 atau 2 keloid; walaupun, beberapa pasien, khususnya pasien dengan keloid spontan, memiliki lesi multipel, sebagaimana terhadap pasien yang keloid tumbuh akibat jerawat atau cacar.13

Gambat 4: keloid pada bahu dan lengan. Dikutip dari kepustakaan 14.

7

VII. DIAGNOSA BANDING Diagnosa banding, yaitu : Skar hipertropik Dermatofibroma Lobomycosis

VIII. PENATALAKSANAAN Pendekatan terkini untuk penatalaksanaan keloid didasarkan pada algorithma termasuk eksisi bedah, steroid intralesi, antihistamin oral, cryoterapi, laser removal, radioterapi, occlussive dressing, dan imunomodulator.1 Tidak ada modalitas terapi tunggal yang ditetapkan secara eksperimental menjadi lebih efektif untuk mengobati keloid. Hal yang paling penting dipertimbangkan pada penatalaksanaan pembentukan keloid adalah pencegahan.11 Lokasi, ukuran, kedalaman lesi, umur pasien, dan respon terakhir terhadap terapi menjadi penentu tipe terapi yang digunakan.13 Salah satu modalitas terapi adalah dengan 5-Fluorouracil. 5-Fluorouracilanalog pirimidin dengan aktifitas antimetabolit, menghambat proliferasi fibroblastik pada jaringan dan dipercaya untuk mengurangi skar setelah operasi dengan mengurangi proliferasi fibroblast. Efektifitas dan keamanan telah dilaporkan saat digunakan sebagai monoterapi atau digunakan saat dikombinasikan dengan obat lain (seperti TAC) untuk terapi dari kondisi fibrosis lainnya, termasuk infantil digital fibromatosis, knuckle pads, nodul reumatoid, dan reaksi benda asing yang merugikan dan komplikasi sarcoidal granulomatous setelah injeksi jaringan lunak. Beberapa data menyarankan bahwa 5Fluorouracil efektif pada penatalaksanaan skar hipertropik dan sedikit efektif pada keloid yang kecil. Beberapa penelitian menunjukkan efektifitas dari 5-Fluorouracil.1

8

Pada penelitian retrosfektif terhadap 1000 pasien dengan skar hipertropik dan keloid diatas periode 9 tahun, regimen yang paling efektif ditemukan 0.1 mL TAC (10 mg/mL) dan 0.9 mL (50 mg/mL) hingga 3 kali seminggu.13 Total 85% keloid menunjukkan lebih dari 50% kemajuan pada penelitian terbuka oleh Kontochristopoulos dkk dimana 20 keloid diterapi sekali seminggu dengan 5Fluorouracil intralesi (50 mg/mL) untuk kira-kira 7 kali pemberian, dengan rata-rata rekurensi 47% dalam 1 tahun dari terapi.13 Nanda dan Reddy mengobati 28 pasien dengan multipel keloid dalam prospektif, randomized, uncontrolled clinical trial dengan injeksi intralesi mingguan dari 5Fluorouracil pada 50 mg/mL dan melaporkan hampir 80% pasien menunjukkan kemajuan lebih dari 50%. Regresi dari perifer dan flattening terjadi pada seluruh pasien. Terhadap 22 dari 28 pasien, gejala-gejala menghilang, walaupun sisanya menunjukkan respon yang baik.penurunan ukuran telah dilaporkan dalam 70% dari pasien.13 5-Fluorouracil kombinasi dengan terapi lainnya meningkatkan secara bermakna efektifitas dibandingkan dengan modalitas tunggal. Pada randomized clinical trial oleh Asilian dkk, 69 pasien dengan keloid dan skar hipertrofik telah diterapi dengan kombinasi dari 5-Fluorouracil (50 mg/mL), TAC (40 mg/mL), dan 585-nm flashlamp-pumpedpulsedry laser (PDL) pada 5-7.5 J/cm2), menunjukkan bahwa ia lebih efektif dibandingkan dengan TAC dan TAC plus 5-FU. Pada minggu 12, pengurangan bermakna secara statistik terhadap panjang, tinggi dan lebaryang diamati pada seluruh grup dibandingkan dengan baseline (p